DE68906965T2

DE68906965T2 - Analgetische Phenothiazinderivate.

Info

Publication number: DE68906965T2
Application number: DE89401601T
Authority: DE
Inventors: Claude Garret; Claude Guyon; Bernard Plau; Gerard Taurand
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1993-12-09
Anticipated expiration: 2009-06-10
Also published as: IE891865L; DE68906965D1; AU3624089A; MX9203585A; JPH037269A; ATE90346T1; US5049669A; HU205752B; IL90559A; AU621120B2; PT90813B; IE63300B1; EP0346238A1; ES2058569T3; FR2632520B1; CA1325631C; IL90559A0; HUT50464A; ZA894397B; DK283089A

Description

Auf dem Gebiet der Analgesie haben die jüngsten Fortschritte in der Rezeptorologie es ermöglicht, verschiedene Typen von Opiatrezeptoren aufzuzeigen.
Die klassischen Verbindungen vom Morphintyp wirken als Mu- Rezeptoren, zeigen jedoch die Unzulänglichkeit, daß sie störende Nebenwirkungen hervorrufen (physische und psychische Abhängigkeitsphänomene, Atmungsdepressionen ...) und infolgedessen ist es riskant, derartige Produkte bei gewissen Personen anzuwenden.
Die spezielleren Produkte der Kappa-Rezeptoren weisen eine starke analgetische Wirksamkeit auf, ohne die Nebeneffekte der Verbindungen vom klassichen Morphintyp hervorzurufen.
Amide, abgeleitet vom Phenothiazin der allgemeinen Formel,
worin R insbesondere ein Wasserstoffatom ist, wurden in dem US-Patent 3 112 310 wegen ihrer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß eine besondere Klasse von Amiden, abgeleitet vom Phenothiazin, die bisher noch nicht untersucht wurde und durch die allgemeine Formel
definiert ist, sowie ihre Additionssalze mit Säuren eine starke analgetische Wirksamkeit aufweist, gebunden an eine bevorzugte Affinität für die Kappa-Rezeptoren, die bisher für die bereits bekannten Amide, abgeleitet von Phenothiazin, nicht beobachtet wurde.
In der allgemeinen Formel (I) ist das Symbol R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und die Symbole R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, sind gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 4 bis 7 Kettengliedern.
Es sei erwähnt, daß die Produkte der allgemeinen Formel (I) in isomeren Formen vorliegen und daß diese isomere Formen sowie deren Gemische in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die Derivate des Phenothiazins der allgemeinen Formel (I) können erhalten werden durch Transthioamidierung eines primären Thioamids der allgemeinen Formel
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel
R - NH&sub2; (III)
worin R wie vorstehend definiert ist und anschließend Oxidation des erhaltenen substituierten Thioamids der allgemeinen Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind.
In der Praxis ist es nicht unbedingt nötig, das Thioamid der allgemeinen Formel (IV) zu isolieren, um das Amid der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol, Methanol, Isopropanol) oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 100 ºC und 250 ºC.
Wenn man das Amid der allgemeinen Formel (I) isolieren möchte, ohne vorher das Thioamid der allgemeinen Formel (IV) zu isolieren, arbeitet man direkt durch Chromatographie oder Kristallisation.
Wenn man das substituierte Thioamid der allgemeinen Formel (IV) isolieren möchte, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelwasserstoffsäure, dann oxidiert man das erhaltene sekundäre Thioamid oder sein Salz nach jeder Methode, die zur Erzielung eines Amids aus dem entsprechenden Thioamid bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.
Die Oxidation erfolgt vorteilhaft mittels eines Mercurisalzes (beispielsweise Mercuriacetat) oder eines Cuprosalzes in einem organischen Lösungsmittel wie einem Keton (beispielsweise Aceton), einem Alkohol, einem Ester oder einer Carbonsäure wie beispielsweise Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 100 ºC.
Es ist auch möglich, die Oxidation durchzuführen in Analogie zu den Methoden, die von
- H. J. Kim et al., Synthesis, 11, 970 (1986),
- M. T. M. El-Wassimy, Tetrahedron, 39 (10), 1729 (1983),
- K. A. Jorgensen et al., Tetrahedron, 38 (9), 1163 (1982),
- A. G. Samuelson et al., Tetrahedron Letters, 27 (33), 3911 (1986)
beschrieben sind.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können auch erhalten werden aus einem Nitril der allgemeinen Formel
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, nach jeder Methode, die zur Erzielung eines substituierten Amids aus einem Nitril bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.
Insbesondere stellt man in situ ein Imidat-Zwischenprodukt her, auf das man ein HaIogenderivat der allgemeinen Formel
R - Hal (VI)
einwirken läßt, worin R wie vorstehend definiert ist und Hal ein Jod- oder Bromatom bedeutet.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Gemisch Alkohol-Alkoholat oder Alkohol-Kaliumcarbonat bewirkt, beispielsweise tert.-Butanol/Kalium-tert.-butylat, tert.-Butanol/Kaliumcarbonat oder Isobutanol/Kaliumisobutylat, bei einer Temperatur zwischen 50 ºC und 150 ºC.
Es ist auch möglich, in Gegenwart eines starken Überschusses eines Amins der allgemeinen Formel (III) mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 150 ºC und 250 ºC zu arbeiten.
Gegebenenfalls werden die Lösungsmittel vorteilhafterweise ausgewählt aus den Alkoholen (beispielsweise Ethanol, Methanol), den Ethern mit hohem Siedepunkt, den Polyethern, den aromatischen Kohlenwasserstoffen (beispielsweise Toluol, Xylol, Chlorbenzol).
Es ist auch möglich nach der Methode, die von S. Linke, Synthesis, 4, 303 (1978) oder nach der Methode, die von G. W. Cannon et al., J. Org. Chem., 18, 516 (1953) beschrieben ist, zu arbeiten.
Die Amide der allgemeinen Formel (I) können auch erhalten werden aus einer Säure der allgemeinen Formel
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, nach jeder Methode, die zur Erzielung eines substituierten Amids aus einer Säure bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.
Man arbeitet besonders durch Einwirkung eines Amids der allgemeinen Formel (III) auf ein reaktionsfähiges Derivat der Säure, beispielsweise das säurechlorid, einen aktivierten Ester oder ein gemischtes Anhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan) oder in einem Amid (Dimethylformamid) in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eine organische Stickstoffphase wie beispielsweise ein Trialkylamin (insbesondere Triethylamin) bei einer Temperatur zwischen -40 ºC und +40 ºC.
Es ist auch möglich, das Amin der allgemeinen Formel (III) direkt mit der Säure reagieren zu lassen, wobei in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Carbodiimids (Dicyclohexylcarbodiimid), N,N'-Carbonyldiimidazol oder N-Hydroxybenzotriazol in einem organischen Lösungsmittel wie oben angegeben und bei einer Temperatur wie oben definiert, gearbeitet wird.
Das Thioamid der allgemeinen Formel (II) kann aus einem Nitril der allgemeinen Formel (V) nach jeder Methode erhalten werden, die zur Erzielung eines Thioamids aus einem Nitril bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.
Man arbeitet im allgemeinen in wasserfreiem basischen Milieu in Gegenwart von Schwefelwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 100 ºC. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase wie Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin durchgeführt.
Die Säure der allgemeinen Formel (VII) kann aus einem Nitril der allgemeinen Formel (V) nach jeder Methode, die zur Erzielung einer Säure aus einem Nitril bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird, erhalten werden. Man arbeitet besonders durch Hydrolyse in saurem oder basischem Milieu in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion wird vorteilhaft in Glykol in Gegenwart von Kali (KOH) durchgeführt.
Das Nitril der allgemeinen Formel (V) kann nach dem folgenden Schema erhalten werden:
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, Hal ein Halogenatom ist, Y ein p-Toluolsulfonyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder Diaryloxyphosphoryloxyrest ist, und R&sub0; ein Alkylrest (beispielsweise Ethyl) ist, und deren Reaktionsbedingungen detaillierter weiter unten in den Beispielen 1, 5, 6, 8, 21, 22, 26 bis 28 und 32 beschrieben sind.
Das Nitril der allgemeinen Formel (XII) kann wie in dem amerikanischen Patent Nr. 2 877 224 beschrieben erhalten werden.
Die Isomeren der Produkte der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Man arbeitet besonders durch Herstellung des Isomeren des Derivats des Phenothiazins der allgemeinen Formel (X), das in das Amid abgeleitet vom Phenothiazin der allgemeinen Formel (I) nach den vorstehend beschriebenen Methoden überführt wird.
Das optisch aktive Derivat des Produkts der allgemeinen Formel (X) wird insbesondere erhalten durch Herstellung des Esters einer Disäure, Bildung eines optisch aktiven Salzes, Abtrennung der Isomeren durch Kristallisation und Verseifung des erhaltenen Isomeren.
Insbesondere wird der Ester mittels des Anhydrids einer Disäure erhalten, wie beispielsweise phthalsäureanhydrid, Maleinanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid. Das Salz wird durch Zugabe eines optisch aktiven Amins gebildet, beispielsweise das (+)-1-Phenylethylamin oder das (-)-1-Phenylethylamin.
In den folgenden Beispielen bezeichnet man als Serie D die Derivate des Phenothiazins, die aus dem Alkohol der allgemeinen Formel (X) hergestellt sind, für den das Drehvermögen in Lösung in Chloroform positiv ist; man bezeichnet als Serie L die Derivate des Phenothiazins, die aus dem Alkohol der allgemeinen Formel (X) hergestellt sind, für den das Drehvermögen in Lösung in Chloroform negativ ist.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Die Derivate des Phenothiazins der allgemeinen Formel (I) können in Additionssalze mit Säuren überführt werden durch Einwirkung einer Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das Salz fällt, gegebenenfalls nach Konzentrierung seiner Lösung, aus und wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze kann man die Additionssalze mit Mineralsäuren wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder organischen Säuren wie Acetate, Propionate, Succinate, Maleate, Fumarate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.
Die Derivate des Phenothiazins der allgemeinen Formel (I) weisen eine besonders interessante analgetische und diuretische Wirksamkeit aufgrund ihrer bevorzugten Affinität für die Kappa-Rezeptoren und ihrer geringen Toxizität auf.
Tatsächlich haben sie sich als wirksam erwiesen in Konzentrationen zwischen 1 und 100 nM bei der Bindungsmethode an tritiiertes Ethylketocyclazocin in Homogenaten des Meerschweinchenhirns, angeregt von der Technik von L. E. Robson et al., Opioid binding sites of the Kappa type in ginea pig cerebellum, Neuroscience, 12, 621 (1984).
Sie haben sich ebenfalls als wirksam erwiesen bei der Technik der Inhibierung der Kontraktionen, die durch elektrische Stimulierung auf das isolierte Ileum des Meerschweinchens induziert sind (angeregt von W. D. M. Paton, Brit. J. Pharmacol., 11, 119 (1957), bei Konzentrationen enthaltend 1 bis 100 nM.
Die Produkte, die eine Affinität für die Kappa-Rezeptoren haben, zeigen eine diuretische Wirksamkeit (J. D. Leander, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 224 (1), 89 (1983) und G. R. Slizgi et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therepeutics, 230 (3), 641 (1284). Es hat sich ebenfalls durch Untersuchung verschiedener Produkte gezeigt daß die Produkte der allgemeinen Formel (I) eine bedeutende diuretische Wirksamkeit an der Ratte zeigen in Dosen, zwischen 1 und 20 mg/kg subkutan nach der von J. D. Leander (aaO) beschriebenen Technik.
Im übrigen liegt die akute Toxizität (DL&sub5;&sub0;) der Produkte der Formel (I) bei der Maus zwischen 30 und 100 mg/kg p.o. und Dosierungen deutlich über 100 mg/kg p.o.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin das Symbol R ein Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette ist und die Symbole R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunde sind, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden.
Unter diesen Produkten sind besondere wirksam die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin das Symbol R ein Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette ist und die Symbole R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, gerade oder verzweigte Alkylreste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, in Form eines Gemisches der Isomeren oder in Form der Isomeren der Serie L und insbesondere die folgenden Produkte:
- das N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Mischungen,
- N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Mischungen,
- N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carboxamid und seinen isomeren Formen oder deren Mischungen,
- N-Butyl-10-[-1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Mischungen,
- N-(3-Methylbutyl)-10-(1-piperidino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Mischungen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

BEISPIEL 1

Zu einer Lösung von 4,38 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 60 cm³ absolutem Ethanol gibt man 4,85 cm³ Propylamin. Das Gemisch wird während 16,5 Stunden auf 150 ºC gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm³ Ethylacetat verdünnt, dann mit 3 x 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 24,0 cm; Durchmesser: 4 cm) von Siliziumdioxidgel (0,04 bis 0,06 mm) mit leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, wobei mit Gemischen von Cyclohexan und Ethylacetat (90-10 (1,5 Liter) 75-25 (3 Liter) (in Volumina), dann mit reinem Ethylacetat (1,5 Liter) und einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol 95-5 (3 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 20 bis 35 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) eingeengt und ergeben 3,95 g einer orangefarbenen Meringe. 0,13 g dieses Produkts werden in 1 cm³ siedendem 2-Propanol gelöst und mit 0,039 g Fumarsäure gelöst in 1 cm³ 2-Propanol versetzt. Die Kristallisation wird durch Kratzen angeregt. Das Gemisch wird unter Rühren während 24 Stunden bei 5 ºC stehengelassen, dann werden die Kristalle filtriert, bei 50 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 hPa) getrocknet und ergeben 0,044 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-propylphenothiazin-2-carboxamid-fumarat, das bei 110 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,87 (Mt, 9H, -CH&sub3; des Propyls und -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2;; 1,52 (Mt, 2H, -CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub3;); 1,62 (D, J = 7, -CH&sub3;); 2,53 (Mt, maskiert durch die Bande des Lösungsmittels, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,72 (DD, J = 13 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;); 3,05 (DD, J = 13 und 7,5, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,20 (Mt, J = 5,5 und 7, 2H, -CONH-CH&sub2;); 4,18 (Mt, J = 7,5 - 7 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,6 (S, 2H, -CH = CH- des Fumarats); 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,39 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,52 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 8,4 (T, J = 5,5, 1H,-CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹):
3280, 3070, 2960, 2940, 2880, 2600, 2500, 2270, 1695, 1630, 1590, 1550, 1470, 1400, 1350, 1320, 1235, 990, 980, 870, 840, 750, 635.
Das 1-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbothiamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 8,44 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-y]- phenothiazin-2-carbonitril und 3,5 cm³ Triethylamin in 60 cm³ wasserfreiem Pyridin wird durch Durchleiten von Schwefelwasserstoffsäure während 5 Stunden bei 25 ºC gesättigt. Die erhaltene klare Lösung wird während 12 Stunden bei 25 ºC unter Rühren gehalten, dann wird das Gemisch durch Durchleiten von Stickstoff während 90 Minuten entgast. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 cm³ Ethylacetat verdünnt und mit 8 x 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule von basischem Aluminiumoxid (0,05 - 0,16 mm) (Höhe: 31 cm; Durchmesser: 2,6 cm) gereinigt, wobei mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (5 Liter) und 50-50 (5 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 90 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) eingeengt und ergeben 8,54 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-3-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines orangefarbenen gelben Honigs.
NMR-Spektrum des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in HZ):
0,84 (T, J = 7, 6H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2;); 1,62 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,45 (Mt, etwa 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,69 (DD, J = 13,5 und 6, 1H, 1H des > -N-CH&sub2;-); 2,99 (DD, J = 13,5 und 6,5, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 4,13 (Mt, J = 7 - 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,9 bis 7,2 (Mt, 5H, Aromaten); 7,39 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,74 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 9,47 und 9,83 (2S, 1H jedes, -CSNH&sub2;).
Das 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 114,4 g p-Toluolsulfochlorid in 600 cm³ N,N-Dimethylformamid gibt man tropfenweise eine Lösung von 78,7 g 1-Diethylamino-2-propanol in 60 cm³ N,N-Dimethylformamid innerhalb 55 Minuten. Das Gemisch wird während 12 Stunden bei 25 ºC gerührt.
Zu einer Lösung von 44,86 g Phenothiazin-2-carbonitril in 600 cm³ N,N-Dimethylformamid gibt man 19,2 g Natriumhydrid zu 50 % in Dispersion in Vaselin innerhalb 20 Minuten. Das erhaltene Gemisch wird dann auf 110 ºC erhitzt, dann gibt man innerhalb 35 Minuten die Lösung des vorstehend hergestellten 2-Propyl-1 diethylamino-p-toluolsulfonat-hydrochlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden bei 110 ºC gerührt, dann nach Abkühlen mit 2 Liter Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird mit 5 x 1 Liter destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 240 cm³ 4N Salzsäure extrahiert und die saure wäßrige Phase wird mit 750 cm³ Ethylacetat gewaschen, dann wird sie mit 250 cm³ 5N Natron lauge alkalisch gemacht. Das alkalische Milieu wird dann mit 1250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 3 x 300 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Gegenwart von 100 cm³ Ethylether gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag, der filtriert wird, und das Filtrat wird durch Chromatographie auf einer Säule von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) (Höhe: 82 cm; Durchmesser: 4,5 cm) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (7 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Nach Einengung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne erhält man aus den Fraktionen 4 bis 9 6,76 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenathiazin-2-carbonitril und aus den Fraktionen 10 bis 22 8,5 g eines Gemisches von 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril und 10-[2-Diethylamino-(1RS)-prop-1-yl]- phenothiazin-2-carbonitril. Das Gemisch wird durch Chromatographie auf einer Säule von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) (Höhe: 67 cm; Durchmesser: 3,0 cm) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 85-15 (3 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden.
Die Fraktionen 22 bis 29 werden vereinigt und bei 50 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 2,76 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril.
NMR-Spektrum des Protons (250 MHz; DHSO, δ in ppm, LT in Hz):
0,85 (T, LT = 7,5, 6H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2;); 1,57 (D, LT = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,25 bis 2,57 (Mt, etwa 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,63 (DD, LT = 13,5 und 6, 1H, 1H des > NHC2-) ; 2,98 (DD, LT = 13,5 und 6,5, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 4,08 (Mt, LT = 7 - 6,5 und 6, 1H > N-CH< ); 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,31 (DD J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,59 (D, LT = 1, 1H, -H in 1).

