DE68907062T2 - Feinverteiltes feste kristalline pulver durch niederschlag in einem anti-lösungsmittel. - Google Patents
Feinverteiltes feste kristalline pulver durch niederschlag in einem anti-lösungsmittel.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung feinverteilter Feststoffpulver, z.B. pharmazeutische und technische Chemikalien oder Sprengstoffe, die normalerweise in wäßrigen Medien schwer in Lösung zu bringen sind oder ohne aufwendige chemikalische oder physikalische Behandlungen, wie Mikronisier- oder wiederholte Vermahlmaßnahmen oder im Falle von Sprengstoffen gefährliche Maßnahmen, schwierig zu unterteilen sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung feinverteilter kristalliner oder amorpher Feststoffpulver unter Einbeziehung sub- oder superkritischer Gase, welches Verfahren nicht durch die Löslichkeit des Feststoffes in dem reinen superkritischen Gas per se beschränkt ist. Der im folgenden benutzte Ausdruck "Mikron" steht für "um".
- Das Zugeben eines normalerweise flüssigen Antilösungsmittels zu einer flüssigen Lösung eines zu fällenden oder zu unterteilenden Feststoffes oder das Zugeben der den zu fällenden oder zu unterteilenden Feststoff enthaltenden flüssigen Lösung zu dem flüssigen Antilösungsmittel ist ein wohlbekanntes industrielles chemisches Verfahren, das oft als der "Aussalz"-Effekt bezeichnet wird. Siehe Kirk-Othmer's ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 3.Auflage, 7, John Wiley & Son, Publishers (1979), Seite 261, in einem Kapitel über "Kristallisation".
- Das Zugeben einer Lösung eines in einem guten flüssigen Lösungsmittel dafür aufgelösten Feststoffes zu einer vergleichsweise großen Menge eines schlechten flüssigen Lösungsmittels ist als die gesteuerte Mikrofällung bekannt und wird bei einer Vielzahl von Feststoffprodukten in industriellem Maßstab durchgeführt.
- Die Verwendung eines verdichteten superkritischen Gases zur Auflösung einiger Feststoffe stellt ferner ein in US-PS 4 263 253 (Spalte 1) erwähntes altes Konzept dar, das jedoch neuerdings für die Herstellung feiner Pulver Interesse gefunden hat. In ihrem Übersichtsartikel über die superkritische Fluidumtechnologie beschreiben Paulaitis, M.E. et al, "Supercritical Fluid Extraction", Rev. Chem. Eng. 1 (2) (1983), Seiten 179-250, die Neuverteilung der Teilchengrößen von Feststoffen über eine superkritische Flüssigkeitskernbildung. Krukonis, V. J., "Supercritical Fluid Nucleation of Difficult to Comminute Solids", Paper No. 140f, vorgestellt auf der Jahresversammlung des AiChE, San Francisco, Nov. 1984, dehnt diese Arbeit aus.
- In US-PS 4 582 731 ist ein Verfahren zur Herstellung eines feinverteilten Feststoffes unter Verwendung eines superkritischen Fluidums als ein Lösungsmittel für den zu unterteilenden bzw. zu zerkleinernden Feststoff, wobei die Lösung sodann in eine Niedrigdruckvakuumatmosphäre ausgedehnt wird, um schnell das entspannte superkritische Gaslösungsmittel von dem Feststoff zu trennen, beschrieben. Diese letztere Arbeit wird weiter in einem Aufsatz von Peterson, R.C. et al, "Rapid Precipitation ... Supercritical Fluid Solutions; The Formation of Thin Films and Powders", J. Am. Chem. Soc., 108, 2100-2103 (1986) beschrieben. Die direkte Anwendung von superkritischer Flüssigkeitsextraktion auf die Herstellung pharmazeutischer Pulver wurde von Larson, K.A. et al, "Evaluation of Supercritical ... Industry", Biotech. Prog. 2 (2) (Juni 1986), Seiten 73-82, und unabhängig davon von Loth, E. et al, "Properties ... Supercritical Gases", Int. J. Pharm., 32, 265-267 (1986) beschrieben.
- All diese Beschreibungen in der Literatur und den Patentschriften sind insofern ähnlich, als sie alle lehren, daß die zu mikronisierende und zu unterteilende Feststoffverbindung zunächst in einem geeigneten superkritischen Fluidum aufgelöst werden muß. Das den aufgelösten Lösungsstoff enthaltende superkritische Fluidum wird äußerst schnell ausgedehnt (blitzartige Volumenvergrößerung), um das superkritische Gas von dem Feststoff zu trennen und das trockene, mikronisierte Pulver wiederzugewinnen.
- Ebenfalls wird in Ber. Bunsenges, Phys. Chem., 88, 900 (1984) beschrieben, daß komplexe ölige, kautschukartige oder anderweitig hochviskose Naturprodukte, wie rohes Lecithin, von ihren flüchtigeren Bestandteilen durch Extraktion mit einem superkritischen Gas abgetrennt bzw. befreit werden können, wobei unlösliches Material in Form eines wiedergewinnbaren Pulvers (siehe auch US-PS 4 367 178) zurückbleibt. Dieses Phänomen bildet die Basis aller superkritischen Lösungsmittel- Auslaugungsverfahren, bei denen z.B. die unextrahierte Masse ein organisches Material sein kann (wie bei der Extraktion bzw. Auslaugung von Kaffee (US-PS 4 247 570) oder Gewürzen (US-PS 4 123 559)). Wird Kohle mit einer Mischung von superkritischem Xylol und Tetralin extrahiert, ist der nichtaufgelöste Anteil eine aus organischer Kohle und anorganischen Mineralien bestehende teilchenförmige Asche (US-PS 4 192 731).
- Ein ähnliches, aber entgegengesetztes Verfahren wurde in der Literatur - siehe Chemical Engineering, Juli 1989, Seite 39 - beschrieben. Das Verfahren wird das "GAS"- (gas-antisolvent) Verfahren genannt und durch Zugabe eines superkritischen Fluidums zu einem vorgemischten Volumen eines in einem organischen flüssigen Lösungsmittel aufgelösten Lösungsstoffs durchgeführt. Da das superkritische Fluidum in der Lösung aufgelöst wird, fällt der Feststoff aus. Eine das GAS-Verfahren beschreibende Rede wurde auf der Jahresversammlung des American Instituts of Chemical Engineers am 29. November 1988 (Gas Recrystallization: A new Process to Recrystallize Compounds Insoluble in Supercritical Fluids; Paper No. 48c) gehalten.
