HU205752B - Process for producing phenothiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

Az analgézía területén, a r eceptorológia legújabb eredményei lehetővé tették több opiátreceptor felfedezését. > .

A klasszikus morfintípusú vegyületek Mü receptorok szintjén hatnak, azonban kellemetlen mellékhatásokat idéznek elő (fizikai és pszichikai függést, valamint légzőközponti depressziót idéznek elő), ennek következtében bizonyos személyeknél ezen vegyűletekalkalmazásarizikóvaljár.

AKappa-receptorokra ható vegyületek sokkal erőteljesebb analgetikus aktivitással rendelkeznek anélkül, hogy a klasszikus morfintípusú vegyületek mellékhatását előidéznék.

Az (A) általános képletű fenotiazin-amidszármazékokat, ahol aképletben

R jelentése hidrogénatom, a 3 112 310 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, mely szerint a központi idegrendszerre hatnak a vegyületek.

Azt találtuk, hogy az új, elágazó láncú (I) általános képletű fenotiazin-amidszármazékok, amelyeket eddig még konkrétan nem írtak le, valamint az (I) általános képletű vegyületek savakkal képzett addíciós sói rendkívül erőteljes analgetikus hatással rendelkeznek és nagy az affinitásuk a Kappa-receptorokhoz, amely hatást eddig még egy ismert fenotiazin-amidszármazéknál sem figyelték meg.

Az (1) általános képletű vegyületekben

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú, és

R₁ és R2 jelentése azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak, egy telített, 1N atomot tartalmazó 4-7 tagú heterociklusos gyűrűtképeznek.

A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek izomer keverékei, valamint a tiszta izomerekis.

Az (i) általános képletű fenotiazin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (Π) általános képletű primer tioamidszármazékot, aképletben

Rj és R₂ jelentése a fentiekben, megadott, szekunder tioamiddá alakítunk, egy (EH) általános képletű aminnal reagáltatva, és egy így kapott (IV) általános képletű helyettesített tioamidszármazékot, aképletben

R,R_t és R₂ jelentéseafentiek szerinti, oxidálunk.

A gyakorlatban elengedhetetlen a (IV) általános képletű tioamidszármazékelkülönítése ahhoz, hogy az (I) általános képletű amidot előnyösen állíthassuk elő.

A reakciót előnyösen szerves oldószerben, mint alkoholban (például etanolban, metanolban, izopropanolban végezzük), 100° és 250 °C közötti hőmérsékleten.

Amennyiben az (I) általános képletű amidot a (TV) általános képletű tioamid előzetes elkülönítése nélkül akarjuk előállítani, akkor közvetlenül kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással dolgozunk.

.A (EV) általános képletűhelyettesített tioamid elkülönítését előnyösen kén-hidrogén jelenlétében végezzük, majd a kapott szekunder tioamidot vagy ennek egy sóját oxidáljuk, bármely· ismert módszerrel, amelynek segítségével egy tioamidhól kiindulva amidot állíthatunk elő anélkül, hogy a molekula egyéb részei megváltoznának.

Az oxidálást előnyösen egy higanysóval (például higany(H)-acetát) vagy rézsóval végezzük, szerves oldószerben, mint ketonban (például acetonban), alkoholban, észterben vagy karbonsavban (például ecetsavban), 0°Cés 100 Cközöttihőmérsékleten.

Az oxidálást elvégezhetjük az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint:

— -KűnHJ.[22,970,(198ó)] — El-Wassimy, M.T.M. Tetrahedron [39 (10), 1729 (1983)], — Jorgensen, KA. és mtsai, Tetrahedron [38 (9),

1163(1982)], — Samuelson, AG. és mtsai, Tetrahedron Letters, [27(33),3911(1986)].

Az (I) általános képletű vegyületeket a h) eljárás szerint az (V) általános képletű nitrilekből kiindulva is előállíthatjuk, a képletben

Rj ésR2jelentéseafenti, bármely ismert módszer segítségével, amelynél egy nitrilből kiindulva egy helyettesített amidot állíthatunk elő, anélkül, hogy azeljárás soránamolekula többi része megváltozna.

Amidált köztiterméket állítunk elő in situ, amelyet azután egy (VI) általános képletű halogénezett vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben

R jelentése a fenti, és

Hal jelentése jódatom vagy brómatom.

A reakciót előnyösen alkohol és alkoholét elegyében vagy alkohol és kálium-hidroxid elegyében végezzük, például terc-butanolos kálium-terc-butilátban, kálium-hidroxid és terc-butanol vagy izohutanol és kálium-izohutilát elegyében, 50⁰ és 150 ’C közötti hőmérsékleten. Elvégezhető a reakció egy (ED) általános képletű amin nagy feleslegében is, oldószerben vagy anélkül 150 és 250 ’C közötti hőmérsékleten.

Előnyösen az alábbi oldőszerekközül választhatunk a reakció során: alkoholok (például etanol, metanol), nagy forráspontú éterek, poliéterek, aromás szénhidrogének (például toluol, xilol, klór-benzol).

Elvégezhetjük a reakciót azonbanLínkeS. [Synthesis, 4,303 (1987)] vagy Cannon, G.W. és munkatársai által is, a J. Org. Chem., [28 516 (1953)] irodalmi helyen ismertetett módszer szerint.

Az (I) általános képletű amidokat a c) eljárás szerint egy (VH) általános képletű savból kiindulva is előállíthatjuk, aképletben

Rl és R2 jelentése a fenti, bármely ismert módszerrel, amikor egy savból kiindulva helyettesített amidot állítunk elő anélkül, hogy a molekula egyéb részei megváltoznának.

A műveletet úgy végezzük.el, hogy egy (ΙΠ) általános képletű amint reagáltatunk egy sav reakcióképes származékával, például savkloridjával, reakcióképes észterével vagy vegyes anhidridjével, szerves oldószerben, mint éterben klórozott oldószerben (diklór2

HU 205752 Β metánban, kloroformban, diklór-etánban), vagy egy amidban (dimetil-formamidban), savakceptor jelenlétében, mint nitrogéntartalmú szerves bázis jelenlétében, például trialkil-aminban (nevezetesen trietilaminban) -40 ’ és +40’C közötti hőmérsékleten.

Elvégezhetjük a reakciót úgy is, hogy a (ΙΠ) általános képletű amint közvetlenül reagáltatjuk a savval, kondenzálószer, mint karbodiimid (diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolban vagy N-hidroxi-benzotriazolban, egy szerves oldószerben, mint pl. egy a fentiekben említett szerves oldószerben és a fentiekben ismertetett hőmérsékleten.

A (H) általános képletű tioamidot úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű nitrilből indulunk ki, bármely módszert alkalmazhatjuk, amelynek során egy nitrilből kiindulva egy tioamidot állíthatunk elő, anélkül, hogy a molekula egyéb részei megváltoznának.

Általában vízmentes bázisos közegben reagáltatunk, kén-hidrogén jelenlétében, 0° és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében végezzük, szerves oldószerben, mint piridinben.

A (VH) általános képletű savat egy (V) általános képletű nitrilből kiindulva állíthatjuk elő, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével nitrilből kiindulva savat állíthatunk elő anélkül, hogy az eljárás a molekula egyéb részeit megtámadná. Általában savas vagy bázisos közegben hidrolizálunk, szerves oldószerben. 50 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen glikolban, kálium-hidroxid jelenlétében végezzük.

Az (V) általános képletű nitrilt az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol

Rj és R₂ jelentése a fentiekben megadott,

Hal jelentése halogénetom,

Y jelentése para-toluolszulfonil-oxi-csoport, vagy metilszulfonil-oxi-csoport vagy diaril-oxi-foszforiloxi-csoport, és

R_o alkilcsoport (etilcsoport); a reakciókat a következő példák mutatják be részletesen: 1,5,6,8,21,22,26-28 és 32.

A (ΧΠ) általános képletű nitril előállítását a 2 877 224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Az (I) általános képletű vegyületek izomerjeit ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezt pl úgy végezzük el, hogy egy (X) általános képletű venotiazin-származék izomerjét állítjuk elő, amelyet a fentiekben ismertetett módszerek szerint (I) általános képletű fenotiazin-amidszármazékká alakítunk át.

A (X) általános képletű vegyület optikailag aktív származékát úgy állítjuk elő, hogy egy dikarbonsawal észtert, majd optikailag aktív sót állítunk elő, és a kapott izomert kristályosítással és elszappanosítással bontjuk.

Az észtert egy disav anhidridjével, mint ftálsavanhidriddel, vagy borkősávanhidriddel állítjuk elő. A sót optikailag aktív aminnal, mint (+)-l-fenil-etil-aminnal vagy (-)-l-fenil-etil-ammnal állítjuk elő.

Az alábbi példákban a fenotiazin-származékok dsorozatát említjük, amelyeket olyan (X) általános képletű alkoholból kiindulva állítunk elő, amelyeknek optikai forgatóképessége kloroformban pozitív, az 1-sorozatba tartozó fenotiazin-származékokat azon (X) általános képletű alkoholból kiindulva állítjuk elő, amelynek optikai forgatóképessége kloroformban negatív.

Az (I) általános képletű vegyületek kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással tisztítjuk.

Az (I) általános fenotiazin-származékokat savaddíciós sókká alakíthatjuk savakkal, szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, észterben, éterben vagy klórozott oldószerben. A képződött só kicsapódik és adott esetben az oldatot betöményítjük, szűréssel vagy dekantálással elkülönítjük.

Gyógyászatban elfogadható sókként megemlíthetjük az ásványi savakkal képzett sókat, mint hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy szerves savakkal képzett sókat, mint acetátot, propionátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, metánszulfonátot, para-toluolszulfonátöt, és e vegyületek szubsztítuált származékait.

Az (I) általános képletű fenotiazin-számazékok analgetikus és diuretikus hatásuk miatt rendkívül értékes vegyületek, elsősorban a Kappa-receptorokhoz való nagy affinitásuk és csekély toxicitásuk miatt.

A vegyületek hatásosnak mutatkoznak 1 és 100 nM közötti koncentrációban, a triciummal jelzett etil-ketociklazocin-módszerben, tengerimalac kisagyának homogenizátumában, amely módszert Robson,L.E. és munkatársai [Opioid binding sites of Kappa type in ginea pig cerebellum, Neuroscience, 12, 621 (1984)] ismertettek.

A vegyületek hatásosak a tengerimalac izolált ileumának elektromosan előidézett kontrakcióinak gátlásában is. A módszert Paton, W. D. M. [Brit. J. Pharmacol. 11, 119 (1957)] módszerével 1 és 100 nM koncentrációban határoztuk meg.

A találmány szerinti vegyületek Kappa-receptorokhoz való affinitása a diuretikus hatásban is megnyilvánul [J. D. Leander, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 224 (1), 89 (1983) és G. R. Slizgi et. coll., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 230 (3), 641 (1984)]. Számos vegyületet megvizsgáltunk, és a vizsgálatok során az (I) általános képletű vegyületek jellegzetesen diuretikus hatásúak, patkányokban szubkután alkalmazva, 1 és 20 mg/kg-os adagokban; az eljárást Leander J. D. által ismertetett módszerrel végeztük (a fent idézett irodalmi hely szerint).

Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása (LD₅₀) egereknél 30 és 100 mg/kg, orális alkalmazás esetén, és a terápiás dózis 100 mg/kg, orálisan alkalmazva. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, és

Rj és R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogéúatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú heterociklusos cso3

HU 205752 Β portotképeznek

Különösen hatásosak azok az 0 általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

Rj és R₂ jelentése azonos vagy eltérő, és egyenes vagy elágazó láncú, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú heterociklusos csoportot képeznek, az (I) általános képletű vegyületek izomerkeverékei vagy az 1-sorozathoz tartozó tiszta izomerek és főleg az alábbiak:

N-propil-10-[l-(pírroIídin-l-íI)-2-propíl]-fenotía zin-2-kafboxamid, izomerjei és izomerkeverékei,

N-(3-metil-butü)-10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propil] -fenotiazin-2-karboxamid, tiszta izomerjei és izomerkeverékei,

N-(2-metil-propü)-10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid, tiszta izomerjei vagy izomerkeverékei,

N-butil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotia-z ίη-2-karboxamid, tiszta izomerjei vagy izomerkeverékei,

N-(3-metil-butü)-10-[l-piperidino-2-propil]-feno tiazin-2-karboxamid, tiszta izomerjei vagy izomerkeverékei.

A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be, korlátozó jelleg nélkül.

í. példa

4,38 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid 60 ml vízmentes etanollal készített oldatához 4,85 ml propü-amint adunk. Az elegyet 150 ’C-on hevítjük 16,5 órán keresztül. Areakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 3x100100 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 24,0 cm, átmérője 4 cm, enyhe mtrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét (1,5 liter), 75:25 térfogatarányú elegyét (3 liter), majd etil-acetátot (1,5 liter), etü-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét (3 liter) használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 20-35. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. így 3,95 g narancssárgaszínú habot kapunk. A termék 0,13 g-ját 1 ml forrásban lévő 2-propanolban oldjuk, és 0,039 g fumársav 1 ml 2-propanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kristályosodás keverés hatására megindul. Az elegyet 24 órán keresztül keverjük 5 ’C-on, majd a kristályokat kiszűrjük, 50 ’C-on szárítjuk csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), és így 0,044 g 10-[ldietilamíno-(2RS)-2-propü]-N-propü-fenotiazin-2karboxamíd-fumarátot kapunk, amely 110 ’C-on olvad.

^I-NRM-spektrum (MHz, DMSO, delta ppm-ben,

J Hz-ben): 0,87 (mt, 9H, á propil- és az -N(CH₂CH₃)₂ -CH₃-csoportjai), 1,52 (mt, 2H, -CH₂-CH2-CH₃),

1,62 (d, J=7, -CH₃), 2,53 (mt, az oldószer sávja általi átfedés, -N(CH₂CH₃)2), 2,72 (dd, J=13 és 6,1H,>NCH₂- IH-atomja), 3,05 (dd, J=13 és 7,5, IH, N-CH₂1H atomja), 3,20 (mt, J=5,5 és 7,2H, -CONH-CH₂-)

4,18 (mt, J=7,5-7 és 6, IH, N-CH), 6,6 (s, 2H, a fumarát -CH=CH-csoportja), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás),

7,39 (dd, J=8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H), 7,52 (d, J-l, IH, 1-es helyzetben -H), 8,4 (t, J=5,5, IH, CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben:

3280, 3070,2960, 2940, 2880, 2600,2500,2270, 1695, 1630, 1590, 1550, 1470, 1400, 1350, 1320,

1235,990,980,870,840,750,635.

A10-[l-dietilamíno-(2RS)-2-propilJ-fenotiazin-2karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

8,44 g 10-[l-dietüamino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitril és 3,5mltrietil-amino 60 ml vízmentes piridínnelkészített elegyét kén-hidrogéngáz átáramoltatásával telítjük, ezt 5 órán keresztül 25 ’C-on végezzük. Akapott tiszta oldatot 12 óránkeresztülkeverjük 25 'C hőmérsékleten, majd az elegyet nitrogéngáz átáramoltatásával (90 percen át) gázmentesítjük. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és 8x200-200 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, bázisos alumínium-oxidot (0,05-0,16 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 31 cm, átmérője 2,6 cm, eluensként ciklohexán és etü-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét (5 liter), és 50:50 térfogatarányú elegyét (5 liter) használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 4-90. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), szárazra betöményítjük, így 8,54 g 10-[l-dietiIamino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotiamidot kapunk narancssárga méz-szerű anyagként.

¹ H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,84 (t, J=7,6ff, -NCCH^CBya), 1,62 (d, J-7,3H, -CH₃), 2,45 (mt, körülbelül 4H, -N(CH₂CH₃)₂, 2,69 (dd, J-13,5 és 6H, IH, az>N-CH₂- egyik H-atomja),

2,99 (dd, J=13,5 és 6,5, IH, az>N-CH₂- másikH-atomja), 4,13 (mt, J=7-6,5 és 6,1IDN-CH), 6,9-7,2 (mt, 5H, aromás), 7,39 (11, J-8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H), 7,74 (d, J-I, IH, 1-es helyzetben -H), 9,47 és 9,83 (2s, 1-1H, -CSNH₂).

A10-[l-dietüamino-(2RS)-2-propil]-fenotíazin-2karbonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

114,4 g para-toluolszulfonil-klorid 600 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához cseppenként

78,7 g l-dietüamino-2-propanol 60 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk 55 perc alatt. Az elegyet 25 ’C-on keverjük 12 órán keresztül.

44,86 g fenotiazin-2-karbonitril 600 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 19,2 g nátriumhidrid ásványolajos diszperzióját adjuk 20 perc alatt. A kapott elegyet ezt követően 110 ’C-on hevítjük, ezt

HU 205 752 Β követően a fentiekben előállított 2-propil-l -diétilamino-para-toluolszulfonát oldatát adjuk. A reakcióelegyet 110 ’C-on keverjük 7 órán keresztül, majd lehűtés után hígítjuk 2 liter etil-acetáttal. Az elegyet 5x11 liter desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist 240ml 4n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk, a savas, vizes fázist 750 ml etil-acetáttal mossuk, majd 250 ml 5 n nátrium-karbonát-oldattal lúgossá tesszük. A lúgos közeget 1250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3x300-300 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-éter jelenlétében rázzuk, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrletet kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 82 cm, átmérője 4,5 cm, eluensként cíklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét (7 liter) használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk, amelyeket csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítünk. A 4-9. frakcióból kiindulva 6,76 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbonltril és 10-[2-dietilamino-(lRS)l-propíl]-fenotlazin-2-karbonitril elegyét kapjuk. Az elegyet kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 67 cm, átmérője 3,0 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét (3 liter) használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 2229. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,76 g 10-[l-dletilamino-(2RS)-2-propíl]-fenotiazin-2-karbonitriIt kapunk.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,85 (t, J-7,5,6H, -N(CH₂CH₃)₂), 1,57 (d, J=7,3H, -CH₃), 2,25-2,57 (mt, körülbelül 4H, -N(CH₂CH₃)₂),

2,63 (dd, J=13,5 és 6, IH, az>N-CH₂- egyik H-atomja), 2,98 (dd, J=13,5 és 6,5, IH, az>NCH₂- másik H-atomja), 4,08 (mt, J=7-6,5 és 6,1H>N-CH), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,31 (dd, J=8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H),7,59 (d, J=l, IH, 1-es helyzetben -H).