BEISPIEL 2

Zu einer Lösung von 1,86 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ absolutem Ethanol gibt man 2,9 cm³ 3-Methylbutylamin. Das Gemisch wird während 16 Stunden auf 150 ºC gebracht, dann mit 100 cm³ Ethylacetat verdünnt und mit 3 x 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) auf 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 18,5 cm; Durchmesser: 2,6 cm) von Silicagel (0,04 - 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 50-50 (1 Liter) (in Volumina) und dann mit reinem Ethylacetat (500 cm³) eluiert wird, wobei Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40ºC zur Trockne eingeengt um 0,36 g einer orangefarbenen Meringe zu ergeben. Diese letztere wird durch Chromatographie auf einer Säule von basischem Aluminiumoxid (0,05 - 0,16 mm) (Höhe: 8,5 cm; Durchmesser: 1,2 cm) gereinigt, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 90-10 (150 cm³) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 7 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt, um 0,22 g eines gelblichen Lacks zu ergeben. Dieses Produkt wird in 2 cm³ siedendem 2-Propanol gelÜst und mit 0,06 g Fumarsäure, gelöst in 1 cm³ 2-Propanol, versetzt. Die Kristallisation wird durch Kratzen angeimpft. Das Gemisch wird während 24 Stunden unter Rühren belassen, dann werden die Kristalle filtriert, mit 3 x 1 cm³ Diethylether gewaschen, bei 50 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet und ergeben 0,13 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)- prop-2-yl]-N-(3-methylbutyl)-phenothiazin-2-carboxamid-fumarat, das bei 138 ºC schmilzt.
NMR-Spektrum des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,87 (T, LT = 7, 6H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2;); 0,92 (Df J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,42 (Q, J = 7, 2H, > NCH&sub2;C &sub2;-) 1,62 (Mt, 1H, > -CH- des 3-Methylbutyls); 1,64 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,52 (Mt, maskiert durch die Bande des DMSO, > N-CH&sub2;-CH&sub2;-); 2,73 (DD, J = 13 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,05 (DD, J = 13 und 7,5, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,26 (Mt, 2H, -CONH- C &sub2;-); 4,17 (Mt, J = 7,5 - 7 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,62 (S, 2H, -CH=CH- des Fumarats); 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,39 (DD,J=8 und1,1H, -H in 3);7,52 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 8,33 (T, J = 6, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3300, 3060, 2960, 2940, 2870, 2640, 2500, 1900, 1705, 1630, 1590, 1555, 1460, 1415, 1385, 1310, 1230, 985, 880, 830, 755, 635.

BEISPIEL 3

Zu einer Lösung von 0,87 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-N-ethyl-phenothiazin-2-carbothioamid in 11 cm³ Eisessig gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,70 g Quecksilberacetat in 11 cm³ Essigsäure während einer Zeitdauer von 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 25 ºC gerührt, dann über eine Glasfritte, die mit Supercel versehen ist, filtriert. Das Celite wird mit 2 x 2 cm³ Essigsäure gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben einen Rückstand, der in 50 cm³ Ethylacetat verdünnt wird. Die organische Phase wird mit 20 cm³ 1N Natronlauge, 3 x 20 cm³ destilliertem Wasser und dann mit 1 x 20 cm³ Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 15,5 cm; Durchmesser: 1,6 cm) von Aluminiumoxid (0,05 - 0,16 mm) gereinigt wird, indem mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (375 cm³), 75-25 (3 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die ersten drei Liter werden entfernt und die Fraktionen 3 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 0,54 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]- N-ethyl-phenothiazin-2-carboxamid.
Zu einer Lösung von 0,44 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-N-ethyl-phenothiazin-2-carboxamid in 5 cm³ siedendem 2- Propanol gibt man 0,13 g Fumarsäure, gelöst in 5 cm³ 2-Propanol, unter Rückfluß. Die Kristallisation wird durch Kratzen eingeleitet und das Gemisch wird während 5 Stunden bei 25 ºC gerührt. Die Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit 2 x 3 cm³ eisgekühltem 2-Propanol gewaschen und an freier Luft getrocknet und ergeben 0,51 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)- prop-2-yl]-N-ethyl-phenothiazin-2-carboxamid-fumarat, das bei 135 ºC schmilzt.
NMR des Protons (400 MHz, DMS), δ in ppm, LT in Hz):
0,90 und 1,27 (2T, J = 7, 6H bzw. 3H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2; und > NHCH&sub2; &sub3;); 1,67 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,61 (Mt, 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,84 (DD, J = 14 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,15 (DD, J = 14 und 7,5, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3,28 (Mt, J = 7 und 5,5, 2H, -CONH-C &sub2;-) 4,29 (Mt, J = 7,5 - 7 und 6, 1H > N-CH< ); 6,6 (s, 2H, -CH=CH- des Fumarats); 6,9 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 7,54 (S, 1H, -H in 1); 8,48 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm
3270, 3060, 3030, 2975, 2935, 2880, 2740, 2650, 2500, 1920, 1700, 1630, 1590, 1555, 1550, 1460, 1420, 1315, 1230, 990, 755, 640.
Das 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-ethyl-phenothiazin- 2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,86 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ absolutem Ethanol gibt man 2,80 cm³ Ethylamin in 9N ethanolischer Lösung. Das Gemisch wird während 16 Stunden auf 150 ºC gebracht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über einer Säule (Höhe; 17,5 cm; Durchmesser: 2,8 cm) von Silicagel (0,04 0,06mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (1,5 Liter), 50-50 (1,5 Liter) (in Volumina) und dann mit reinem Ethylacetat (1,5 Liter) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 9 bis 39 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 0,93 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-ethyl-phenothiazin-2-carbothioamid.
NMR-Spektrum des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
1,23 (T, J = 7, 3H, -NHCH&sub2;C &sub3;); 3,7 (Mt, -CSNH-C &sub2;-) 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten).

BEISPIEL 4

Zu einer Lösung von 0,6 g neutralem N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-fumarat in 10 cm³ Essigsäure gibt man unter Rühren 0,38 g Mercuriacetat und setzt das Rühren während 4 Stunden 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fort. Das schwarze Reaktionsgemisch wird mit 25 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Ethylacetat verdünnt, dann filtriert und unter Rühren mit einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung bis auf pH 13 alkalisch gemacht. Nach Dekantieren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne wird das verbleibende gelbe Öl (0,43 g) in 2 cm³ Ethanol gelöst und dann mit einer Lösung von 0,14 g Fumarsäure in 5 cm³ Ethanol versetzt unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC auf das halbe Volumen eingeengt und mit 20 cm³ Ethylether versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC saugt man den gebildeten Feststoff ab und trocknet unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC. Man erhält so 0,38 g saures N-propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamidfumarat in Form eines hellgelben Feststoffes, der bei 75 bis 80 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, 6 in ppm, J in Hz):
0,88 (T, J = 7, 3H, -CH&sub3; Propyl); 1,55 (Mt, 2H, -C &sub2;- CH&sub3; Propyl ) ; 1 ,65 (D, J = 6,5, 3H, -CH&sub3;) ; 1 ,73 (Mt, 4H, -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 2,75 (Mt, 4H, > N-CH&sub2;- des Pyrrolidins); 3,20 (Mt, 4H, > N-CH&sub2;- und -CONHC &sub2;); 4,35 (Mt, 1H, > N-CH< ); 6,55 (s, 2H, -CH=CH- des Fumarats); 6,9 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (D, LT = 8, 1H, -H in 3);
7,50 (s, 1H, -H in 1); 9,46 (T, J = 5,5 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3300, 3060, 2960, 2930, 2870, 2600, 2480, 1900, 1705, 1635, 1590, 1555, 1540, 1460, 1410, 1375, 1305, 1230, 980, 830, 750, 635.
Das neutrale N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-fumarat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man sättigt eine Lösung von 0,9 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 3 cm³ Propylamin in 18 cm³ absolutem Ethanol mit Schwefelwasserstoff und bringt das Gemisch während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein, um ein gelbes Öl zu erhalten. Dieses Öl wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 2,5 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 100 cm³ Methylenchlorid und dann 300 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (1 g) wird in 9 cm³ Ethanol unter Rückfluß gelöst und mit einer siedenden Lösung von 0,29 g Fumarsäure in 5 cm³ Ethanol versetzt. Man läßt abkühlen und beläßt während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5 ºC. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 2 cm³ eisgekühltem Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 35 ºC getrocknet. Man erhält so 1,12 g neutrales N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamidfumarat in Form gelber Kristalle, die bei 150-152 ºC schmelzen.

BEISPIEL 5

Zu einer Lösung von 9,5 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in 100 cm³ Ethanol gibt man 2,7 g Fumarsäure. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe meringenartige Rückstand wird in 200 cm³ Essigsäure aufgenommen. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 7,3 g Mercuriacetat und rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene schwarze Suspension wird mit 200 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt. Der Rückstand wird in 200 cm³ Ethylacetat und 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen, dann mit Natriumhydroxid (d = 1,33) bis zum pH 13 versetzt. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt und man erhält so 9,2 g eines rohen gelben Öls. Dieser Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 22 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert wird. Die ersten 1500 cm³ werden entfernt und die folgenden 1500 cm³ werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt und ergeben 7,3 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid, Serie L, in Form eines gelben Gummis.
[α]20D = +23,4 ± 12 ºC (0,4 %; Methanol).
Zu einer Lösung von 7,2 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid, Serie L in 80 cm³ wasserfreiem Ethylacetat gibt man tropfenweise innerhalb 5 Minuten 6,2 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether. Das Produkt setzt sich an den Wänden ab und kristallisiert durch Kratzen. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC gehalten. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 3 x 5 cm³ wasserfreiem Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet und ergibt 7,1 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 190 ºC schmilzt.
[α]20D = +19,4 ± 0,6 º (0,85 %; Dimethylformamid).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz).
0,9 (T, J = 7,5, 3H, -CH&sub2;-C &sub3;) ; 1,57 (Mt, 2H, -C &sub2;-CH&sub3;); 1, 79 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;) ; 1,75 bis 2 (Mt, 4H, -C &sub2;-C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,85 - 3,10 - 3,60 und 3,75 (4Mf jedes 1H, -C &sub2;- -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 3,24 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-; 3,77 (AB, 2H, > N-CH&sub2;-); 4,76 (Mt, 1H, > N-CH< ) ; 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten) ; 7,53 (s, 1H, -H in 1); 7,55 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,66 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,7 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3260, 3060, 2965, 2935, 2880, 2670, 2570, 2470, 1645, 1595, 1535, 1465, 1415, 1380, 1360, 1235,875, 835, 755.
Das N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbothioamid, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 10,3 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, und von 32 cm³ Propylamin in 150 cm³ Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt, dann 16 Stunden bei 105 ºC im Autoklaven erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 10,2 g eines orangefarbenen Öls, das durch Chromatographie auf einer Säule von Siliziumdioxid (0,2 - 0,063 mm) (Durchmesser: 4 cm; Höhe: 25 cm) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol 95-5 (2 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 13 bis 17 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt. Man erhält 9,5 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbothioamid, Serie L, in Form eines gelben Öls.
[α]20D = +30,4 ± 0,6 º (1 %; Methanol)
Das 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11,2 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, und 4,7 cm³ Triethylamin in 225 cm³ wasserfreiem Pyridin wird durch Durchströmen von Schwefelwasserstoff während 1 Stunde bei 25 ºC gesättigt. Man rührt während 20 Stunden bei 25 ºC. Das Reaktionsgemisch wird durch Durchleiten von Stickstoff entgast und dann mit 500 cm³ Ethylacetat verdünnt und mit 500 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird von neuem mit 250 cm³ Ethylacetat exxtrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit /200 cm³ Wasser und 200 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt. Man erhält 14,4 g eines orangefarbenen Öls, das durch Chromatographie auf einer Säule von Siliziumdioxid (0,2 - 0,063 mm) (Durchmesser: 4 cm; Höhe: 30 cm) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol 95-5 (3 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 120 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 27 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt. Man erhält 10,3 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in Form einer orangefarbenen Meringe.
[α]20D = -43 ± 0,7 º (1 %; Chloroform).
Das 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 25 g 2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-1-propylmethansulfonat, Serie L, und 26,6 cm³ Pyrrolidin in 250 cm³ Toluol wird während 55 Stunden auf eine Temperatur von etwa 90 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 500 cm³ Ethylether aufgenommen und mit 2 x 100 cm³ einer wäßrigen 2N Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge bei einer Temperatur von etwa 5 ºC alkalisch gemacht und mit 2 x 250 cm³ Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach und nach mit 100 cm³ Ethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die 17,1 g des so erhaltenen orangefarbenen Öls werden auf einer Säule (Höhe: 45 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,2 mm) chromatographiert, wobei mit 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 7 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 11,2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbonitril, Serie L, in Form eines gelben Öls.
[α]20D = +9,7 ± 0,3 º (1,2 %; Chloroform).
Das 2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-1-propyl-methylsulfonat, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 12,6 g 10-(1-Hydroxy-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, in 126 cm³ Methylenchlorid, das auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt ist, gibt man unter Rühren 10 cm³ Triethylamin und dann gießt man tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von 5,6 cm³ Methansulfonylchlorid in 56 cm³ Methylenchlorid ein und setzt das Rühren während 1 Stunde 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 10 bis 15 ºC fort. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen NatriumchloridlÜsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 16,2 g 2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-1-propyl-methansulfonat, Serie L, in Form eines orangefarbenen Öls
([α]20D = +29,9 ± 0,3 º ; 274 % Chloroform),
das ohne weitere Reinigung für die folgenden Synthesen verwendet wird.
Das 10-(1-Hydroxy-prop-2-yl)-phenothiazincarbonitril, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 42 g (+)-2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)- propyl-1-Phenylethylammonium-(R)-phthalat in 420 cm³ Ethanol gibt man unter Rückfluß 84,9 cm³ einer alkoholischen 1,97M Kalilösung zu und setzt den Rückfluß unter Rühren während 15 Minuten fort. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 500 cm³ zerkleinertes Eis gegossen und mit 500 cm³ und dann mit 2 x 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 200 cm³ einer wäßrigen 0,5N Salzsäurelösung, mit 100 cm³ einer wäßrigen 0,1N Salzsäurelösung und mit 2 x 250 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der verbleibende gelbe Feststoff wird in 100 cm³ Isopropylether aufgenommen, verrieben, abgesaugt, mit 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 17,8 g 10-(1-Hydroxy-prop-2- yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, in Form gelber Kristalle, die bei 136 ºC schmelzen.
[α]20D = -13 ± 0,4 º (1,2 %; Chloroform)
Das (+)-2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-propyl-1-phenyl-(1R)- ethylammoniumphthalat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man bringt während 6 Stunden unter Rühren eine Suspension von 56,5 g 10-[1-Hydroxy-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril und 32,6 g Phthalsäureanhydrid in 100 cm³ wasserfreiem Pyridin zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm³ Methylenchlorid verdünnt, mit 4 x 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 cm³ einer wäßrigen N Salzsäurelösung verrührt, dann dekantiert und in 500 cm³ Ethylacetat gelÜst. Die Lösung wird mit 2 x 100 cm³ einer wäßrigen N Salzsäurelösung und dann mit 100 cm³ einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ß unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 102 g eines zähen Öls, das 2-[2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-1-propyl-(2RS)] oxycarbonylbenzolcarbonsäure enthält und als solches weiter verwendet wird.
Man löst 102 g des vorstehend erhaltenen Öls, das die 2-[2- (2-Cyanophenothiazin-10-yl)-1-Propyl-(2RS)] oxycarbonylbenzolcarbonsäure enthält, in 500 cm³ Ethylacetat und gibt unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine lösung von 24,2 g (-)-1-Phenyl-(1S)-ethylamin in 360 cm³ Ethylacetat zu. Nach 2 Tagen Rühren bei einer TemPeratur von etwa 20 ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert und aufbewahrt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 500 cm³ einer wäßrigen N Salzsäurelösung aufgenommen und mit 2 x 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Organischen Phasen werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (50 g) wird in 500 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt 14 g (1R)-(+ )-1-Phenylethylamin zu. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC wird der gebildete Feststoff abgesaugt und in 450 cm³ Ethylacetat unter Rückfluß gelöst. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Feststoff abgesaugt, mit 40 cm³ Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (50 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 44,3 g (+ )-2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-propyl-(1R)-1-phenylethylammoniumphthalat in Form hellgelber Kristalle, die bei 154-155 ºC schmelzen.
[α]20D = +20,8 ± 0,5 º (1,1 %; Chloroform)

BEISPIEL 6

Zu einer Lösung von 2,5 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-N-propyl-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ Essigsäure gibt man in 20 Minuten 1,81 g Mercuriacet,at in Lösung in 35 cm³ Eisessig und man rührt während 45 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene schwarze Suspension wird über einer Glasfritte, die mit Gelite verstopft ist, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt. Der Rückstand wird in 250 cm³ Ethylacetat und 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 x 100 cm³ N Natronlauge, 3 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem-Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC eingeengt und man erhält so 2,1 g eines rohen gelben Öls. Dieser Rückstand wird in 80 cm³ siedendem Isopropylether aufgenommen. Das leichte Unlösliche wird durch Filtrieren entfernt und die Kristallisation wird in dem erkaltenden Filtrat, das unter Rühren gehalten wird, eingeleitet. Die Kristalle werden über einer Glasfritte filtriert und ergeben 1,29 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-N-propyl-phenothiazin-2-carboxamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffes, der bei 113 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,9 (T, J = 7,5 3H, -CH&sub3; des Propyls); 1,48 (Mf, 8H, -CH&sub2;- des Perhydroazepinyls) ; 1,52 (Mt, 2H, -CH&sub2;C &sub2;- CH&sub3;) ; 1,6 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;) ; 2,56 (Mt, etwa 4H, -CH&sub2;- -C &sub2;); 2,78 (DD, J= 14 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,06 (DD, J = 14 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,06 (DD, J = 14 und 7,5, 1H, 1H des N-CH&sub2;-); 3,22 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-) 4,12 (Mt, J = 7,5 - 7 und 6, 1H, N-CH ); 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,4 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 7,52 (S breit, 1H, -H in 1); 8,44 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3450, 3370, 3060, 2960, 2930, 2880, 2860, 2820, 1650, 1595, 1555, 1520, 1460, 1410, 1380, 1310, 1230, 820.
Das 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-N-propylphenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 3,2 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2-RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 80 cm³ absolutem Ethanol gibt man 3,3 cm³ n-Propylamin. Das Gemisch wird mit Schwefelwasserstoffsäure gesättigt, dann während 16 Stunden auf 150 ºC gebracht. Das Reaktiongemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 cm³ Ethylacetat verdünnt, mit 3 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt, bevor durch Chromatographie über einer Säule (Höhe: 32 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,06 - 0,2 mm) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Gyclohexan und Ethylacetat 60-40 (in Volumina) (1000 cm³) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 2,5 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-N-propyl-phenothiazin-2-thiocarboxamid in Form eines klaren orangefarbenen Öls.
Das 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 7,1 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril und 2,74 cm³ Triethylamin in 75 cm³ wasserfreiem Pyridin wird durch Durchleiten von Schwefelwasserstoffsäure während 5 Minuten bei 25 ºC gesättigt. Die erhaltene klare Lösung wird während 12 Stunden bei 25 ºC unter Rühren gehalten und durch Durchleiten von Stickstoff während 1 Stunde entgast. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 cm³ Ethylacetat verdünnt und mit 6 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 3 x 120 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über einer Säule von Silicalgel (0,06 - 0,2 mm) (Höhe: 29 cm; Durchmesser: 4,5 cm) gereinigt, indem mit Mischungen von Gyclohexan und Ethylacetat 30-70 (1 Liter) und 40-60 (2 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 250 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 6 werden vereinigt und bei 50 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 5,2 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form einer orangefarbenen Meringe.
Das 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man bringt eine Suspension von 9 g (2RS)-2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-1-propyl-mesylat in 25 cm³ Hexamethylenimin auf 89 ºC. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur während 12 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 350 cm³ Ethylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat wird mit 150 cm³ destilliertem Wasser und 2 x 100 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase mit 350 cm³ Salzsäure in 3N Lösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Extrakte werden mit 200 cm³ Ethylacetat extrahiert und dann mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und von neuem mit 3 x 200 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 x 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 35 cm; Durchmesser: 4,2 cm) von Silicagel (0,06 - 0,2 mm) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 70-30 in Volumina (500 cm³) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die ersten 200 cm³ werden entfernt und die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 7,2 g 10-[1-(Perhydroazepin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in Form einer gelben Meringe.