- Zusätzlich zu dem obengenannten sind die folgenden Patente vielleicht als Verwendungen oder Anwendungen der oben beschriebenen Hintergrundtechnologie illustrierend von Interesse.
- US-PS 3 981 957 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines hochdichten Polymerpulvers, umfassend das Aufschmelzen eines thermoplastischen Polymers zu einer Schmelze, das Mischen der Polymerschmelze mit einem Lösungsmittel und das Ausbringen der Polymerschmelze-/Lösungsmittelmischung durch eine Düse in Berührung mit einem Treibgas wie Stickstoff. Die Anwendung eines superkritischen Lösungsmittel- oder eines superkritischen Antilösungsmittel-Verfahrens wird nicht erwähnt.
- US-PS 4 012 461 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Polymerpulvern, einschließlich eines Schritts des Zerstäubens einer Polymeraufschlämmung in eine Verdampfungszone in Anwesenheit eines Trocknungsgases. Die Anwendung eines superkritischen Gas-Antilösungsmittel-Verfahrens wird nicht erwähnt.
- US-PS 4 124 607 beschreibt ein Verfahren zum Einbringen schwer löslicher, löslicher Sterinausgangsmaterialien in ein Fermentationsmedium durch Auflösen des Sterins in einem organischen Lösungsmittel mit nachfolgender Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Wärme oder verminderten Druck.
- US-PS 4 263 253 beschreibt ein Verfahren zur Sterilisation von Feststoffen, z.B. aktiven pharmazeutischen Bestandteilen, durch Auflösen des nicht-sterilen Feststoffes in einem Gas unter superkritischen Bedingungen und anschließendes Durchleiten der erhaltenen Lösung durch einen Sterilisierfilter, um eine sterile Flüssiggas/Feststoffmischung bereitzustellen.
- Diese obengenannten Verfahren unterscheiden sich von dem Verfahren dieser Erfindung, das das Zugeben einer Lösung eines zu mikronisierenden oder zu unterteilenden Lösungsstoffes in einem herkömmlichen flüssigen Lösungsmittel und das anschließende Zugeben dieser Lösung zu einer verdichteten verflüssigten oder superkritischen Gasatmosphäre umfaßt, wobei das Gas im wesentlichen ein Antilösungsmittel oder Nichtlösungsmittel für den zu mikronisierenden oder als Feststoff zu unterteilenden Feststoff ist. Darüber hinaus sind die oben beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme des in Chemical Engineering, Juli 1989, beschriebenen GAS-Verfahrens, das den Gebrauch superkritischer oder verflüssigter Gase umfaßt, in ihrer Anwendung auf Feststoffe, die in der superkritischen Gasatmosphäre löslich sind, beschränkt. Viele Arzneimittel, Chemikalien für die Landwirtschaft, handelsübliche Chemikalien, Feinchemikalien, Nahrungsmittel, photographische Chemikalien, Farbstoffe, Sprengstoffe, Farben, Polymere oder kosmetische Stoffe und andere Feststoffe, die weiter unterteilt werden müssen, sind in den üblichen superkritischen Gaslösungsmitteln mit angemessenem Preis, z.B. Kohlendioxid, Distickstoffoxid, Ethylen und Fluoroform, nicht besonders löslich.
- Diese Erfindung soll das Problem der Behandlung von Feststoffen, insbesondere derjenigen, die in einem üblichen Superkritischen oder verflüssigten gasförmigen Lösungsmittel nicht löslich genug sind, um große Mengen von fein zu unterteilenden Feststoffen herzustellen, lösen. Beispiele solcher Feststoffe sind Arzneimittel, Chemikalien für die Landwirtschaft, handelsübliche Chemikalien, Feinchemikalien, Nahrungsmittel, photographische Chemikalien, Farbstoffe, Sprengstoffe, Farben, Polymere und kosmetische Stoffe.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines feinverteilten Feststoffes (1) Auflösen des fein zu verteilenden Feststoffes in einem flüssigen Trägerlösungsmittel, um eine Injektionslösung zu bilden, und
- (2) Zugeben der Injektionslösung zu einem zur Fällung oder Kristallisation des Feststoffes ausreichenden Volumen eines Antilösungsmittels,
- wobei das Antilösungsmittel aus einem superkritischen Fluidum, einem verdichteten verflüssigten Gas oder einem dichten Dampf besteht.
- Das neuartige Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung eines sterilen feinverteilten Feststoffes, in welchem Fall die Injektionslösung und das Antilösungsmittel jeweils durch einen Sterilisierungsfilter geleitet werden, worauf die sterilisierte Lösung und das sterilisierte Antilösungsmittel in einem sterilisierten Druckkessel gemischt werden.
- Figur 1 ist eine schematische Übersichts- und Blocksymboldarstellung einer typischen Vorrichtung, die zur Durchführung des Verfahrens dieser Erfindung eingesetzt werden kann.
- Diese Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines feinverteilten Feststoffes, genannt "Mikrofällung aus einem verdichteten Gas", oder einfacher "Gasmikrofällung".