2. példa

1,86 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-fenotiaζίη-2-karbotioamid 25 ml vízmentes etanollal készített oldatához 2,9 ml 3-metil-butil-amint adunk. Az elegyet 150 °C-on hevítjük 16 órán keresztül, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3x50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-οή szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,6 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 18,5 cm, átmérője 2,6 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét (1 liter) használjuk, majd 500 ml etil-acetátot, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 8-18. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük így 0,36 g narancssárgaszínű habot kapunk. Ez utóbbit kromatográfiás eljárással tisztítjuk, bázisos alumínium-oxidot (0,05-0,16 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 8,5 cm, átmérője 1,2 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét (150 ml) használjuk, és 7 ml-es frakciókat szedünk. A 6-20. frakciót egyesítjük (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,22 g sárgás lakkszerű anyagot kapunk. A kapott terméket 2 ml forrásban lévő 2-propanolban oldjuk, és 0,06 g fumársav 1 ml 2-propanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kristályosodás keverés hatására megindul. Az elegyet 24 órán keresztül keverjük, majd a kristályokat kiszűrjük, és 3x1-1 ml dietil-éterrel mossuk, 50 ’C-on szárítjuk csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa). így 0,13 g 10-[l-dietilamino(2RS)-2-propíl]-N-(3-metíl-butíl)-fenotiazin-2-kar boxamid-fumarátot kapunk, amely 138 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,87 (t, J=7,6H, -N(CH₂CH₃)2), 0,92 (d, J-7,6H, -CH(CH₃)), 1,42 (q, J-7, 2H^NCH₂CH₂-), 1,62 (mt, IH, a 3-metil-butiPCH-csoportja), 1,64 (d, J-7, 3H, -CH₃), 2,52 (mt, a DMSO sávja általi átfedés?N-CH₂CH₂-) 2,73 (dd, J=13 és 6, IH, az>N-CH₂- egyik Hatomja), 3,05 (dd, J=13 és 7,5, IH, az>N-CH₂- másik H-atomja), 3,26 (mt, 2H, -CONH-CH₂~), 4,17 (mt, J-7,5-7 és 6, 1H?N-CH), 6,62 (s, 2H, a fumarát CH=CH-csoportja), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,39 (dd, J=8és 1, IH, 3-as helyzetben-H), 7,52 (d,J=l, IH,

1-es helyzetben -H), 8,33 (t, J=6, IH, -CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3300, 3060, 2960, 2940, 2870, 2640, 2500,1900, 1705,1630,1590,1555,1460,1385,1310,1230,985,

880,830,755,635.

3. példa

0,87 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-N-etilfenotiazin-2-karbötioamid 11 ml jégecettel készített oldatához cseppenként 0,70 g hÍgany(H)-acetát 11 ml ecetsavval készített oldatát adjuk 10 perc alatt. A reakcióelegyet 90 percen keresztül keverjük 25 ’C hőmérsékleten, majd fitt-üvegen át szűrjük, amelyen szupercel van. A celitet 2x2-2 ml ecetsawal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük 40 ’C-on. A kapott maradékot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szervesfázist 20 ml ln nátrium-hidroxid-oldattal, 3x20 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk alumínium-oxidot (0,05-0,16 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 15,5 cm, átmérője 1,6 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét (375 ml), 75:25 térfogatarányú elegyét (3 liter) használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. Az első 3 litert elimináljuk, és a 3-12. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük, így 0,54 g 10-[l5

HU 205 752 Β dietüamino-(2RS)-2-propü]-N-etü-fenotiazin-2-kar boxamidotkapunk.

0,44 g 10-[l-dxetüamíno-(2RS)-2-propü]-N-etüfenotiazin-2-karhoxamid 5 ml forrásban lévő 2-propanollal készített oldatához 0,13 g fumársav 5 ml 2propanollal visszafolyató hűtő alkalmazásával készített oldatát adjuk. A kristályosodás keverés hatására megindul, és azelegyet5óránkeresztülkeverjük25 °C hőmérsékleten. Akristályokatfritt-üvegen átszűrjük, 2x3-3 ml jegés 2-propanollaI mossuk, levegő szárítjuk és így 0,51 g 10-[l-dietüaminö-(2RS)-2-propü]-Netil-fenotiazin-2-karboxamid-fumarátot kapunk, amely 135 ’C-on olvad.

^H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,90 és 1,27 (2t, J=7, 6H, illetve 3H, ^-NMRspektrum (250MHz, DMSO, delta ppm-ben JHz-ben):

és>NHCH₂CH₃), 1,67 (d, J=7,3H, -CH₃), 2,61 (mt, 4H, -N(CH₂CH₃)2), 2,84 (dd, J=14 és 6, IH, az NCH₂-egyik H-atomja), 3,15 (dd, J=14 és 7,5, IH, IH az>N-CH₂-másikH-atomja), 3,28 (mt, J=7 és 5,5,2H, -CONH-CH₂-), 4,29 (mt, J=7,4-7 és 6, ®,N-C^, 6,6 (s, 2H, a fumarát -CH=CH- csoportja), 6,9-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,42 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,54 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 8,48 (t, 1=5,5, IH,

-CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^_1-ben:

3270, 3060, 3030, 2975, 2935, 2880,2740, 2650, 2500, 1920, 1700, 1630, 1590, 1555, 1550, 1460, 1420,1315,1230,990,755,640.

A 10-[l-dietüamino-(2RS)-2-propü]-N-etü-fenotiazin-2-karbotioainidot a következőképpen állíthatjuk elő:

1,86 g 10-[l-dietüamino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid 25 ml vízmentes etanollal készített oldatához 2,80 ml etanolos, 9n etil-amin-oldatot adunk. Az elegyet 150 ’C-on hevítjük 16 órán keresztül. Ezt követően csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szüikagélt (0,040-0,6 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 17,5 cm, átmérője 2,8 cm, enyhe nitrogéngáztúlnyómáson (40 kPa), eluensként cüdohexán és etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét (1,5 liter), 50:50 térfogatarányú elegyét (1,5 liter), használjuk, majd etü-acetátot (1,5 liter), 100 ml-es frakciókat szedünk. A 9-39. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárítjuk. így 0,93 g 10-[l-dietüamino-(2RS)-2-propfl]-N-etil-fenotiazin-2-karbotioa midotkapunk.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

1,23 (t, J=7, 3H, -NHCH₂CH₃), 3,7 (mt, -CSNHCH₂-), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás).

4. példa

0,6 g N-propü-10-[l-(pirrolidin-l-ü)-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid semleges fumarátsójának 10 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben 0,38 g hígany(II)-acetátot adunk keverés közben, és a keverést 4 óra 30 percen keresztül folytatjuk 20 ’Cköruli hőmérsékleten. A fekete színű reakcióelegyet 25 ml desztillált vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és keverés közben vizes, 4n nátriumhidroxid-oldattal lúgossá tesszük, a pH 13 érték eléréséig. A szerves fázist leöntjük és a vizes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Aszerves fázisokat egyesítjük és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 0,43 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 2 ml etanolban oldunk, majd 0,14 g fumársav 5 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá, a térfogatának felére betöményítjük csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on, és 20 ml etil-étert adunk hozzá. 2 órán át keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, a keletkezett szüárd anyagot leszívatjuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,38 g N-propü-10-[l-(pirrolidin-l-ü)(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karboxamid savanyú fumarátsóját kapjuk, halványsárga szüárd anyagként, amely75-80 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,88 (t, J=7,3H, -CH₃ propÜ), 1,55 (mt, 2H, -CH₂CH₃ propü), 1,65 (d, J=6,5,3H, -CH₃), 1,73 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂-csoportja), 2,75 (mt, 4H, a pirrolidin >N-CH₂-csoportja), 3,20 (mt, 4H,>N-CH₂- és CONHCH₂-), 4,53 (mt, 1H>N-CH), 6,55 (s, 2H, a fumarát -CH=CH-csoportja), 6,9-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,42 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,50 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 9,46 (t, J=5,5, IH, -CONH-).

IR-spektrum (KBr), jeüemző sávok cm¹-ben:

3300, 300, 2960, 2930, 2870, 2600, 2480, 1900, 1705, 1635, 1590, 1555, 1540, 1460, 1410, 1375, 1305,1230,980,830,750,635.

Az N-propil-10-[l-(pirrolidin-l-U)-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid semleges fumarátsóját a következőképpen állíthatjuk elő:

0,9 g 10-[l-(pirrolidin-l-ü)-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid és 3 ml propü-amin 18 ml vízmentes etanoüal készített oldatát kén-hidrogéngázzal telítjük és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 100 'C körüli hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük, és így sárgaszínű olajatkapunk. Ezt az olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szüikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 2,5 cm, enyhe nitrogéngáztúlnyomáson (40 kPa), eluensként 100 ml diklór-metánt, majd 300 ml diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 1 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 9 ml etanolban oldunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, 0,29 g fumársav, 5 ml etanoüal készített forrásban lévő oldatát adjukhozzá. Az elegyet hagyjuklehűlni és 4 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten tartjuk. A keletke6

HU 205752 Β zett kristályokat leszívatjuk, 2 ml jeges etanollal mossuk és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 35 ’C-on szárítjuk. így l,12gN-propil-10-[l-(pirrolidin-l-ü)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid semleges fumarátsóját kapjuk, sárgaszínű kristályként, amely 150-152 ’C-on olvad.

5. példa

9,5 g N-propil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamíd, L-sorozat, 100 ml etanollal készített oldatához 2,7 g fumársavat adunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. Sárgaszínű habotkapunk, amelyet 200 ml ecetsavval felveszünk. A kapott oldathoz 7,3 g higany(II)-acetátot adunk és 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott feketeszínű szuszpenziót 200 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd szűrjük. A sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on betöményítjük. A maradékot 250 ml etil-acetáttal és 50 ml desztillált vízzel felvesszük, majd nátrium-hidroxid-oldatot (sűrűség= 1,33) adunkhozzá apH 13 érték eléréséig. A vizes fázist leöntjük és 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x100-100 ml desztilláltvízzel, és 100 ml vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a sárgaszínű szűrletet betöményítjük csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on. így 9,2 g sárgaszínű olajat kapunk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 22 cm, átmérője 4 cm, eluensként dildórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 1500 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 1500 ml-t csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on betöményítjük, és így 7,3 g N-propil-10-(1(pirrolidÍn-1 -il)-2-propÜ]-fenotiazm-2-karboxamídot, L-sorozat, kapunk sárgaszínű gumiszerű anyagként.

[a]²⁰D=+23,4 ±12’(0,4%, metanol)

7,2 g N-propil-10-[l-(pirrolidin-2-Ü)-2-propíl]-fenotiazin-2-karboxamid, L-sorozat, 80 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához cseppenként 5 perc alatt 6,2 ml, izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A termék a lombik oldalára lerakódik, és kaparás hatására kikristályosodik. A kapott szuszpenziót 1 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot leszívatjuk és 3x5-5 ml etil-acetáttal mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 7,1 g N-propil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 190 ’C-on olvad.

[a]²⁰D= +19,4 ± 0,6° (0,85%, dimetil-formamid).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,9 (t, J=7,5, 3H, -CH₂-CH₃-), 1,57 (mt, 2H, CH₂CH₃), 1,79 (d, J=7,3H, -CH₃), 1,75-2 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂-CH₂-csoportja), 2,85-3,10 -3,60 és

3,75 (4mf, 1-1H, a pirrolidin -CH₂-N-CH₂-csoportja), 3,24 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,77 (AB, 2H^NCH₂-), 4,76 (mt, 1H,>N-CH), 7-7,4 (mt, 5H, aromás),

7,43 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,55 (d, J-8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,55 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H),

8,66 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 10,7 (mf, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1 -ben:

3260, 3060, 2965, 2935, 2880, 2670, 257, 2470, 1645,1595,1535,1465,1415,1380,1360,1235,875,

835,755.

AzN-propil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

10,3 g 10-[l-(pírrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin2-karbotioamid, L-sorozat, 32 ml propil-amin 150 ml etanollal készített elegyét kén-hidrogéngázzal telítjük és 16 órán keresztül hevítjük 105 ’C hőmérsékleten autoklávban. Lehűtés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 10,2 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 7 cm, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét (2 liter) használjuk, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 13-17. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °Ck-on betöményítjük. így 9,5 g N-(propil-10-[l-(pirrolidm-l-il)-2-propilj-fenotiazin-2-karbotÍoamidöt kapunk, L-sorozat, narancssárgaszínű olajként.

[α]^2θβ=+30,4 ± 0,6° (1%, metanol).

A 10-[ 1 -(pirrolidin-1 -il)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamidot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

11,2 g 10-[l-(pirrolidin- l-il)-2-propil]-fenotiazin2-karbonitril, L-sorozat, és 4,7 ml trietil-amin 225 ml vízmentes piridinnel készített elegyét kén-hidrogéngázzal telítjük 25 ’C-on, 1 órán keresztül. Az elegyet 20 órán keresztül 25 ’C-on keverjük. Ezt követően nitrogéngáz-átáramoltatással gázmentesítjük, majd 500 ml etü-acetáttal hígítjuk és 500 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázist ismét 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x200200 ml vízzel és 200 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on betöményítjük. így 14,4 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szüikagélt (0,02-0,062 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 4 cm, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét (3 liter) használjuk, 120 ml-es frakciókat szedünk. A 12-27. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on betöményítjük. így 10,3 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotÍazin-2-karbotioamidot, L-sorozat, kapunk narancssárgaszínű habként.

[a]²%=-43 ± 0,7° (1%, kloroform).

A 10 - [ 1 -(pirrolidin-1 -il)-2-propil]-fenotiazin-2karbonitrílt, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

HU 205752 Β g 2-(2-ciano-feuotiazia-10-il)-l-propÍl-metánszulfonát, L-sorozat, és 26,6 ml pirrolidin 250 ml toluollal készített elegyet 55 órán keresztül hevítjük 90 ’C körüli hómérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betőményítjük. A maradékot 500 ml etil-éterrel felveszszük, és 2x100-100 ml, vizes 2n metánszulfonsav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonátoldattal, melynek hőmérséklete 5 ’C, lúgossá tesszük és 2x250-250 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 100 ml etil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és először 100 ml desztillált vízzel, majd 100 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 17,1 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 45 cm, átmérője 4 cm), eluensként 1 liter diklór-metán. és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 3-7. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 11,2 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk, L-sorozat, sárgaszínű olajként.

[a]²°_D=+9,7±0,3’(l,2%, kloroform).

A 2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propiI-metánszulfonátot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő;

12,6 g I0-(l-hidroxi-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitril, L-sorozat, 126 ml diklór-metánnal készített és 5 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 10 ml trietil-amint adunk, majd cseppenként, 25-perc alatt 5,6 ml metánszulfonil-klorid 56 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, és a keverést 1 óra 15 percen keresztül folytatjuk 10-15 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2x100-100 ml desztillált vízzel, és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. fy 16,2 g 2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propil-metánszulfonátot, Lsorozat, kapunk, narancssárgaszínű olajként, (a+29,9 ±0,3’; 2,4% kloroform), ezt a következő szintézisek során minden tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 10-(l-hidroxi-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitrilt, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

42g(+)-[2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propil]-ftalát és (ÍR)-l-fenil-etil-ammónium-ftalát 420 ml etanollal visszafolyató alkalmazásával készített oldatához 84,9 ml alkoholos, 1,97 mólos kálium-hidroxid oldatát adjuk és visszafolyató alkalmazásával keverés közben forraljuk 15 percen keresztül. A reakcióelegyet ekkor 500 g aprított jégre öntjük, és 500 ml, majd 2x25025Ö ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vizes, 0,5n hidrogén-klorid-oldattal, majd 100 ml vizes, 0,ln hidrogén-klorid-oldattal, 2x250-250 ml vizes, telítettnátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. Sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet 100 ml izopropil-éterrel felveszünk, eldörzsöljük, leszívatjuk és 10 ml izopropiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 17,8 g 10-(l-hidroxi2-propil)-fenotiazin-2-karbonitrilt, L-sorozat, kapunk, sárgaszínűkristályként, amely 136 ’C-on olvad.

M²⁰D=-13 ±0,4’ (1,2%,kloroform).

A(+)-[2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propil]-ftalátot és az (lR)-l-fenil-etil-ammónium-ftalátot a következőképpen állíthatjuk elő:

56,6 g 10-[l-(l-hidroxi-(2RS)-2-propil]-fenotiaζίη-2-karbonitriI és 32,6 g ftálsavanhidrid 100 ml vízmentes piridinnel készített szuszpenzióját visszafolyató alkalmazásávalforraljukő órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyet 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, 4x100-100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. A maradékot 500 ml vizes, ln. hidrogénklorid-oldattal keverjük, majd leöntjük és 500ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 2x100-100 ml vizes, ln hidrogén-klorid-oldattal, majd 100 ml vizes, nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 102 g hígan folyó olajat kapunk, amely a 2-[(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propíl-oxikarbonilj-benzoesavat tartalmazza, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A fentiek szerint előállított olaj 102 g-ját, amely a 2-[(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)~l-propil-oxikarbonilj-benzoesavat tartalmazza, 500 ml etil-acetátban oldjuk, és keverés közben, 20 ’C körüli hőmérsékleten 24,2 g (-)-(lS)-l-fenil-etil-amin 360 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. 2napon keresztülkeverjük 20 'C körüli hőmérsékleten, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, és állni hagyjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. A kapott maradékot 500 ml ln, vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, 2x250250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-οα szárazra betőményítjük. 50 g terméket kapunk, amelyet 500 ml etil-acetátban oldunk, és 14 g (+)-(lR)-I-feniI-etil-amint adunk hozzá. 16 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, a keletkezett szilárd anyagot Ieszívatjuk és 450 ml etilacetátban oldjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a keletkezett szilárd anyagot Ieszívatjuk, 40 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson (50 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 44,3 g (+)[2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propil]-ftalátot és (1R)1-fenil-etü-ammónium-ftalátot kapunk, világos sárgaszínű kristályként, amely 154-155 °C-on olvad.

[a]²°_D=+20,8 ±0,5° (1,1%, kloroform).

HU 205752 Β

6. példa

2,5 g 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]N-propil-fenotÍazin-2-karbotioamid 25 ml ecetsawal készített oldatához 20 perc alatt 1,81 g higany(II)-acetát 35 ml jégecettel készített oldatát adjuk, és 45 percen keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. A feketeszínű szuszpenziót fritt-üvegen át szűrjük, amelyen celit van, és a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 250 ml etil-acetáttal és 50 ml desztillált vízzel felvesszük. A szerves fázist 2x100100 ml In nátrium-hiroxid-oldattal és 3x100-100 ml desztillált vízzel, 100 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a sárgaszínű szürletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on betöményítjük, és így 2,1 g sárgaszínű olajat kapunk. Ezt 80 ml forrásban lévő izopropil-éterrel felvesszük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrletet lehűtve keverés közben a termék kikristályosodik. A kristályokat fritt-üvegen át szűrjük és így 1,29 g 10-[l(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]-N-propil-feno tiazin-2-karboxamidot kapunk, fehérszínű, darabos szilárd anyagként, amely 113 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,9 (t, J=7,5,3H, a propil -CH₃-csoportja), 1,48 (mf, 8H, a perhidroazepinil -CH₂-csoportja), 1,52 (mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃), 1,6 (d, J=7,3H, -CH₃), 2,56 (mt, körülbelül 4H, -CH₂-N-CH₂-), 2,78 (dd, J=14 és 6, IH, az >N-CH₂- egyik H-atomja), 3,06 (dd, J=14 és 6, IH, az >N-CH₂- másikH-atomja), 3,06 (dd, J=14 és 7,5 IH, az >N-CH₂- másik H-atomja), 3,22 (mt, 2H, -CONHCH₂-), 4,12 (mt, J-7,5-7 és 6, ΙΗ,^Ν-άϊ), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,4 (d, széles, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,52 (s, széles, líH, 1-es helyzetben -H), 8,44 (t, J=5,5, IH, -CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹ -ben:

3450, 3370, 3060, 2960, 2930, 2880, 2860, 2820, 1650, 1595, 1555, 1520, 1460, 1410, 1380, 1310, 1230,820.