BEISPIEL 7

Zu einer Lösung von 0,76 g N-Butyl-10-[1-diethylamino-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 9 cm³ Eisessig gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,57 g Mercuriacetat in 9 cm³ Eisessig während eines Zeitraums von 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 25 ºC gerührt, dann über einer mit Celite versehenen Glasfritte filtriert. Das Celite wird mit 2 x 3 cm³ Essigsäure gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben einen Rückstand, der mit 50 cm³ Ethylacetat verdünnt wird. Die organische Phase wird mit 25 cm³ n-Natriumhydroxid, 3 x 25 cm³ destilliertem Wasser und dann 1 x 25 cm³ Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsülfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 12 cm; Durchmesser: 1,8 cm) von Silicagel (0,04 bis 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt wird, indem mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat 50-50 (750 cm³) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 5 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC eingeengt und ergeben 0,68 g N-Butyl-10-[1-diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid.
Zu einer Lösung von 0,46 g N-Butyl-10-[1-diethylamino-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid in 5 cm³ siedendem-2- Propanol gibt man 0,13 g Fumarsäure, gelöst in 5 cm³ 2-Propanol, unter Rückfluß. Die Kristallisation wird durch Kratzen angeregt und das Gemisch wird während 5 Stunden bei 25 ºC gerührt. Die Kristalle werden über Glasfritte filtriert, mit 2 x 3 cm³ eisgekühltem 2-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet und ergeben 0,34 g N-Butyl-10-[1-diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carboxamid-fumarat, das bei 129 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,92 (Mt, 9H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2; und -CH&sub2; &sub3;); 1,35 (Mt, 2H, -C &sub2;CH&sub3;); 1,52 (Mt, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,65, (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,53 (Mt maskiert, 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,75 (DD, J = 13 und 6, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3,07 (DD, J = 13 und 6,5; 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3,26 (Mt, J = 7 und 5,5, 2H, -CONHC &sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;); 4,20 (Mt, J = 7, 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,63 (S, 2H, -CH=CH- des Fumarats); 6,9 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H -in 3); 7,54 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 8,43 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3260, 3050, 2960, 2930, 2870, 2660, 2490, 1910, 1700, 1630, 1590, 1555, 1460, 1415, 1380, 1305, 1230, 985, 880, 840, 755, 635.
Das N-Butyl-10-[1-diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,86 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ absolutem Ethanol gibt man 2,4 cm³ n-Butylamin. Das Gemisch wird während 16 Stunden auf 150 ºC gebracht und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 17 cm; Durchmesser: 2,6 cm) von Silicagel (0,04 - 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 90-10 (250 cm³) 80-20 (500 cm³) 50-50 (750 cm³) (in Volumina) und dann mit reinem Ethylacetat (750 cm³) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 0,96 g N-Butyl-10-[1diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbothioamid.
NMR-Spektrum des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
1,37 (Mt, 2H, -(CH&sub2;)&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;); 1,69 (Mt, 2H, -C &sub2;CH&sub2;-CH&sub3;); 3,70 (Mt, 2H, -CSNH-C &sub2;-); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten).

BEISPIEL 8

Man löst 0,6 g 10-[1-N'-ethyl-N'-methylamino-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in einer Lösung von 0,17 g Fumarsäure in 10 cm³ Ethanol, dann engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Man nimmt die verbleibende orangefarbene Meringe (0,77 g) in 10 cm³ Essigsäure auf und gibt 0,48 g Mercuriacetat zu und rührt die erhaltene orangefarbene Suspension während 2 Stunden bei einer Temperatur von ewa 20 ºC. Die erhaltene schwarze Suspension wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 60 ºC zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 15 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Man filtriert und wäscht den Feststoff mit 5 cm³ destilliertem Wasser. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht. Man extrahiert mit 2 x 10 cm³ Ethylacetat und die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl (0,5 g) wird in einer minimalen Menge Ethylacetat (3,6 cm³) gelöst und man gibt 28,5 cm³ Isopropylether und dann unter Rühren 4 cm³ einer 0,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Man setzt das Rühren während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 5 ºC fort. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 4 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,4 g N-Butyl-10-[1-N'-ethyl-N'-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenohiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei 130-135 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, in DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,9 (T, J = 7, J = 7, 3H, -CH&sub2;C &sub3;) 1,32 (Mt, 2H, -C &sub2;-CH&sub3;); 1,51 (Mt, 2H, -C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,73 (s, 3H, > N-CH&sub3;); 3,25 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 4,8 (Mt, 1H, N-CH); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,51 (S, 1H, -H in 1); 7,53 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,62 (Mf, 1H, -CONH-); 10,45 (Mf, 1H, NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹ :
3280, 3060, 2960, 2930, 2870, 2660, 2600, 2580, 1640, 1590, 1540, 1460, 1415, 1380, 1310, 1230, 870, 845, 830, 755.
Das N-Butyl-10-[1-N'-ethyl-N'-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 2,1 g 10-[1-N-Ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 8,5 cm³ Butylamin in 30 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoffsäure gesättigt und während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene orangefarbene Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende braune Öl wird durch Ghromatographie über einer Säule (Höhe: 4 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem nacheinander mit 2 Litern Methylenchlorid und 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 36 bis 39 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl (1,8 g) wird von neuem durch Chromatographie über einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 1 Liter eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (75-25 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 5 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,25 g N-Butyl-10-[1-N'-ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines gelben Öls.
Das 10-[1-N-Ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 3 g 10-[1-(N-Ethyl-N-methylamino)-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril und 1,3 cm³ Triethylamin in 60 cm³ wasserfreiem Pyridin wird mit Schwefelwasserstoffsäure im Überschuß versetzt dann setzt man das Rühren während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fort. Die erhaltene Lösung wird mit einem Stickstoffstrom während 1 Stunde gespült, in 100 cm³ Ethylacetat gegossen, mit 3 x 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende braune Öl wird durch Chromatographie über einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,2 - 0,06 mm) gereinigt, indem nacheinander mit 1 Liter Methylenchlorid, 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) und 3 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (80-20 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 150 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 26 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,15 g 10-[1-N- Ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines orangefarbenen Öls.
Das 10-[1-N-Ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 4,4 g 10-[1-Ethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril, 2,25 g Natriumcarbonat und 0,9 cm³ Jodmethan in 60 cm³ Dimethylformamid wird während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 150 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 100 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und mit 2 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen werden mit 2 x 50 cm³ einer wäßrigen N Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Natronlauge = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht und mit 2 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3 g 10-[1-N-Ethyl-N-methylamino- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in Form eines orangefarbenen Öls.
Das 10-[1-Ethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g 2-(2-Cyanophenothiazin-10-yl)-(2RS)- propylmethansulfonat und 100 cm³ Ethylamin in 600 cm³ Toluol wird während 24 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und man extrahiert nacheinander mit 500 cm³ und 250 cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 500 cm³ einer wäßrigen N Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht und nacheinander mit 500 cm³ und mit 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 30,4 g 10-[1-Ethylamino- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in Form eines orangefarbenen Öls.

BEISPIEL 9

Eine Suspension von 1,2 g N-Butyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 1 g Mercuriacetat in 15 cm³ Essigsäure wird während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Die erhaltene schwarze Suspension wird mit 25 cm³ Ethylether verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit 2 x 10 cm³ Ethyl-Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 25 cm³ Ethylacetat und 25 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, von neuem filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das sehr viskose verbleibende Öl (1,1 g) wird in 12 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (83-17 in Volumina), das auf etwa 50 ºC angewärmt ist, aufgenommen. Nach 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20 ºC saugt man den gebildeten Feststoff ab, wäscht ihn mit 2 x 10 cm³ Diethylether und trocknet ihn unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC. Man erhält so 0,4 g N- Butyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carboxamid in Form cremefarbener Kristalle, die bei 218 ºC schmelzen.
NMR des Protons (250 MHz, CDCl&sub3;, 27 ºC, δ in ppm, J in Hz):
0,97 (T, J = 7,5, 3H, -CH&sub3; des N-Butyls); 1,43 (Mt, 2H, -C &sub2;-CH&sub3;); 1,64 (Mt, 2H, -C &sub2;CH&sub2;-CH&sub3;) ; 1,87 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,07 (Mf, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;- des Pyrrolidins); 2,6 bis 3,35 und 3,5 bis 4,1 (2Mf ausgebreitet, von jedem 2H, -CH&sub2;- -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 3,45 (Mt, 3H, -CONH-C &sub2; und 1H des > N-CH&sub2;-); 3,72 (DD, J = 14 und 8, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 5,24 (Mt, 1H, > N-CH< ; 6,9 bis 7,3 (Mt, 6H, Aromaten und -CONH-); 7,39 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,52 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 12,3 (Mf ausgebreitet, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3280, 3060, 2960, 2930, 2870, 2680, 2610, 2480, 1645, 1595, 1535, 1460, 1410, 1380, 1305, 1235, 845, 750.
Das N-Butyl-10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 1 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid und 1,5 cm³ Butylamin in 20 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann während 24 Stunden auf eine Temperatur von etwa 120 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 cm³ destilliertem Wasser und 25 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Nach der Extraktion wird die organische Phase abgetrennt, mit 10 cm³ destilliertem Wasser und dann mit 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,15 g N-Butyl-10- [1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines viskosen gelben Öls, das als solches weiter verwendet wird.

BEISPIEL 10

Zu einer Lösung von 2 g N-Butyl-10-[-1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in 40 cm³ Essigsäure gibt man 1,45 g Mercuriacetat und rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene Orangefarbene Suspension wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat und 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen, dann mit Natronlauge (d = 1,33) bis zu pH 13 versetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 x 25 cm³ destilliertem Wasser und mit 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 1,12 g eines gelben Öls. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 1 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 7 bis 19 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,63 g eines gelben Gummis. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 2,5 cm³ Ethylacetat und 40 cm³ Isopropylether gelöst und mit 0,45 cm³ einer Lösung von 3,3N Salzsäure in Isopropylether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 2 cm³ Isopropylether gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 0,35 g N-Butyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 200 ºC schmilzt.
[α]20D = +14,7 ± 1 º (0,5 %; Dimethylformamid)
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, LT in Hz):
0,92 (T, J = 7, 3H, -CH&sub3; des N-Butyls); 1,35 (Mt, 2H, -C &sub2;-CH&sub3;); 1,53 (Mt, 2H, -C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,8 (D, J = 6,5; 3H, -CH&sub3;); 1,7 bis 2 (Mt, 4H, -C &sub2;-C &sub2;-); 2,8 3,1 - 3,6 und 3,75 (4Mt, 1H jedes, -C &sub2;- -C &sub2;-) 3,28 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,6 bis 3,9 (Mt, 2H, > N-CH&sub2;-); 4,68 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,52 (S, 1H, -H in 1); 7,54 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,58 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,2 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3270, 3060, 2950, 2930, 2865, 2670, 2580, 2470, 1645, 1590, 1535, 1460, 1410, 1380, 1305, 1230, 845, 755.
Das N-Butyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3,7 g 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in 55 cm³ absolutem Ethanol gibt man 9,6 cm³ Butylamin und sättigt diese Lösung mit Schwefelwasserstoff. Das Gemisch wird dann während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält ein orangefarbenes Öl, das durch Chromatographie unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt wird, indem mit 1 Liter eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (70-30 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 7 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,4 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 150 cm³ Isopropylether gelöst und man gibt 2,4 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält 3,16 g N-Butyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines gelben Feststoffes, der bei 125-130 ºC schmilzt (pastöses schmelzen).
[α]20D = +27,5 ± 0,6 (1 %; Dimethylformamid)
NMR des Protons (250 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz). 1 (T, J = 7,5, 3H, -CH&sub3; des Butyls), 1,49 (Mt, 2H, -C &sub2;CH&sub3;) ; 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,86 (Mt, 2H, -C &sub2;-CH&sub2;CH&sub3;); 1,9 bis 2,25 (Mt, 4H, -C &sub2;-C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,82 - 2,98 - 3,85 und 4,08 (4Mf,von 1H jedes), -C &sub2;- -C &sub2;- des Pyrrolidins); 3,45 (D breit, J = 13, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-) ; 3,65 bis 3,95 (Mt, 3H, deres H von > N-CH&sub2;- und -CSNH-C &sub2;-); 5,6 (Mt, 1H, > CH-N< ) ; 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,33 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 7,5 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 8,93 (Mf, 1H, -CSNH-); 12,25 (Mf, 1H, -NH&spplus;).

BEISPIEL 11

Zu einer Lösung von 1,12 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-N-(2-methylpropyl)-phenothiazin-2-carbothioamid in 13 cm³ Eisessig gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,84 g Mercuriacetat in 13 cm³ Eisessig während eines Zeitraums von 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 25 ºC gerührt, dann auf einer Glasfritte, die mit Gelite versehen ist, filtriert. Das Celite wird mit 2 cm³ Essigsäure gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben einen Rückstand, der dann mit 50 cm³ Ethylacetat verdünnt wird. Die organische Phase wird mit 25 cm³ n Natronlauge, 3 x 25 cm³ destilliertem Wasser und dann mit 1 x 25 cm³ Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 17,2 cm; Durchmesser: 2,4cm) von Silicagel (0,04 - 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 50-50 (1 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 0,83 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(2-methylpropyl)- phenothiazin-2-carboxamid.
Zu einer Lösung von 0,62 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-N-(2-methylpropyl)-phenothiazin-2-carboxamid in 7,5 cm³ siedendem 2-Propanol gibt man 0,18 g Fumarsäure, gelöst in 7,5 cm³ 2-Propanol unter Rückfluß. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 50 cm³ Isopropylether verrührt. Der Feststoff wird auf einer Glasfritte durch Filtrieren abgetrennt, mit 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet und ergibt 0,64 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(2-methylpropyl)- phenothiazin-2-carboxamid-fumarat, das bei 110 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, LT in Hz):
0,9 (Mt, 12H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2; und -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1 ,84 ( Mt, 1H, -C (CH&sub3;)&sub2;; 2,58 (Mt, 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,8 (DD, J = 14 und 5,5, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3,07 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,10 (DD, J = 14 und 7,5, 1H > N-CH&sub2;-); 4,25 (Mt, J = 7,5 - 7 und 5,5, 1H, N-CH ); 6,57 (S, 2H, -CH=CH- des Fumarats); 6,9 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 7,52 (S, 1H, -H in 1); 8,46 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-)
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3300, 3060, 2959, 2920, 2865, 2620, 2500, 1900, 1705, 1635, 1590, 1555, 1540, 1460, 1410, 1380, 1310, 1239, 980, 870, 825, 750, 635.
Das 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(2-methylpropyl)- phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,86 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ absolutem Ethanol gibt man 2,50 cm³ Isobutylamin. Das Gemisch wird während 16 Stunden auf 150 ºC gebracht und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 16,5 cm; Durchmesser: 2,8 cm) von Silicagel (0,04 - 0,06 mm) mit einem leichten stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (1,5 Liter), 50-50 (1 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 1,3 g 10- [1-diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(2-methylpropyl)-phenothiazin-2-carbothioamid.
NMR-Spektrum des Protons (400 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,95 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 2,17 (Mt, 1H, -C H(CH&sub3;)&sub2;); 3,55 (Mt, 2H, -CSNH-C &sub2;-); 7,05 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten).

BEISPIEL 12

Zu einer Lösung von 2 g 10-(1-ethylamino-prop-2-yl)-N-(2- methylpropyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in 20 cm³ Methanol gibt man 0,54 g Fumarsäure und engt unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der orangefarbene meringenartige Rückstand wird in 40 cm³ Essigsäure gelöst, mit 1,6 g Mercuriacetat versetzt und während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl wird in 50 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 50 cm³ N-Natriumhydroxid, 25 cm³ destilliertem Wasser und 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 35 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Ol (1,8 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,04 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (300 mm Hg; 40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 1 Liter Methylenchlorid, 2 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (98-2 in Volumina) und 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 14 bis 60 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 1,6 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 110 cm³ eines Gemisches von Isopropylether und Ethylacetat (91-9 in Volumina) gelöst und man gibt tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 6,2 cm³ einer 0,64N Lösung von Salzsäure in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 20 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1,3 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-N-(2-methylpropyl)-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 115-120 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
In Lösung in DMSO beobachtet man zwei Formen aufgrund der Salzbildung des Stickstoffs.
0,9 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 0,98 und 1,18 (2T, J = 7, 6H, -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2;); 1,85 (Mt, 4H, -CH&sub3; und -C (CH&sub3;)&sub2;); 3, 10 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,17 (Mf, 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 3,4 und 3,73 (2Mt, 1H jedes, > N-CH&sub2;-); 4,77 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,54 (S breit, 1H, -H in 1); 7,57 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 8,6 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 9,95 (Mf, 1H, NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3270, 3060, 2960, 2930, 2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1555, 1535, 1460, 1415, 1390, 1370, 1315, 1230, 870, 830, 755.