- Die im Verlauf der vorliegenden Erfindung fein zu verteilenden Feststoffe schließen nahezu jedes feste Material ein, das im festen Zustand unterteilt werden muß und in einem flüssigen Trägerlösungsmittel aufgelöst werden kann. Verwendbare Feststoffe sind z.B. ein Arzneimittel, eine Chemikalie für die Landwirtschaft, eine handelsübliche Chemikalie, eine Feinchemikalie, ein Nahrungsmittel, eine photographische Chemikalie, ein Farbstoff, ein Sprengstoff, eine Farbe, ein Polymer oder ein kosmetischer Stoff. Der Feststoff ist vorzugsweise ein Arzneimittel (sowohl verschreibungs- als auch nichtverschreibungspflichtige Arzneimittel). Das Arzneimittel ist vorzugsweise ein Steroid, Benzodiazepin, Penicillin oder Cephalosporin. Die bevorzugten Steroide sind die in Darstellung A gezeigten, wobei
- (A-I) R&sub1;&sub0; für α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;:β-CH&sub3; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; und R&sub5; zusammengenommen gleich -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH= oder -CH=CH-CO-CH= steht;
- (A-II) R&sub1;&sub0; und R&sub5; zusammengenommen für =CH-CH=COH-CH= stehen;
- R&sub6; für α-R&sub6;&submin;&sub1; :β-H mit R&sub6;&submin;&sub1; gleich -H, -F oder -CH&sub3; steht;
- R&sub7; für -H oder -S-CO-CH&sub3; steht;
- R&sub9; für -H, -F, -Cl oder -Br steht;
- R&sub1;&sub1; für =O oder α-H: β-OH steht;
- R&sub1;&sub6; für α-R&sub1;&sub6;&submin;&sub1;: β-R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; mit R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; gleich -H, -OH oder -CH&sub3; und R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; gleich -H oder -CH&sub3; steht, wobei gilt, daß einer der Reste
- R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; oder R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; gleich -H ist;
- R&sub1;&sub7; für -H, CO-R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub5; Alkyl steht;
- R&sub2;&sub1; für -Cl, -OH oder -O-CO-R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; mit R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht, wobei gilt, daß die zwei Gruppen ein Acetonid bilden können, wenn R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; gleich -OH und R&sub1;&sub7; gleich -H sind.
- Beispiele von Arzneimitteln sind Triamcinolonacetonid, Triamcinolon, Dexamethason, Dexamethasonnatriumphosphat, Methylprednisolonacetat, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Medroxyprogesteronacetat, Isoflupredonacetat, Alprazolam, Triazolam, Penicillin, Glyburid, Ampicillin, Ibuprofen, Spectinomycin, Erythromycin, Flurbiprofen und ihre Salze.
- Beispiele handelsüblicher Chemikalien sind Nylon, Polystyrol, Benzoesäure, Hexachlorbenzol und Paraffinwachs. Beispiele von Feinchemikalien sind Citronensäure, Dichlorbenzedin und Benzophenon. Beispiele von Nahrungsmitteln sind Kakao und Milchpulver. Beispiele für Sprengstoffe sind Plastiksprengstoffe, Trinitrotoluol (TNT) und andere militärische Munitionsstoffe. Beispiele von Chemikalien für die Landwirtschaft sind Herbizide und Insektizide.
- Der feinzuverteilende Feststoff wird zunächst in einem geeigneten flüssigen Trägerlösungsmittel aufgelöst. Das flüssige Trägerlösungsmittel wird auf der Basis seiner Fähigkeit zur Auflösung des feinzuverteilenden Feststoffes, seiner Mischbarkeit mit einem Antilösungsmittel, seiner Toxizität, seiner Kosten und anderer Faktoren ausgewählt. Die erhaltene Lösung von in dem flüssigen Trägerlösungsmittel aufgelösten Feststoff heißt Injektionslösung.
- Das flüssige Trägerlösungsmittel ist ein herkömmliches flüssiges Lösungsmittel (bei Umgebungsbedingungen), in dem der feinzuverteilende Feststoff ziemlich löslich ist. Zusätzlich muß das flüssige Lösungsmittel mindestens eine teilweise Mischbarkeit mit dem Antilösungsmittel besitzen. Die meisten organischen Lösungsmittel sind mindestens teilweise mit den meisten Antilösungsmitteln mischbar. Wasser ist nur gering im Antilösungsmittel Kohlendioxid und sogar noch weniger in Ethan löslich, so daß, obgleich Wasser als ein flüssiges Trägerlösungsmittel verwendet werden kann, das Verhältnis von Antilösungsmittel zu Injektionslösung sehr hoch gehalten werden muß, um die Bildung einer wasserreichen Phase, in der übermäßig viel feinverteilter fester Lösungsstoff unaufgelöst bleibt, zu verhindern.
- Im allgemeinen wird das flüssige Trägerlösungsmittel so gewählt, daß er eine hohe Löslichkeit des feinzuverteilenden Feststoffes, Mischbarkeit mit dem verwendeten Antilösungsmittel, eine geringe Toxizität, ziemlich hohe Flüchtigkeit, eine nichtkorrodierende Wirkung gegenüber der Vorrichtung und eine ziemlich geringe Viskosität für eine einfache Injektion, gewährleistet. Man geht davon aus, daß es für jeden einzelnen teilchenförmigen Feststoff verschiedene bevorzugte flüssige Trägerlösungsmittel gibt, die einfach in der dem Fachmann wohlbekannter Weise bestimmt werden können. Ein bevorzugtes flüssiges Trägerlösungsmittel für jeden beliebigen feinzuverteilenden teilchenförmigen Feststoff erfüllt die obengenannten Kriterien und liefert außerdem akzeptable Teilchengröße, Kristallform und niedrige Werte von Lösungsmittelrückständen in dem feinverteilten festen Produkt, da der teilchenförmige Feststoff mikrogefällt wurde. Geeignete flüssige Trägerlösungsmittel sind beliebige, zum Auflösen des Lösungsstoffes und Mischungen davon geeignete organische Lösungsmittel.
- Im allgemeinen gibt es keine bevorzugten flüssigen Trägerlösungsmittel, da jeder Feststoff verschiedene Löslichkeitseigenschaften hat. Eher wird jeder Feststoff seine eigenen bevorzugten flüssigen Trägerlösungsmittel haben. Übliche flüssige Trägerlösungsmittel sind:
- Alkohole der Formel Ra-OH, worin Ra für C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder φ-CH&sub2;- steht;
- Ether der Formel Rb-O-Rc, worin Rb und Rc gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub4; stehen, wobei gilt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome nicht mehr als 6 beträgt, und worin Rb und Rc zusammen mit dem daran gebundenen Sauerstoffatom einen heterocyclischen Ring aus 5-8 Atomen bilden können;
- Ketone der Formel Rd-CO-Re, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und für -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen, wobei gilt, daß (1) Rd und Re nicht beide gleich -H sein können und (2) daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome nicht mehr als 6 beträgt;
- Amide der Formel Rf-CO-NRgRh, worin Rf gleich -H, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; ist und Rg und Rh gleich oder verschieden sind und gleich -H, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; sind, wobei gilt, daß nur einer der Reste Rg oder Rh gleich -H sein kann, wenn Rf gleich -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; ist;
- Ester der Formel Ri-CO-O-Rj, worin Ri gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Rj gleich -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist;
- aromatische Verbindungen wie Benzol, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 -Cl oder mit 1 oder 2 -CH&sub3;;
- Verbindungen vom Methantyp der Formel C(Rk)&sub4;, worin die Reste Rk gleich oder verschieden und gleich -H oder -Cl sind;
- Ethan, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 -Cl;
- Ethen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 -Cl;
- Kohlenwasserstoffe der Formel (CH&sub3;-(CH&sub2;)n1-CH&sub3;, worin n&sub1; gleich 2-6, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 -Cl; Freone; CH&sub3;-CN, Glyme und Mischungen daraus. Spezifische flüssige Trägerlösungsmittel sind Methanol, Ethanol, n- und iso- Propanol, n-, sec- und tert.-Butanol, Pentanole, Hexanole, Heptanole, Benzylalkohol, THF, Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Formamid, DMF, N,N-Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlormethan, Ethylendichlorid, Butylchlorid, Trichlorethylen, 1,1,2-Trichlortrifluorethandioxan, Chlorbenzol, Ethylcetat, Butylacetat, Acetonitril, Glyme und Mischungen davon.