A 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]-Npropil-fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

3,2 g 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-l-propil]fenotiazin-2-karbotioamÍd 80 ml vízmentes etanollal készített oldatához 3,3 ml n-propil-amint adunk. Az elegyet kén-hidrogéngázzal telítjük, majd 16 órán keresztül 150 ’C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x100-100 ml desztillált vízzel mossuk, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük, majd kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,060,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 32 cm, átmérője 4 cm, eluensként cildohexán és etilacetát 60:40 térfogatarányú elegyét (1000 ml) használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 3-11. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,5 g 10[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]-N-propilfenotiazin-2-karboxamidot kapunk narancssárgaszínű tiszta olajként.

A 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

7,1 g 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbonitril 2,74 ml trietil-amin és 75 ml vízmentes piridin elegyét kéü-hidrogén-gázzal telítjük ‘5 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten. A kapott tiszta oldatot 12 órán keresztül keverjük 25 ’C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül nitrogéngázt áramoltatunk át, gázmentesítés céljából. A reakcióelegyet 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 6x100-100 ml desztillált vízzel, és 3x120-120 ml telített, nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 29 cm, átmérője 4,5 cm, eluensként cildohexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét (1 liter), 40:60 térf ogatarányú elegyét (2 liter) használjuk, és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 4-6. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 5,2 g 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-kar botioamidot kapunk narancssárgaszínű habként.

A 10-[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propíl]-fenotiazin-2-karbonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

g (2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propilmezilát 25 ml hexametilén-iminnel készített szuszpenzióját 89 ’C hőmérsékletre hevítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 12 órán keresztül. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 350 ml etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet 150 ml desztillált vízzel és 2x100-100 ml telített, nátrium-klorid-oldattal mossuk. Dekantálás után a szerves fázist 350 ml 3n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A savas, vizes extraktumokat egyesítjük és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd tömény nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, és ismét 3x200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x200-200 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 35 cm, átmérője 4,2 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét (500 ml) használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. Az első 200 ml-t elimináljuk, az 1-3. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-onszárazra betöményítjük. így 7,2g 10[l-(perhidroazepin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazÍn -2-karbonitrilt kapunk sárgaszínű habként.

HU 205 752 Β

7. példa

0,76 g N-butii-10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbotioamxd 9’ ml jégecettel készített oldatához cseppenként 0,57 g higany(H)-acetát 9 ml jégecettelkészített oldatát adjuk 10 perc alatt. Areakcióelegyet 90 percen keresztül 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd frítt üvege, amelyen celit van, szűrjük és kétszer 3-3 ml jégecettel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm·, 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 25ml l'nnátrium-hidroxid-oldattalmossuk, majd 3x25-25ml desztillált vízzel, és 1x25 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40’C-onszárazra betöményítjük. Akapottmaradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,040,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 12 cm, átmérője 1,8 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk (750 ml), 25 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-25. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. így 0,68 gN-butil-10-[l-dietiIamino(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamidot kapunk.

0,46 g N-butil-10-[Wietilaminó(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karboxamid 5 ml forrásban lévő 2-propanollal készített oldatához 0,13 g fumársav, 5 ml 2propanollal, visszafolyató hűtő alkalmazásával készített oldatát adjuk. A kristályosodás keverés hatására megindul, és az elegyet 5 óránkeresztiilkeverjük 25 ’C hőmérsékleten. A kristályokat fritt-üvegen át szűrjük, 2x3-3 ml hideg 2-propanolIal mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,4 kPa) szárítjuk. így 0,34 g NhutiI-10-[l-díetilamino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin2-karhoxamid-fumarátot kapunk, amely 129 ’C-on olvad.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,91 (mt, 9H, -N(CH₂CH₃)₂ és -CH₂CH₃), 1,35 (mt, 2H, -CH₂CH₃), 1,52 (mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃), 1,65 (d, J=7,3H, -CH₃), 2,53 (mt, átfedés, 4H, -N(CH₂CH₃)2),

2,75 (dd, 1=13 és 6, IH, a#N-CH₂- egyik H-aíomja), 3,07 (dd, J=13 és 6,5, IH, az>NCH₂-másik H-atomja),

3,26 (mt, J=7 és 5,5, 2H, -CONHCH^CH^, 4,20 (mt, J=7,6,5 és 6, IH, N-CH), 6,63 (s, 2H, a fumarát -CH=CH- csoportja), 6,9-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,42 (dd, J=8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H), 7,54 (d, J=l, IH,

1-es helyzetben -H), 8,43 (t, J=5,5,1H,-CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1 -ben:

3260, 3050, 2960, 2930,2870, 2660, 2490,1910, 1700, 1630, 1590, 1555, 1460, 1415, 1380, 1305,

1230,985,880,840,755,635.

Az N-butil-10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjukelő:

1,86 g 10-[l-dietilamíno-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid 25 ml vízmentes etanoUal készített oldatához 2,4 ml n-hutil-amint adunk. Az elegyet

150 ’C hőmérsékleten hevítjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,040,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 17 cm, átmérője 2,6 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét (250 ml), 80:20 térfogatarányú elegyét (500 ml), 50:50 térfogatarányú elegyét (750 ml) használjuk, majd 750 ml etil-acetátot, 50 ml-es frakciókat szedünk. A10-18. frakciót egyesítjük és csökkentet nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,96 g N-butil-10[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbot ioamidot kapunk.

¹ H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

1,37 (mt, 2H, -(CH^-CH^CH^, 1,69 (mt, 2H, CH₂-CH₂-CH₃), 3,70 (mt, 2H, -CSNH-CH₂-), 7-7,35 (mt, 5H, aromás).

8. példa

0,6 g N-butil-10~fl-[N’-etü-N’-metil-amino](2RS)-2-propil}-fenotiazin-2-karbotioamidot 0,17 g fumársav 10 ml etanoUal készített oldatához adunk, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A narancssárgaszínű habot (0,77 g) 10 ml ecetsavval felvesszökmajd 0,48 g higany(II)-acetátot adunkhozzá, és a narancssárgaszínü szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott feketeszínű szuszpenziót csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük, és a kapott maradékot 15 ml desztiUált vízzel mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük és nátriumkarbonát-oldattal (sűrűség; 1,33) lúgossá tesszük a pH 13 érték eléréséig. Ezt követően 2x10-10 ml etU-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentettnyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-onszárazra betöményítjük. 0,5 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet minimális mennyiségű etü-acetátban (3,6 ml) oldunk, és 28,5 ml izopropü-étert adunkhozzá keverés közben, majd 4 ml izopropU-éteres, 0,3n hidrogén-ldorid-oldatot. A keverést 30 percen keresztül folytatjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x4-4 ml izopropil-éterrél mossuk csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,4 g N-butil-10-{l-[N’-etU-N’metil-amino]-(2RS)-2-propil}-fenotiazin-2-karboxa mid-hidrokloridot kapunk bézsszínű szüárd anyagként, amely 130-135 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben), ^lH-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,9 (t, í=7, 3H, -CH₂CH₃), 1,32 (mt, 2H, -CH₂CH₃), 1,51 (mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃), 1,8 (d, J=7, 3H, -CH₃), 2,73 (s, 3H,>N-CH₃), 3,25 (mt, 2H, -CONHCH₂-), 4,8 (mt, IH, H), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,51

HU 205752 Β (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,53 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,62 (mf, IH, -CONH-), 10,45 (mf, IH, NH⁺),

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3280, 3060, 2960, 2930, 2870,2660, 2600, 2580,

1640,1590,1540,1460,1415,1380,1310,1230,870,

845,830,755.

Az N-butil-10-[l-(N’-etil-N’-metil-amino)-(2RS)2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állítjuk elő

2,1 g 10-[l-(N-etíl-N-metil-amino)-(2RS)-2-propiI]-fenotiazm-2-karbotioamid és 8,5 ml butÜ-amin 30 ml vízmentes etanollal készített elegyét kén-hidrogéngázzal telítjük, majd 16 órán keresztül hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten. Lehűtés után narancssárgaszínű oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítünk. Bamaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,20,062 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-tulnyomáson (40 kPa), eluensként 1 liter etil-acetát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. Az 4-12. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,25 gN-butil-10-[l-(N’etil-N’-metü-ammo)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamidot kapunk sárgaszínű olajként.

A 10-[l-(N-etü-N-metil-amino)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

g lO-[l-(N-etil-N-metil-amino)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbonitriÍ és 1,3 ml trietil-amin 60 ml vízmentes piridinnel készített oldatához kén-hidrogént vezetünk feleslegben, majd 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot nitrogéngáz átáramoltatásával tisztítjuk, majd 100 ml etil-acetátba öntjük, 3x200-200 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Barnaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 3 cm, eluensként diklórmetán (1 liter), diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, és 3 liter diklór-metán és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, 150 ml-es frakciókat szedünk. A 26-30. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,15 g 10-[l-(N-etil-Nmetü-amino)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotio amidot kapunk narancssárgaszínű olajként.

A 10-[l-(N-etil-N-metü-amino)-(2RS)-2-propíl]fenotiazin-2-karbonitrüt a következőképpen állíthatjuk elő:

4,4 g 10-[l-etilamino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin2-karbonitril, 2,25 g nátrium-karbonát és 1,9 ml jódmetán 60 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 6 órán keresztül 150 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket 100 ml desztillált vízzel felvesszük, és 2x100-100 ml etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 2x50-50 ml vizes, ln hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és nátrium-hidroxid-oldattal (sűrűség® 1,33) lúgossá tesszük a pH 13 érték eléréséig és 2x100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 3 g 10-[l-(N-etil-N-metü-amino)-(2RS)-2-propUj-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk narancssárgaszínű olajként.

A 10-[l-etilamino-(2RS)-2-propil]-féüotÍazin-2karbonitrxlt a következőképpen állíthatjuk elő:

g [(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propíl]metánszulfonát és 100 ml etil-amin 600 ml toluollal készített oldatát 24 órán keresztül hevítjük 105 ’C hőmérsékleten. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket 250 ml desztillált vízzel felvesszük, először 500 ml, majd 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 2x500-500 ml vizes, ln hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat nátrium-karbonát-oldattal (sűrűség® 1,33) lúgossá tesszük a pH 13 érték eléréséig, és az extraktumot először 500 ml, majd 250 ml etil-acétáttal extraháljuk. A szerves fzisokat egyesítjük és 250 ml vizes» telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 30,4 g 10-[l-etílamino-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk, narancssárgaszínű olajként.

9. példa

1,2 g N-butil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid 1 g higany(II)-acetát 15 ml ecetsavval készített szuszpenziőját 5 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. A kapott fekete szuszpenziót 25 ml etil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot 2x10-10 ml etil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 25 ml etil-acetáttal és 25 ml desztillált vízzel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szűrjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, ismét szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 1,1 g erőteljese nviszkózus olajat kapunk, amelyet 12 ml etil-acetát és metanol 83:17 térfogatarányú langyos elegyével felveszünk. 1 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten hagyjuk állni, és a keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 2x10-10 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,4 g N-butil-10-[l-(pirrolidin-lil)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamidot ka11

HU 205752 Β púnk, krémszínű kristályként, amely 218 ’C-on olvad.

’H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃,27°C, delta ppm-ben JHz-ben):

0,97 (t, J=7,5,3H, az N-butil -CH₃-csoportja), 1,43 (mt, 2H, -CH₂-CH₃), 1,64 (mt, 2H, -Ch₂CH₂-CH₃),

1,87 (d, J=7, 3H, -CH₃), 2,07 (mf, 4H, a pirrolidin CH₂-CH₂-csoportja), 2,6-3,35 és 3,5-4,1 (2mf, széles, 2-2H, a pirrolidin -CH₂-I^-CH₂-esoportja), 3,45 (mt, 3H, -CONH-CH₂-és az^>N-CH₂-egyik H-atomja),

3,72 (dd, J=14 és 8, IH, az NCH₂- másik H-atomja),

5,24 (mt, 1H,>N-CH), 6,9-7,3 (mt, 6H, aromás, és CONH-), 7,39 (dd, J=8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H),

7,52 (d, J-l, IH, 1-es helyzetben -H), 12,3 (mt, széles, 1H.-NH+).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávokcm'^-ben:

3280, 3060, 2960, 2930, 2870, 2680, 2610, 2480, 1645,1595,1535,1460,1410,1380,1305,1235,845, 750.

AzN-butil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirrolidm-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid és 1,5 ml butil-amin 20 ml vízmentes etanollal készített elegyét kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd 24 órán keresztül 120 °C körüli hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betőményítjük. A kapott maradékot 10 ml desztillált vízzel és 25 ml etil-acetáttal felvesszük. Extrahálás után a szerves fázist elkülönítjük, és 10 ml desztillált vízzel, majd 20 ml vizes, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük écs csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,15 g N-butiI-10-[l-(pirroIidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenot iazin-2-karbotíoamidot kapunk sárgaszínű viszkózus olajként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

10. példa g N-butil-10-[l-(pirrolídm-l -il)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidroklorid, L-sorozat, 40 ml ecetsavval készített oldatához 1,45 g higany (EQ-acetátot adunk, és 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Akapott narancssárgaszínű szuszpenziót 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, szűrjük és a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük A maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml desztillált vázéi felvesszük, majd nátrium-hídroxid-oldatot (sűrűség1,33) adunk hozzá, a pH 13 érték eléréséig. A szerves fázist 2x25-25 ml desztillált vízzel, majd 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk Szűrés után a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Con szárazra betőményítjük így 1,12 g sárgaszínű olajatkapuhk Aterméketkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 1 cm, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk A 719. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük így 0,63 g gumiszerű sárga anyagot kapunk A terméket 2,5 ml etil-acetát és 40 ml izopropil-éter elegyében oldjuk, majd 0,45 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x2-2 ml izopropil-éterrel mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa) szárítjuk így 0,35 g N-butil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 200’C-onolvad.

M²°D= +14,7 ± Γ (0,5%, dimetil-fonnamid).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,92 (t, J=7,3H, N-butil -CH₃-csoportja), 1,35 (mt, 2H, -CH₂-CH₃), 1,53 (mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃), 1,8 (d, J=6,5, 3H, -CH₃), 1,7-2 (mt, 4H, -CH₂-Cl4-), 2,83,1-3,6 és 3,75 (4mt, 1-1H, -CH₂-Í^-CH₂-), 3,28 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,6-3,9 (mt, 2^^01^-), 4,68 (mt, 1H?N-CH), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,52 (s,‘ IH,

1- es helyzetben -H), 7,54 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,58 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 10,2 (mf, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jeUemző sávok cm*¹-ben:

3270, 3060, 2950, 2930,2865, 2670, 2580, 2470, 1645,1590,1535,1460,1410,1380,1305,1230,845, 755.

Az N-butiI-10-[l-(pirrolidm-l-il)-2-propil]-fenotÍazín-2-karbotioamid-hidrokloridot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

3,7 g 10-[l-(pirroIidin-l-il)-2-propü]-fenotiazin-2karbotioamid, L-sorozat, 55 ml vízmentes etanollal készített oldatához 9,6 ml butil-amint adunk, és az oldatot kén-hidrogénnel telítjük Az elegyet ezt követően 16 órán keresztül 105 ’C hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa); 40 ’C-on szárazra betőményítjük így narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, eluensként 1 liter etil-acetát és ciklohexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk A 7-12. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük így 3,4 g narancssárga olajat kapunk A terméket 150 ml izopropil-éterben oldjuk, és 2,4 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x1010 ml izopropil-éterrel mossuk, 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk így 3,16 g N-butil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin2- karbotioamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 125-130 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

[a]²⁰D=+27,5 ± 0,6’(1%, dimetil-formamid).

^-NMR-spektrum (250 MHz, CDCIj, delta ppmben JHz-ben):

(t, J=7,5, 3H, a butil -CH₃ csoportja), 1,49 (mt,

HU 205752 Β

2H, -CH₂CH₃), 1,85 (d, J=7,3H, -CH₃), 1,86 (mt, 2H, -CH₂-CH₂CH₃), 1,9-2,25 (mt, 4H, a pirrolidín -CH₂CH₂-csoportja), 2,82-2,98-3,85 és 4,08 (4mf, 1-1H, a pirrolidín -CH₂-N-CH₂-csoportja), 3,45 (d, széles, J=13, IH, az N-CH₂-egyik H-atomja), 3,65-3,95 (mt, 3H, az>N-CH₂- másik H-atomja és -CSNH-CH₂-), 5,6 (mt, 1H>CH-N), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,33 (d, J=l, IH, 1-s helyzetben -H), 7,5 (dd, J=8 é sl, IH, 3-as helyzetben -H), 8,93 (mf, IH, -CSNH-), 12,25 (mf, IH, -NH⁺).

11. példa

1,12 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-N-(2metil-propil)-fenotiazÍn-2-karbotioamid 13 ml jégecettel készített oldatához cseppenként 0,84 g higany(tl)-acetát 13 ml jégecettel készített oldatát adjuk 10 perc alatt. A reakcióelegyet 90 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd celittel ellátott fritt-üvegen át szűrjük. A celitet 2 ml ecetsavval mossuk, és a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 50 ml etü-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 25 ml In nátrium-karbonát-oldattal, 3x25-25 ml desztillált vízzel, majd 1x25 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szÜikagélt (0,04-0,6mm tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 17,2 cm, átmérője 2,4 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etü-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk (1 liter), 60 ml-es frakciókat szedünk, A4-14. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 0,83 g 10-[l-dietü-amino-(2RS)-2-propü]-N-(2-metü-prop ü)-fenotiazin-2-karboxamid 7,5 ml forrásban lévő 2propanollal készített oldatához 0,18 gfumársav7,5 ml

2-propanollal visszafolyató hűtő alkalmazásával készített oldatát adjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük, a kapott maradékot 50 ml izopropil-éterrel elkeverjük. A szüárd anyagot fritt-üvegen való szűréssel elkülönítjük, 10 ml izopropü-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk. így 0,64 g 10-[l-dietü-amino-(2RS)-2-propü]-N-(2-metü-propü)-fenotiazin-2-karboxamid-fumarátot kapunk, amely 110 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,9 (mt, 12H, -N(CH₂CH₃)₂és-CH(CH₃)₂), 1,65 (d, J=7, 3H, -CH₃), 1,84 (mt, IH, -CH(CH₃)₂), 2,58 (mt, 4H, -NÍCHzCH^, 2,8 (dd, J=14 és 5,5, IH, az NCH₂-egyik H-atomja), 3,07 (mt, 2H, -CONH-CH_Z-), 3,10 (dd, J=14 és 7,5, az N-CH₂- másik H-atomja),

4,25 (mt, J-7,5-7 és 5,5, IH, N-CH), 6,57 (s, 2H, a fumarát -CH=CH- csoportja), 6,9-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,42 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,52 (s, IH,

1-es helyzetben -H), 8,46 (t, J=5,5, IH, -CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1 -ben:

3300, 3060, 2950, 2920, 2865, 2620, 2500, 1900,

1705, 1635, 1590, 1555, 1540, 1460, 1410, 1380,

1310,1230,980,870,825,750,635.

A 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-N-(2-metüpropü)-fenotiazin-2-karbotioamídot a következőképpen állíthat juk elő:

1,86 g 10-[l-dietÜamino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid 25 ml vízmentes etanollal készített oldatához 2,50 ml izobutü-araint adunk. Az elegyet 150 ’C-on hevítjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betőményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szüikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 16,5 cm, átmérője 2,8 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etü-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét (1,5 liter), 50:50 térfogatarányú elegyét (I liter) használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 4-15. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,3 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2propü]-N-(2-metü-propü)-fenotiazin-2-karbotioami dót kapunk.