BEISPIEL 13

Zu einer Lösung von 1,5 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ Essigsäure gibt man unter Rühren 1 ,4 g Mercuriacetat und die erhaltene Suspension wird während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Die graue Suspension wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende trübe Öl wird in 20 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Ethylether aufgenommen, dann mit Natriumhydroxid (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 15 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Die verbleibende pastöse Meringe (1 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 2,6 cm) von Silicalgel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem nacheinander mit 100 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (95-5 in Volumina) und mit 100 cm³ eines Gemisches Ethylacetat und Methanol (85-15 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 9 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (0,55 g) wird in 20 cm³ Isopropylether gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 0,5 cm³ einer 3,3N Lösung von Salzsäure in Isopropylether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 5 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,68 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,31 g N-(2-Methylpropyl)-10- [1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines hellgelben Pulvers, das bei 155-160 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
0,98 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,87 (D, J = 7, 3H, -CH3) 1 ,98 (Mt, 1H, -C (CH&sub3;)&sub2;); 2,1 (Mf, 4H, -C &sub2;C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,80 - 2,92 - 3,78 und 4 (4Mt,von jedem 1H,-C &sub2;-N-C &sub2; des Pyrrolidins); 3,26 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,47 (D breit, LT = 13, 1H, 1H des NCH&sub2;-); 3,7 (Mt, 1H, 1H des N-CH&sub2;-); 5,25 (Mt, 1H, N-CH ); 6,95 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten) ; 7,38 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 7,51 (S, 1H, -H in 1); 12,35 (Mf, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3280, 3060, 2950, 2920, 2860, 2770, 2670, 2580, 1640, 1590, 1530, 1460, 1415, 1385, 1365, 1230, 870, 825, 755.
Das N-(2-Methylpropyl)-10-1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbothiamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Suspension von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 3 cm³ 2-Methylpropylamin in 20 cm³ absolutem Ethanol wird während 15 Minuten mit Schwefelwasserstoffsäure gesättigt und dann während 23 Stunden auf eine Temperatur von etwa 115 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ºC zur Trockne ein. Die verbleibende Paste wird in 30 cm³ Ethylacetat und 20 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe viskose Öl (2,5 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 35 cm; Durchmesser: 2,6 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 200 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (92-8 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 5 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,04 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines gelben viskosen Öls.

BEISPIEL 14

Zu einer Lösung von 1,36 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in 27 cm³ Essigsäure gibt man 0,94 g Mercuriacetat und man rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird mit 2 x 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 1,15 g eines orangefarbenen Öls, das durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,063-0,04 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt wird, indem nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid1 750 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (98,7-1,3 in Volumina), dann mit 2 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol 97,5-2,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ für den ersten Liter des Eluats und dann Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 11 bis 23 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,95 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 50 cm³ Ethylether gelöst und man gibt 10 cm³ einer 0,23N Salzsäurelösung in Ethylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,75 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 200-205 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 mHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
In Lösung in DMSO beobachtet man zwei Formen aufgrund der Salzbildung des Stickstoffs.
0,9 (D, J = 7,5, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,78 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;) ; 1,88 (Mt, 1H, -CH(C &sub3;)&sub2;) ; 1,75 bis 2 (Mt, 4H, -C &sub3;-C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,82 - 3,09 - 3,60 und 3,75 (4Mt, 1H jedes, -C &sub2;- -C &sub2;- des Pyrrolidins); 3,09 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-; 3,75 (AB begrenzt 2H, > N-CH&sub2;-); 4,72 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,52 (S breit, 1H, -H in 1); 7,55 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 8,60 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,48 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3280, 3060, 2960, 2925, 2875, 2680, 2590, 2475, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1370, 1315, 1230, 875, 830, 755.
Das N-(2-Methylpropyl)-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Ein Gemisch von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, und 2,75 cm³ 2-Methylpropylamin in 40 cm³ Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann während 16 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält 2,7 g eines orangefarbenen Öls, das durch Chromatographie auf einer Saule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,04 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (300 mm Hg; 40 kPa) gereinigt wird, indem nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid, dann mit 500 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält 1,72 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 50 cm³ Ethylether gelöst und die Lösung wird mit Aktivkohle 35 behandelt und filtriert; zu diesem Filtrat gibt man 1,5 cm³ einer 3N Salzsäurelösung in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1,4 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines gelben Feststoffes, der bei etwa 120 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
[α]20D +24 ± 0,5 º (1 %; Dimethylformamid)

BEISPIEL 15

Zu einer Lösung von 0,95 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie D, in 19 cm³ Essigsäure gibt man 0,75 g Mercuriacetat und rührt während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird mit 2 x 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 35 getrocknet. Nach Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 0,76 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird mittels Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,063 - 0,04 mm) unter leichtem-Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid, 750 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (98,7-1,3 in Volumina) und dann 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2.5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ für den ersten Liter Eluat und dann Fraktionen von 80 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 15 bis 28 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,47 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 30 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt 5 cm³ einer 0,23N Salzsäurelösung in Ethylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 5 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,4 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1- yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie D, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 190-200 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen) und dessen NMR-Spektrum mit demjenigen des in Beispiel 14 beschriebenen Produkts identisch ist.
[α]20D = -16,7 ± 0,5 º (1 %; Dimethylformamid)
IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3280, 3060, 2960, 2925, 2875, 2685, 2610, 2480, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1370, 1320, 1230, 875, 830, 755.
Das N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid-hydrbchlorid, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, und 2,75 cm³ 2-Methylpropylamin in 40 cm³ Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann während 16 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt, man erhält 2,3 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,04 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid, dann 500 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält 1,25 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 50 cm³ Ethylether gelöst und die Lösung wird mit Aktivkohle 35 behandelt und filtriert; zu diesem Filtrat gibt man 1 cm³ einer 3N Salzsäurelösung in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1 g N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie D, in Form eines gelben Feststoffes, der bei etwa 120 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).

BEISPIEL 16

Eine Suspension von 1,7 g N-Pentyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 1,4 g Mercuriacetat in 25 cm³ Essigsäure wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Die erhaltene schwarze Suspension wird mit 15 cm³ Ethylether verdünnt, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der braune Rückstand wird in 20 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen, bis auf pH 13 mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht und mit 25 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende hellbraune viskose Öl (1,5 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 45 cm; Durchmesser: 3,2 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) und leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 800 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 13 bis 23 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende viskose Öl wird in 25 cm³ Ethylether gelöst und man gibt tropfenweise unter Rühren 1 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 2 x 5 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,9 g N-Pentyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers, das bei 214 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz): 0,9 (T, J = 7, 3H, -CH&sub2;C &sub3;); 1,32 (Mt, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;); 1,55 (Mt, 2H, -C &sub2;-(CH&sub2;)&sub2;-CH&sub3;); 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;) ; 1,75 bis 2 (Mt, 4H, -CH&sub2;- des Pyrrolidins) 2,85 - 3,10 - 3,6 und 3,75 (4Mt,von jedem 1H,> NCH&sub2;- des Pyrrolidins) ; 3,26 (Mt, 2H, -CONH-CH&sub2;-); 3,77 (Mt, 2H, > N-CH&sub2;-); 4,77 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,53 (S, 1H, -H in 1); 7,55 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,66 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,80 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3270, 3060, 2950, 2920, 2860, 2850, 2670, 2610, 2580, 1645, 1590, 1535, 1460, 1410, 1375, 1305, 1230, 860, 830, 750.
Das N-Pentyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise erhalten werden:
Eine Suspension von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 3 cm³ Pentylamin in 30 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann während 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der pastöse Rückstand wird in 50 cm³ Ethylether und 15 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende viskose gelbe Öl wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 35 cm; Durchmesser: 2,6 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 300 cm³ Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,25 g N-Pentyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines gelben Öls.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz): 0,92 (T, LT = 7, 3H, -CH&sub3; des Pentyls); 1,35 (Mt, 4H, -C &sub2;-C &sub2;-C &sub3;); 1,7 (Mt, 2H, -C &sub2;-(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;); 3,55 bis 3,90 (Mt, 4H, N-CH&sub2;- und -CSNH-C &sub2;-); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,43 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,57 (D, J = 1, 1H, -H in 1).

BEISPIEL 17

Man löst 1 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl)-10-[1-N'ethyl-N'-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in einer Lösung von 0,27 g Fumarsäure in 20 cm³ absolutem Ethanol und engt unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 16,7 cm³ Essigsäure gelöst und man gibt 0,78 g Mercuriacetat zu. Die erhaltene Suspension wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, um eine schwarze Suspension zu ergeben, die mit 25 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und filtriert wird. Das orangefarbene Filtrat wird mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht und man extrahiert mit 2 x 50 cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 x 25 cm³ destilliertem Wasser und mit 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (1 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 500 cm³ Ethylacetat und mit 1,2 Liter eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 21 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,46 g eines gelben Öls, das kristallisiert. Dieses Produkt wird in 10 cm³ Isopropylether unter Rückfluß gelöst und dann 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC ruhengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 2 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm H; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,23 g N-[(2RS)- 2-Methylbutyl]-10-[N'-ethyl-N'-1-methylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carboxamid in Form von Kristallen von gebrochenem Weiß, die bei 95 ºC schmelzen.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz): 0,9 (Mt, 9H, 2-CH&sub3; des 2-Methylbutyls); > NCH&sub2;C &sub3;); 1,14 und1,44 (2Mt, 1H jedes, -C &sub2;-CH&sub3;); 1,62 (D, J = 7 3H, -CH&sub3;) ; 1 ,65 (Mt, 1H, > CH- des 2-Methylbutyls); 2 23 (S, 3H, > N-CH&sub3;); 2,41 (Mt, 2H, > N-C &sub2;-CH&sub3;); 2,67 (DD, J = 14 und 6,5, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 2,97 (DD, J = 14 und 6, 1H, 1H des NCH&sub2;-); 3 bis 3,3 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 4,17 (Mt, J = 7 - 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,90 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,55 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 8,4 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-)
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3320, 3060, 2965, 2930, 2875, 2845, 2790, 1630, 1590, 1580, 1540, 1460, 1415, 1380, 1320, 1240, 825, 750.
Das N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[N'-ethyl-N'-1-methylamino- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 1 g 10-[N-Ethyl-N-1-methylamino-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 4,9 cm³ (2RS)-2-Methylbutylamin in 15 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoffsäure gesättigt und während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der orangefarbene ölige Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,04 bis 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 500 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (80-20 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 40 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,88 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[N'-ethyl-N'- 1-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines gelben Öls.

BEISPIEL 18

In eine Lösung von 1,4 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 25 cm³ Essigsäure gibt man 1,3 g Mercuriacetat und rührt die erhaltene Suspension während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Der gebildete schwarze Niederschlag wird abgesaugt und mit 2 x 5 cm³ Essigsäure gewaschen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 60 ºC zur Trockne eingeengt. Der braune Rückstand wird in 15 cm³ destilliertem Wasser und 25 cm³ Ethylacetat aufgenommen, mit einer wäßrigen N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, über Supercel filtriert, über Kaliumcarbonat getrocknet, von neuem filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 20 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene hellgelbe viskose Lack (1,3 g) wird in 50 cm³ Isopropylether gelöst und mit 1 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und ünter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1,2 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines Pulvers von gebrochenen Weiß, das bei 155-160 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz): 0,89 und 0,90 (D und T, J = 7, 6H,CH-C &sub3; bzw.-CH&sub2;-C &sub3;); 1,13 und 1,43 (2Mt von 1H jedes, -C &sub2;CH&sub3;); 1,7 (Mt, 1H, > CH- des 2-Methylbutyls); 1,79 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,75 bis 2 (Mt, 4H, -C &sub2;-C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,85 - 3,10 - 3,60 und 3,75 (4Mf, von 1H jedes, 2 > N-CH&sub2;- des Pyrrolidins); 3 bis 3,3 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;); 3,65 bis 3,90 (Mt, 2H, > N-CH&sub2;-); 4,8 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,55 (s, 1H, -H in 1); 7,57 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,65 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,85 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3290, 3060, 2980, 2925, 2875, 2670, 2585, 2475, 1645, 1595, 1535, 1460, 1410, 1380, 1305, 1230, 830, 755.
Das N-(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrroliden-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-Phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man sättigt eine gerührte Suspension von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 3 cm³ 2-Methylbutylamin in 15 cm³ wasserfreiem Ethanol mit Schwefelwasserstoffsäure und erhitzt während 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 115 ºC. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne ein. Die verbleibende gelbe Paste wird in 30 cm³ Ethylacetat und 20 cm³ destilliertem Wasser aufgeommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende viskose gelbe Öl (2,2 g) wird durch Chromatographie über einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 3,2 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) gereinigt indem mit 300 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (92-8 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,8 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines viskosen gelben Öls.

BEISPIEL 19

Zu einer Lösung von 2,5 g N-[(2S)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in 50 cm³ Essigsäure gibt man 2,2 g Mercuriacetat und rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird mit 100 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 200 cm³ Ethylacetat und 100 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Man gibt Natriumhydroxid (d = 1,33) bis zum pH 13 zu. Die organische Phase wird dekantiert, nacheinander mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt; man erhält so 1,9 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 10 cm³ Ethylacetat gelÜst und man gibt tropfenweise und unter Rühren 1,4 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 1,05 g N-[(2S)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 190 ºC schmilzt und dessen NMR-Spektrum mit demjenigen des in Beispiel 18 beschriebenen Produkts identisch ist.
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3280, 3060, 2960, 2930, 2875, 2680, 2590, 2480, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1380, 1310, 1235, 860, 830, 755.
Das N-[(2S)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Ein Gemisch von 4 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, und 5 g (2S)-2-Methylbutylamin in 60 cm³ Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann während 16 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,3 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 48 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,2 mm) reinigt, indem mit 2 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 23 bis 29 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 4,1 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 200 cm³ eines Gemisches von Isopropylether und Ethylacetat (75-25 in Volumina) gelöst, dann gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 12,8 cm³ einer 0,72N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 20 cm³ Isopropylether gewaschen und unten vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 3,2 g N-[(2S)-2-Methylbutyl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines gelben Feststoffes, der bei 135-140 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen) und dessen NMR-Spektrum mit demjenigen des in Beispiel 18 beschriebenen Thioamids identisch ist.
[α]20D = +28,3 ± 0,6º (1 %; Dimethylformamid)

BEISPIEL 20

Zu einer Lösung von 0,8 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in 16 cm³ Essigsäure gibt man 0,7 g Mercuriacetat und rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und das orangefarbene Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat und 25 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Man gibt Natriumhydroxid (d = 1,33) bis auf pH 13 zu. Die organische Phase wird dekantiert, nacheinander mit 2 x 25 cm³ destilliertem Wasser ünd mit 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 0,5 g eines gelben Gummis. Dieses Produkt wird in 25 cm³ Isopropylether gelöst und man gibt dann tropfenweise unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 54 cm³ einer 0,24N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,68 kPa) getrocknet. Man erhält so 0,4 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 178ºC schmilzt und dessen NMR-Spektrum mit demjenigen des in Beispiel 18 beschriebenen Produkts identisch ist.
[α]20D = +15,5 ± 0,5 º (1 %; Dimethylformamid)
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3310, 3060, 2960, 2925, 2870, 2680, 2600, 2475, 1635, 1590, 1540, 1470, 1410, 1380, 1310, 1230, 870, 830, 755.
Das N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Ein Gemisch von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, und 9,5 cm³ (2RS)-2-Methylbutylamin in 30 cm³ Ethanol wird mit Schwefelwasserstoffsäure gesättigt, dann während 16 Stunden bei 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 3,8 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,063 - 0,2 mm) reinigt, indem mit 1,5 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 35 bis 46 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,8 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in 60 cm³ eines Gemisches Isopropylether und Ethylacetat (80-20 in Volumina) gelöst, dann gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 11 cm³ einer 0,37N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1,4 g N-[(2RS)-2-Methylbutyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines gelben Feststoffes, der bei 120-125 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen) und dessen NMR-Spektrum mit demjenigen des in Beispiel 18 beschriebenen Thioamids identisch ist.
[α]20D = +24,3 ± 0,8º (0,7 %; Dimethylformamid)