- Das zu verwendende Antilösungsmittel wird auf der Basis verschiedener Faktoren ausgewählt, von denen einer der wichtigsten eine niedrige Löslichkeit des in dem Antilösungsmittel feinzuverteilenden reinen Feststoffes und eine hohe Löslichkeit des flüssigen Trägerlösungsmittels in dem Antilösungsmittel sind. Das ausgewählte Antilösungsmittel wird gewählt, um Kosten zu minimieren, den Produktertrag zu maximieren, Toxizität zu minimieren, und nach anderen experimentellen Aspekten, z.B. Herstellung einer korrekten Kristallform und leichte Entfernung aus dem kristallinen Feststoff sowie im Hinblick auf die Tatsache, daß es das optimale Nichtlösungsmittel für den feinzuverteilenden Feststoff ist. Das ausgewählte Antilösungsmittel ist ein solches, das über den im Verlauf des Verfahrens auftretenden Bereich von Druck und Temperatur zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig mit dem flüssigen Trägerlösungsmittel mischbar ist.
- Unter Antilösungsmittel versteht man ein Gas, das bei einer Temperatur gleich oder über der kritischen Temperatur von reinem Gas und bei einem Druck gleich oder über dem kritischen Druck von reinem Gas existiert. Folglich schließt der Begriff Antilösungsmittel superkritische Flüssigkeiten oder Fluide, komprimierte bzw. verdichtete verflüssigte Gase und dichte Dämpfe ein. Da das Antilösungsmittel gewählt wird, das eine geringe Gleichgewichtslöslichkeit für den mikrozufällenden Feststoff aufweist, ist das Antilösungsmittel in dem Verfahren ein Nichtlösungsmittel. Da die Löslichkeit einer jeden festen Verbindung in einem Antilösungsmittel eine Funktion von sowohl der Temperatur als auch dem Druck der superkritischen Flüssigkeit (T ≥ Tc und P ≥ Pc) ist, können optimale Erträge des feinverteilten Feststoffes erhalten werden, indem entweder die Temperatur oder der Druck des Antilösungsmittels eingestellt wird. Es ist bekannt, daß niedrigere Flüssigkeitstemperaturen eine niedrigere Lösungsstofflöslichkeit begünstigen. Das Verfahren kann also mit guten Ergebnissen durchgeführt werden, wenn die Temperatur des Antilösungsmittels niedriger als die kritische Temperatur des Antilösungsmittels, der Druck jedoch höher als der entsprechende Dampfdruck des Gases bei einer ausgewählten Betriebstemperatur ist. Unter diesen Bedingungen nennt man die superkritische Flüssigkeit ein komprimiertes verflüssigtes Gas, manchmal auch nahezu kritische Flüssigkeit (etwa 0,8Tc < T< Tc und P > pvap) genannt. Thermodynamisch ist dieses Kriterium der flüssige Zustand. Des weiteren funktioniert das Verfahren, wenn auch im allgemeinen nicht so gut, wenn das Antilösungsmittel in der dichten Dampfphase (T < Tc und P < Pc) vorliegt, jedoch z.B. die Injektion des Injektionslösungsmittels in einem Niedrigdruckdampf (T < Tc) oder einem Niedrigdruckgas (T > Tc) keinenzufriedenstellenden feinverteilten Feststoff ergibt, weil das Antilösungsmittel nicht schnell in den Strom des auftreffenden Injektionslösungsmittels diffundieren und folglich sich nicht schnell in dem flüssigen Trägerlösungsmittel auflösen kann.
- Antilösungsmittel sind superkritische Flüssigkeiten, komprimierte verflüssigte Gase und dichte Dämpfe.
- Verwendbare Antilösungsmittel sind Kohlendioxid, Ethan, Ethylen, Distickstoffoxid, Fluoroform (CHF&sub3;), Dimethylether, Propan, Butan, Isobutane, Propylen, Chlortrifluormethan (CClF&sub3;), Schwefelhexafluorid (SF&sub6;), Bromtrifluormethan (CBrF&sub3;), Chlordifluormethan (CHClF&sub2;), Hexafluorethan, Kohlenstofftetrafluorid und Mischungen daraus.
- Bevorzugte Antilösungsmittel sind Kohlendioxid, Ethan, Ethylen und CClF&sub3;; besonders bevorzugt ist Kohlendioxid.
- Der feinzuverteilende Feststoff wird in dem flüssigen Trägerlösungsmittel aufgelöst, um eine Injektionslösung zu bilden, die üblicherweise aus einer etwas weniger als gesättigten Konzentration des Feststoffes in dem flüssigen Trägerlösungsmittel bei der Temperatur, bei der die Injektionslösung gehalten werden soll, besteht. Diese Temperatur wird aus Gründen der einfachen Durchführbarkeit gewöhnlich als Raumtemperatur (20-25ºC) gewählt, doch kann die Injektionslösung, wenn gewünscht, auch bei einer höheren oder niedrigeren Temperatur als der Raumtemperatur hergestellt und gehalten werden. Gründe, andere Temperaturen als Raumtemperatur einzusetzen, sind die höhere Löslichkeitsbeladung des Feststoffes in dem flüssigen Trägerlösungsmittel bei höheren oder niedrigeren Temperaturen, so daß die Geschwindigkeit der Bildung des feinverteilten Feststoffprodukts erhöht wird, oder daß die Temperatur des Injektionslösungsmittels die Teilchengröße, die Kristallform oder -tracht, den Gehalt an Lösungsmittelrückständen oder andere physische Eigenschaften des letztlich hergestellten feinverteilten Feststoffes beeinflußt. Das flüssige Trägerlösungsmittel kann zwar mit einem Feststoff (jetzt Lösungsstoff) gesättigt sein, doch werden vorzugsweise etwas weniger als gesättigte Injektionslösungen eingespritzt, da diese Bedingung das Verstopfen von porösen Filtern, Rückschlagventilen und anderer Verfahrensausrüstung, durch die die Injektionslösung fließt, bevor sie in das Antilösungsmittel eingespritzt wird, minimiert.