^-NMR-spektrüm (400 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,95 (d, J=7, 6H, -CH(CH₃)₂), 2,17 (mt, IH, CH(CH₃)₂), 3,55 (mt, 2H, -CSNH-CH₂-), 7,05-7,35 (mt, 5H, aromás).

12. példa g 10-[l-(dietüamino-2-propü)-N-(2-metü-propü)-fenotiazin-2-karbotioamid, L-sorozat, 20 ml metanollal készített oldatához 0,54 g fumársavat adunk és az elegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. A kapott narancssárgaszínű habot 40 ml ecetsavban oldjuk, és 1,6 g higany(II)-acetátot adunk hozzá és 5 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérséklten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, szűrjük, a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. Sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 50 ml etil-acetáttal felveszünk, és a kapott oldatot 50 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, 25 ml desztillált vízzel és 25 ml vizes, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 3S jelű szén jelenlétében, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,8 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáztúlnyomáson (300 Hgmm; 40 kPa), eluensként 1 liter diklór-metán, 2 liter diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét és 1 liter diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A14-60. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40.’C-on szárazra betőményítjük. így 1,6 g naranessárgaszínű olajat kapunk, amelyet 110 ml izopropü-éter és etil-acetát 91:9 térfogatarányú elegyében oldunk. Cseppenként,

HU 205752 Β keverés közben 5 ’C körüli hőmérsékleten 6,2 ml izopropil-éteres, 0,64n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Akeletkezett csapadékot leszívatjuk, 20 ml izopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5Hgmm, 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 1,3 g 10-(1díetilamino-2-propil)-N-(2-metil-propil)-fenotiazin -2-karbotioamid-hidrokIoridotkapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 114-120 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

(ADMSO-val készített oldatban két formát figyelhetünk meg, amely a nitrogénatomon való sóképződésnek tudható be.)

0,9 (d, J=7,6H, -CH(CH₃)_Dy _{098 & 1>18 (2t}_ _{J=7> 6H>} _N(CH2CH3)2)> ³*⁴ -CONH-CH₂-), 3,17 (mf, 4H, N(CH₂CH₃)₃), 3,4 és 3,73 (2mt, 1-1H?N-CH₂-), 4,77 (mt, 1H/N-CH), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,54 (s, széles, IH, 1-es helyzetben -H), 7,57 (d, széles, J=8, IH,

3-as helyzetben -H), 8,6 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 9,95 (mf,lH,NH⁺).

IR-spektrum ©Br), jellemző sávok cm^-1 -ben:

3270, 3060, 2960,2930,2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1555, 1535, 1460, 1415, 1390, 1370, 1315,

1230,870,830,755.

13. példa

1,5 g N-(2-metil-propil)-10-[kl-(pbrolidin-l-il)(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid 25 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben 1,4 g higany(ü)-acetátot adunk, és a kapott szuszpenziót 1,5 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten keverjük. A kapott szürkeszínű szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. Zavaros olajat kapunk, amelyet 20 ml desztillált vízzel, és 50 ml etil-éterrel felveszünk, majd nátrium-hidroxid-oldattal (sűrűség=

1,33) lúgossá tesszük, a pH 13 érték eléréséig. Aszerves fázist elkülönítjük, 15 ml vizes, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. Pasztaszerű habos anyagot kapunk (1 g), amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 2,6 cm, eluensként 100 ml etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, és 100 ml etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A 9-11. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 'C-on szárazra betöményítjük. 0,55 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 20 ml izopropil-éterrel felveszünk, és cseppenként, keverés közben 0,5 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, 3x5-5 ml izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,68 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,51 gN(2-metiI-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-pro piIj-fenotiazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk halványsárgaszínű porként, amely 155-160 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

^-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃, delta ppmben JHz-ben):

0,98 (d, J=7, 6H, -GH(CH₃)2), 1,87 (d, J»7, 3H, CH₃), 1,98 (mt, IH, -CH(CH₃)2),2,1 (mf,4H, a pirrolidin -CH₂-CH₂-csoportja),_i2,80-2,92-3,78 és 4 (4mt,

1-1H, a pirrolidin -CH₂-N-CH₂- csoportja), 3,26 (t, 2H, -CONH-CH₂-), 3,47 (d, széles, J-13, IH, az ANCH₂- egyik H-atomja), 3,7 (mt, IH, az>N-CH₂-másik H-atomja), 5,25 (mt, ÍH.’N-CH), 6,95-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,38 (d, J-8, IH, 3-as helyzetben -H),

7,51 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 12,35 (mf, IH, CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1-ben:

3280, 3060, 2950, 2920,2860, 2770, 2670, 2580,

1640,1590,1530,1460,1415,1385,1365,1230,870,

825,755.

Az N-(2-metil-propil)-10-[l-(pirroIidin-l-il)(2RS)-2-propiI]-fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirroIidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid és 3 ml 2-metií-propil-amin 20 inl vízmentes etanollal készített szuszpenzióját 15 percen keresztül kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd 23 órán keresztül hevítjük az elegyet 115 ’C körüli hőmérsékleten. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott pasztaszerű anyagot 30 ml etil-acetáttal és 20 ml desztillált vízzel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. Sárgaszínű viszkózus olajat kapunk (2,5 g), amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 35 cm, átmérője 2,6 cm, eluensként 200 ml etil-acetát és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk, 15ml-esfrakciókatszedünk. Az 5-11. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,04 g N-(2-metil-propil)-10-[l-(pirrolidin.-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioa midot kapunk, viszkózus sárga olajként.

14. példa

1,36 g N-(2-metil-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2propil]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidroklorid, L-sorozat, 27 ml ecetsavval készített oldatához 0,94 g higany(H)-acetátot adunk, és az elegyet 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. Narancssárgaszínű szuszpenziót kapunk, amelyet szűrünk és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük, és a kapott oldatot 2x50-50 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal, majd 50 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében. Lehűtés után a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,15 gnarancs14

HU 205752 Β sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 2 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml diklór-metánt, 750 ml diklór-metán és metanol 98,7:1,3 térfogatarányú elegyét, majd 2 liter diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk az első 1 liter eluátumnál, majd 100 ml-es frakciókat. A 1123. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,95 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet 50 ml etil-éterben oldunk, és 10 ml etil-éteres, 0,23n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x10-10 ml etil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’Con szárítjuk. így 0,75 g N-(2-metíl-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propü]-fenotiazin-2-karboxamid-hid rokloridot kapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 200-205 °C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

(ADMSO-val készített oldatában két formát figyelhetünk meg, amely a nitrogénatomon való sóképződésnek tudható be.)

0,9 (d, J-7,5,6H, -CH(CH₃)₂), 1,78 (d, J-7, 3H, CH₃), 1,88 (mt, IH, -CfííCH^, 1,75-2 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂-CH2-csoportja), 2,82-3,09-3,60 és

3,75 (4mt, 1-1H, a pirrolidin -CH₂-N-CH₂-csoportja), 3,09 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,75 (AB limit, 2H, >N-CH₂-), 4,72 (mt, 1H>N-CH), 7-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,52 (d, széles, J=8, IH, 3-as helyzetben -H),

7,55 (d, széles, J=8, IH 3-as helyzetben -H), 8,60 (t, J=5,5, IH- -CONH-), 10,48 (mf, IH, -NH+).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹ -ben:

3280, 3060, 2960, 2925, 2875, 2680, 2590, 2475, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1370, 1315,

1230,875,830,755.

Az N-(2-metil-propü)-fenotíazin-2-karbotioamidhidrokloridot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamid, L-sorozat, és 2,75 ml 2-metil-propilamin 40 ml etanollal készített elegyét kén-hidrogéngázzal telítjük és 16 órán keresztül 100 ’C-on hevítjük. A lehűtés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,7 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (300 Hgmm; 40 kPa), eluensként 500 ml diklór-metánt, 500 ml diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 12-16. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,72 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet 50 ml etil-éterben oldunk, és az oldatot 3S jelzésű szénnel kezeljük és szűrjük; a szűrlethez 1,5 ml etü-éteres, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x1010 ml etü-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 1,4 g N-(2metil-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-propil]-fenötiaz in-2-karbotioamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 120 ’C körül olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

[a]²⁰D=+24 ± 0,5° (1%, dimetil-formamid).

15. példa '

0,95 g N-(2-metü-propü)-10-[ 1 -(pirrolidin-1 -il)-2propilj-fenotiazm-2-karbotíoamid-hidroklorid, Dsorozat, 19 ml ecetsawal készített oldatához 0,65 g higany(H)-acetátot adunk, és 24 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. Narancssárgaszínű szuszpenziót kapunk, amelyet szűrünk, és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük, és a kapott oldatot 2x5050 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében. Szűrjük, és a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,76 g narancssárgaszínű olajat kapunk. A terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 2 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml diklór-metánt, 750 ml diklór-metán és metanol 98,7-1,3 térfogatarányú elegyét, majd 1 liter diklór-metán és metanol 98,7:1,3 térfogatarányú elegyét, majd 1 liter diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 1 litert elimináljuk 50 ml-es frakciókta szedve, ezt követően 80 ml-es frakciókat szedünk. A 15-28. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,47 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet 30 ml etil-éterben oldunk és 5 ml etíl-éteres, 0,23n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x5-5 ml etil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 °C-on szárítjuk. így 0,4 g N-(2metil-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenoti azin-2-karboxamid-hidroklorídot kapunk, D-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 190-200 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben, és amelynek az NMR-spektruma azonos a 14. példa szerinti eljárással előállított termék adataival).

[aj²⁰D=,-16,7 ± 0,5° (1%, dimetil-formamid).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹ -ben:

3280, 3060, 2960, 2925, 2875, 2684, 2610, 2480, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1370, '1320,

1230,875,830,755.

Az N-(2-metil-propil)-10-[ 1 -(pirrolidin-1 -il) -2propil]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidrokloridot, Dsórőzat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g lÖ-[l-(pírrolídin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamxd, D-sorozat, 2,75 ml 2-metil-propxl-amin

HU 205752 Β ml etanollal készített elegyét kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd 16 órán keresztül 100 ’C-on hevítjük. Lehűtés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. fgy 2,3 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml diklór-metánt, majd 500 ml diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyéthasználjuk, 60 ml-es frakciókatszedünk A 12-16. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük így 1,25 g narancssárgaszmű olajat kapunk, amelyet 50 ml etil-éterben oldunk, és az oldatot 3S jelzésű szénnel kezeljük, majd szűrjük; a szűrlethez 1 ml etil-éteres, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x10-10 ml etiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk fgy 1 g N-(2-metil-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamid-hidrokloridot kapunk, D-sorozat, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 120 ’C körül olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

16. példa

1,7 g N-pentil-10-[l-(pirroIidin-l-il)-(2RS)-2-propílj-fenotiazin-2-karbotioamid és 1,4 g higany(H)acetát 25 ml ecetsawal készített szuszpenzióját 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük A feketeszínű szuszpenziót 15 ml etil-éterrel hígítjuk szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük Bamaszíníí maradékot kapunk, amelyet 20 ml desztillált vízzel felveszünk, nátrium-hidroxid-oldattal (sűrűség» 1,33) lúgossá tesszük, a pH 13 érték eléréséig és 25 ml etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist 10 ml desztillált vízzel mossuk, szárítjuk kálium-karbonát felett, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-onszárazra betöményítjük 1,5 g viszkózus, világos barna olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 45 cm, átmérője 3,2 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 800 ml etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányű elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk A13-23. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük Viszkózus olajat kapunk, amelyet 25 ml etil-éterben oldunk, és cseppenként, keverés közben 1 mlizopropil-éteres, 3,3nhidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 2x5-5 ml izopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk így 0,9 g N-pentil-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunkfehérszínű porként, amely 214 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,9 (t, J=7, 3H, -CH₂-CH₃-), 1,32 (mt, 4H, -CH₂CH₃), 1,55 (mt, 2H, -CH^CH^-CH^), 1,8 (d, J-7, 3H, -CH₃), 1,75-2 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂-csoportja), 2,85-3,10-3,6 és 3,75 (4mt, 1-1H, a pirrolidin >NCH₂-csoportja), 3,26 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,77 (mt, 2H?N-CH₂-), 4,77 (mt, 1H?N-CI$, 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,53 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,55 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,66 (t, J=5,5, IH, CONH-), 10,80 (mf, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm”¹ -ben:

3270, 3060, 2950, 2920, 2860, 2850, 2670, 2610, 2580, 1645, 1590, 1535, 1460, 1410, 1375, 1305,

1230,860,830,750.

Az N-pentil-10-[l-(pirroIidin-l-íl)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-3-karbotioamidot a következőképpen állítjukelő:

g 10-[l-(pirrolidÍn-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid és 3 ml pentil-amin 30 ml vízmentes etanollal készített szus2penzióját kén-hidrogéngázzal telítjük, majd 2 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten hevítjük Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük A pasztaszerű maradékot 50 ml etil-éterrel és 15 ml desztillált vízzel felvesszük A szerves fázist elkülönítjük Sárgaszínű viszkózus olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 35 cm, átmérője 2,6 cm, eluensként 300 ml etil-acetátothasználunk, 25 ml-es frakciókat szedünk A 3-9. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük így 2,25 g N-pentü-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot kapunk, sárgaszínű olajként.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,92 (t, J=7,3H, a pentil -CH₃ csoportja), 1,35 (mt, 4H, -CH₂-CH₂-CH₃), 1,7 (mt, 2H, -CH₂-(CH₂)₂CH₃),

3,55-3,90 (mt, 4H^N-CH₂. és -CSNH-CH₂-), 7-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,43 (dd, J=8 és 1, ÍH, 1-es helyzetben -H).

17. példa g N-[(2RS)-2-metil-butil]-10-[l-(N‘-etil-N’-metil-amino)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioam id 0,27 g fumársav 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához adjuk, az oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük Akapott terméket 16,7 ml ecetsavban oldjuk, és 0,78 g higany(H9-acetátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük, fekete szuszpenziót kapunk, amelyet 25 ml desztillált vízzel hígítunk, majd szűrünk A narancssárgaszínű szűrletet lúgossá tesszük nátrium-karbonát-oldattal (sűrűség» 1,33) a pH 13 érték eléréséig. 2x50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és 2x25-25 ml desztillált vízzel és 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében, a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük

HU 205752 Β g sárgaszínü olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 2 cm, enyhe nitrogéngáz-túínyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml etil-acetátot, 1,2 liter etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 21-30. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,46 g sárgaszínű olajat kapunk, amely kikristályosodik. A terméket 10 ml izopropil-éterben oldjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 1 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 2x2-2 ml izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5Hgmm; 0,7 kPa), 40 'C-on szárítjuk. így 0,23 g N-[(2RS)-2-metil-butil]-10-[l-(N’-etil-N’-metil-amino)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxami dót kapunk, fehér színű kristályként, amely 95 °C-on . olvad.

¹ H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,9 (mt, 9H, a 2-metil-butil 2-CH₃-csoportja, >NCH₂CH₃), 1,14 és 1,44 (2mt, 1-1H, -CH₂-CH₃),

1,62 (d, 1=7, 3H, -CH₂), 1,65 (mt, IH, a 2-metil-butil>CH-csoportja), 2,23 (s, 3H*N-CH₃), 2,41 (mt, 2H>NCH₂-CH₃), 2,67 (dd, J=14 és 6,5, IH, azN-CH₂- egyik H-atomja), 2,97 (dd, J=14 és 6, IH, az'NCH₂- másik H-atomja), 3-3,3 (mt, 2H, -C0NH-CH₂-), 4,17 (mt, J=7-6,5. és 6HH, N-CH), 6,90-7,3 (mt, 5H, aromás),

7,55 (d, 1=1, IH, 1-es helyzetben-H), 8,4 (t, 1=5,5, IH, -CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3320, 3060, 2965,2930, 2875, 2845, 2790, 1630,

1590,1580,1540,1460,1415,1380,1320,1240,825, 750.

Az N-[(2RS)-2-metil-butil)]-[l-(N’-etil-N’-metilamino)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(N-etil-N-metil-amino)-(2RS)-2-propil]fenotiazÍn-2-karbotioamid, és 4,9 ml (2RS)-2-metilbutil-amin 15 ml vízmentes etanollal készített oldatát kén-hídrogén-gázzal telítjük, és 16 órán keresztül 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 2 cm, enyhe nitrogéngáz-tulnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, 40 ml-es frakciókat szedünk. A 4-8. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,88 g N-[(2RS)-2-metil-butil]-10-[l-(N’-etil-N’-metil-ami no)-(2RS)-2-propil]-fen0tiaZin-2-karbotioamidot kapunk, sárgaszínü olajként.

18. példa

1,4 g N-[)2RS)-2-metil-butÍl]-10-[l-(pirrolidin-lil)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid 25 ml ecetsawal készített oldatához 1,3 g higany(II)-acetátot adunk, és a kapott szuszpenziót 2 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. Akeletkezett feketeszmű csapadékot leszívatjuk, és 2x5-5 ml ecetsawal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 60 °C-ou szárazra betöményítjük A kapott barnaszínű maradékot 15 ml desztillált vízzel és 25 ml etil-acetáttal felvesszük, In, vizes nátriumhidroxid-oldattal lúgossá tesszük. A szerves fázist elkülönítjük, és szupercelen át szűrjük, kálium-karbonát felett szárítjuk, ismét szűrjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 20 “C-on szárazra betöményítjük. Halványsárga viszkózus, lakkszerű anyagot kapunk (1,3 g), amelyet 50 ml izopropil-éterben oldunk és 1 ml izopropil-éteres 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x10-10 ml izopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk, így 1,2 gN-t(2RS)-2-metil-butil]-10-[l-(pirrolidin-lil)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamld-hidrok loridot kapunk fehérszínű porként, amely 155160 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben), ^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,89 és 0,90 (d, és t, J=7, illetve 6H^CH-CH₃ és -CH₂CH₃), 1,13 és 1,43 (2mt, 1-1H, -CH₂CH₃), 1,7 (mt, IH, a 2-metil-butíl CH- csoportja), 1,79 (d, 1=7, 3H, -CH₃), 1,75-2 (mt, 4H, pirrolidin -CH₂-CH₂-csoportja), 2,85-3,10-3,60 és 3,75 (4mf, 1-1H, a pirrolidin 2^kN-CH₂-csoportja), 3-3,3 (mt, 2H, -CONH-CH₂), 3,65-3,90 (mt, 2H, N-CH₂-), 4,8 (mt, 1H?N-CH),

7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,55 (s, 1-es helyzetben -H),

7,57 (d, 1=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,65 (t, 1=5,5, IH, -CONH-), 10,85 (mf, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹-ben:

3290, 3060, 2980, 2925, 2875, 2670, 2585, 2475, 1645,1595,1535,1460,1410,1380,1305,1230,830, 755.

AzN-[(2RS)-2-metil-bütil]-10-[l-(pirrolidin-l-il)(2RS)-2-propil]-fenotiazm-2-karbotioamidot a következőképpen állíthat juk elő:

g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid, 3 ml 2-metil-butil-amiu 15 ml vízmentes etanollal készített szuszpenzióját kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd 1 órán keresztül 115 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. Halványsárgaszínű, pasztakonzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet 30 ml etil-acetáttal, és 20 ml desztillált vízzel felveszünk. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Viszkózus, sárgaszínű olajat kapunk (2,2 g), amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 Éam) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 3,2 cm, eluensként 300 ml etil-acetát és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es

HU 205752 Β frakciókat szedünk. A 6-11, frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa}, 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,8 g N-[(2RS)-2-metilbutil]-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenoti azin-2-karbotioamidot kapunk, sárgaszmű viszkózus olajként.