BEISPIEL 21

Eine Lösung von 2 g 10-(1-Diethylamino-2-propyl)-N-(3-methyl- 1-butyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, und 0,52 g Fumarsäure in 20 cm³ Ethanol wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren in 35 cm³ Essigsäure aufgenommen und dann gibt man 1,5 g Mercuriacetat zu und setzt das Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 16 Stunden fort. Die erhaltene graue Suspension wird mit 60 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das orangefarbene Filtrat wird mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 versetzt und mit 200 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer. gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 1,55 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser 2,6 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 750 cm³ Ethylacetat und dann mit 1500 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 44 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,1 g eines gelben Öles, ([α]20D = +15,6º; 0,64 %; Chloroform). Dieses Produkt wird in 100 cm³ Isopropylether gelöst, dann gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 5,8 cm³ einer 0,45N Salzsäurelösung in Isopropylether zu und setzt das Rühren während 30 Minuten fort. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 2 cm³ Isopropylether gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,88 g 10-(1-Diethylamino-prop-2- yl)-N-(3-methyl-1-butyl)-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffes, der bei 100- 105 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
[α]20D = +15,7º (0,9 %; Dimethylformamid)
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz):
0,93 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 0,98 und 1,17 (2T, J = 7, 3H jedes, -N(CH&sub2;C &sub3;-)&sub2;); 1,44 (Q, J = 7, 2H, > N-CH&sub2;C &sub2;-); 1,62 (Mt, 1H, > CH- des 3-Methylbutyls); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 3,17 (Mt, 4H, -N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;); 3,3 (Mt, 2H, -CONH- C &sub2;-); 3,4 (Mt, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,76 (DD, J = 14 und 7,5, 1H, 1H des N-CH&sub2;-); 4,81 (Mt, 1H, N-CH ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,52 (S, 1H, -H in 1); 7,53 (D, J = 7,5, 1H, -H in 3); 8,6 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,13 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3270, 3060, 2955, 2940, 2870, 2640, 2580, 2480, 1640, 1590, 1535, 1460, 1415, 1395, 1385, 1365, 1310, 1230, 875, 830, 755.
Das 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-N-(3-methyl-1-butyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3 g saurem 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)- phenothiazin-2-carbothioamid-fumarat, Serie L, in 45 cm³ absolutem Ethanol gibt man 10,7 cm³ 3-Methylbutylamin und sättigt diese Lösung mit Schwefelwasserstoffsäure. Das Gemisch wird dann während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC gebracht und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 35 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 400 cm³ einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (70-30 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 7 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 3,1 g 10-(1-Diethylamino-prop-2- yl)-N-(3-methyl-1-butyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in Form eines orangefarbenen Öls, dessen NMR-Charakteristika mit denjenigen die nachfolgend im Beispiel 22 beschrieben sind, identisch sind.
Das saure 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbothioamid-fumarat, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,2 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, und von 2,2 cm³ Triethylamin in 104 cm³ wasserfreiem Pyridin wird bei 20 ºC während 1 Stunde unter Rühren mit Schwefelwasserstoff gesättigt, dann bei 20 ºC während 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde mit Stickstoff gespült, in 500 cm³ destilliertes Wasser gegossen und mit 2 x 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 3 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt 6,5 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 44 cm; Durchmesser: 3,4 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 3 Litern eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat (30-70 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 150 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 17 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,08 g eines orangefarbenen Öls ([α]20D = -33,7º ± 0,6º; 1,006 %; Chloroform). Dieses Produkt wird bei einer Temperatur von etwa 60ºC in 20 cm³ Ethanol gelöst und diese Lösung wird in eine Lösung von 1,56 g Fumarsäure in 20 cm³ Ethanol bei einer Temperatur von etwa 60 ºC gegossen, dann während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5ºC stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 2 cm³ Ethanol gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 5,5 g saures 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbothioamid-fumarat, Serie L, in Form gelber Kristalle, die bei 186 ºC schmelzen.
[α]20D = +29,1 ± 0,6º (1 %; Dimethylformamid)
Das 10-[(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril], Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 7 g 10-(1-Ethylamino-2-propyl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, in 86 cm³ Dimethylformamid gibt man 3,2 g Natriumcarbonat und 2,3 cm³ Jodethan, dann bringt man dieses Gemisch während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 150 ºC. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 250 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet und filtriert. Das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt 6,65 g eines orangefarbenen Öls, das langsam kristallisiert. Dieser Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropylether unter Rückfluß gelöst, das leichte Unlösliche wird in der Hitze filtriert und das Filtrat wird während 3 Tagen bei einer Temperatur von etwa 5 ºC aufbewahrt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 2 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 2,9 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin- 2-carbonitril, Serie L, in Form beigefarbener Kristalle, die bei 83 ºC schmelzen ([α]20D = +9 ± 0,3º; 0,978 % Chloroform). Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt noch 2,3 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 81-82 ºC schmilzt.
[α]20D = +8,7 ± 0,3º (1,2 %; Chloroform).
Das 10-(1-Ethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 16 g 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-1- propylmethansulfonat, Serie L, in 160 cm³ Toluol gibt man 30 cm³ Ethylamin und bringt dieses Gemisch während 24 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 250 cm³ Ethylether und 50 cm³ einer wäßrigen N-Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Nach Rühren wird die organische Phase abgetrennt, nacheinander mit 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergibt 13,8 g eines gelben Öls. Dieser Rückstand wird bei einer Temperatur von etwa 60 ºC in 46 cm³ Ethanol gelöst und diese Lösung wird in eine Lösung bei 60 ºC von 5,2 g Fumarsäure in 46 cm³ Ethanol gegossen und dann während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5 ºC stehengelassen. Der gebildete gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit 2 x 5 cm³ Ethanol gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 9,7 g 10-(1-Ethylaminoprop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril-fumarat, Serie L, ([α]20D = +6,2 ± 0,4º; 1,008 %; Dimethylformamid). Dieses Produkt wird in 200 cm³ Ethylether suspendiert und man gibt 100 cm³ einer wäßrigen N-Natriumhydroxidlösung zu. Nach Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 cm³ Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter yermindertem Druck (300 mm Hg; 40 kPa, dann 30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 7 g 10-(1-Ethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, in Form eines gelben Öls.
[α]20D = +12 ± 0,3º (2 %; Chloroform).

BEISPIEL 22

Eine Lösung von 2 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-N-(3-methyl- 1-butyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, und 0,52 g Fumarsäure in 20 cm³ Ethanol wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren in 35 cm³ Essigsäure aufgenommen, dann mit 1,5 g Mercuriacetat versetzt. Das Rühren wird bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 16 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene schwarze Suspension wird mit 60 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das orangefarbene Filtrat wird mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 versetzt und mit 200 cm³ Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das farblose Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 2 g eines hellgelben Öls. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf eine Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 2,6 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 1000 cm³ eines Gemisches Ethylacetat und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,5 g eines gelben Öls ([α]20D = -15 ± 1º; 0,6 %; Chloroform). Dieses Produkt wird in 100 cm³ Isopropylether gelöst, dann unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 5 ºC; mit 5,8 cm³ einer 0,45N Salzsäurelösung in Isopropylether versetzt. Das Rühren wird während 30 Minuten fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 2 cm³ Isopropylether gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 0,8 g 10-(1-Diethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methyl-1-butyl)-phenothiazin-2-carboxamidhydrochlorid, Serie D, in Form eines weißen Eeststoffes, der bei 105-110 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen), dessen NMR- Spektrum mit demjenigen des in Beispiel 21 erhaltenen Produkts identisch ist.
[α]20D = -14,6º ± 0,5 (0,5 %; Dimethylformamid).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3280, 3050, 2950, 2930, 2860, 2620, 2580, 2470, 1640, 1590, 1535, 1460, 1410, 1390, 1380, 1360, 1305, 1230, 870, 825, 750.
Das 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-N-(3-methyl-1-butyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3 g saurem 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)- phenothiazin-2-carbothioamid-fumarat, Serie D, in 45 cm³ absolutem Ethanol gibt man 10,7 g 3-Methylbutylamin und man sättigt diese Lösung mit Schwefelwasserstoffsäure. Das Gemisch wird dann während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC gebracht und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 35 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 400 cm³ eines Gemisches Ethylacetat und Cyclohexan (75-25 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 40 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 3,1 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-N-(3-methyl-1-butyl)-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, in Form eines orangefarbenen Öls.
Das saure 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbothiamid-fumarat, Serie D, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Wenn man wie in Beispiel 21 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,4 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin- 2-carbonitril, Serie D, und von 1,4 cm³ Triethylamin in 68 cm³ wasserfreiem Pyridin, so erhält man 4 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird bei einer Temperatur von etwa 60 ºC in 13 cm³ Ethanol gelöst und diese Lösung wird in eine Lösung von 1,16 g Fumarsäure in 13 cm³ Ethanol bei einer Temperatur von etwa 5 ºC gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 2 cm³ Ethanol gewaschen und bei 40 ºC unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 3,47 g saures 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin- 2-carbothioamid-fumarat, Serie D, in Form eines gelben Feststoffes, der bei 180 ºC schmilzt.
[α]20D = -32,8 ± 0,6º (0,9 %; Dimethylformamid)
Das 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man erhitzt bei einer Temperatur von etwa 150 ºC während 6 Stunden ein Gemisch von 4 g saurem 10-(1-Ethylamino-prop-2- yl)-phenothiazin-2-carbonitril-fumarat, Serie D, von 1,32 g Natriumcarbonat und 1 cm³ Jodethan in 50 cm³ Dimethylformamid. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsgemisch bei 50 ºC (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne ein und der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,4 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin- 2-carbonitril, Serie D, in Form eines gelben Öls.
[α]20D = -6,8 ± 0,4º (1,3 %; Chloroform)
Das saure 10-(1-Ethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril-fumarat, Serie D, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 10 g 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-1- propyl-methansulfonat, Serie D, in 100 cm³ Toluol gibt man 18,75 cm³ Ethylamin und bringt dieses Gemisch auf eine Temperatur von etwa 105 ºC während 24 Stunden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 250 cm³ Ethylether aufgenommen und nacheinander mit 2 x 100 cm³ einer wäßrigen N-Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht und mit 2 x 200 cm³ Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5 g 10-(1-Ethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, in Form eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird bei einer Temperatur von etwa 60 ºC in 17 cm³ Ethanol gelöst und diese Lösung wird in eine Lösung von 1,9 g Fumarsäure in 17 cm³ Ethanol bei der gleichen Temperatur gegossen, dann leitet man die Kristallisation ein und beläßt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 2 x 2 cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 4 g saures 10-(1-Ethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril-fumarat, Serie D, in Form eines gelben Feststoffs, der bei 208 ºC schmilzt.
[α]20D = -5,2 ± 0,5º (0,9 %; Dimethylformamid)

BEISPIEL 23

Man löst 0,3 g N-(3-Methylbutyl)-10-[N'-ethyl-N'-1-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in einer Lösung von 81 mg Fumarsäure in 5 cm³ absolutem Ethanol bnd engt unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Die verbleibende orangefarbene Meringe wird in 5 cm³ Essigsäure gelöst und man gibt 0,23 g Mercuriacetat zu. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 60 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen, filtriert und das Filtrat wird mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht und mit 2 x 10 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (0,15 g) wird in 2 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt 20 cm³ Isopropylether zu. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt und man gibt tropfenweise unter Rühren 5,1 cm³ einer 0,65N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 5 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,13 g N-(3-Methylbutyl)-10-[N'-ethyl-N'-1-methylamino-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines Feststoffes von gebrochenem Weiß, der bei 110-120 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz)
In Lösung in DMSO beobachtet man zwei Formen infolge der Salzbildung des Stickstoffs.
0,92 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,06 und 1,20 (2T breit, 3H, > NCH&sub2;C &sub3;); 1,45 (Mt, 2H, -C &sub2;CH< ); 1,63 (Mt, 1H, > CH- des 3-Methylbutyls); 1,82 (D breit, 3H, -CH&sub3;); 2,77 (Mf, 3H, > NCH&sub3;); 3,15 (Mf, 2H, > NC &sub2;-CH&sub3;); 3,29 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,48 und 3,75 (2Mf, 3,46 DD - J = 14 und 3 und 3,73 - DD - J = 14 und 8, 2H, N-CH&sub2;-); 4,76 (Mf, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,53 (S, 1H, -H in 1); 7,54 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,59 (Mf, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,20 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3270, 3060, 2950, 2930, 2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365, 1310, 1230, 870, 845, 830, 755.
Das N-(3-Methylbutyl)-10-[N'-ethyl-N'-1-methylamino-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 1 g 10-[1-N-Ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 4,9 cm³ 3-Methylbutylamin in 15 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene orangefarbene Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 500 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (80-20 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,3 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-N'- ethyl-N'-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines gelborangefarbenen Öls.

BEISPIEL 24

Zu einer Suspension von 1 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid in 20 cm³ Essigsäure gibt man 0,668 g Mercuriacetat unter Rühren und läßt 5 Stunden 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 cm³ Ethylacetat und 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, dann mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird von neuem mit 2 x 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 cm² einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (0,53 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 2,5 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 100 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina), dann mit 200 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) extrahiert und Fraktionen von 15 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 34 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt 0,5 cm³ einer 3N Salzsäurelösung in Ethylether zu. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit 2 x 2 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,37 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines hellgelben Feststoffs, der bei etwa 100 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen) und dessen NMR-Spektrum identisch ist mit demjenigen des unten in Beispiel 26 beschriebenen Produkts.
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3280, 3060, 2960, 2930, 2875, 2680, 2610, 2480, 1660, 1650, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365, 1310, 1235, 860, 830, 750.
Das N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man sättigt eine Lösung von 1,89 g 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 8,9 cm³ 3- Methylbutylamin in 28 cm³ absolutem Ethanol mit Schwefelwasserstoffsäure und man erhitzt dieses Gemisch während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 110 ºC. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unser vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und der gelbe ölige Rückstand (2,8 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 100 cm³ Methylenchlorid, dann mit 300 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand (2,1 g) wird in 15 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt 2 cm² einer 3N Lösung von Salzsäure in Ethylether zu. Man hält unter Rühren während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 2 cm³ Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 35 ºC getrocknet. Man erhält so 2,1 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid- hydrochlorid in Form gelber Kristalle, die bei 190 ºC schmelzen.

BEISPIEL 25

Zu einer Lösung von 4,57 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-carbothioamid, Serie L, in 100 cm³ absolutem Ethanol gibt man 1,5 g Fumarsäure und engt unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Man nimmt den gelben meringeartigen Rückstand in 100 cm³ Essigsäure auf und gibt unter Rühren 4,3 g Mercuriacetat zu und setzt das Rühren während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fort. Die erhaltene schwarze Suspension wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt, in 200 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 alkalisch gemacht und mit 2 x 200 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 4,88 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in Form eines leicht gelben Öls. 3,3 g dieses Öls werden in 25 cm³ Ethylacetat gelöst, gerührt und mit 2,4 cm³ einer 3,3N Lösung von Salzsäure in Isopropylether versetzt, dann von neuem während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 2,55 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-Phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffs, der bei 210 ºC schmilzt und dessen NMR-Spektrum mit dem in Beispiel 26 beschriebenen identisch ist.
[α]20D = +14 ± 0,9º (0,5 %; Dimethylformamid)
IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3295, 3060, 2950, 2930, 2870, 2680, 2620, 2485, 1660, 1650, 1595, 1535, 1460, 1410, 1380, 1360, 1305, 1230, 855, 825, 750.
Das N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eines Lösung von 6 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, und von 18,9 cm³ 3-Methylbutylamin in 90 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der braune ölige Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser 4 cm) von Silicagel (0,02 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 1 Liter Methylenchlorid und dann mit 1,5 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 80 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 23 bis 36 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 6,76 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie L, in Form eines orangefarbenen Öls.

BEISPIEL 26

Eine Lösung von 2 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, und 0,52 g Fumarsäure in 20 cm³ Ethanol wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die verbleibende gelbe Meringe wird in 35 cm³ Essigsäure aufgenommen und dann mit 1,5 g Mercuriacetat versetzt und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 16 Stunden gerührt. Die erhaltene schwarze Suspension wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das gelbe Filtrat wird bis auf pH 13 mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht und mit 2 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet, filtriert und das farblose Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1(pyrrolidin- 1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, in Form eines gelben Öls. Dieses Produkt wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 0,7 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaügt, mit 3 x 2 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet.
Man erhält so 0,75 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1- yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie D, in Form eines weißen Feststoffs, der bei 200 ºC schmilzt.
[α]20D = -17,3 ± 0,5º (1,1 %; Dimethylformamid)
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz)
0,92 (T, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,43 (Q, J = 7, 2H, -NH-CH&sub2;-C &sub2;-); 1,62 (Mt, 1H, -CH- des 3-Methylbutyls); 1,78 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,75 (Mt, 4H, -C &sub2;-CH&sub2;-); 2,82 - 3,10 - 3,55 und 3,75 (4Mf, 1H jedes, -CH&sub2;- -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 3,30 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,75 (AB, 2H, > N-CH&sub2;); 4,75 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten) 7,53 (S, 1H, -H in 1); 7,55 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,6 (T, J = 5, 1H, -CONH-); 10,58 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3290, 3060, 2955, 2935, 2870, 2660, 2620, 2580, 1660, 1650, 1595, 1540, 1465, 1415, 1385, 1365, 1305, 1235, 860, 850, 830, 750.
Das N-(3-Methylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 4,1 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, in 61,5 cm³ Ethanol gibt man 12,9 cm³ 3-Methylbutylamin, dann sättigt man mit Schwefelwasserstoffsäure und erhitzt während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt wird, indem mit 1,5 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 80 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 14 bis 17 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 4,7 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1- (pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, in Form eines orangefarbenen Öls.
[α]20D = -3,2 ± 0,2º (1,92 %; Chloroform)
Das 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11,7 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, und von 4,9 cm³ Triethylamin in 234 cm³ wasserfreiem Pyridin wird mit Schwefelwasserstoff während 1 Stunde bei 25 ºC gesättigt. Man rührt während 20 Stunden bei 25 ºC, dann wird das Reaktionsgemisch durch Durchleiten von Stickstoff entgast, mit 100 cm³ Ethylacetat verdünnt, auf 1 Liter destilliertes Wasser gegossen und mit 2 x 500 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 x 250 cm³ destilliertem Wasser und 250 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 18 g eines gelben Öls, das durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 45 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt wird, indem mit 1 Liter Methylenchlorid und dann mit 5 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 23 bis 50 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 10,7 g 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, Serie D, in Form einer gelben Meringe.
[α]20D = +40,7 ± 0,6º (1,1 %; Chloroform)
Das 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 25,5 g 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-1- propyl-methansulfonat, Serie D, und von 29,6 cm³ Pyrrolidin in 260 cm³ Toluol wird während 52 Stunden auf eine Temperatur von etwa 90 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 500 cm³ Ethylether aufgenommen und mit 2 x 100 cm³ einer wäßrigen 2N Methansulfonsäure lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge (d = 1,33) bis auf pH 13 bei einer Temperatur von etwa 5 ºC alkalisch gemacht und nacheinander mit 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 35 getrocknet, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die so erhaltenen 18,2 g orangefarbenes Öl werden auf einer Säule (Höhe: 45 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,2 mm) chromatographiert, indem mit 2,5 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,52,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 150 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 11,7 g 10-[1-(Pyrrolidin-1- yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, in Form eines gelben Öls.
[α]20D = -9,8 ± 0,4º (1,1 %; Chloroform)
Das 2-(-2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-1-propyl-methansulfonat, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 20 g 10-(1-Hydroxy-prop-2-yl)-phenothiazin-carbonitril, Serie D, in 200 cm³ Methylenchlorid, das auf eine Temperatur von etwa 5 ºC gekühlt ist, gibt man unter Rühren 16,2 cm³ Triethylamin, dann gießt man tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von 8,9 cm³ Methansulfonylchlorid in 89 cm³ Methylenchlorid ein und setzt das Rühren während 50 Minuten bei einer Temperatur von etwa 10 ºC fort. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 25,8 g 2-(2-Cyano- phenothiazin-10-yl)-1-propyl-methansulfonat, Serie D, in Form eines orangefarbenen Gummis, das ohne weitere Reinigung für die weitere Folge der Synthesen verwendet wird.
[α]20D = -23,1 ± 0,4º (1,4 %; Chloroform)
Das 10-(1-Hydroxy-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 23,5 g Kali in 1150 cm³ Ethanol gibt man unter Rückfluß 95,4 g (-)-2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)- propyl-l-phenyl-(S)-ethylammoniumphthalat und setzt den Rückfluß unter Rühren während 10 Minuten fort. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1 Liter Eiswasser gegossen und mit 2 Litern und dann mit 500 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 x 500 cm³ einer wäßrigen 0,1N Salzsäurelösung, mit 2 x 500 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 500 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der verbleibende gelbe Feststoff (44 g) wird in 200 cm³ Isopropylether unter Rückfluß aufgenommen und das Produkt kristallisiert in der Hitze. Man läßt auf eine Temperatur von etwa 20 ºC kommen und saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit 20 cm³ Isopropylether und trocknet ihn unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 20 00. Man erhält so 36,5 g 10-(1-Hydroxy-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie D, in Form gelber Kristalle, die bei 135 ºC schmelzen.
[α]20D = +13,1 ± 0,5 º (1,0 %; Chloroform)
Das (-)-2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-propyl-1-phenyl-(S)- ethylammoniumphthalat kann wie in Beispiel 5 für die Herstellung des 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-1-propyl-1-phenyl- (1R)-ethylammoniumphthalats, Serie L, beschrieben, erhalten werden, jedoch wird der am Ende der Filtration verbleibende Feststoff wieder aufgenommen. Der Feststoff wird in 600 cm³ Ethylacetat unter Rückfluß gelöst. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Feststoff abgesaugt, mit 50 cm³ Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 44,2 g (-)-2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-propyl-1-phenyl-(1S)-ethylammoniumphthalat in Form hellgelber Kristalle, die bei 154 ºC schmelzen.
[α]20D = -21,5º ± 0,6º (1 %; Chloroform)