- Die Injektionslösung wird sodann einem vergleichsweise großen Volumen des Antilösungsmittels zugegeben, das unter den Verfahrensbedingungen ein superkritisches Fluidum, verflüssiges komprimiertes Gas oder ein dichter Dampf ist. Bei dem üblichen Arbeitsverfahren wird die Injektionslösung in eine das komprimierte Antilösungsmittel enthaltenden Rührautoklaven gepumpt. Wenn die Injektionslösung (aufgelösten Feststoff enthaltendes flüssiges Trägerlösungsmittel) mit dem Antilösungsmittel in Berührung kommt, wird die Injektionslösung schnell durch den normalen Vorgang der binären Diffusion von dem Antilösungsmittel durchdrungen. Da die Löslichkeit des Feststoffes in dem Antilösungsmittel wesentlich geringer ist als in dem flüssigen Trägerlösungsmittel, fällt der aufgelöste Feststoff von der Antilösungsmittel/flüssiges Trägerlösungsmittelmischung bald nach erfolgter Berührung aus. Da Berührung, Mischen und Diffusion in einem schnellen Zeitmaßstab stattfinden, fällt der Feststoff aus der Mischung in Form kleiner, feiner Teilchen aus. Würde die Berührung langsamer stattfinden (was etwa durch langsames Zugeben von Antilösungsmittel zu einem vorgegebenen Volumen von flüssigem Trägerlösungsmittel/aufgelöster Lösungsstoff-Lösung erreicht werden kann), wären aufgrund der verlängerten Zeit von für kinetisch gesteuertes Kristallwachstum verfügbare gute Löslichkeit größere Teilchen des gefällten Feststoffes zu erwarten. Langsame Kristallisierungen liefern üblicherweise größere Kristalle als schnelle Fällungen.
- Nach Zugabe einer gewünschten Menge an Injektionslösungsmittel zu dem Antilösungsmittel muß der gefällte feinverteilte Feststoff von dem unter Druck gesetzten Antilösungsmittelraffinat getrennt werden. Dieses Raffinat ist eine homogene Mischung aus hauptsächlich Antilösungsmittel mit typischerweise 2-10 Gew.-% flüssigem Trägerlösungsmittel. Es ist also wichtig, daß das flüssige Trägerlösungsmittel mit dem Antilösungsmittel bei allen Betriebstemperaturen und -drücken, die bei der Verarbeitung, während das Raffinat noch in Berührung mit dem feinverteilten Feststoffprodukt ist, auftreten, mischbar ist. Wenn eine Temperatur, ein Druck oder eine Zusammensetzung erreicht ist, die (der) zur Bildung einer zweiten, an flüssigem Trägerlösungsmittel reichen Phase in dem Raffinat führt, kann sich das feinverteilte Feststoffprodukt in dieser Phase selektiv wieder auflösen und in einem feinverteilten Feststoffzustand nicht mehr wiedergewinnbar sein. Zweiphasengas oder Flüssigkeitsbildung (eine dritte Phase ist die feste Phase) können in der Mischung toleriert werden, wenn der feinverteilte Feststoff in beiden Phasen nur mäßig löslich ist.
- Das Sammeln des feinverteilten Feststoffprodukts wird zweckmäßigerweise durch Sieben des Feststoffes nach einem Siebfiltrationsverfahren durchgeführt. Das Fällungsgemisch aus Antilösungsmittel, flüssigem Trägerlösungsmittel und feinverteiltem Lösungsmittel wird mit Zwangsströmung durch einen Korbfilter einer Porosität am Boden der Fällungskammer geleitet, während es noch unter vollem Betriebsdruck steht. Das feinverteilte Feststoffprodukt wird durch den Korbfilter zurückgehalten, während das Antilösungsmittelraffinat ohne weiteres das Bett aus gesammeltem Feststoff und den Siebfilter passiert, bevor es vom Boden der Fällungskammer als geklärtes Filtrat gezapft wird. Die niedrige Viskosität und niedrige Oberflächenspannung des Antilösungsmittels ist für hohe Filtrationsgeschwindigkeiten durch ein gepacktes Bett kleiner Teilchen besonders günstig, und zwar im Gegensatz zur Filtrationsgeschwindigkeit herkömmlicher flüssiger Lösungsmittel mit ihren ihnen eigenen höheren Viskositäten und Oberflächenspannungswirkungen. Hinsichtlich der Filtration eröffnet die superkritische Fluidummikrofällung den Vorteil der gewöhnlich bei herkömmlicher Flüssigkeits-Mikrofällung nicht beobachteten hohen Filtrationsgeschwindigkeit, speziell wenn Wasser als das herkömmliche Antilösungsmittel, wie es üblich ist, verwendet wird.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem kontinuierlichen Verarbeitungsmodus durchgeführt. In diesem Fall werden das Antilösungsmittel und die Injektionslösung in die Fällungskammer zwangsweise eingeleitet, worauf ein gefiltertes Raffinat aus der Kammer an der Stromabseite der Korbfiltrationsvorrichtung mit einer solchen geregelten Geschwindigkeit austritt, daß der Kammerdruck im Verlauf der Zeit im wesentlichen konstant bleibt. Wenn eine ausreichende Menge an in dem flüssigen Trägerlösungsmittel aufgelöstem festen Lösungsstoff in der Weise zugegeben wurde, daß der Filtrationskorb sicher mit dem Feststoffprodukt gefüllt ist, wird der Eingangsstrom der Injektionslösung vorübergehend unterbrochen, während reines Antilösungsmittel weiter in die und aus der Fällungskammer bei einem derartigen Betriebsdruck fließt, daß das Antilösungsmittel enthaltende mischbare Trägerlösungsmittel aus der Fällungskammer ausgespült wird. Nachdem einige Verweilvolumina reinen Antilösungsmittels durch die Kammer zwangsweise eingeleitet wurden, wird der Antilösungsmitteleinlaß geschlossen, während das Stromabwärts-Entlüften des Antilösungsmittels andauert. Dieser Vorgang verringert den Kammerdruck auf Umgebungsdruck, so daß die Kammer geöffnet und der das feinverteilte Feststoffprodukt enthaltende Filtrationskorb entfernt werden können. Dabei wird ein gründlich trockenes, freifließendes feinverteiltes Feststoffprodukt erhalten. Die Anlegung eines Vakuums an die Fällungskammer vor dem Öffnen kann die vollständige Entfernung (Entgasung) von Antilösungsmittel und/oder von flüssigen Trägerlösungsmittelrückständen aus dem feinverteilten Feststoffprodukt erleichtern. Ein Durchfließenlassen von Niedrigdruck-Stickstoff oder eines anderen Inertgases durch die vom Druck befreite Kammer vor dem Öffnen erleichtert ebenfalls die vollständige Entfernung des Antilösungsmittels, das an dem Feststoffprodukt adsorbiert sein kann.