19. példa

2,5 g N-[(2RS)-2-metil-butil]-10-[l-(pirrolidm-lil)-2-propil]-fenotiazín-2-karbotioamid, L-sorozat, 50 ml ecetsavval készített oldatához 2,2 g higany(H)acetátot adunk, és 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott narancssárgaszínű szuszpenziót 100 ml desztillált vízzel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 40 ’C-onszárazra betöményítjük. Akapott terméket 200 ml etil-acetáttal és 100 ml desztillált vízzel felvesszük. Nátrium-hidroxid-oldatot (sűrűség 1,33) adunk hozzá a pH 13 érték eléréséig. A szerves fázist leöntjük 2x50-50 ml desztillált vízzel és 50 ml Yizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Co szárazra betöményítjük. így 1,9 g narancssárgaszínű olajatkapunk, amelyet 10 ml etil-acetátban oldunk, és cseppenként, keverés közben 1,4 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, 3x10-10 ml izopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk. így 1,05 g N-[(2RS)-2metil-butil]-10-[l-(pirroIidin-l-il)-2-propil]-fenotia zin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, bézsszínű szilárd anyagként, amely 190 °C-on olvad, és amelynek az NMR-spektruma megegyezik a 18. példa szerint előállított termék adataival.

' IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm’¹-ben:

3280, 3060, 2960, 2930,2875, 2680, 2590, 2480, 1640,1595,1540,1460,1415,1380,1310,1235,860,

830,755.

AzN-[(2RS)-2-metü-butül-10-[l-(pirroUdin-l-ü)2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirrolidin-l-iI)-2-propil]-fenotiazm-2karbotioamid, L-sorozat, 5 g (2RS)-metil-butil-amin 60 ml etanollal készített elegyét kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd 16 órán keresztül 100 ’C-on hevítjük. Lehűtés, után az oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Ck-on szárazra betöményítjük így 5,3 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 48 cm, átmérője 4 cm, eluensként 2 liter diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk A 23-29. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük így 4,1 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet 200 ml izopropil-éter és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyében oldunk, majd keverés közben ’C körüli hőmérsékleten 12,8 ml izopropil-éteres,

0,72n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x20-20 ml izopropiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk így 3,2gN-[(2RS)-2-metü-butilj-fenotiazin-2-karbotioamid-hidrokloridot kapunk; L-sorozat, sárgaszmű szilárd anyagként, amely 135-140 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben), és amelynek az NMR-spektruma megegyezik a 18. példa szerint előállított tioamid adataival.

[a]²%=+28,3 ± 0,6° (1%, dimetil-formamid).

20. példa

0,8 g N-[(2RS)-2-metiI-butil]-10-[l-(pirrolidin-lil)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotiamid, L-sorozt, 16 ml ecetsavval készített oldatához 0,7 g higany(H)acetátot adunk, és 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük A kapott narancssárgaszínű szuszpenzíót 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, szűrjük és a narancssárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük A kapott maradékot 100 ml etil-acetáttal és 25 ml desztillált vízzel felvesszük Nátrium-karbonát-oldatot (sűrűség 1,33) adunkhozzá apH 13 érték eléréséig. Aszerves fázist leöntjük, 2x25-25ml desztillált vízzel és 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk Szűrés után a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük így 0,5 g sárgaszínű gumikonzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet 25 ml izopropil-éterben oldunk, és cseppenként, keverés közben 5 ’C körüli hőmérsékleten 5,4 ml izopropil-éteres, 0,24n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 3x10-10 ml izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,68 kPa) szárítjuk így 0,4 g N-[(2RS)-2-metil-butiI]-10-[l-(pinOlidin-l-il)2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hÍdrokIoridot kapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 178 ’C-on olvad, és amelynek NMR-spektrum adatai megegyeznek a 18, példa szerint előállított vegyület adataival.

[a]²%=+15,5 ± 0,5° (1%, dimetil-formamid).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3310, 3060,2960, 2925, 2870, 2680,2600, 2475,

1635,1590,1540,1470,1410,1380,1310,1230,870,

830,755.

AzN-[(2RS)-2-metil-bntil]-10-[(l-pirrolidin-l-il)2-propil]-fenotiazm-2-karbotíoamid-hidrokloridot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamid, L-sorozat, és 9,5 ml (2RS)-2-metil-butíl-amin 30 ml etanollal készített elegyét kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd 16 órán keresztül 100 ’C-on hevítjük Lehűtés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük így 3,8 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 3 cm, eluensként 1,5 liter

HU 205752 Β diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányő elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 3546. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,8 g narancssárgaszínű olajat kapunk. A kapott terméket 60 ml izopropü-éter és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyében oldjuk, majd keverés közben 5 ’C körüli hőmérsékleten 11 ml izopropü-éteres, Ö,37n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x10-10 ml izopropiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 1,4 gN-[(2RS)-2-metiI-butii]-10-[(l-pirrolÍdin-l-iI)-2-propil]-fenotiazin -2-karbotioamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 120-125 ’C-on olvad (pasztaszeríí anyag képződése közben), és amelynek az NMR-spektrum adatai megegyeznek a

18. példa szerint előállított tioamid adataival.

[a]²%=+24,3 ± 0,8°(0,7%,dimetü-formamid).

21. példa g 10-(l-dietilamino-2-propil)-N-(3-metil-butü)fenotiazin-2-tioamid, L-sorozat, és 0,52 g fumársav 20 ml etanollal készített oldatát csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot keverés közben 35 ml ecetsavval felvesszük, majd 1,5 g higany(II)-acetátot adunk hozzá, és a keverést 20 ’C körüli hőmérsékleten, 16 órán keresztül folytatjuk. A kapott szürkeszínű szuszpenziót 60 ml desztillált vízzel hígítjuk és szűrjük. A narancssárgaszínű szűrlethez nátrium-karbonát-oldatot (sűrűség= 1,33) adunk a pH 13 érték eléréséig és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x50-50ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében, Szűrés után a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,55 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,040,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 2,6 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 750 ml etil-acetátot, majd 1500 ml etü-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. Á 12-44. frakciót egyesítjük, és csökkentet nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,1 g sárgaszínű olajat kapunk ([a]²⁰D= +15,6’, 0,64%, kloroform). A terméket 100 ml izopropil-éterben oldjuk, majd keverés közben 5 ’C körüli hőmérsékleten 5,8 ml izopropil-éteres, 0,45n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és a keverést 30 percen keresztül folytatjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 2 ml izopropil-éterrel mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa) szárítjuk. így 0,88 g 10-(l-dietüamino-2-propU)-N-(3-metü-l-butil)-fenotiazín-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk, L-sorozat, fehérszín kristályként, amely 100-105 ’Con olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

[α]^2θΟ= +15,7° (0,9%, dimetil-formamid).

^-NMR-spektrum (250 MHz, delta ppm-ben JHzben):

0,93 (d, J=7,6H, -CH(CH₃)₂), 0,98 és 1,17 (2t, J-7, 3H-H, -N(CH₂CH₃)₂), 1,44 (q, J-7,2H^N-CH₂CH₂-),

1,62 (mt, IH, a 3-as metil-butil-CH-csoportja), 1,85 (d, J-7,3H, CH₂), 3,17 (mt, 4H, -N(CH₂CH₃)2), 3,3 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,4 (mt, IH, az>N-CH₂- egyik H-atomja), 3,76 (dd, J-14 és 7,5, IH, azN-CH₂- másik H-atomja), 4,81 (mt, ÍH^N-CH), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,52 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,53 (d, J-7,5, IH, 3-as helyzetben -H), 8,6 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 10,13 (mf, IH,-NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^_1-ben:

3270, 3060, 2955, 2940, 2870, 2640, 2580, 2480, 1640, 1590, 1535, 1460_r 1415, 1395, 1385, 1365,

1310,1230,875,830,755.

A 10-(1 -dietilamino-2-pr opü)-N-(3 -metil-1 -butil)-fenotiazin-2-karbotioamidot, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-(l-dietílamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbotioamid savanyú fumarátsója, L-sorozat, 45 ml vízmentes etanollal készített oldatához 10,7 ml 3-metilbutil-amint adunk és az oldatot kén-hidrogén-gázzal telítjük. Az elegyet 105 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. Narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 35 cm, átmérője 3 cm, eluensként 400 ml etil-acetát és cildohexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 7-11. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 3,1 g 10-(l-dietilamino2-propil)-N-(3-metil-l-butil)-fenotiazin-2-karbotio amidot kapunk, L-sorozat, narancssárgaszínű olajként, amelynek NMR-spektrum adatai a 22. példa szerint előállított termék adataival megegyezik.

A Í0-(l-dÍetilámino-2-propil)-fenotiazin-2-karbotioamid savanyú fumarátsóját, L-sorozát, a következőképpen állíthatjuk elő:

5,2 g 10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazin-2karbonitrü, L-sorozat, és 2,2 ml trietü-amm 104 ml vízmentes piridinnel készített oldatát kén-hidrogéngázzal telítjük 20 ’C hőmérsékleten, 1 órán keresztül keverés közben, majd a keverést 20 ’C hőmérsékleten 17 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet nitrogéngáz átáramoltatásával tisztítjuk 1 órán keresztül, majd 500 ml desztillált vízre öntjük, és 2x250-250 ml etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 3x100-100 ml desztillált vízzel és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük. A sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 6,5 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 44 cm, átmérője 3,4 cm, eluensként 3 liter cildohexán és etü-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk, 150 ml-es frakciókat

HU 205752 Β szedünk. A 8-17. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 5,08 g narancssárgaszínű olajat kapunk ([a]²⁰D= -33,7° ± 0,6°; 1,006%, kloroform). A terméket 60 ’C körüli hőmérsékletű 20 ml etanollal készített 60 °C hőmérsékletű oldatához adjuk, majd állni hagyjuk 16 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten. Akeletkezett kristályokat leszívatjuk, 2x2-2 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5Hgmm; 0,7 kPa) szárítjuk. így 5,5 g 10-(l-dietílamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbotioamid savanyú fumarátsóját, L-sorózat, kapjuk, sárgaszínű kristályként, amely 186 ’C-on olvad.

[ct]²⁰D=+29,l ± 0,6’(1%, dimetil-formamid). A10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitrilt, L-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

A 10-(l-etflamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitril, L-sorozta, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-(l-etiIamino-2-propü)-fenotiazÍn-2-karbonitril, L-sorozat, 86 ml dimetil-fonnamiddal készített oldatához 3,2 g nátrium-karbonátot és 2,3 ml jódetánt adunk és az elegyet 150 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 6 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 250 ml etil-acetáttal felvesszük, a kapott oldatot 2x100-100 ml desztilláltvízzel és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 3S jelzésű szén jelenlétében, majd szűrjük. Asárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 6,65 gnarancssárgaszínű olajatkapunk, amely lassan kikristályosodik. Amaradékot minimális mennyiségű izopropil-éterben oldjuk visszafolyatás alkalmazásával, anem-oldódő részeket melegen kiszűrjük és a szűrietet 3 napon keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 2x22 ml izopropil-éterrel mossuk, 40 ’C-on szárítjuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa). így 2,9 g 10-(1 -dÍetilamino-2-propil)-fenotíazin-2-karbonitri lt, L-sorozat, kapunk bézsszínű kristályként, amely 83’C-on olvad ([a]²⁰D= +9 ± 0,3’; 0,978%; kloroform). A szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük és ekkor még

2,3 g 10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk, L-sorozat, bézsszínű kristályként, amely 81-82 ’C-on olvad.

[al²°D“+8,7 ± 0,3’(1,2%; kloroform).

A 10-(l-etilamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbonítrilt, L-sorozat, akövetkezőképpen állíthatjuk elő: 16 g [2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propíl]-metánszulfonát, L-sorozat 160 ml toluollal készített oldatához 30 ml etil-amint adunk és az elegy hőmérsékletét 105 ’C-on tartjuk 24 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük és a kapott terméket250 ml etil-éterrel és 50 ml vizes, In nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük. Keverés után a szerves fázist elkülönítjük, 50 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. így 13,8 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 60 ’C hőmérsékletű 46 ml etanollal felveszünk, és az oldatot 5,2 g fumársav 46 ml etanollal készített, 60 ’C hőmérsékletű oldatához adjuk, majd 16 órán keresztül állni hagyjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett sárga csapadékot leszívatjuk, 2x5-5 ml etanollal mossuk és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk. így 9,7 g 10(l-etilamino-2-propil)-fenotiazín-2-karbonitril-fum arátot kapunk, L-sorozat ([a]²⁰D« +6,2 ± 0,4’; 1,008%; dimetil-formamid). 200 ml etil-éterrel készített szuszpenziójához 100 ml vizes, In nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Keverés után a szeres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 50 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (300 Hgmm; 4 kPa), majd (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C^on szárazra betöményítjük. így 7 g 10-(l-etilamino-2propil)-fenotiazin-2-karbonitriIt kapunk, L-sorozat, narancssárgaszínű olajként.

[a]²⁰D=+12 ± 0,3’(2%, kloroform),

22. példa g 10-(l-dietilamino-2-propil)-N-(3-metil-l-butil)-fenotiazin-2-karbotioamíd, D-sorozat, és 0,52 g fumársav 20 ml etanollal készített oldatát csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Akapott maradékot keverés közben 35 ml ecetsavval felvesszük, majd 1,5 g hígany(II)-acetátot adunk hozzá. A keverést 20 ’C körüli hőmérsékleten folytatjuk 16 órán keresztül. A kapott feketeszínű szuszpenziót 60 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd szűrjük. A narancssárgaszínű szűrlethez nátrium-karbonát-oldatot (sűrűség» 1,33) adunk a pH 13 érték eléréséig, majd 200 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2x50-50 ml desztillált vízzel, majd 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 3S jelzésű szén jelenlétében. Szűrés után a színtelen szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2 g halványsárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 2,1 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 1000 ml etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 3-9. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-onszárazra betöményítjük. így l,5gsárgaszmű olajatkapunk ([a]²%= -15 ±1°; 0,6%; kloroform). A terméket 100 ml izopropil-éterben oldjuk, majd keverés közben 5 'C körüli hőmérsékleten 5,8 ml izopropil-éteres, 0,45nhidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Akeverést 30 percen keresztül folytatjuk, akeletkezett csapadékot leszívatjuk, 2 ml izopropil-éterrel mossuk és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk. így 0,8 g l0-(l-dieti!a20

HU 205752 Β mino-2-propil)-N-(3-metil-l-butíl)-fenotiazm-2-kar boxamid-hidrokloridot kapunk, D-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 105-110 °C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben), amelynek az NMRspektrum adatai megegyeznek a 21. példa szerinti eljárással előállított termék adataival.

[a]²°D=-14,6 ± 0,5’(0,5%; dimetil-formamid).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3280, 3050, 2950, 2930,2860, 2620, 2580, 2470, 1640, 1590, 1535, 1460, 1410, 1390, 1380, 1305,

1230,870,825.

A10-(l-dietilamino-2-propil)-N-(3-metil-l-butil)fenotiazin-2-karbotioamidot, D-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazÍn-2-karbotioamid savanyú, fumarátsója, D-sorozat, 45 ml vízmentes etanollal készített oldatához 10,7 ml 3-metil-butil-amint adunk és az oldatot kén-hidrogén-gázzal telítjük. Az elegyet ezt követően 105 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 °C-on szárazra betőményítjük. Narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 35 cm, átmérője 3 cm, eluensként 400 ml etil-acétát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, 40 ml-es frakciókat szedünk, A 4-6. frakciót csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’Con szárazra betőményítjük. így 3,1 g 10-(l-dimetilamino-2-propil)-N-(3-metil-l-butil)-fenotiazin-2-kar botioamidot kapunk, D-sorozat, narancssárgaszínű olajként.

A10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbotioamid savanyú fumarátsóját, D-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

A 21. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,4 g 10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitril, D-sorozat, 1,4 ml trietil-amin 68 ml vízmentes piridinnel készített elegyéböl indulunk ki, így 4 g narancssárgaszínű olajat kapunk. A kapott terméket 60 °C körüli hőmérsékletű 13 ml etanolban oldjuk, és az oldatot lóg fumárs'av, 13 ml etanollal készített 5 ’C körüli hőmérsékletű oldatához öntjük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 2x2-2 ml etanollal mossuk és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk. így 3,47 g 10-(l-díetilammo-2-propil)-fenotiazin-2-karbotioamid savanyú fumarátsóját kapjuk, D-sorozat, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 180 °C-on olvad.

[öí]²⁰d= -32,8 ± 0,6’ (0,9%; dimetil-formamid).

A 10-(l-dietÍlammo-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitrilt, D-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-(l-etilamino-2-propil)-fenotiazm-2-karbonitril savanyú fumarátsója, D-sorozat, 1,32 g nátrium-karbonát és 1 nal jód-etán 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 150 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 6 órán keresztül. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük a reakcióelegyet, és a kapott terméket 100 ml etil-acetáttal felvesszük, majd 50 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm, 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 3,4 g 10-(l-dietilamino-2-propil)-fenotiazin-2karbonitrilt, D-sorozat, kapunk sárgaszínű olajként.

[a]²⁰D=-6,8 ± 0,4’(1,3%; kloroform).

A 10-(l-etilamino-2-propil)-fenotiazin-2-karbonitril savanyú fumarátsóját, D-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-(2-eiano-fenotiazin-10-il)-l-propil-metánszulfonát, D-sorozat, 100 ml toluollal készített oldatához 18,75 ml etil-amint adunk, és az elegyet 105 ’C körüli hőmérsékleten hevít jük 24 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjuk. A kapott maradékot 250 ml etil-éterrel felvesszük és 2x100-100 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Avizes fázisokat egyesítjük, majd nátriumkarbonát-oldattal (sűrűség= 1,33) lúgossá tesszük a pH 13 érték eléréséig, majd 2x200-200 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 50 ml desztillált vízzel, majd 50 ml vizes, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 5 g 10(1 -etilamino-2-pröpil)-fenotiazm-2-karbonitrÍlt kapunk, D-sorozat, narancssárgaszínű olajként. A terméket 60 ’C körüli hőmérsékletű 17 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 1,9 g fumársav 17 ml etanollal készített, 60 ’C hőmérsékletű oldatához öntjük. Ezen a hmérséldeten keverjük, majd 16 órán keresztül állni hagyjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 2x2-2 ml etanollal mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 4 g 10-(l-etilamíno-2-propÍl)-fenotiazin-2-karbonitril savanyú fumarátsóját kapjuk, D-sorozat, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 208 ’C-on olvad.

[a]²⁰D=-5,2 ± 0,5° (0,9%; dimetil-formamid).

23. példa

N-(3-metil-butil)-10-[l-(N’-etil-N’-metll-amino)(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid, 81 mg fumársav 5 ml vízmentes etanollal készített oldatát csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjuk. Narancssárgaszínű habot kapunk, amelyet 5 ml ecetsavban oldunk és 0,23 g higany(H)-acetátot adunk hozzá. A kapott narancssárgaszínű szuszpenziót 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 60 ’C-on szárazra betőményítjük. A maradékot 10 ml desztillált vízzel felvesszük, szűrjük és a szűrletet nátrium-karbonátoldattal (sűrűség-1,33) lúgossá tesszük a pH 13 érték eléréséig, és 2x10-10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ^Ck-on szárazra betőményítjük.