BEISPIEL 27

Zu einer Lösung vom 2,32 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-piperidino(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in 20 cm³ Eisessig gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,63 g Mercuriacetat in 20 cm³ Essigsäure während eines Zeitraums von 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei 25 ºC gerührt, dann auf einer mit Celit versehenen Glasfritte filtriert. Das Celit wird mit 2 x 10 cm³ Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben einen Rückstand, der in 100 cm³ Ethylacetat verdünnt wird. Die organische Phase wird mit 2 x 50 cm³ N-Natronlauge, 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser, dann 1 x 50 cm³ Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie über einer Säule (Höhe: 36 cm; Durchmesser: 2 cm) von Silicagel (0,06 - 0,2 mm) gereinigt wird, indem mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (500 cm³), 50-50 (600 cm³) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 0,95 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-piperidino-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid.
Zu einer Lösung von 0,80 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-piperidino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid in 40 cm³ Ethylether gibt man 0,83 cm³ einer 2,2N etherischen Salzsäurelösung. Die Suspension wird während 12 Stunden bei 25 ºC gerührt. Der Niederschlag wird auf einer Glasfritte filtriert, mit 2 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und bei 40 ºC unter vermirdertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet und ergeben 0,67 g N-(3-Methylbutyl)-10-[1-piperidino-(2RS)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, das bei 228 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz).
0,9 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,42 (Mt, 2H, -NHCH&sub2;- C &sub2;-);1,6 (Mt, 1H, > CH- des 3-Methyl-butyls); 1,2 bis 1,9 (Mt, 6H, -C &sub2;-C &sub2;- des Piperidins); 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,7 bis 3,8 (Mt, 8H, -C &sub2;- -C &sub2;-, > N-CH&sub2;-, -CONHC &sub2;-); 4,8 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,35(Mt, 5H, Aromaten); 7,5 (S, 1H, -H in 1); 7,52 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,55 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 9,95 (Mf, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3285, 3060, 2950, 2870, 2660, 2540, 1660, 1595, 1540, 1460, 1410, 1385, 1365, 1305, 1235, 860, 825, 745.
Das N-(3-Methylbutyl)-10-[1-piperidino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 3,07 g 10-[1-Piperidino-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid in 65 cm³ absolutem Ethanol gibt man 4,65 cm³ 3-Methylbutylamin. Das Gemisch wird während 16 Stunden auf 150ºC gebracht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 cm³ Ethylacetat verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 3 mal 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird durch Chromatographie über einer Säule (Höhe: 23,2 cm; Durchmesser: 3,6 cm) von Silikagel (0,04 bis 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, wobei mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 80-20 (1 Liter) 50-50 (2 Liter) (in Vol.) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 5 bis 13 werden vereinigt und bei 50ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 2,49 g N-(3-Methyl-butyl)-10-[1- piperidino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid.
Das 10-[1-Piperidino (2RS)-prop-2-yl]phenotMazin-2-carbothioamid kann auf folgende Weise erhalten werden:
Eine Mischung von 8,74 g 10-[1-Piperidino-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbonitril und von 3,5 cm³ Triethylamin in 100 cm³ wasserfreiem Pyridin wird durch Durchleiten von Schwefelwasserstoffsäure während 3 Stunden bei 25 ºC gesättigt. Die erhaltene klare Lösung wird während 12 Stunden bei 25 ºC unter Rühren gehalten, dann wird das Gemisch durch Durchleiten von Stickstoff während 2 Stunden entgast. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 cm³ Ethylacetat verdünnt und mit 10 x 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 54 cm; Durchmesser: 3,6 cm) von Silicagel (0,06 - 0,2 mm) gereinigt, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 50-50 (1,25 Liter) (in Volumina), dann mit reinem Ethylacetat (1,25 Liter) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 9,36 g 10-[1-Piperidino-(2-RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbothioamid.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz).
1,38 (Mt, 2H, -CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub2;-); 4,23 (Mt, J = 7 - 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,9 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,43 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 7,79 (S breit, 1H, -H in 1); 9,5 und 9,9 (2S, 1H jedes, -CSNH&sub2;).
Das 10-[1-Piperidino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Suspension von 36,05 g 2-(2-Cyano-phenothiazin-10- yl)-1-propyl-methansulfonat in 360 cm³ Xylol gibt man 19,8 cm³ Pyridin. Das Gemisch wird während 19 Stunden zum Rückfluß gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 6 x 150 cm destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 96 cm; Durchmesser: 4,8 cm) von Silicagel (0,06 - 0,2 mm) gereinigt, indem mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat 90-10 (4 Liter), 85-15 (4 Liter), 80-20 (4 Liter) und 75-25 (4 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 500 cm³ gesammelt werden. Die ersten 9 Liter werden entfernt und die Fraktionen 8 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 13,6 g 10-[1-Piperidino-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbonitril.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz).
1,4 (Mt, 2H, -CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub2;-); 4,19 (Mt, J = 7 - 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,9 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,39 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,79 (D, J = 1, 1H, -H in 1).

BEISPIEL 28

Zu einer Lösung von 1,2 g N-[3-Methyl-(3RS)-pentyl]-10-1- (pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid in 20,5cm³ Essigsäure gibt man 0,88 g Mercuriacetat und rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat und 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Man gibt Natronlauge (d = 1,33) bis zum pH 13 zu. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 x 25 cm³ destilliertem Wasser und mit 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und man erhält so 0,8 g einer gelben Meringe. Dieses Produkt wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst, dann gibt man 0,5 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 2 cm² Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 0,26 g N-[3-Methyl-(3RS)-pentyl]- 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, das bei 198 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz).
0,91 (T, J = 7, 3H, -CH&sub2;C &sub3;); 0,97 (D, J = 7, 3H, > CH-C &sub3; des 3-Methylpentyls); 1,2 und 1,45 (2Mt,von 1H jedes, -C &sub2;CH&sub3;); 1,48 (Mt, 2H, -NHCH&sub2;C &sub2;-); 1,69 (Mt, 1H, > CH- des 3-Methylpentyls); 1,89 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,08 (Mt, 4H, -C &sub2;-C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,9 und 3,6 bis 4 (2Mf, von 2H jedes, -C &sub2;- -C &sub2; des Pyrrolidins); 3,45 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,45 (D breit, J = 14, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,72 (DD, J = 14 und 8, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 5,25 (Mt, 1H, > N-CH< ); 6,92 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 7 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,37 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 7,5 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 12,4 (Mf ausgebreitet, 1H, -NH&spplus;).
*/ 2930,
IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
3280, 3060, 2960,*/2885, 2760, 2610, 2480, 1660, 1595, 1530, 1460, 1415, 1380, 1300, 1235, 860, 850, 830, 750.
Das N-[3-Methyl-(3RS)-1-pentyl]-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 3,7 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid, von 3,3 g [3-Methyl-(3RS)- 1-pentyl]-amin und von 3,4 cm³ Triethylamin in 55 cm³ Ethanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt, dann während 16 Stunden auf 105 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,6 g eines orangefarbenen Öls, das durch Chromatographie unter Stickstoffüberdruck (40 kPa) auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,2 mm) gereinigt wird, indem mit 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-95 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. die Fraktionen 8 bis 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,3 g eines orangefarbenen Öls. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 10 cm³ Ethylacetat und 100 cm³ Isopropylether gelöst, dann gibt man 1,5 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1,7 g N-[3-Methyl-(3RS)-1-pentyl]- 10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, der bei 135-140 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz). 0,88 (T, J = 7, 3H, -CH&sub2;-OH&sub3;); 0,93 (D, J = 7, 3H, CH- C &sub3; des 3-Methylpentyls); 1,2 und 1,4 (2Mt, 1H jedes, -C &sub2;CH&sub3;); 1,49 (Mt, 2H, -NHOH&sub2;O &sub2;-), 1,72 (Mt, 1H, > OH- des 3-Methylpentyls); 3,50 bis 3,90 (Mt, 4H, N-CH&sub2; und -OSNH-OH&sub2;-); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,41 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 7,56 (S breit, 1H, -H in 1), 10,4 (T, J = 5, 1H, -CSNH-)
Das 10-1[-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbothioamid kann auf folgende Weise erhalten werden:
Eine Lösung von 5,3 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbonitril und 2,2 cm³ Triethylamin in 106 cm³ wasserfreiem Pyridin wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und unter Rühren während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC belassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 cm³ destilliertes Wasser gegossen und nacheinander mit 500 cm³ und dann 2 x 250 cm² Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 x 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die 6,5 g des erhaltenen orangefarbenen Öls werden auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) unter Stickstoffüberdruck (40 kPa) chromatographiert, indem mit 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) und dann mit 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,1 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form eines gelben Feststoffes. Man löst bei einer Temperatur von etwa 60 ºC 1,4 g dieses Produkts in 25 cm³ Isopropanol. Nach dem Abkühlen saugt man die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit 5 cm³ kaltem Isopropanol und trocknet unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 30 ºC. Man erhält so 1,1 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid in Form gelber Kristalle, die bei 150 ºC schmelzen.
Das 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2- carbonitril kann auf folgende Weise erhalten werden:
Ein Gemisch von 10 g 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-(2RS)- 1-propylmethansulfonat und von 11,6 cm³ Pyrrolidin in 50 cm³ Toluol wird unter Rühren während 24 Stunden auf 90 ºC gebracht. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 200 cm³ Ethylether und 15 cm³ einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung auf. Nachdem während 10 Minuten gerührt wurde, dekantiert man und wäscht die organische Phase mit 3 x 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kpa) bei 20 ºC zur Trockne ein. Die verbleibenden 11,3 g Öl werden in 60 cm³ einer wäßrigen 0,5N Salzsäurelösung gelöst. Diese Lösung wird mit 100 cm³ Ethylether gewaschen, dann mit einem Überschuß einer wäßrigen N- Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit 100 cm³ Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 20 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (9,5 g) wird auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 5,8 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck ( 30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,45 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in Form eines gelben Öls.
Das 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-(2RS)-1-propyl-methansulfonat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Auf eine Lösung von 120,5 g 10-[1-Hydroxy-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbonitril in 1280 cm³ Methylenchlorid, die auf eine Temperatur von etwa 5ºC abgekühlt ist, gießt man unter Rühren 100 cm³ Triethylamin und dann innerhalb 30 Minuten 55,9 cm³ Methansulfonylchlorid und setzt das Rühren während 15 Minuten unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei etwa 10 bis 15 ºC fort. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 cm³ destilliertem Wasser bei 5 ºC verdünnt und die organische Phase wird abgetrennt, mit 500 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 00 zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl (164 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 54 cm; Durchmesser: 8,5 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 4,4 Litern Methylenchlorid und dann mit 7 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (99-1 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 1 Liter gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 153,5 g eines gelben Öls, das man in 400 cm³ Isopropylether unter Rückfluß aufnimmt. Durch Abkühlen kristallisiert ein Produkt und man setzt das Rühren während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC fort. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit 2 x 50 cm³ eisgekühltem Isopropylether gewaschen und bei 30 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 0,4 kPa) getrocknet. Man erhält so 131,6 g 2-(2-Cyano-phenothiazin-10-yl)-(2RS)-1-propylmethansulfonat in Form hellgelber Kristalle, die bei 124 ºC schmelzen.
Das 10-[1-Hydroxy-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In eine Suspension von 52 g Natriumborhydrid in 1,4 Liter Tetrahydrofuran gießt man unter Rühren innerhalb 15 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 113 cm³ 1,2-Ethandithiol, dann innerhalb 15 Minuten unter den gleichen Bedingungen eine Lösung von 296 g (2RS)-Ethyl-2-(2-cyano-phenothiazin-10-yl)-propionat in 1,4 Litern Tetrahydrofuran. Am Ende der Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 60 ºC. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 5 ºC gießt man 1 Liter einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde ein. Es wird eine lebhafte Gasentwicklung beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch von 1 Liter einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung und 3 Liter Methylenchlorid unter Rühren gegossen. Man isoliert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase von neuem mit 1 Liter Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 1 Liter einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Das orangefarbene viskose Öl (290 g) wird auf einer Säule (Höhe: 50 cm; Durchmesser: 8,5 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem nacheinander mit 3 Litern Methylenchlorid, dann mit 4 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina) und mit 10 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 1 Liter gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 169,7 g 10-[1-Hydroxy-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in Form eines gelben Feststoffs, der bei 123 ºC schmilzt.
Das (2RS)-Ethyl-2-(2-cyano-phenothiazin-10-yl)-propionat kann auf folgende Weise erhalten werden:
In eine Suspension von 24 g Natriumhydrid in 1 Liter Dimethylformamid gießt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter Rühren und innerhalb 2 Stunden 30 Minuten eine Lösung von 224,5 g Phenothiazin-2-carbonitril in 1 Liter Dimethylformamid, dann läßt man noch 1 Stunde 15 Minuten bis zur Beendigung der Gasentwicklung rühren. Die erhaltene feine Suspension wird unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 25 ºC innerhalb 4 Stunden 30 Minuten in eine Lösung von 255 cm (2RS)-Ethyl-2-chlorpropionat in 1 Liter Dimethylformamid gegossen und man setzt-das Rühren während 16 Stunden fort. Man gießt dann in das Reaktionsgemisch 100 cm³ Ethanol, dann gießt man das Ganze auf ein Gemisch von 2 kg Eis in 4 Litern destilliertem Wasser: Es fällt ein Gummi aus, das dann kristallisiert. Man saugt den gebildeten Feststoff ab, wäscht ihn nacheinander mit 6 x 500 cm³ destilliertem Wasser und 2 x 500 cm³ Petrolether und trocknet ihn an der Luft. Man erhält so 296,5 g (2RS)-Ethyl-2-(2-cyano-phenothiazin-10-yl)- propionat in Form khakifarbener Kristalle, die bei 117-118 ºC schmelzen und als solche für die nächste Stufe verwendet werden.

BEISPIEL 29

Ein Gemisch von 1,2 g N-(4-Methylpentyl)-10-[1-(pyrrolidin-1- yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid und von 0,88 g Mercuriacetat in 20,5 cm³ Essigsäure wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Die erhaltene Orangefarbene Suspension wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Man macht bis auf pH 13 mit Natriumhydroxid (d = 1,33) alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt und dann nacheinander mit 2 x 25 cm³ destilliertem Wasser und 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid lösung gewaschen. Die Organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand (0,82 g) wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und unter Rühren mit 0,55 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether versetzt. Nach 1 Stunde unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 5 ºC wird der gebildete Feststoff abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,6 g N-(4-Methylpentyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines sehr hellgelben Feststoffes, der bei 218 ºC schmilzt.
NMR des Protons (200 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz). 0,9 (D J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;), 1,24 (Mt, 2H, -C &sub2;CH- (CH&sub3;)&sub2;); 1,6 (Mt, 3H, -CH&sub2;- und > CH- des 4-Methylpentyls); 1,8 (D, J = 7, 3H, -XCH&sub3;); 1,75 bis 2 (Mt, 4H, -C &sub2;C &sub2;- des Pyrolidins); 2,88 - 3,13 - 3,60 und 3,75 (4Mf, von 1H jedes, -OH&sub2;- -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 3,26 (Mt, 2H, -CONHC &sub2;-); 3,75 (Mt, 2H, > NCH&sub2;-), 4,78 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,55 (s, 1H, -H in 1); 7,57 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,68 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,75 (Mf ausgebreitet, 1H, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3285, 3060, 2955, 2930, 2870, 2680, 2620, 2485, 1650, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365, 1235, 865, 830, 750.
Das N-(4-Methylpentyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 2 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und von 7,4 g 4-Methylpentylamin-hydrochlorid in 30 cm³ absolutem Ethanol wird mit Schwefelwasserstoffsäure gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 105 ºC gebracht. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der pastöse Rückstand (5 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 35 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,02 - 0,063 mm) gereinigt, indem nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid, dann mit 500 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 25 bis 28 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Orangefarbene Öl (2,16 g) wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt unter Rühren 1,5 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether zu, dann Ethylether bis zur Bildung einer dauernden Trübung. Nach 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC wird der gebildete Feststoff abgesaugt, mit 3 x 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 1,7 g N-(4-Methylpentyl)-10-[1- pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffs, der bei 186ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm,J in Hz). 0,90 (D, J = 7, 6H, -CH(C- &sub3;)&sub2;); 1,26 (Mt, 2H, -C &sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;); 1,58 (Mt, 1H, > CH- des 4-Methylpentyls); 1,7 (Mt, 2H, -NHCH&sub2;-CH&sub2;-); 3,72 (Mt, 2H, -CSNHC-H&sub2;-); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,45 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 7,55 (S breit, 1H, -H in 1); 10,52 (T, J = 5, 1H, -CSNH-).