- Bei einem Chargenmikrofällungsverfahren, bei dem kein Auslaßstrom von der Stromabseite des Filtrationskorbes vorgesehen ist, können neben der vollständigen Füllung des Produktsammelkorbes andere Faktoren die logische Beendigung des Mikrofällungsvorgangs beeinflussen. Das Chargenverfahren ist typischerweise dadurch eingeschränkt, daß beim Ansammeln des flüssigen Trägerlösungsmittels in der Fällungskammer die Löslichkeit des feinverteilten Feststoffprodukts ebenfalls in der flüssiges Trägerlösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung bis zu einem Punkt ansteigt, an dem eine bedeutende Menge des gewünschten Produkts in dem Raffinat löslich wäre und folglich nicht in der Filtrationskorbvorrichtung gesammelt werden würde. Da zudem die Injektionslösung in kontinuierlicher Weise in die Fällungskammer gepreßt wird, um eine Chargenmikrofällung zu bewirken, steigt der Druck in der Kammer kontinuierlich an, was die Beendigung des Chargenbetriebs nötig machen könnte, damit die höchst zulässigen Betriebsdruckgrenzen der Vorrichtung nicht überschritten werden.
- Andere zweckmäßige Verfahren zur Druckentlastung und zum Sammeln des feinverteilten Feststoffprodukts können sowohl in Chargen- als auch in kontinuierlichen Verfahren gesehen werden; der Rahmen dieser Erfindung soll hierdurch nicht eingeschränkt werden, weil die primäre Wirkung des Verfahrens darin besteht, daß das Inberührungbringen eines in einem guten flüssigen Trägerlösungsmittel aufgelösten Feststoffs mit einem Antilösungsmittel ein isolierbares feinverteiltes Feststoffprodukt liefert, das nützliche und vorteilhafte Eigenschaften besitzt. Ein solches alternatives Sammelschema bestünde darin, das Feststoffprodukt nicht in einem Siebfilterkorb innerhalb der Mischungs- und Fällungskammer zu sammeln, sondern die mikrogefällte Produkt/Antilösungsmittel- Aufschlämmung durch einen Auslaßkanal mit Zweigen in zwei getrennte Filtrations/Sammelvorrichtungen zu leiten, derart, daß mittels einer geeigneten Ventilsteueranordnung eine Sammelkorbvorrichtung vom Druck entlastet und entleert werden kann, während in der anderen das kontinuierlich ausfällende Feststoffprodukt gesammelt wird. Auf diese Weise brauchte eine intermittierende Unterbrechung des Misch- und Fällungsvorgangs in der Mischkammer nicht aufzutreten, um die Entleerung des gesammelten Produkts zu bewirken, wodurch ein tatsächlich kontinuierliches Antilösungsmittel-Mikrofällungsverfahren durchgeführt werden könnte.
- Geeignete Bedingungen sind solche, bei denen der Feststoff in dem flüssigen Trägerlösungsmittel in einem Ausmaß von etwa 1% bis etwa 100% Sättigung dieses Feststoffs in dem betreffenden flüssigen Trägerlösungsmittel gelöst wird; zweckmäßig sind etwa 50% bis etwa 95%, bevorzugt etwa 70% bis etwa 95%.
- Gegebenenfalls kann, falls gewünscht, das Verfahren unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden, um ein feinverteiltes steriles kristallines oder pulverisiertes Produkt unter Verwendung einer Sterilisierungsfilter-Vorrichtung (z.B. eines Filters einer durchschnittlichen Porengröße von 0,2 um) in den zu dem Autoklaven (1) führenden Leitungen herzustellen. Beispielsweise kann die aufgelöste Lösungsstoff/Trägerlöungsmittel-Lösung durch Führen dieser Lösung vom Lösungseinspeisungstank (3) durch einen Sterilisationsfilter (14) und Führen des komprimierten bzw. verdichteten, verflüssigten oder superkritischen Gases von einem Gasspeichertank (7) durch einen Sterilisationsfilter (15) vor dem Mischen der jeweiligen Bestandteillösung und der Gasströme in einem sterilisierten Druckgefäß (1) filtrationssterilisiert werden.
- Die unten aufgeführten Definitionen und Erklärungen betreffen die Ausdrücke, wie sie in dem gesamten Dokument, einschließlich der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden.
- Alle Temperaturangaben sind in Grad Celsius,
- THF bedeutet Tetrahydrofuran.
- DMF bedeutet Dimethylformamid.
- CO&sub2; bedeutet Kohlendioxid.
- Raffinat bedeutet die gebildete, das in dem Antilösungsmittel mit wenig oder keinem (auf)gelösten Feststoff (Lösungsstoff) (auf)gelöste flüssige Trägerlösungsmittel enthaltende Lösung oder Mischung.
- Pharmazeutisch bezieht sich auf sowohl verschreibungs- als auch nichtverschreibungspflichtige Arzneimittel.