HU 205752 Β

0,15 g sárgaszín olajat kapunk, amelyet 2 ml etil-acetátban oldunk, és 20 ml izopropil-étert adunk hozzá. A kapott oldatot 5 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként, keverés közben 5,1 ml izopropil-éteres, 0,065nbidrogén-klorid-oldatot adunkhozzá. Akeletkezett csapadékot leszívatjuk, 3x5-5 ml izopropiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa}, 40 ’C-on szárítjuk. így0,13 gN-(3-metil-butil)-10-[2-(N’-etiI-N’-metil-amino)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk fehérszínű, darabos szilárd anyagként, amely 110— 120 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

(DMSO-val készített oldatában két formát figyelhetünk meg, amely a nitrogénatomon való sóképződésnek tudható be.)

0,92 (d, J=7, ÓH, -CH(CH₃)2>, 1,06 és 1,20 (2t, széles, 3H?NCH₂CH₃), 1,45 (mt, 2H, -CH₂CH), 1,63 (mt, IH, 3-metil-butifrCH-csoportja), 1,82 (d, széles, 3H, -CH₃), 2,77 (mf, 3H,>NCH₃), 3,15 (mf, 2H>NCH₂CH₃), 3,29 (mt, 2H, -C0NH-CH₂-), 3,48 és 3,75 (2mf), 3,46 (dd, J=14) és 3 és 3,73 (dd, J=14 és 8,2H, >N-CH₂-), 4,76 (mf, 1H,>N-CE$, 7-7,4 (mt, 5H, aromás),7,53 (s, IH, 1-es helyzetben-H), 7,54 (d, J=8, IH,

3-as helyzetben -H), 8,59 (mf, J=5,5, IH, -CONH-),

10,20 (mf, IH,-NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben:

3270,3060,2950,2930, 2870, 2580, 2480,1645,

1590,1540,1460,1415,1385,1365,1310,1230,870,

845,830,755.

Az N-(3-metil-butil)-10-[l-(N’-etil-N’-metil-amino)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(N-etü-N-metil-amino)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbotioamid és 4,9 ml 3-metü-butilamin 15 ml vízmentes etanollal készített oldatát kénhidrogén-gázzal telítjük, majd 16 órán keresztül 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után narancssárgaszínű oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítünk. A kapott narancssárgaszínű olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,040,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 2 cm, enyhe nitrogéngáz-tűlnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyéthasználjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk, A 4-8. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,3 g N-(3-metil-butü)10-[l-(N’-etil-N’-metil-amino)-(2RS)-2-propil]-fen otiazin-2-karbotioamidot kapunk narancsárgaszínű olajként.

24. példa lgN-(3-metil-butil)-10-[l-(pÍrrolidin-l-il)-(2RS)2-propií]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidroklorid 24 ml ecetsavval készített szuszpenziójához 0,668 g higany(H)-acetátot adunk keverés közben és 5 óra 30 percen keresztül hagyjuk reagálni 20 ’C körüli hőmérsékleten. Areakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal és 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd nátríum-karbonát-oldatot (sűrííség= 1,33) adunk hozzá, a pH 13 érték eléréséig. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist2x50-50ml etil-acetáttal extraháljuk. Aszerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vizes, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük 0,53 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,040,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője2,5 cm, enyhenitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 100 ml diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét, majd 200ml diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk A 12-34. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük A kapott olajat 10 ml etil-acetátban oldjuk, és 0,5 ml etil-éteres, 3nhidrogén-klorid-oldatotadunkhozzá.A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 2x2-2 ml etiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,37 g N-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolidÍn-l-il)-(2RS)-2-propiI]-fenotiazi η-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk halványsárga szilárd anyagként, amely 100 ’C körüli hőmérsékleten olvad (pasztaszerű anyag képződése közben), és amelynek NMR-spektrum adatai megegyeznek a kővetkezőkben a 26. példa szerinti eljárással előállított termékadataival.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3280, 3060, 2960, 2930, 2875, 2680, 2610, 2480, 1660, 1650, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365,

1310,1235,860,830,750.

AzN-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)propil]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidrokloridot a következőképpenállíthatjukelő:

1,89 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid és 8,9 ml 3-metil-butiI-amin 28 ml vízmentes etanollal készített oldatát kén-hidrogén-gázzal telítjük, és az elegyet 16 órán keresztül 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 2,8 g sárgaszínű olajos terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 2 cm, enyhe nitrogéngáz-túinyomáson (40 kPa), eluensként 100 ml diklór-metánt, majd 300 ml diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 48. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Sárgaszínű olajat kapunk (2,1 g), amelyet 15 ml etilacetátban oldunk és 2 ml etil-éteres, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keverést 1 órán keresztül folytatjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 2 ml etil-acetáttal mossuk és

HU 205752 Β csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 35 °C-on szárazra betőményítjük. így 2,1 g N-(3-metil-butil)10-[ 1 -(pirrolidin-l -il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2 -karbotioamid-hidrokloridot kapunk sárgaszínű kristályként, amely 190 ’C-on olvad.

25. példa

4,57 g N-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2propil]-fenotíazin-2-karbotioamid, L-sorozat, 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához 1,5 g fumársavat adunk, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. Sárgaszínű habot kapunk, amelyet 100 ml ecetsavval felveszünk, majd keverés közben 4,3 g higany(H)-acetátot adunk hozzá és a keverést 16 órán keresztül folytatjuk 30 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott feketeszínű szuszpenziót térfogatának 1/4-ére betőményítjük csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on, majd 200 ml desztillált vízzel felvesszük és szűrjük. A szűrletet nátrium-karbonát-oldattal (sűrűség= 1,33) lúgossá teszsziik, a pH 13 érték eléréséig, majd 2x200-200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 2x100-100 ml desztillált vízzel és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményít- ‘ jük. így 4,88 g N-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolidin-lil)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamidot kapunk, Lsorozat, halványsárgaszínű olajként. A,termék 3,3 gját 25 ml etil-acetátban oldjuk, és keverés közben

2,4 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd ismét 1 órán keresztül keverjük ’C körüli hőmérsékleten, A keletkezett szilárd anyagot Ieszívatjuk, 3x10-10 ml etil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomásoft (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 2,55 g N-(3-metiI-butil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hidrok loridot kapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 210 ’C-on olvad, és amelynek NMRspektrum adatai megegyeznek a 26. példa szerinti eljárással előállított termék adataival.

[a]²°D=+14 ± 0,9° (0,5%; dimetil-formamid).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹ -ben:

3295, 3060, 2950, 2930, 2870, 2680, 2620, 2485, 1660, 1650, 1595, 1435, 1460, 1410, 1380, 1360,

1305,1230,855,825,750.

Az N-(3-metil-butil)-10-[l -(pirrolidin-l-il)-2-propiI]-fenotiazin-2-karbotioamidot, L-sorozat, a követ-¹ kezűképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbotioamid, L-sorozat, és 18,9 ml 3-metil-butilamin 90 ml vízmentes etanollal készített oldatát kénhidrogén-gázzal telítjük, majd 16 órán keresztül 105 'C körüli hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. Bamaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,02-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 4 cm, eluensként 1 liter diklór-metánt, majd 1,5 liter diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 80 ml-es frakciókat szedünk. A 23-26. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 6,76 g N-(3-metil-butil)-ÍO-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fe notiazin-2-karbotioamidot kapunk, L-sorozat, narancssárga olajként.

26. példa g N-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propilj-fenotiazin-2-karbotioamid, D-sorozat, és 0,52 g fumársav 20 ml etanollal készített oldatát csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. Sárgaszínű habot kapunk, amelyet 35 ml ecetsawal felveszünk, majd 1,5 g higany(II)-acetátot adunk hozzá, és 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül. A kapott feketeszínű szuszpenziót 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd szűrjük. Asárgaszínű szűrletet nátrium-hidroxid-oldattal (sűrűség1,33) lúgossá tesszük a pH 13 érték eléréséig, és 2x100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 2x50-50 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 3S jelzésű szén jelenlétében, szűrjük és a színtelen szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1 g N-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolidin-1 -il)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamidot kapunk, D-sorozat, sárgaszínű olajként. A terméket 10 ml etil-acetátban oldjuk, és 0,7 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot Ieszívatjuk 3x2-2 ml izopropi-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,75 gN-(3-metil-butil)-10-[l(pirrolidin-1 -il)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid -hidrokloridot kapunk, D-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, amely 200 ’C-on olvad.

[oí]²⁰d=-17,3 ± 0,5’(1,1%,; dimetil-formamid).

Hl-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,92 (t, J=7,6H, -CH(CH₃)2), 1,43 (q, J=7,2H, -NHCH2-CH2-), 1,62 (mt, IH, 3-metil-butihCH-csoportja), 1,78 (d, J=7,3H, -CH₃), 1,75 (mt, 4H, -^₂<Η₂), 2,82-3,10-3,55 és 3,75 (4mf, 1-1H, a pirrolidin CH₂-^-CH₂-csoportja), 3,30 (mt,2H, -CONH-CH₂-),

3,75 (AB, 2H,>N-CH₂), 4,75 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,44 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,6 (t, J-5, IH, -CONH-), 10,58 (mf, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben:

3290, 3060, 2955, 2935, 2870, 2660, 2620, 2580, 1660, 1650, 1595, 1540, 1465, 1415, 1385, 1365,

1305,1235,860,850,830,750.

Az N-(3-metil-butil)-10-[l-(pinOlidín-l-il)-2-propilj-fenotiazin-2-karbotioamidot, D-sorozat, a követezőképpen állíthatjuk elő:

4,1 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propilj-fenotiazin-2karbotioamid, D-sorozat, 61,5 ml etanollal készített oldatához 12,9 ml 3-metil-butil-aihint adunk, majd kén-hidrogén-gázzal telítjük és 16 órán keresztül 105 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Az oldatot le23

HU 205 752 Β hetjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 4 cm, eluensként 1,5 liter diklőr-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 80 ml-es frakciókat szedünk. A 14-17. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 4,7 gN-(3-metiI-butü)-10-[l-(piiTolidm-l-ü)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamidot kapunk,D-sorozat, narancssárgaszínű olajként.

IR-spektrum (KBr), jeUemző sávok cm^_1-ben:

-3,2 ± 0,2° (1,92%; kloroform).

A 10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propü]-fenotiazin-2karbotioamidot, D-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

11,7 g 10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propü]-fenotiazin2-karbonitrü, D-sorozat, 4,9 ml tríetü-amin 234 ml vízmentes piridinnel készített elegyét kén-hidrogéngázzal telítjük 1 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten. Ezt követően 20 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz átáramoltatásával gázmentesítjük, 100 ml etü-acetáttal hígítjuk és 1 liter desztülált váré öntjük. Ezt követően 2x500-500 ml etü-acetáttal extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük és 2x250-250 ml desztülált vízzel, majd 250 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 18 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 45 cm, átmérője 4 cm, eluensként 1 liter diklór-metánt, majd 5 liter diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányő elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 23-50. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük, így 10,7 g 10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamidot kapunk, D-sorozat, sárgaszínű habként.

IR-spektrum (KBr), jeüemző sávok cm^-1-ben:

+40,7 ±0,6’(1,1%, kloroform).

A 10-[l-(pirrolidin-l-ü)-2-propü]-fenotiazÍn-2karbonitrüt, D-sorozat, akövetkezőképpen áüíthatjuk elő:

25,5 g 2-(2-ciano-fenotiazin-10-ü)-l-propü-metánszulfonát, D-sorozat, és 29,6 ml pirrolidin 260 ml toluollal készített elegyét 52 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 500 ml etü-éterrel felvesszük, és 2x100-100 ml, vizes 2n metánszulfonsavoldattal extraháljuk. A vizes fázist lúgossá tesszük nátrium-karbonát-oldattal (sűrűsége 1,33), a pH 13 érték eléréséig 5 ’C körüli hőmérsékleten, és 100 ml desztülált vízzel, majd 100 ml vizes, telített nátriumklorid-oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében, szűrjük, a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 18,2 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 45 cm, átmérője 4 cm, eluensként 2,5 ml diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk, 150 ml-es frakciókat szedünk. A 8-16. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. fgy 11,7 g 10-[l(pirrolidin-l-ü)-2-propü]-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk, D-sorozat, sárgaszínű olajként.

IR-spektrum (KBr), jeüemző sávok cm^_1-ben:

-9,8 ± 0,4* (1,1%; kloroform).

A 2-(2-ciano-fenotiazin-10-ü)-l-propü-metánszulfonátot, D-sorozat, a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-(l-hidroxi-2-propü)-fenotiazin-2-karbonitril, D-sorozat, 200 ml diklór-metánnal készített és ’C körüli hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 16,2 ml trietü-amint adunk, majd cseppenként 25 perc alatt 8,9 ml metánszulfonü-klorid 89 ml diklór-metánnal készített oldatához öntjük, és 50 percen keresztül keverjük 10 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2x100-100 ml desztülált vázéi és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 25,8 g 2-(2-ciano-fenotiazin-10-ü)-lpropü-metánszulfonátot kapunk, D-sorozat, narancsszínű gumikonzisztenciájú anyagként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

[a]²⁰D=-23,l ± 0,4’(1,4%; kloroform).

A 10-(l-hidroxi-2-propü)-fenotiazin-2-karbonitrüt, D-sorozat_ra következőképpen állíthatjuk elő:

23,5 g kálium-hidroxid 1150 ml etanoüal visszafolyatás alkalmazásával készített oldatához 95,4 g (-)-2(2-ciáno-fenotiazin-10-ü)-propü-ftalátot és (1S)-1fenü-etü-ammónium-ftalátot adunk, és a keverést visszafolyatás alkalmazásával 10 percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet akkor 1 liter jeges vízre öntjük és 2 liter, majd 500 ml etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x500-500 ml vizes, 0,ln hidrogén-klorid-oldattal, majd 2y500500 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1x500 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 44 g sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet200 ml izopropü-éterrel felveszünk visszafolyatás alkalmazásával, és a termék melegen kikristályosodik. 20 ’C körüli hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és a keletkezett szüárd anyagot leszívatjuk, 20 ml izopropü-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 20 ’C-on szárítjuk így

36,5 g l-(hidroxi-2-propÜ)-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk, D-sorozat, sárgaszínű kristályként, amely 135’C-on olvad.

[a]²⁰D=+13,l ± 0,5’(1,0%;kloroform).

HU 205752 Β (-)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propil-ftalátot és az (lS)-fenil-etil-ammónium-ftalátot az 5. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 2-(2-cianofenotiazin-10-il)-l-propil-ftalát, L-sorozat, és az (lR)-l-fenil-etil-ammónium-ftalát előállítását ismertettük, azonban a szűrés végén keletkezett szilárd anyagot megőrizzük, ezt 600 ml etil-acetátban oldjuk visszafolyatás alkalmazásával. Lehűtés után a keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 50 ml etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 44,2 g (-)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propil-ftalátot és (lS)-l-fenil-etil-ammónium-ftalátot kapunk sárgaszínű kristályként, amely 154’C-on olvad.

[a]²⁰D=-21,5 ± 0,6° (1%; kloroform).

27, példa

2,32gN-(3-metÍl-butil)-10-[l-piperidino-(2RS)-2propil]-fenotiazm-2-karbotioamid 20 ml jégecettel készített oldatához cseppenként 1,63 ghigany(II)-acetát 20 ml ecetsawal készített oldatát adjuk 10 perc alatt. A reakcióelegyet 60 percen keresztül keverjük 25 ’C-on, majd szűrjük celittel ellátott fritt-üvegen, a celitet 2x10-10 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist 2x5050 mi, ln nátrium-hidroxid-oldattal, 2x50-50 ml desztillált vízzel, majd 1x50 ml nátríum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,060,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 36 cm, átmérője 2 cm, eluensként ciídohexán és etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét (500 ml), 50:50 térfogatarányú elegyét (600 ml) használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 8-20. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,95 g N-(3-metil-butil)10-[ 1 -piperidino-(2RS)-2-propil]-fenotÍazin-2-karb oxamidot kapunk.

0,80 g N-(3-metil-butil)-10-[l-piperidino-(2RS)-2propil]-fenotiazin-2-karboxamid 40 ml etil-éterrel készített oldatához 0,83 ml éteres, 2,2n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott szuszpenziót 12 órán keresztül keverjük 25 ’C-on. A keletkezett csapadékot fritt-üvegen át szűrjük, 2x10-10 ml etil-éterrel mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (5 Hgmm, 0,7 kPa) szárítjuk. így 0,67 gN-(3-metil-butil)-10-[lpÍperidÍno-(2RS)-2-propilj-fenotiazin-2-karboxami d-hidrokloridot kapunk, amely 228 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,9 (d, J=7, 6H, -CH(CH₃)2), 1,42 (mt, 2H, NHCH₂CH₂-), 1,6 (mt, IH, a 3-metil-butil CH-CH₂csoportja), 1,2-1,9 (mt, 6H, a piperidin -CH₂-CH₂csoportja), 1,8 (d, J=7, 3H, -CH₃), 2,7-3,8 (mt, 8H, -CH₂-1SÍ-CH₂-,>N-CH₂-, -CONHCH₂-), 4,8 (mt, IH, -N-CH), 7-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,5 (s, IH, 1-es helyzetben -), 7,52 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,55 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 9,95 (mt, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹-ben:

3285, 3060, 2950, 2870, 2660, 2540, 1660, 1595,

1540,1460,1410,1385,1365,1305,1235,860,825, 745.

Az N-(3-metil-butil)-10-[ 1 -piperidino-(”RS)-2propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot, a következőképpen állíthat juk elő:

3,07 g 10-[l-piperidino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid 65 ml vízmentes etanollal készített oldatához 4,65 ml 3-metil-butü-amint adunk. Az elegyet 150 ’C-on hevítjük 16 órán keresztül. Areakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, a kapott oldatot 3x50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 23,2 cm, átmérője 3,6 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét (1 liter) és 50:50 térfogatarányú elegyét (2 liter) használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-13. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárítjuk. így 2,49 g N-(3-metiI-butil) -10-[ 1 -piperidino-(2RS)-propil]-fenotiazin-2-kar botioamidot kapunk.

A 10-[l-piperidino-(2RS)-2-propiI]-fenotiazín-2karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

8,74 g 10-[l-piperidino-(2RS)-2-propiI]-fenotiazin-2-karbonitril és 3,5 ml trietil-amin 100 ml vízmentes piridinnel készített elegyét kén-hidrogén-gázzal telítjük 3 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten. A kapott tiszta oldatot 12 órán keresztül keverjük 25 ’C hőmérsékleten, majd az elegyet nitrogéngáz átáramoltatásával tisztítjuk 2 órán keresztül. Areakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 10x200-200 nú desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 54 cm, átmérője 3,6 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét (1,25 liter) használjuk, majd 1,25 liter tiszta etil-acetátot, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 4-18. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 9,36 g 10-[l-piperidino-(2RS)-2-propil]-fenötiazin-2-karbotioamidot kapunk.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

1,38 (mt, 2H, -CH^C^-CH^, 4,23 (mt, J-7-6,5 és 6,lHf-N-CH), 6,9-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,43 (d,széles, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,79 (s, széles, IH,

1-es helyzetben -H), 9,5 és 9,9 (2s, 1-1H, -CSNH₂).