BEISPIEL 30

Eine Suspension von 2,45 g N-(3,3-Dimethylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioam- hydrochlorid und 1,6 g Mercuriacetat in 49 cm³ Essigsäure wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und dann in 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und mit einer wäßrigen N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die verbleibende gelbe Meringe (1,6 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 1,8 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 100 cm³ Methylenchlorid, dann mit 500 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (93-7 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand (1,75 g) wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 1,5 cm³ einer 3N Salzsäurelösung in Ethylether versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt (1,5 g) und in 20 cm³ destilliertem Wasser und 20 cm³ Ethylacetat aufgenommen und mit einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (1,35 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 1,8 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 700 cm³ Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 4 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,31 g eines verbleibenden weißen Feststoffs. Man nimmt 1,05 g dieses Rückstandes in 20 cm³ Isopropylether unter Rückfluß und unter Rühren während 10 Minuten auf und läßt unter Rühren abkühlen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 5 cm³ eisgekühltem Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,68 g N-(3,3-Dimethylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid in Form weißer Kristalle, die bei 138 ºC schmelzen.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz) 0,98 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 1,47 (Mt, 2H, -C &sub2;-C(CH&sub3;)&sub3;) 1,61 (D, J = 7, 3-, -CH&sub3;); 1,7 (Mt, 4H, -C &sub2;C &sub2;- des Pyrrolidins); 2,55 (Mt maskiert, 4H, -CH&sub2;- -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 2,91 (DD, J = 14 und 7,5, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3 (DD, J = 14 und 5,5, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,28 (Mt, 2H, -CONHC &sub2;-); 4,2 (Mt, J = 7,5 - 7 und 5,5, 1H, > N-OH< ); 6,9 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,4 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 7,55 (S, 1H, -H in 1); 8,4 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3305, 3060, 2950, 290- 2860, 2790, 1630, 1590, 1580, 1540, 1460, 1410, 1390, 1360, 1320, 1230, 875, 845, 825, 745.
Das N-(3,3-Dimethylbutyl)-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 3 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbothioamid und 5,7 g 3,3-Dimethylbutylamin in 30 cm³ absolutem Ethanol wird auf eine Temperatur von etwa 100 ºC während 16 Stunden gebracht. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat gelöst und diese Lösung wird mit 3 x 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (5 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 5 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 2,5 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97-3 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 18 bis 24 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (3,68 g) wird in 35 cm³ Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wird filtriert und man gibt 3,5 cm einer 3N Salzsäurelösung in Ethylether zu. Man läßt 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5 ºC ruhen und der gebildete Feststoff wird abges-ugt, mit 5 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 35 ºC getrocknet. Man erhält so 3,2 g N-(3,3-Dimethylbutyl)-10-[1- (pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid in Form gelber Kristalle, die bei 199-200 ºC schmelzen.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz). 0,97 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 1,61 (Mt, 2H, -C &sub2;-C(CH&sub3;)&sub3;); 1,78 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 3,5 bis 3,9 (Mt, 4H, N-CH&sub2; und -CSNHC &sub2;-); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 7,53 (s, 1H, -H in 1); 10,45 (T, J = 5, 1H, -CSNH-).

BEISPIEL 31

Ein Gemisch von 2,4 g 10-[1-(N-Methyl-N-ethylamino)-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbothioamid und 8,27 cm³ Propylamin in 48 cm³ Ethanol wird während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Das verbleibende braune Öl (3 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 2 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl (1,68 g) wird in 50 cm³ Ethylether in Gegenwart von Aktivkohle 3S gelöst. Man filtriert und das gelbe Filtrat wird unter Rühren mit 1,3 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Ethylether versetzt und man setzt das Rühren während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fort. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 5 cm³ Ethyl-ther gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,68 kPa) bei 35 ºC getrocknet. Man erhält so 1,35 g 10-[1-(N-Methyl-N-ethylamino)-(2RS)- prop-2-yl]-N-propyl-phenothiazin-2-carbothioamid-hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffs, der bei 110-115 ºC schmilze (pastöses Schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz).
In Lösung in DMSO beobachtet man zwei Formen aufgrund der Salzbildung des Stickstoffs, dieses Phänomen verschwindet durch Zugabe von CD&sub3;COOD.
0,97 (T, J = 7,5, 3H, -(CH&sub2;)&sub2;C &sub3;); 1,06 und 1,20 (2T, J = 7,5, 3H, > NCH&sub2;C &sub3;); 1,74 (Mt, 2H, -CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub3;); 1,82 (Mt, 3H, -CH&sub3;); 2,8 (Mt, 3H, > N-CH&sub3;); 3,18 (Mt, 2H, > N-C 2CH&sub3;); 3,54 und 3,80 (2Mt, 1H jedes, > N-CH&sub2;-); 3,7 (Mt, 2H, -CSNH-C &sub2;-); 7,05 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,45 (D breit, J = 8, 1H, H in 3); 7,6 (S breit, 1H, -H in 1); 10,31 und 10,52 (2Mt, 1H jedes, -NH&spplus; und CSNH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3210, 2970, 2940, 2880, 2650, 2480, 1590, 1535, 1465, 880, 820, 750.
Eine Lösung von 1,1 g 10-[1-N-Ethyl-N'-methylamino-(2RS)- prop-2-yl]-N-propyl-phenothiazin-2-carbothioamid und von 0,32 g Fumarsäure in 20 cm³ Methanol wird unter vermindertem Druck (309 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die verbleibende orangefarbene Meringe wird in 22 cm³ Essigsäure aufgenommen und dann mit 0,9 g Mercuriacetat versetzt und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 16 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wird mit 25 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das gelbe Filtrat wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm³ Ethylacetat und 25 cm³ Wasser aufgenommen, und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 25 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 2 x 20 cm³ destilliertem Wasser und dann mit 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand (1,05 g) wird in 35 cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Isopropylether (15-85 in Volumina) gelöst und man gibt tropfenweise bei einer Temperatur von 5 ºC 6 cm³ einer 0,4N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Es fällt ein Feststoff aus. Die so erhaltene Suspension wird während 1 Stunde bei 0 ºC gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit 3 x 5 cm² Isopropylether gewaschen. Der Feststoff wird unter vermindertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 50 ºC getrocknet und ergibt 0,3 g 10-[1-N-Ethyl-N-methylamino-(2RS)-prop-2-yl]- N-propyl-phenothiazin-2-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 100 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO D6 + einigen Tropfen CD&sub3;COOD D&sub4;, δ in ppm, J in Hz).
0,9 (T, J = 7,5, 3H, -(CH&sub2;)&sub2;C &sub3;); 1,09 (T, J = 7,5, 3H, > NCH&sub2;C &sub3;); 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 2,75 (S, 3H, > N-OH&sub3;); 3,13 (Q, J = 7,5, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;); 3,24 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 3,42 (DD, J= 14 und 4, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,73 (DD, J = 14 und 8, H, das andere H von > N-CH&sub2;-); 4,69 (Mt, J = 8-7 und 4, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,35 (Mt, 5H, Aromaten); 7,53 (s, 1H, -H in 1); 7,54 (D, J = 8, 1H, H in 3); 8,55 (T Rest, J = 5, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3270, 2960, 2930, 2875, 2580, 2470, 1645, 1590, 1460, 1535, 875, 830, 755.

BEISPIEL 32

Man gibt innerhalb 2 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von 20 ºC 0,16 cm³ destilliertes Wasser in eine Suspension von 1,68 g Kalium-tert.-butylat in 20 cm³ tert.- Butanol. In die erhaltene Lösung gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von 20 ºC eine Lösung von 1,68 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-phenothiazin-2-carbonitril, Serie L, in 10 cm³ tert.-Butanol. Die erhaltene gelbe Suspension wird dann während 1 Stunde zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von 30 ºC gibt man unter Rühren 1,5 cm³ 1-Jodpropan zu und bringt während 4 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylether aufgenommen und die organische Phase wird mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand (2,3 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 20 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, wobei nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid und mit 500 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97-3 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bist 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 1,15 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird in 30 cm³ Ethylacetat gelöst und man gibt 3 cm³ einer 3,3N Lösung von Salzsäure in Ethylether zu. Nach 2 Stunden Rühren bei 20 ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit 4 x 5 cm³ Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 ºC getrocknet und ergibt 1,23 g 10-(1-Diethylamino-prop-2-yl)-N-propyl-phenothiazin- 2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffs, der bei 125-130 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz,DMSO D&sub6;, δ in ppm, J in Hz). 0,91 (T, J = 7, 3H, -(CH&sub2;)&sub2;C &sub3;); 1 und 1,12 (2T, J = 7, bzw. 3H jedes -N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;); 1,86 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;) 3,05 bis 3,3 (Mt, 6H, -CONH-C &sub2; - und -N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;); 3,4 und 3,7 (2 Mt, das erste teilweise maskiert, das andere H, > N-CH&sub2;-); 4,84 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,53 (s, 1H, H in 1); 7,55 (D, J = 8, 1H, -H in 3); 8,65 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,28 (Mf, 1H, -NH&spplus;Cl&supmin;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3250, 2960, 2930, 2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1460, 1540, 875, 830, 750.

BEISPIEL 33

In eine Lösung von 1,7 g Kalium-tert.-butylat in 12 cm³ tert.- Butanol gießt man 0,28 cm³ destilliertes Wasser, man gibt 1,1 g 10-[1-N-Ethyl-N-propylamino-(2RS)-prop-2-yl3-phenothiazin-2-carbonitril zu und bringt während 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß. Man gibt dann 1,5 cm³ 1-Jodpropan zu und setzt den Rückfluß unter Rühren während 3 Stunden 50 Minuten fort. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 25 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 10 cm³ destilliertem Wasser, dann mit 10 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt 0,9 g eines gelben Öls. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 3 cm) von Silicagel (0,063 - 0,04 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem nacheinander mit 500 cm³ Methylenchlorid und dann mit 1 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (98-2 in Volumina) und schließlich mit 500 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (96-4 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 *C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,72 g eines gelben Öls, das man in 45 cm³ eines Gemisches von Isopropylether und Ethylacetat (89-11 in Volumina) löst und man gibt tropfenweise und unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 5,57 cm³ einer 0,34N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,6 g 10-[1-N'-Ethyl-N'-propylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-propyl-phenothiazin-2-carboxamidhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 95-100 ºC schmilzt (pastöses schmelzen).
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz).
In Lösung in DMSO beobachtet man zwei Produkte aufgrund der Salzbildung des Stickstoffs.
0,73 und 0,84 (2H, J = 7, 3H, > N(CH)&sub2;C &sub3;) 0,9 (T, J = 7,5, 3H, -NH(CH&sub2;)&sub2;C &sub3;) 1 und 1,19 (2T, J = 7, 3H, > NHC&sub2;C &sub3;); 1,56 (Mt, 4H, -CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub3; der zwei Propyle); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;) 3 und 3,15 (2Mf, etwa 4H, > N-CH&sub2;- des Ethyls und des Propyls des N-Ethyl- N-propylamino); 3,23 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-) etwa 3,4 und 3,75 (2Mf, von 1 H jedes, > N-CH&sub2;-); 4,85 (Mt, 1H, > N-CH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,54 (S breit, 1H, -H in 1); 7,55 (D breit, J = 8, 1H, -H in 3); 8,65 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,15 und 10,25 (2Mf, 1H vollständig, -NH&spplus;).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3270, 3060, 2960, 2930, 2875, 2580, 2490, 1645, 1590, 1555, 1535, 1460, 1415, 1395, 1380, 1310, 1230, 870, 830, 750.
Das 10-[1-N-Ethyl-N-propylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 1,5 g 10-[1-Ethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril, 0,5 cm³ 1-Jodpropan und 0,8 g Natriumcarbonat in 20 cm³ trockenem Dimethylformamid wird auf eine Temperatur von etwa 150 ºC während 6 Stunden gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 25 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle 3S getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,5 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,063 - 0,04 mm) unter leichtem Stickstoffüberdruck (300 mm Hg; 40 kPa) reinigt, indem mit 1,5 Liter eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (97,5-2,5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 19 bis 22 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,18 g 10-[1-N-Ethyl-N-propylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin- 2-carbonitril in Form eines gelben Öls.
Das 10-[1-Ethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann hergestellt werden wie für die Herstellung der in den Beispielen 8 und 28 beschriebenen Ausgangsmaterialien beschrieben ist.

BEISPIEL 34

Zu einer Lösung von 11,2 g Kalium-tert.-butylat in einem Gemisch von 120 cm³ tert.-Butanol und 1,8 cm³ destilliertem Wasser gibt man eine Lösung von 6,18 g 10-[1-Dimethylamino- (2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in 40 cm³ tert.- Butanol. Das Gemisch wird während 2 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß gebracht, nachdem 13,2 cm³ 1-[1-Jod-3-methylbutan zugesetzt worden waren. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 300 cm³ Ethylacetat und die organische Phase wird mit 3 x 500 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird bei 50 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 40 cm; Durchmesser: 2,5 cm) von Silicagel (0,06 - 0,2 mm) gereinigt wird, indem mit Gemischen von Ethylacetat und Cyclohexan 70-30 (300 cm³), 50-50 (300 cm³), 20-80 (500 cm³) (in Volumina) und dann mit reinem Ethylacetat (1 Liter) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 29 bis 34 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 1,5 g 10-[1-Dimethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(3-methylbutyl)-phenothiazin-2-carboxamid in Form eines hellgelben Feststoffs.
Man rührt 1,5 g 10-[1-Dimethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(3- methylbutyl)-phenothiazin-2-carboxamid in 30 cm³ Isopropylether während 15 Minuten. Der Feststoff wird über eine Glasfritte filtriert und dann bei 40 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4-kPa) getrocknet und ergibt 1,2 g 10-[1-Dimethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-(3-methylbutyl)-phenothiazin-2-carboxamid in Form eines hellgelben amorphen Feststoffs, der bei 105 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz). 0,98 (D, J = 7, 6H, -CH(C &sub3;)&sub2;); 1,53 (Q, J = 7, 2H, -C &sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;) 1,68 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,71 (Mt, 1H, -C (CH&sub3;)&sub2;); 2,38 (S, 6H, -N(CH&sub3;)&sub2;); 2,75 (DD, J = 13 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,08 (DD, J = 13 und 5, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3,47 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 4,27 (Mt, LJ = 7 - 6 und 5, 1H, > N-CH< ); 6,2 (Mf, 1H, -CONH-); 6,90 bis 7,25 (Mt, 5H, Aromaten); 7,3 (DD, J = 8 und 1,5); 1H, -H in 3); 7,7 (D, J = 1,5, 1H, -H in 1).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3340, 3065, 3050, 2950, 2870, 2815, 2765, 1630, 1590, 1580, 1540, 1460, 1420, 1385, 1365, 1315, 1235, 845, 825, 755.
Das 10-[1-Dimethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann auf folgende Weise erhalten werden:
In einen Erlenmeyer-Kolben gibt man eine Lösung von 342 g 2- Chlor-dimethylaminopropan-hydrochlorid in 700 cm³ destilliertem Wasser. Man gibt 270 cm³ einer 10N Natriumhydroxidlösung zu und das Gemisch wird mit 1,3 Liter Toluol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) eingeengt, bis ein Restvolumen von 800 cm³ erhalten wird.
Zu einer Suspension von 242 g 2-Cyano-phenothiazin in 2,2 Litern Methylethylketon gibt man 96,7 g pulverisiertes Kali. Die Temperatur des Gemisches steigt spontan auf 24 ºC und man bringt das Gemisch während 30 Minuten unter Rühren auf 60 ºC. Man gibt innerhalb 30 Minuten die vorstehend hergestellte Toluollösung des 2-Chlor-1-dimethylaminopropans zu. Das Gemisch wird während 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt und zweimal mit 2 Litern destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergibt ein Öl, das in 2 Litern Ethylether verdünnt wird. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und durch Kratzen angeimpft. Der kristallisierte gelbe Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt. Die Mutterlaugen wer den unter vermindertem Druck (100 mm Hg; 15 kPa) bei 30 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben ein kastanienbraunes Öl, das durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 80 cm; Durchmesser: 8,5 cm) von Silicagel (0,2 - 0,06 mm) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (80-20 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 1 Liter gesammelt werden. Die Fraktionen 7 bis 16 werden vereinigt und bei 50 ºC unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 54,8 g 10-[1-Dimethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in Form eines kastanienbraunen Öls.

BEISPIEL 35

Man gibt innerhalb 2 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 0,27 cm³ destilliertes Wasser in eine Suspension von 1,71 g Kalium-tert.-butylat in 20 cm³ tert.- Butanol. In die erhaltene Lösung gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 1,1 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril in 10 cm³ tert.-Butanol. Die hellbraune Lösung wird dann während 25 Minuten zum Rückfluß gebracht. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 30 ºC gibt man unter Rühren 2,55 g 1-Jodpropan zu und bringt während 3 Stunden 15 Minuten zum Ruckfluß. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und man extrahiert mit 25 cm³ Ethylacetat. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die verbleibende graue Meringe (1,5 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 3,2 cm) von Silicagel (0,04 - 0,063 mm) unter einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit 750 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (90-10 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die vereinigten Fraktionen 12 bis 24 werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,85 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid in Form eines gelben Lacks.