- Pharmazeutisch akzeptabel bezieht sich auf jene Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht akzeptabel sind und die für den Pharmakologen aus physikalischer/chemischer Sicht hinsichtlich Zusammensetzung, Rezeptur, Stabilität, Patientenverträglichkeit und Bioverfügbarkeit akzeptabel sind.
- Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, sind die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel in Volumen/Volumen (v(v) angegeben.
- Im Fall der Löslichkeit eines Feststoffes in einem Lösungsmittel ist das Verhältnis von Feststoff zu Lösungsmittel in Gewicht/Volumen (wt/v) angegeben. Begriff P. T Bedingungen Genauer thermodynamischer Zustand Superkritisches Fluidum Komprimiertes verflüssigtes Gas dichter Dampf Fluidum Flüssigkeit Gas (Dampf)
- Es ist anzunehmen, daß ein Fachmann unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung ohne weitere Mühen die vorliegende Erfindung in vollstem Maße ausführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren dieser Erfindung und sollen als rein illustrativ und nicht als Beschränkungen der vorangehenden Beschreibung, in welcher Weise auch immer, verstanden werden. Fachleute werden umgehend zweckmäßige Abwandlungen der Verfahren sowohl in bezug auf Reagenzien als auch Reaktionsbedingungen und Techniken erkennen.
- Eine Lösung von Triamcinolonacetonid (6,5 g) in THF (140 ml) wird hergestellt.
- Gemäß Figur 1 wird der 2-Liter-Autoklav (1) getrennt mit Kohlendioxid bei 24ºC gefüllt, worauf mittels des Membrankompressors die Flüssigkeit in dem Autoklaven auf 100 bar komprimiert wird. Das Rührelement (2) wird sodann angestellt (Stromquelle nicht gezeigt). Das 50-ml-Gefäß (3) wird mit der THF/Triamcinolonacetonidlösung gefüllt. Zum Zeitpunkt O wird die Hochdruckdosierpumpe eingeschaltet, die die THF/ Steroidlösung in das gerührte Kohlendioxid mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 7 ml/min einzubringen beginnt. Nach 5,5 Minuten werden 39 ml der THF/Steroidlösung zugeführt und die Dosierpumpe wird kurzzeitig abgeschaltet. Das Zusatzgefäß wird mit weiterer THF/Steroidlösung nachgefüllt, und die Dosierpumpe wird wieder eingeschaltet Nach 12,5 Minuten ist das Zusatzgefäß erneut fast leer, so daß die Dosierpumpe abgeschaltet wird. Eine Gesamtmenge von 4,0 g Triamcinolonacetonid wird in den Autoklaven gegeben. Der Druck im Autoklaven (1) wird durch langsame Entlüftung der darin enthaltenen flüssigen Kohlendioxid/THF-Hochdruckmischung durch das Bodenventil (5) des Autoklaven (das schnellverdampfte Gas wurde zur Atmosphäre entlassen) abgelassen. Sodann wird ein Waschen der Kristalle durch Wiederauffüllen des Autoklaven mit flüssigem Kohlendioxid und Unterdrucksetzen des Gefäßes auf 60 bar, Rühren für 10 Minuten und anschließendes Ablassen des Drucks über das Bodenventil (5) durchgeführt. Der Rührer (2) wird hierauf abgestellt. Kohlendioxid wird erneut über das Bodenventil (5) entlüftet bzw. abgelassen. Der Deckel (8) des Autoklaven wird entfernt, der Filterkorb (9) herausgenommen. Etwa 1 Gramm eines feinen, weißen Pulvers haftet an den Seiten des Filterkorbes und bedeckt den größten Teil der bodenseitigen 10 um-Filterplatte (10) in einer dünnen Schicht.
- Bei Untersuchung des Pulvers mit einem geeichten Lichtmikroskop wird festgestellt, daß die meisten einzelnen Teilchen eine Größe von weniger 10 um aufweisen, wobei einige eine Größe von 20-30 um aufweisen.
- Dies ist die bevorzugte Vorgehensweise. Damit kann eine deutlich größere Produktmenge pro Los hergestellt werden.
- Eine weniger als gesättigte Injektionslösung wird durch Auflösen von Triamcinolonacetonid (8,0 g) in THF (250 ml) bei 20-25ºC hergestellt. Der Autoklav (1) mit dem eingesetzten Filterkorb wird sodann durch einen Kompressor (11) mit CO&sub2; auf 110 bar Druck gebracht und unter Rühren bei 2200 min auf 49ºC erwärmt. Das Zusatzgefäß (3) wird mit der Triamcinolonacetonid/THF-Injektionslösung (250 ml) gefüllt. Das Bodenventil (5) des Autoklaven wird sodann geöffnet, wobei CO&sub2; eingelassen und am Boden abgelassen wird, während der Druck des Autoklaven mittels eines Gegendruckreglers (12) konstant auf 110-111 bar gehalten wird.
- Während das reine Kohlendioxid bei einer Dauerzustandsgeschwindigkeit von etwa 30 g/min fließt, wird die Hochdruckdosierpumpe (4) eingeschaltet, so daß die THF/Triamcinolonacetonid- Injektionslösung von 20-25ºC in einer konstanten Menge von 6,8 ml/min in den Autoklaven (1) eingetrieben wird. Die Injektion bzw. Einspritzung wird 34 Minuten lang fortgeführt, bis etwa 230 ml Injektionslösung zu dem kontinuierlich fließenden Kohlendioxid (0,90 kg) gegeben sind. Die Zugabe der Injektionslösung wird sodann beendet, doch werden etwa 0,2 kg reines Kohlendioxid bei 49ºC und 110 bar durch die Autoklavenkammer fließen und das gesammelte Feststoffprodukt die Kammer von THF-Rückständen ausspülen gelassen.
- Der Kohlendioxideinlaß wird sodann geschlossen, während die Kohlendioxidentlüftung bzw. -ablassung vom Boden des Autoklaven fortgeführt wird, bis der Druck auf Umgebungsdruck vermindert ist. Der Autoklav wird geöffnet, die Korbfiltervorrichtung herausgenommen. Die Sammelkammer enthält Triamcinolonacetonid als ein feines weißes trockenes Pulver (7,05 g), was einer Wiedergewinnung von 88 Gew.-% entspricht. Die durchschnittliche Teilchengröße des mikrogefällten Produkts beträgt nach geeichter Lichtmikroskopie etwa 5-10 um.