A 10-[ 1 -piperidino-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-225

HU 205752 Β karbonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

36,05 g 2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propil-metánszulfonát 360 ml xilollal készített szuszpenziójához 19,8 ml piperidint adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 19 órán keresztül. Lehűtés után az elegyet 6x150-150 ml desztillált vízzel mossuk. Aszerves fázistmagnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-n szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 96 cm, átmérője 4,8 cm, eluensként ciklohexán és etil-ácetát 90:10 térfogatarányú elegyét (4 liter), 85:15 térfogatarányú elegyét (4 liter), 80:20 térfogatarányú elegyét (4 Éter), és 75:25 térfogatarányú elegyét (4 liter) használjuk, 500 ml-es frakciókat szedünk. Az első 9 litert elimináljuk, a 8-13. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 13,6 g 10-[l-piperidino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbonitriltkapunk.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

1,4 (mt, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 4,19 (mt, J=7-6,5 és 6,1H?N-CH), 6,9-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,39 (dd, J=8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H), 7,79 (d, J=l, IH, 1-es helyzetben-H).

28. példa l,2gN-[(3RS)-3-metil-pentil]-10-[l-(pirrolidin-lil)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidr oldorid, 20,5 ml ecetsavval készített oldatához 0,88 g higany(H)-acetátot adunk, és 16 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott narancssárgaszínű szuszpenziót 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, szűrjük és a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml desztillált vízzel felvesszük. Lúgossá tesszük nátriumkarbonát-oldattal (sűrűség= 1,33), apH 13 érték eléréséig. A szerves fázist 2x25-25 ml desztillált vízzel és 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-onszárazra betöményítjük. ÍgyO,8 gsárgaszmű habot kapunk A terméket 10 ml etil-acetátban oldjuk, majd 0,5 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 3x2-2 ml izopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), szárítjuk. így 0,26 g N-[(3RS)-3-metil-pentil]-10-[l-(pifroIidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hidroldoridot kapunk, amely 198 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃, delta ppmbenJHz-ben):

0,91 (t, J=7, 3H, -CH₂-CH₃), 0,97 (d, J=7, 3H, 3metil-pentiKH-CH₃-csoportja), 1,2 és 1,45 (2mt, 11H, -CH₂CH₃), 1,48 (mt, 2H, -NHCH₂CH₂-), 1,69 (mt, IH, a S-metil-pentilCH-csoportja), 1,89 (d, J=7,

3H, -CH₃), 2,08 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂-CH₂-csoportja), 2,9 és 3,6 -4 (2mf, 2-2H, a pirrolidin-CH₂-NCH₂-csoportja), 3,45 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,45 (d, széles, J=14 és 8, IH, az>N-CH₂- másik H-atomja),

3,72 (dd, J=14 és 8, IH, az N-CH₂-másik H-atomja),

5.25 (mt, WN-CH), 6,92 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 77.25 (mt, 5H, aromás), 7,37 (d, széles, J»8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,5 (d, J-l, IH, 1-es helyzetben -H),

12,4 (mf, széles, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben:

3280, 3060, 2960, 2930, 2885, 2760, 2610, 2480, 1660,1595,1530,1460,1415,1380,1300,1235,860,

850,830,750.

Az N-[(3RS)-3-metil-l-pentil]-10-[l-(pirrolidinl-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid-hi drokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

3,7 g 10-[l-(pirroIidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid és 3,3 g [(3RS)-3-metiI-l-pentil]-amin és 3,4 ml trietil-amin 55 ml etanollal készített elegyét kén-hidrogén-gázzal telítjük, majd az elegyet 16 órán keresztül hevítjük 105 ’C hőmérsékleten. A kapott oldatot lehűtjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük így 5,6 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, eluensként 1 liter diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 8-9. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,3 g narancssárgaszínű olajat kapunk. A terméket 10 ml etilacetát és 100 ml izopropil-éter elegyében oldjuk, majd

1,5 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, 3x10-10 ml izopropil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk így 1>7 g N-[(3RS)-3-metil-l-pentil]-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propiÍ]-fenotiazin-2-karhotioami d-hidrokloridotkapunk, sárgaszínű szilárd anyagként, amely 135-140 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta-ppmbenJHz-ben):

0,88 (t, J=7, 3H, -CH₂-CH₃), 0,93 (d, J=7, 3H, a

3-metiI-pentil -CH-CH₃-csoportja), 1,2 és 1,4 (2mt,

1-1H, -CH₂CH₃), 1,49 (mt, 2H, -NHCH₂CH₂-), 1,72 (mt, IH, a 3-metU-pentiPCH-csoportja), 3,50-3,90 (mt, 4H/>í-CH₂- és -CSNH-CH₂-), 7-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,41 (d, széles, J=8, IH, 3-as helyzetben -H),

7,56 (s, széles, IH, 1-es helyzetben -H), 10,4 (t, J=5, 1H.-CSNH-).

A 10-[l -(pirrolidin-1 -il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

5,3 g I0-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitril és 2,2 ml trietil-amin 106 ml vízmentes piridinnel készített oldatát kén-hidrogén-gázzal telítjük, és 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml desztillált

HU 205752 Β vízre öntjük és 500 ml etil-acetáttal, majd 2x250250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 3x200-200 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. 6,5 g narancssárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 1 liter diklór-metán és metanol 95:5, térfogatarányú elegyét, majd 1 liter diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 8-16. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 5,1 g 10-[l-(pirrolldin-l-ü)-(2RS)-2propil]-fenotiazin-2-karbotioamidot kapunk sárgaszínű szilárd anyagként. A termék 1,4 g-ját 25 ml izo-^r propanolban oldjuk 60 ’Ck körüli hőmérsékleten. Lehűtés után a keletkezett kristályokat leszívatjuk, 5 ml hideg izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 30 ’C-on szárítjuk. így 1,1 g 10-[l (pirrolidÍn-l-ü)-(2RS)-2-propÍl]-fenotÍazin-2-karbotioamidot kapunk sárgaszínű kristályként, amely 150 °C-on olvad.

A 10-[l-(pirrolídin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazín-2-karbonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

g (2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propilmetánszulfonát és 11,6 ml pirrolidin 50 ml toluollal készített elegyét 90 ’C-on hevítjük 24 órán keresztül. Ezt követően lehűtjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml etil-éterrel felvesszük és 15 ml vizes, 4n nátrium-hídroxid-oldatot adunk hozzá. 10 percen keresztül keverjük, majd a szerves fázist leöntjü és 3x25-25 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 20 ’C-on szárazra betöményítjük. 11,3 g olajat kapunk, amelyet 60 ml vizes, 0,5n hidrogén-klorid-oldatban oldunk. Az oldatot 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vizes, telítet nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 20 ’C-on szárazra betöményítjük. 9,5 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője

5,8 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként düdór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk, A

3-10. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm;.4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 5,45 g 10-[l-(puTOÍidln-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazm-2-karbonitrilt kapunk sárgaszínű olajként.

A(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propil-metánszulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő:

120,5 g 10-[l-hidroxí-(2RS)-2-propil]-fenotiazin2-karbonitril 1280 ml diklór-metánnal készített és ’C körüli hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 100 ml trietil-amint adunk, majd 30 perc alatt

55,99 ml metánszulfonil-kloridot és a keverést 15 percen keresztül folytatjuk, az elegy hőmérsékletét 1015 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezt köyetően a reakcióelegyet 500 ml 5 ’C hőmérsékletű desztillált vízzel hígítjuk, a szerves fázist elkülöntjük és 500 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük, 164 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 54 cm, átmérője .8,5 cm, eluensként 4,4 liter diklór-metánt majd 7 liter diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 1 literes frakciókat szedünk. A 3-11. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 153,5 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 400 ml izopropiléterrel felveszünk visszafolyatás alkalmazásával. Lehűtés után a termék kikristályosodik, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 5 °C hőmérséldeten. A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, a2x50-50 ml jéghideg izopropil-éterrel mossuk, 30 ’C-on szárítjuk csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa). 131,6 g (2RS)-2(2-ciano-fenotiazin-10-il)-l-propil-metánszulfonát ot kapunk, világossárgaszínű kristályként, amely 124 ’C-on olvad.

A 10-[l-hidroxi-(2RS)-2-propil]-fenotÍazin-2-karbonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

g nátrium-bór-hidrid 1,4 liter tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 15 perc alatt 20 ’C körüli hőmérsékleten, 113 ml 1,2etánditiolt adunk, majd 15 perc alatt azonos feltételek között 296 g etíl-(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-íl)propionát 1,4 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát.

A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán keresztül 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük.

’C körüli hőmérsékletere lehűtjük, majd 1 litervízes, 4n üátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 1 óra alatt: élénk gázképződést figyelhetünk meg. Ezt követően a reakcióelegyet 1 liter vizes, 4n nátrium-hidroxid-oldat és 3 lier diklór-metán elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist ismét 1 liter diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 2x1 -1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük. 290 g narancssárgaszínű viszkózus olajat kapunk, amelyet a kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 50 cm, átmérője 8,5 cm, eluensként 3 liter diklór-metánt, majd 4 liter diklórmetán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét, majd 10 liter diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használ juk, 1 literes frakciókat szedünk. A 3-15. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük. így 169,7 g 10-[l-hidroxi-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk sárgaszínű szilárd

HU 205752 Β anyagként, amely 123 ’C-on olvad.

Az etil-(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-ü)-propionátot akövetkezőképpen állíthatjuk elő:

g nátrium-hidrid 1 liter dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 25 °C-on 2 óra 30 perc alatt keverés közben224,5 g fenotiazin-2-karboniíril 2 liter dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és 1 óra és 15 percen keresztül keverjük, a gázképződés megszűnéséig. A kapott finom szuszpenziót keverés közben 25 ’C körüli hőmérsékleten, 4 óra és 30 perc alatt 255mletil-(2R3)-2-klór-propionát 1 liter dimetü-for-. mamiddal készített oldatához adjuk, és ezt követően 16 órán keresztül keverjük A reakcióelegyhez ekkor 100 ml etanolt adunk, majd az egészet 2 kg jég és 4 liter desztillált víz elegyére öntjük gumikonzisztenciájű anyag válik ki, amely később kikristályosodik A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 6x500-500 ml desztillált v&zel, 2x500-500 ml petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk így 296,5 g etil-(2RS)-2-(2-ciano-fenotiazin-10-il)-propionátot kapunk, khakiszínű kristályként, amely 117-118 ’C-on olvad és a következő műveletsorán tisztítás nélkülfelhasználhatjuk.

29. példa

1,2 g N-(4-metil-pentil)-10-[l-(pirrolidin-l-ü)(2RS)-2-propH]-fenofíazin-2-karbotíoamid és 0,88 g higany(H)-acetát 20,5 ml ecetsavval készített elegyét 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük A kapott narancssárgaszínű szuszpenziót 55 ml desztillált vízzel hígítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük A kapott maradékot 50 ml desztillált vízzel és 100 ml etil-acetáttal felvesszük Nátrium-karbonátoldattal (sűrűség-1,33) lúgossá tesszük a pH 13 eléréséig. Aszerves fázist elkülönítjük,2x25-25ml desztillált vízzel és 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk A szerves fázist ezt követően magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük 0,82 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 10 ml etil-acetátban oldunk, és keverés közben 0,55 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá keverés közben. A keverést 5 ’C körüli hőmérsékleten folytatjuk 1 órán keresztül, a keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 3x10-10 ml etil-éterrel mossuk majd csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk így 0,6 g N-(4-metü-pentil)-10-[l(pirrolidni-l-ü)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbo xamid-hidrokloridot kapunk, halványsárgaszínű szilárd anyagként, amely218 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,9 (d, J-7, 6H, -CH(CH₃)2), 1,24 (mt, 2H, CH₂CH(CH₃)₂), 1,6 (mt, 3H, -CH₂- és a 4-metil-pentitCH-csoportja), 1,8 (d, J=7,3H, -CH₃), 1,75-2 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂CH₂-csoportja),2,88-3,13-3,60 és 3,75 (4mf, 1-1H, a pirrolidin -CH₂-N-CH₃-csoportja), 3,26 (mt, 2H, -CONHCH₂-), 3,75 (mt, 2H, ^NCE^-), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,55 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,57 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H),

8,68 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 10,75 (mf, széles, IH, -NH⁺).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹-ben:

3285, 3060, 2955, 2930,2870, 2680, 2620, 2485, 1650,1595,1540,1460,1415,1385,1365,1235,865,

830,750.

Az N-(4-metil-pentíl)-10-[l-(pírrolidin-l-íl)(2RS)-2-propü]-fenotiazín-2-karbotioamid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbotioamid és 7,4 g 4-metil-pentil-amin-hidroklorid 30 ml vízmentes etanollal készített oldatát kén-bidrogén-gázzal telítjük Areakcióelegyet ezt követően 105 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 16 órán keresztül. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük 5 g pasztakonzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 35 cm, átmérője 3 cm, eluensként 500 ml diklór-metánt, majd 500 ml diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyéthasználjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk A 25-28. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük 2,16 g narancssárgaszínű olajat kapunk amelye 10 ml etil-acetátban oldunk, és keverés közben

1.5 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a tartós zavarosodás képződéséig etü-étert. 1 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk,majd akeletkezettszüárd anyagotleszívatjuk, 3x10-10 ml etil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-onszárítjuk így l,7g N-(4-metü-pentü)-10-[l-(pirroIidin-l-ü)-(2RS)-2propü]-fenotiazin-2-karbotioamid-hidrokIoridot kapunk sárgaszínű szüárd anyagként, amely 186 ’C-on olvad.

¹HjNMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,90 (d, J=7,6H, -CH(CH₃)2), 1,26 (mt, 2H, -CH₂CH(CH₃)₂), 1,58 (mt, IH, a 4-metil-pentil>CH-csoportja), 1,7 (mt, 2H, -NHCH₂-CH₂-), 3,72 (mt, 2H, -CSNHCH₂-), 7-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,45 (d, széles, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,55 (s, széles, IH,

1-es helyzetben-H), 10,52 (t, J=5, IH, -CSNH-).

30. példa

2,45 g N-(3,3-dimetil-butil)-l0-[l-(pirrolidin-lÍl)-(2RS)-2-propÍlj-fenotiazin-2-karbotioamid-hidr oklorid, 1,6 g higany(H)-acetát 49 ml ecetsawal készített szuszpenzióját 16 órán keresztül, 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml desztillált vízzel felvesszük és szűrjük A szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük A maradékot 100 ml etü-acetáttal felvesszük és vizes, lb nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük A szerves fázist elkülönítjük 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük

1.6 g sárgaszínű habot kapunk, amelyet kromatográfi28

HU 205752 Β ás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 1,8 cm, eluensként 100 ml diklór-metánt, majd 500 ml diklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 310. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöraényítünk.

1,75 g terméket kapunk, amelyet 10 ml etil-acetátban oldunk, és 1,5 ml etü-éteres, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot (1,5 g) leszívatjuk, és 20 ml desztillált vízzel és 20 ml etil-acetáttal felvesszük, majd vizes, 0,ln nátrium-hidroxidoldattal lúgossá tesszük. A szerves fázist elkülönítjük, 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük.

1,35 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője

1,8 cm, eluensként 700 ml etü-acetátot használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A4-10. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,31 g fehérszínű szilárd anyagot kapunk. A termék 1,05 g-ját 20 ml izopropil-éterrel felvesszük és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 10 percen keresztül keverés közben, a keverést lehűlésig folytatjuk. A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 5 ml jéghideg izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,68 g N-(3,3-dimetü-butil)10-[l-(pirrolidm-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2 -karboxamidot kapunk feh'érszínű kristályként, amly 138 ’C-on olvad.

’H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

0,98 (s, 9H, -C(CHJJ, 1,47 (mt, 2H, -CH₂C(CH J J, 1,61 (d, J=7,3H, -CHJ, 1,7 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂-CH₂-csoportja), 2,55 (mt, átfedés, 4H, a pirrolidin -CH₂-l^-CH₂-csoportja), 2,91 (dd, J=14 és

7.5, IH, az>N-CH₂- egyik H-atomjaja), 3 (dd, j=14 és

5.5, IH- az^N-CH^ másik H-atomja), 3,28 (mt, 2H, -CONHCH₂-), 4,2 (mt, J=7,5-7 és 5,5, IH, N-CH), 6,9-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,4 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 7,55 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 8,4 (t, J=5,5, 1H.-CONH-).

ER-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1 -ben:

3305, 3060, 2950,2900, 2860,2790,1630,1590, 1580,1540,1460,1410,1390,1360,1320,1230,875, 825,745.

Az N-(3,3-dimetil-butil)-fenotiazin-2-karbotioamid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő;

g 10-[í-<pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid és 5,7 g 3,3-dimetil-butil-amin 30 níl vízmentes etanollal készített elegyét 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 16 órán keresztül. Lehűtés után csökentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 3x20-20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 3S jelzésű szén jelenlétében, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. 5 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,1!— 0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 5 cm, eluensként 2,5 liter dikiór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A18-24. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomsáon (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. 3,68 g terméket kapunk, amelyet 35 ml etil-acetátban oldunk. Az oldatot szűrjük és 3,5 ml etü-éteres, 3n hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. 2 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, a keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 5 ml etÜ-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 35 ’C-on szárítjuk. így 3,2 g N-(3,3-dimetil-butil)-10-[l-(pirrolidinl-il)-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbotioamid-hi drokloridot kapunk, sárgaszínű kristályként, amely 199-200’C-on olvad.

31. példa

2,4 g 10-[l-(N-metil-N-etil-amino)-(2RS)-2-propiI]-fenotiazin-2-karbotioamÍd és 8,27 ml propilamin 48 ml etanollal készített elegyét 16 órán keresztül 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Con szárazra betőményítjük. 3 g bamaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-túinyomáson (40 kPa), eluensként 2 liter diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk, a 8-20. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. 1,68 g olajat kapunk, amelyet 50 ml etil-éterben oldunk +S jelzésű szén jelenlétében. Szűrjük és a sárgaszínű szűrlethez keverés közben 1,3 ml etil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk, ezt követően 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 5 ml etil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,68 kPa), 35 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,35 g 10-[l-(N-metil-Netil-amino)-(2RS)-2-propil]-N-propii-fenotiazin-2karbotioamid-hidrokloridot kapunk sárgaszínű szilárd anyagként, amely 110-115 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

’H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmben JHz-ben):

(A DMSO-val készített oldatában két formát figyelhetünk meg, amely a nitrogénatomon való sóképződésnek tudható be, a jelenség eltűnik CD₃COOD hozzáadása után.)

0,97 (t, J=7,5, 3Η, -(CH₂)₂CH₃), 1,06 és 1,20 (2t, J=7,5, 3Η, NCH₂CH₃), 1,74 (mt, 2H, -CH₂-CH₂CHJ, 1,82 (mt, 3H, -CHJ, 2,8 (mt, 3H,>N-CHJ, 3,18 (mt, 2H,>N-CH₂CHJ, 3,54 és 3,80 (2mt, l-lHj>NCH₂-), 3,7 (mt, 2H, -CSNH-CH₂J, 7,05-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,45 (d, széles, J=8, IH, 3-as helyzetben -H),

7,6 (s, széles, IH, 1-es helyzetben -H), 10,31 és 10,52

HU 205752 Β (2mt, 1-1H, -NH⁺és -CSNH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹-ben:

3210,2970,2940, 2880,2650, 2480,1590,1535,

1465,880,820,750.