BEISPIEL 36

In eine Lösung von 17,6 g Kalium-tert.-butylat in 120 cm³ tert.-Butanol gibt man 2,8 cm³ destilliertes Wasser, dann portionsweise 11,7 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril-hydrochlorid, Serie L, und man bringt unter Rühren während 25 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 15,3 cm³ 1-Jodpropan zu und man bringt von neuem unter Rühren während 3 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 100 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl (12 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 30 cm; Durchmesser: 6 cm) von Silicagel (0,2 - 0,063 mm) gereinigt, indem mit 5 Litern eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95-5 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 25 bis 43 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl (8,4 g) wird in 84 cm³ Ethylacetat gelöst und tropfenweise und unter Rühren mit 6,4 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit 15 cm³ Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 6,5 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Pulvers, das bei 183-188 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen), dessen Charakteristika mit demjenigen des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts identisch sind.

BEISPIEL 37

Zu einer Lösung von 1,69 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbonitril in 25 cm³ absolutem Ethanol gibt man 2,95 cm³ (2RS)-2-Methylbutylamin. Das Gemisch wird während 20 Stunden auf 180 ºC gebracht. Man gibt 2,95 cm³ (2RS)-2-Methylbutylamin zu und bringt dann das Gemisch während 20 Stunden auf 200 ºC. Man läßt dann noch während 30 Minuten Luft durchströmen und das Gemisch wird von neuem während 16 Stunden auf 200 ºC gebracht, dann mit 150 ºC Ethylacetat verdünnt, mit 4 x 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 16 cm; Durchmesser: 2,8 cm) von Silicagel (0,04 - 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40 kPa) gereinigt, indem mit Gemischen von Cyclohexan und Ethylacetat 20-80 (1,5 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 0,30 g eines Produkts, das von neuem auf einer Säule von basischem Aluminiumoxid (Höhe: 16,5 cm; Durchmesser: 13,8 cm) gereinigt wird, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat 90-10 (1 Liter) (in Volumina) eluiert und Fraktionen von 100 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 0,25 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop- 2-yl]-N-[(2RS)-2-methyl-butyl]-phenothiazin-2-carboxamid.
Zu einer Lösung von 0,25 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2- yl]-N-(2RS)-2-methylbutyl]-phenothiazin-2-carboxamid in 2,5 cm³ siedendem 2-Propanol gibt man 0,07 g Fumarsäure, gelöst in 1 cm³ 2-Propanol, unter Rückfluß. Die Kristallisation wird durch Kratzen angeregt und das Gemisch wird während 2 Stunden bei 25 ºC gerührt und dann während 12 Stunden bei 0 ºC stehengelassen. Die Kristalle werden filtriert und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet und ergeben 0,19 g 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-N-[(2RS)-2-methyl- butyl]-phenothiazin-2-carboxamid-fumarat, das bei 110 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO, δ in ppm, J in Hz). 0,9 (Mt, 12H, 2 -CH&sub3; des 2-Methylbutyls und -N(CH&sub2;C &sub3;)&sub2;); 1,13 und 1,43 (2Mt, von 1 H jedes, -C &sub2;-CH&sub3;); 1,63 (Mt, H, CH- des 2-Methylbutyls); 1,66 (D, J = 7, 1H, -CH&sub3;); 2,55 (Mt maskiert, 4H, -N(C &sub2;-CH&sub3;)&sub2;); 2,77 (DD, J = 14 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,08 (DD, J = 14 und 6,5, 1H des > NCH&sub2;-); 3 bis 3,3 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;); 4,20 (Mt, J = 7 - 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,63 (S, 2H, -CH=CH- des Fumarats); 6,90 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,42 (DD, J = 8 und 1, 1H, -H in 3); 7,52 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 8,43 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3300, 3050, 2960, 2920, 2870, 2640, 2480, 1900, 1700, 1630, 1590, 1550, 1460, 1410, 1380, 1300, 1225, 980, 875, 830, 750, 635.
Das 10-[1-Diethylamino-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril kann hergestellt werden, wie dies für die Herstellung des in Beispiel 2 verwendeten Ausgangsmaterials beschrieben ist.

BEISPIEL 38

In eine Lösung von 5,6 g Kalium-tert.-butylat in 40 cm³ tert.- Butanol gießt man 0,45 cm³ destilliertes Wasser und man gibt unter Rühren 3,7 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbonitril zu und bringt während 15 Minuten zum Rückfluß. Man gibt dann 7 cm³ 1-Brom-2-ethylbutan zu und setzt das Rühren während 6 Stunden unter Rückfluß fort. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 250 cm³ Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser und mit 100 cm³ einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (4,5 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule (Höhe: 25 cm; Durchmesser: 4 cm) von Silicagel (0,04 - 0,06 mm) mit einem leichten Stickstoffüberdruck (40,5 kPa) gereinigt, indem mit 1,5 Liter eines Gemisches von Ethylacet-- und Cyclohexan (50- 50 in Volumina) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 13 bis 25.werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und ergeben 2,5 g eines gelben Öls, das kristallisiert. Dieses Produkt wird in 100 cm³ Isopropylether unter Rückfluß aufgenommen und die Lösung wird abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 10 cm³ kaltem Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 ºC getrocknet und ergeben 1,9 g N-(2-Ethylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin 2-carboxamid in Form weißer Kristalle, die bei 115 ºC schmelzen.
NMR des Protons (250 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz). 0,96 (T, J = 7, 6H, -CH&sub3; des 2-Ethylbutyls); 1,42 (Mt, 4H, -CH&sub2;- des Ethylbutyls); 1,53 (Mt, 1H, > CH- des 2-Ethylbutyls); 1,7 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,82 (Mt, 4H, > N-CH&sub2;- des Pyrrolidins); 2,66 (Mt, 4H, > N-CH&sub2;- des Pyrrolidins); 2,99 (DD, J = 12,5 und 6,5, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,18 (DD, J = 12,5 und 6, 1H, 1H des N-CH&sub2;-); 3,41 (Mt, 2H, -CONH-C &sub2;-); 4,31 (Mt, J = 7 - 6,5 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,20 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 6,90 bis 7,20 (Mt, 5H, Aromaten); 7,27 (DD, J = 8 und 1H, H in 3); 7,65 (D, J = 1 , 1H, H in 1).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3245, 2960, 2930, 2870, 2780, 1630, 1595, 1580, 1465, 1545, 875, 835, 825, 750.

BEISPIEL 39 -

1 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonsäure-hydrochlorid, Serie L, in 30 cm³ Methylenchlorid wird auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt und man gibt unter Rühren 0,5 cm³ Thionylchlorid zu. Nach 20 Minuten bringt man die Temperatur auf 20 ºC und setzt das Rühren während 2 Stunden fort. Die erhaltene klare gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Die verbleibende gelbe Meringe wird in 30 cm³ Methylenchlorid gelöst und man gießt tropfenweise unter Rühren 0,5 cm³ Propylamin ein. Nach 1 Stunde Rühren bei 20 ºC engt man unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 100 cm³ Ethylether auf. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 15 cm³ N-Natriumhydroxid und mit 15 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende hellgelbe Öl (0,63 g) wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 0,5 cm³ einer 3,3N Salzsäurelösung in Isopropylether bei einer Temperatur von etw 5 ºC und unter Rühren versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 2 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 0,64 g N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L, in Form eines weißen Feststoffs, der bei 190 ºC schmilzt, dessen Charakteristika mit demjenigen des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts identisch ist.
Das Hydrochlorid der 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonsäure, Serie L, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 1,75 g Kali in 30 cm³ Glykol gibt man 5 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonitril-hydrochlorid, Serie L, und rührt während 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene gelbe Lösung mit 75 cm³ Aceton und 5 cm³ einer 3N- Salzsäurelösung in Ethylether verdünnt, filtriert und von neuem mit 75 cm³ Aceton und 5 cm³ einer 3N Salzsäurelösung in Ethylether verdünnt. Nach dem Animpfen läßt man während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5 ºC kristallisieren. Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,7 kPa) bei 40 ºC getrocknet. Man erhält so 2,9 g 10-[1- (Pyrrolidin-1-yl)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonsäure-hydrochlorid, Serie L, in Form eines hellgelben Feststoffs, der bei 200-210 ºC schmilzt (pastöses Schmelzen).

BEISPIEL 40

In eine Suspension von 1,5 g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)- prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonsäure-hydrochlorid in 45 cm³ Methylenchlorid gießt man während 5 Minuten und unter Rühren 0,75 cm³ Thionylchlorid, wobei die Temperatur bei etwa 5 ºC gehalten wird. Das Rühren wird während 180 Minuten fortgesetzt, wobei auf eine Temperatur von etwa 20 ºC erwärmt wird und die erhaltene gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 40 cm³ Methylenchlorid gelöst und man gibt 0,97 g 2-Methylpentylamin und 1,4 cm³ Triethylamin zu. Das Rühren wird während 16 Stunden bei 20 ºC aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt, in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen, mit 100 cm³ einer wäßrigen N Natriumhydroxidlösung, dann mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand (1,27 g) wird in 50 cm³ Isopropylether gelöst und man gibt 6 cm³ einer 0,5N Salzsäurelösung in Isopropylether zu. Nach 30 Minuten Rühren bei 5 ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit 3 x 10 cm³ Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 ºC getrocknet und ergibt 1 g N-(2-Methylpentyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 138 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz, DMSO D6, δ in ppm, J in Hz). 0,90 (Mt, 6H, -CH&sub3; des 2-Methylpentlys) 1 bis 1,5 (Mt, > CH-CH&sub2;-CH&sub2; des 2-Methylpentyls); 1,78 (D, J = 7, -CH&sub3;); 1,7 bis 2 (Mt, 4H, -CH&sub2;- des pyrrolidins) 2,84 - 3,08 - 3,60 und 3,74 (4 Mf, bzw. 1H jedes, > N-CH&sub2;- des pyrrolidins); 3,05 und 3,18 (2 Mt, bzw. 1H jedes, -CONH-O &sub2;-) 3,76 (AB begrenzt, 2H, > N-CH&sub2;-); 4,78 (Mt, 1H, > N-OH< ); 7 bis 7,4 (Mt, 5H, Aromaten); 7,53 (s, 1H, -H in 1); 7,55 (D, J = 8, 1H, H in 3); 8,65 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,8 (Mf, 1H, NH&spplus;CL&supmin;):
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3260, 2960, 2925, 2870, 2580, 2470, 1640, 1590, 1460, 1535, 865, 835, 750.
Das Hydrochlorid der 10-[1-Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbonsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Wenn man wie in Beispiel 39 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 20g 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carbonitril-hydrochlorid, so erhält man 16,1 g rohes -ydrochlorid der 10-[1-Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carbonsäure das aus 330 cm³ siedendem 2-Propanol umkristal)isiert wird. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle filtriert und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) getrocknet und ergeben 8,7 g Hydrochlorid der 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonsäure in Form gelber Kristalle, die bei 215-217 ºC schmelzen.

BEISPIEL 41

In eine Suspension von 1,5 g Hydrochlorid der 10-[1-(Pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2-yl]-phenothiazin-2-carbonsäure in 45 cm³ Methylenchlorid gießt man während 5 Minuten und unter Rühren 0,75 cm³ Thionylchlorid, wobei die Temperatur bei etwa 5 ºC aufrechterhalten wird. Das Rühren wird während 4 Stunden unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC fortgesetzt und die erhaltene gelbe Lösung wird unter vermindern tem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 45 cm³ Methylenchlorid gelöst und man gibt 1,3 g 2,3-Diethylbutylamin-hydrochlorid und 1,4 cm³ Triethylamin zu. Das Rühren wird während 16 Stunden bei 20 ºC aufrechterhalten. Das Reaktionsgemische wird unter vermindern tem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt, in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen, mit 100 cm³ einer wäßrigen N-N-triumhydroxidlösung und dann mit 2 x 50 cm³ destilliertem Wasser und mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird in 20 cm³ heißem Isopropylether gelöst. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt mit 2 cm³ kaltem Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 ºC getrocknet und ergeben 0,8 g N-(2,3-Dimethylbutyl)-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-(2RS)-prop-2- yl]-pheniothiazin-2-carboxamid in Form eines ecrufarbenen Feststoffs, der bei 138 ºC schmilzt.
NMR des Protons (250 MHz DMSO D&sub6;, δ in ppm, J in Hz). 0,75 bis 0,95 (Mt, 9H, die 3 CH&sub3; des 2,3-Dimethylbutyls); 1,59 (D, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,55 bis 1,75 (Mt, 2H, CH- des 2,3-Dimethylbutyls); 1,7 (Mf, 4H, -CH&sub2;- des Pyrrolidins); 2,53 (Mt teilweise maskiert, > N-CH&sub2;- des Pyrrolidins; 2,9 (DD, LJ = 12,5 und 7,5, 1H, 1H des > NCH&sub2;-); 3,02 (DD, J = 12,5 und 6, 1H, 1H des > N-CH&sub2;-); 3,06 und 3,26 (Mt, bzw. 1H jedes, -CONH-C &sub2;- des 2,3-Dimethylbutyls); 4,21 (Mt, J = 7,5 - 7 und 6, 1H, > N-CH< ); 6,9 bis 7,3 (Mt, 5H, Aromaten); 7,43 (DD, J = 3 und 1, 1H, -H in 3); 7,54 (D, J = 1, 1H, -H in 1); 8,4 (T, J = 5,5, 1H, -CO-NH-).
IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3300, 2960, 2870, 2800, 1630, 1590, 1580, 1490, 1465, 1545, 875, 825, 750.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Form von Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, gegebenenfalls in Verbindung mit jedem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, bestehen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf parenteralem, oralem, rektalem oder topischem Wege angewandt werden.
Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, welche besonders in Form von Infusionen verwendet werden können, sind vorzugsweise wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Lösungsmittel oder Träger bzw. Vehikel kann man verwenden Wasser, Propylenglykol, einen Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptisches Filtrieren, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in einem injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden. Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, welche außer dem Wirkstoff Grundmassen bzw. Excipienten enthalten wie Kakaobutter, semisynthetische Glyzeride oder Polyethylenglykole.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff (gegebenenfalls assoziiert mit einem anderen verträglichen pharmazeutischen Produkt) mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Hilfsmitteln vermischt wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man annehmbare pharmazeutische Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßungsmittel oder aromatisierende Produkte.
Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben oder Lotionen sein.
In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Produkte besonders nützlich bei der Behandlung von Schmerzzuständen, traumatischen, postchirurgischen, homotopischen, mentruellen Ursprungs oder Kopfschmerzen sowie bei diuretischen Behandlungen.
Die Dosen hängen von dem gewünschten Effekt und der Behandlungsdauer ab. Für einen Erwachsenen liegen sie im allgemeinen zwischen 0,25 und 1500 mg/Tag in gestaffelten Einnahmedosen.
Ganz allgemein wird der Arzt die Posologie bestimmen, die er am geeignetsten hält unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichts und allen anderen, dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren.
Die folgenden Beispiele sollen in nicht beschränkender Weise die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erläutern.

Beispiel A

Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirkstoffgehalt (Base) her, mit der folgenden Zusammensetzung:
- N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L 27 mg
- Stärke 83 mg
- Siliziumdioxid 30 mg
- Magnesiumstearat 3 mg

Beispiel B

Man stellt nach der üblichen Technik eine Lösung zur intravenösen Verabreichung her mit 25 mg/cm³ Wirkstoffgehalt (Base):
- N-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-prop- 2-yl]-phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Serie L 2,70 g
- Ascorbinsäure 0,100 g
- neutrales Natriumsulfit 0,050 g
- 1N Natriumhydroxid (auf pH 4) etwa 0,08 cm³
- NaCl (für Isotonie) etwa 0,650 g
- Wasser für injizierbares Präparat auf 100 cm³

Claims

1.) Verwendung eines Phenothiazin-Derivats der allgemeinen Formel

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette steht, und R&sub1; und R&sub2;, identisch oder voneinander verschieden, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam init dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden, in ihren isomeren Formen oder deren Gemischen und/oder in Form des Additionssalzes mit Säuren für die Herstellung eines Arzneimittels für analgetische Behandlungen.

2.) Verwendung eines Phenothiazin-Derivats, wie in Anspruch 1 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels tür diuretische Behandlungen.

3.) Verwendung eines Phenothiazin-Derivats gemäß Anspruch 1, worin das Symbol R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt, und die Symbole R&sub1; und R&sub2;, identisch oder voneinander verschieden, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, in ihren isomeren Formen oder deren Gemischen und/oder in Form des Additionssalzes mit Säuren für die Herstellung eines Arzneimittels für analgetische Behandlungen.

4.) Verwendung eines Phenothiazin-Derivats, wie in Anspruch 3 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels für diuretische Behandlungen.

5.) Verwendung eines Phenothiazin-Derivats gemäß Anspruch 1, worin das Symbol R einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, und die Symbole R&sub1; und R&sub2;, identisch oder voneinander verschieden, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, in Form eines Gemisches von Isomeren oder in Form der Isomeren der L-Reihe und/oder in Form des Additionssalzes mit Säuren für die Herstellung eines Arzneimittels für analgetische Behandlungen.

6.) Verwendung eines Phenothiazin-Derivats, wie in Anspruch 5 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels für diuretische Behandlungen.

7.) Phenothiazin-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1, 3 oder 5 definiert.

8.) N-Propyl-10-[1-(pyrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Gemischen.

9.) N-(3-Methylbutyl)-(pyrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Gemischen.

10.) N-(2-Methylpropyl)-10-[1-(pyrolidin-1-yl)-prop-2- yl]-phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Gemischen.

11.) N-Butyl-10-[1-pyrolidin-1-yl)-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Gemischen.

12.) N-(3-Methylbutyl)-10-[1-piperidino-prop-2-yl]- phenothiazin-2-carboxamid in seinen isomeren Formen oder deren Gemischen.

13.) Verfahren zur Herstellung eines Phenothiazin- Derivats, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

R - NH&sub2;

-worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem primären Thioamid der allgemeinen Formel

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, hiernach gegebenenfalls, wenn man das intermediäre substituierte Thioamid der allgemeinen Formel

worin R, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, isoliert, dieses Thioamid zu dem entsprechenden Amid oxidiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

14.) Verfahren zur Herstellung eines Phenothiazin-Derivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, nach jeder an sich bekannten Methode zur Erzielung eines substituierten Amids aus einem Nitril ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls umwandelt, und hiernach gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

15.) Verfahren zur Herstellung eines Phenothiazin- Derivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, nach jeder an sich bekannten Methode für die Erzielung eines substituierten Amids ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls umwandelt und danach gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.