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung eines feinverteilten
Feststoffes, umfassend
(1) Auflösen des feinzuverteilenden Feststoffes in
einem flüssigen Trägerlösungsmittel, um eine
Injektionslösung zu bilden, und
(2) Zugeben der Injektionslösung zu einem zur Fällung
oder Kristallisation des Feststoffes ausreichenden
Volumen eines Antilösungsmittels,
wobei das Antilösungsmittel aus einem superkritischen
Fluidum, einem komprimierten verflüssigten Gas oder
einem dichten Dampf besteht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Feststoff aus
einem Arzneimittel, einer Chemikalie für die
Landwirtschaft, einer handelsüblichen Chemikalie, einer
Feinchemikalie, einem Nahrungsmittel, einer
photographischen Chemikalie, einem Farbstoff, einem Sprengstoff,
einer Farbe, einem Polymeren oder einem kosmetischen
Stoff besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Feststoff aus
einem Arzneimittel besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Arzneimittel aus
einem Steroid, Benzodiazepin, Penicillin oder
Cephalosporin besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Arzneimittel aus
einem Steroid der Formel:
worin entweder R&sub1;&sub0; für α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;:β-CH&sub3; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; und R&sub5;
zusammengenommen gleich -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH= oder
-CH=CH-CO-CH= steht oder R&sub1;&sub0; und R&sub5; zusammengenommen
=CH-CH=COH-CH= bedeuten,
R&sub6; für H:H, α-F:β-H oder α-CH&sub3;:β-H,
R&sub7; für H oder -S-CO-CH&sub3;,
R&sub9; für H, F, Cl oder Br,
R&sub1;&sub1; für =O oder α-H:β-OH,
R&sub1;&sub6; für H:H, α-OH:β-H, α-CH&sub3;:β-H oder α-H:β-CH&sub3;,
R&sub1;&sub7; für H oder -CO-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) und
R&sub2;&sub1; für Cl, OH oder -O-CO-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)
stehen,
oder einem Acetonid davon, wenn R&sub1;&sub6; für α-OH:β-H und
R&sub1;&sub7; für H stehen, besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Arzneimittel aus
Triamcinolonacetonid, Triamcinolon, Dexamethason,
Dexamethasonnatriumphosphat, Methylprednisolonacetat,
Hydrocortison, Hydrocortisonacetat,
Medroxyprogesteronacetat, Isoflupredonacetat, Alprazolam, Triazolam,
Penicillin, Glyburid, Ampicillin, Ibuprofen,
Spectinomycin, Erythromycin, Flurbiprofen und ihren Salzen
ausgewählt ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das flüssige Trägerlösungsmittel aus einem
organischen Lösungsmittel mit der Fähigkeit zur Auflösung
des Lösungsstoffes besteht.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das flüssige Trägerlösungsmittel aus der Gruppe
C&sub1;-C&sub6;-Alkanole,
Benzylalkohol,
Rb-O-Rc oder Rb-CO-Rc, mit Rb und Rc, die gleich oder
verschieden sein können, gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wobei
gilt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome nicht
mehr als 6 beträgt,
cyclische Ether mit 5 - 8 Ringatomen,
C&sub2;-C&sub5;-Alkanale,
Rf-CO-NRgRh mit Rf, Rg und Rh, die gleich oder
verschieden sein können, gleich H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;, wobei
gilt, daß Rg und Rh nicht beide H bedeuten, wenn Rf für
CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; steht,
Ri-CO-O-Rj mit Ri gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Rj gleich H
oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
Benzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Toluol oder
Xylole,
gegebenenfalls mit 1 - 4 Cl substituiertes Methan,
gegebenenfalls mit 1 - 3 Cl substituiertes Ethan,
gegebenenfalls mit 1 - 3 Cl substituiertes Ethen,
gegebenenfalls mit 1 - 4 Cl substituierte C&sub3;-C&sub8;
n-Alkane,
Freone,
CH&sub3;CN,
Glyme und Mischungen daraus
ausgewählt ist.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das flüssige Trägerlösungsmittel aus Wasser, C&sub1;-C&sub7;-
Alkanolen, Benzylalkohol, THF, Diethylether,
Methyltert. -butylether, Formamid, DMF, N,N-Dimethylacetamid,
Aceton, Methylethylketon, Pentan, Hexan, Heptan, Octan,
Cyclopentan, Benzol, Toluol, Xylole, Pyridin,
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlormethan, Ethylendichlorid, Butylchlorid, Trichlorethylen,
1,1,2-Trichlortrifluorethan, Dioxan, Chlorbenzol
Ethylacetat, Butylacetat, Acetonitril, Glyme und
Mischungen daraus ausgewählt ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Antilösungsmittel aus Kohlendioxid, Ethan,
Ethylen, Distickstoffoxid, CHF&sub3;, Dimethylether, Propan,
Butan, Isobutane, Propylen, CClF&sub3;, SF&sub6;, CBrF&sub3;, CHClF&sub2;,
Hexafluorethan, Kohlenstofftetrachlorid und Mischungen
daraus ausgewählt ist.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei der Feststoff im flüssigen Trägerlösungsmittel bis
zu einem Grad von 1 - 100 Gew.-% Sättigung gelöst ist.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das flüssige Trägerlösungsmittel und das
Antilösungsmittel vollständig mischbar sind.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
umfassend ein Sterilisieren der Lösung und des
Antilösungsmittels durch Durchleiten der beiden durch
Sterilisationsfilter und anschließendes Mischen der
sterilisierten Lösung und des sterilisierten
Antilösungsmittels in einem sterilisierten Druckkessel.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
umfassend ein kontinuierliches Zugeben der
Injektionslösung zu dem Antilösungsmittel und Sammeln des
feinverteilten
Feststoffes in einer kontinuierlichen Weise.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend
ein Zugeben der Injektionslösung zu dem
Antilösungsmittel und ein chargenweises Sammeln des feinverteilten
Feststoffes.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
umfassend ein Sammeln des feinverteilten Feststoffs und
Unterstützen des Sammelns durch Einwirkenlassen von
Wärme, Vakuum, eines durch Zwang auf niedrigen Druck
gebrachtes Inertgases oder einer Kombination daraus.
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