1,1 g 10-[l-(N’-etil-N’-metil-amino)-(2RS)-2-pro- 5 pil]-N-propil-fenotiazin-2-karbotioamíd és 0,32 gfu-. mársav 20 ml metanollal készített oldatát csökkentett nyomáson (309Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Narancssárgaszínű habot kapunk, amelyet 22 ml ecetsavval felveszünk, majd 0,9 g hí- 10 gany(H)-acetátot adunk hozzá, és 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül. A kapott szuszpenziót 25 ml desztillált vízzel hígítjuk és szűrjük. A sárgaszínű szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. 15 A kapott maradékot 50 ml etil-acetáttal és 25 ml vízzel felvesszük, és nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x20-20 ml desztillált vízzel, majd 20 ml 20 vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 1,05 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 35 ml etil-acetát és izopropü-éter 15:85 térfo- 25 gatarányú elegyében oldunk, és cseppenként 5 ’C körüli hőmérsékleten 6 ml izopropil-éteres, 0,4n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Szilárd anyag válik ki, és a kapott szuszpenziót 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szilárd anya- 30 got 3x5-5 ml izopropil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson (1 Hgmm; 0,13 kPa), 50 ’Con szárítjuk. így 0,3 g 10-[l-(N-etil-N-metil-amino)(2RS)-2-propil]-N-propil-fenötiazin-2-karboxamidot kapunk fehérszínű szilárd anyagként, amely 100 ’C- 35 on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-d₆ +néhány csepp CD₃COOD, delta ppm-ben JHz-ben):

0,9 (t, J-7,5, 3H, -(CH2)₂CH₃), 1,09 (t, J=7,5, 3H, >NCH₂CH₃), 13 (d, J-7, 3H, -CH₃), 2,75 (s, 3H?N- 40 CH₃), 3,13 (q, J-7,5,2H,'N-CH₂-CH₃), 3,24 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 3,42 (dd' J=14 és 4, IH, az^í-CH₂egyik H-atomja), 3,73 (dd, J=14 és 8, IH, a/N-CH₂másik H-atomja), 4,69 (mt, J-8-7 és 4, IH,*N-CH), 7-7,35 (mt, 5H, aromás), 7,53 (s, IH, 1-es helyzetben 45 -H), 7,54 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,55 (t, maradék, J=5, -CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'¹ -ben:

3270, 2960,2930,2875, 2580, 2470,1645,1590,

1460,1535,875,830,755. 50

32. példa

1,68 g kálium-terc-butilát 20 ml terc-butanollalkészített szuszpenziójához 2 perc alatt 20 ’C hőmérsékleten 0,16 ml desztillált vizet adunk Akapott oldathoz 55

1,68 g 10-(1-dxetÜammo-2-propü)-fenotiazin-2-karbonitril, L-sorozat, 10 ml terc-butanollal készített 20 ’C hőmérsékletű oldatát adjuk keverés közben. A kapott sárgaszín szuszpenziót 1 órán keresztül forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. 30 ’C hőmérséklet- 60 re lehűtjük és keverés közben 1,5 ml 1-jód-propánt adunk, majd ismét visszafolyatás alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-éterrel felvesszük, a szerves fázist 20 ml desztillált vázéi mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 2,3 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szílikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynekmagassága20cm, átmérője 3 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml diklór-metánt majd 500 ml dildór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-esfrakciókat szedünk. A 8-25. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30Hgmm; 4kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,15 g olajat kapunk. Ezt 30 ml etil-acetátban oldjuk és 3 ml etü-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. 2 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, 4x5-5ml etil-acetáttalmossuk, és csökkentettnyomáson (5Hgmm; 0,67 kPa), 40 ’C-onszárítjuk. így 1,23 g 10-(l-dimetüamino-2-propü)-N-propü-fenotiazín-2-karhoxamid-hídrokloridot kapunk, L-sorozat, fehér színű kristályként, amely 125-130 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-d₆, delta ppm-ben JHz-ben):

0,91 (t, J=7, 3H, -(CH^CHj), 1 és 1,12 (2t, J-7,

3-3H, -N(CH₂CH₃)₂), 1,86 (d, J-7, 3H, -CH₃), 3,053,3 (mt, 6H, -C0NH-CH₂- es -N(CH₂CH₃)₂), 3,4 es

3,7 (2mt, az első részben átfedés, a mási&H, N-CH₂~),

4,84 (mt, 1H,>N-CH), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,53 (s, IH, 1-eshelyzetben -H), 7,55 (d, J-8, IH, 3-ashelyzetben -H), 8,65 (t, J-5,5, IH, -CONH-), 10,28 (mf, IH, -NH+C1').

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^_1-ben:

3250, 2960,2930, 2870, 2580, 2480,1645, 1590,

1460,1540,875,830,750.

33. példa

1,7 g kálium-terc-butüát 12 ml terc-butanollal készített oldatához 0,28 ml desztillált vizet adunk, majd

1,1 g 10-[l-(N-etü-N-propü-amino)-(2RS)-2-propüjfenotiazin-2-karhonitrilt és az elegyet visszafolyatás alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül keverés közben. Ekkor 1,5 ml 1-jód-propánt adunk hozzá, és ismét forraljuk keverés közben visszafolyatás alkalmazásával 3 óra és 50 percenkeresztüLLehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 25 ml etil-acetáttal felvesszük és a kapott oldatot 10 ml desztillált vízzel, majd 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,9 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlo30

HU 205 752 Β pon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 3 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként 500 ml diklór-metánt, majd 1 liter diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét, és végül 500 ml diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 10-30. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük így 0,72 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 45 ml izopropü-éter és etil-acetát 89:11 térfogatarányú elegyében oldunk és cseppenként, keverés közben 5 °C hőmérsékletű, izopropil-éteres, 0,34n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, 10 ml izopropü-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 °C-on szárítjuk. így 0,6 g 10-[l-(N-etü-N-propÜ-amÍno)-(2RS)-2-propUjN-propü-fenotiazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk fehérszínű szilárd anyagként, amely 95-100 ’Con olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

(ADMSO-val készített oldatában két formát figyelhetünk meg, amely a nitrogénatomon való sóképződésnek tudható be.)

0,73 és 0,84 (2t, J=7, 3H?N(CH2)₂CH₃), 0,9 (t, J=7,5, 3H, -(NH(CH₂)₂CH₃), I és 1,19 (2t, J=7, 3H, >NCH₂CH₃), 1,56 (mt, 4H, akét propü -CH₂-CH₂-CH3 csoportja), 1,85 (d, J-7, 3H, -CH₃), 3 és 3,15 (2mf, körülbelül 4H, azN-etü-N-propü-amind^,N-CH₂-, etilés propilcsoportja), 3,23 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), körülbelül 3,4 és 3,75 (2mf, 1-1H,^N-CH₂-), 4,85 (mt, ÍH^N-CH), 7,74 (mt, 5H, aromás), 7,54 (s, széles, IH,

1- es helyzetben -H), 7,55 (d, széles, J-8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,65 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 10,15 és

10,25 (2mf, összesen IH, -NH⁺)·

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1 -ben:

3270, 3060, 2960, 2875, 2580, 2490, 1645, 1590,

1555,1535,1460,1415,1395,1380,1310,1230,870,

830,750.

A 10-[l-(N-etil-N-propü-amino)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbonitrüt a következőképpen állíthatjuk elő:

1,5 g lÖ-[l-etU-ammo-(2RS)-2-propil]-fenotiazin2- karbonitril, 0,5 ml 1-jód-propán és 0,8 g nátriumkarbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 6 órán keresztül 150 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml etü-acetáttal felvesszük, és a kapott oldatot 2x50-50 ml desztillált vízzel, majd 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk 3S jelzésű szén jelenlétében, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,5 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt (0,063-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (300 Hgmm; 40 kPa), eluensként 1,5 liter diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A19-22. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,18 g 10-[l-(N-etil-N-propüamino)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitrilt kapunk sárgaszínű olajként.

A 10-[l -etü-amino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2karbonitrüt a 8. és a 28. példában a kiindulási anyag előállítása során ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.

34. példa

11,2 g kálium-terc-butüát 120 ml terc-butanol és

1,8 ml desztillált víz oldatához 6,18 g 10-[l-dimetüamino-(2RS)-2-propü]-fenotiazin-2-karbonitrU 40 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 13,2 ml l-jód-3-metü-butánt adunk, majd 2 órán és 30 percen keresztül visszafolyatás alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 3x500500 ml desztillált vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 50 ’C-on szárazra betőményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szüikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 40 cm, átmérője 2,5 cm, eluensként etüacetát és ciklohexán 70:30 térfogatarányú elegyét (300 ml), 50:50 térfogatarányú elegyét (300 ml), 20:80 térfogatarányú elegyét (500 ml), használjuk, majd 1 liter etü-ácetátot, 60 ml-es frakciókat szedünk, A 2934. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betőményítjük. így 1,5 g 10-[l-dimetUamino-(2RS)-2-propüj-N-(3metü-butü)-fenotÍazin-2-karboxamidot kapunk halványsárgaszínű szüárd anyagként.

1,5 g 10-[l-dimetüamino-(2RS)-2-propü]-N-(3metU-butü)-fenQtiazin-2-karbocamid 30 ml izopropü-éteres elegyét 15 percen keresztül keverjük. A keletkezett szüárd anyagot fritt-üvegen át szűrjük, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 1,2 g tiszta 10-[l-dimetüamino-(2RS)-2-propü]-N-(3-metil-butü)-fenotiazin-2karboxamidot kapunk, halványsárgászínű amorf anyagként, amely 105’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃, delta ppmbenJHz-ben):

0,98 (d, J-7, 6H, -CH(CH₃)2), 1,53 (q, J-7,2H, CH₂CH(CH₃)2), 1,68 (d, J=7,3H, -CH₃), 1,71 (mt, IH, -CH(CH₃)₂), 2,38 (s, 6H, -NÍCH^, 2,75 (dd, J-13 és 6, lH,az>N-CH₂-egyik H-atomja), 3,08 (dd, J=13 és 5, IH, az^N-CH₂- másik H-atomja), 3,47 (mt, 2H, CONH-CH₂-), 4,27 (mt, J=7-6 és 5,1H?N-C®» 6,2 (mf, IH, -CONH-), 6,90-7,25 (mt, 5H, aromás), 7,3 (dd, J78 és 1,5, IH, 3-as helyzetben -H), 7,7 (d, J-1,5, IH, 1 -es helyzetben -H).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben:

3340, 3065, 3050, 2950,2870, 2815, 2765,1630, . 1590, 1580, 1540, 1460, 1420, 1385, 1365, 1315,

1235,845,825,755.

HU 205752 Β

A 10-[l-dimetiIamino-(2RS)-2-propil]-fenotiazni2-karbonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

342 g 2-klór-l-dimetiIamino-propán-hidroklorid 700 ml desztillált vízzel készített oldatát Erlenmeyer lombikba visszük. 270 ml 10η nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 1,3 liter toluollal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on betöményítjük, amíg a 800 ml térfogatot el nem éri.

242 g 2-ciano-f enotiazin 2,2 liter metil-etil-ketonnal készített szuszpenziójához 96,7 g porított káliumhidroxidot adunk. A reakcióelegy hőmérséklete spontán 24 ’C-ra emelkedik, és az elegy hőmérsékletét keverés közben fél óra alatt 60 ’C-ra emeljük. Ekkor 30 perc alatt a fentiek szerint előállított 2-klór-l-dímetilamino-propán toluolos oldatát adjuk. Az elegyet 12 órán keresztül forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. Lehűtés után az elegyet választótölcsérbe viszszük, és 2x2-2 liter desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’Con szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet 2 liter etil-éterrel hígítunk. A kapott oldatot lehűtjük és keverjük. Sárgaszínű kristályok válnak ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson (100 Hgmm; 15 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük, gesztenyebamaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,2-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 80 cm, átmérője 8,5 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányű elegyét használjuk, 1 literes frakciókat szedünk. A 7-16. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 54,8 g 10-[l-dimetilammo-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitri Itkapunkgesztenyebama színű olajként.

35. példa

1,71 g kálium-terc-butilát 20 ml terc-butanollal készített szuszpenziójához 2 perc alatt, keverés közben 20 ’C hőmérsékletű 0,27 ml desztillált vizet adunk. A kapott oldathoz keverés közben 20 ’C körüli hőmérsékleten 1,1 g 10-[l-(pirroIidin-l-il)-(2RS)-2-propil]fenotiazin-2-karbonitril 10 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk. A világosbamaszínű oldatot vissza30 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 2,55 g I-jód-propánt adunk hozzá, majd 3 óra és 15 percen keresztül forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük A kapott maradékot 10 ml desztillált vízzel felvesszük és 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist káliumkarbonát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 1,5 g szürkeszíhű habot kapunk, amelye kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,040,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 3,2 cm, enyhenitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként250 ml diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyéthasználjuk, és 25mles frakciókat szedünk. A 12-24. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,85 g N-propil-10-[l(pírrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenoltiazin-2-karbo xamidot kapunk sárgaszínű, lakkszerű anyagként.

36. példa

17,6 g kálium-terc-butilát 120 ml terc-butanollal készített oldatához 2,8 ml desztillált vizet adunk, majd részletekben 11,7 g 10-[l-(pirroIidin-l-iI)-2-propil]fenotiazin-2-karbonitril-hidrokloridot, L-sorozat, és az elegyet visszafolyatás alkalmazásával forraljuk keverés közben 25 percen keresztül. Lehűtés után 15,3 ml 1-jód-propánt adunk hozzá és ismét forraljuk visszafolyatás alkalmazásával keverés közben 3 órán keresztül. Lehűtés után csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra töményítjük. A maradékot 250 ml etil-acetáttal felvesszük és a kapott oldatot 100 ml desztillált vízzel, és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felet tszárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 12 g narancssárgaszmű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 30 cm, átmérője 6 cm, eluensként 5 liter diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A25-43. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük 8,4 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 84 ml etil-acetátban oldunk és cseppenként, keverés közben 6,4 ml izopropil-éteres, 3,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk, 15 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 6,5 g N-propil-10-[l-(pirrolidm-l-il)-2-propilj-fenotiazin-2-karboxamid-hidrok Ioridot kapunk, L-sorozat, fehérszínű porként, amely 183-188 ’C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben), és amelynek jellemző adatai megegyeznek az 5. példa szerintelőállított termékadataival.

37. példa

1,69 g 10-[l-dietilammo-(2RS)-2-propiI]-fenotiazin-2-karbonitril 25 ml vízmentes etanollal készített oldatához 2,95 ml (2RS)-2-metil-butil-amint adunk. Az elegyet 20 órán keresztül 180 ’C hőmérsékleten hevítjük, 2,95 ml (2RS)-2-metil-butíl-ammt adunk hozzá és 200 ’C hőmérsékleten 20 órán keresztül hevítjük az elegyet. Ezt követően 30 percen keresztül levegőt áramoltatunk át az elegyen, majd ismét 200 ’C hőmérsékleten 16 órán keresztül hevítjük. 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 4x50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük Akapott terméketkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 16 cm, át32

HU 205752 Β mérője 2,8 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40 kPa), eluensként ciklohexán és etil-acetát 20:80 térfogatarányú elgyét (1,5 liter) használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A'8-20. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 0,30 g terméket kapunk, amelyet ismét kromatográfiás eljárással tisztítunk, bázisos alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 16,5 cm, átmérője 13,8 cm, eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk (1 liter), 100 ml-es frakciókat szedünk. A 3-9. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa) bepár9oljuk. így 0,25 g 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-N-[(2RS)2-metil-butiI]-fenotiazm-2-karboxamid 2,5 ml forrásban lévő 2-propanollal készített oldatához 0,07 g fumársav 1 ml 2-propanollal, visszafolyatás alkalmazásával készített oldatát adjuk. A kristályosodás keverés hatására megindul és a keverést 2 órán keresztül folytatjuk 25 ’C hőmérsékleten, majd 0 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni 12 órán keresztül. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 0,19 g 10[l-dimetilamino-(2RS)-2-propil]-N-[(2RS)-2-metilbutil]fenotiazin-2-karboxamid-fumarátot kapunk, amely 110 ’C-on olvad.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO, delta ppmbenJHz-ben):

0,9 (mt, 12H, a 2-metil-butil 2-CH₃-csoportja és (CH₂CH₃)₂), 1,13 es 1,43 (2mt, 1—IH, -CH₂-CH₃), 1,63 (mt, IH, a 2-metil-butikCH-csoportja), 2,55 (mt, átfedés, 4H, -N(CH₂-CH₃)2), 2,77 (dd, J=14 és 6, IH, az>N-CH₂- egyik H-atomja), 3,08 (dd, J=14 és 6,5, az >N-CH₂- másik H-atomja), 3-3,3 (mt, 2H, -CONHCH₂-), 4,20 (mt, 1=7-6,5 és 6, ÍH^N-CH), 6,63 (s, 2H, a fumarát -CH=CH- csoportja), 6,90-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,42 (dd, J=8 és 1, IH, 3-as helyzetben -H), 7,52 (d, J=1, IH, 1-es helyzetben -H), 8,43 (t, J=5,5, H, CONH-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹ -ben:

3300, 3050, 2960, 2920,2870, 2640, 2480, 1900, 1700, 1630, 1590, 1550, 1460, 1410, 1380, 1300, 1225,980,875,830,750,635.

A 10-[l-dietilamino-(2RS)-2-propil]-fenotiaznx-2karbonitrilt a 2. példában a kiindulási anyag előállítása során ismertetettek szerint állítjuk elő.

38. példa

5,6 g kálium-terc-butilát 40 ml terc-butanollal készített oldatához 0,45 mi desztillált vizet adunk, és keverés közben 3,7 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2propil]-fenotiazin-2-karbonitrilt ‘adunk és az elegyet 15 percen keresztül, visszafolyatás alkalmazásával forraljuk. Ekkor 7 ml l-bróm-2-etil-butánt adunk hozzá, és a keverést 6 órán keresztül folytatjuk visszafolyatás alkalmazásával. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 250 ml etil-acetáttal felvesszük és 2x100-100 ml desztillált vízzel és 1x100 ml vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 4,5 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 25 cm, átmérője 4 cm, enyhe nitrogéngáz-túlnyomáson (40,5 kPa), eluensként 1,5 liter etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 13-25. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,5 g sárgaszínű olajat kapunk, amely kikristályosodik. Ezt 100 ml izopropil-éterrel felvesszük visszafolyatás alkalmazásával, majd az oldatot lehűtjük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 10 ml izopropiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,67 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 1,9 g N-(2-etil-butil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazi η-2-karboxamidot kapunk fehérszínű kristályként, amely 115 ’C-on olvad.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃, delta ppmbenJHz-ben):

0,96 (t, J=7, 6H, a 2-etil-butil- -CH₃-csoportjai), 1,42 (mt, 4H, a 2-etil-butil^ -CH₂-csoportjai, 1,53 (mt, IH, a 2-etil-butil CH-csoportja), 1,7 (d, J=7, 3H, CH₃), 1,82 (mt, 4H, a pirrolidin^>N-CH₂- csoportja), 2,66 (mt, 4H, a pirrolidin>N-CH₂-csoportja), 2,99 (dd, 1=12,5 és 6,5, IH, az>N-CH₂~ egyik H-atomja), 3,18 (dd, J=12,5 és 6, IH, azN-CH₂’ másik H-atomja), 3,41 (mt, 2H, -CONH-CH₂-), 4,31 (mt, J-7-6,5 és 6, IH, /N-CH), 6,20 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 6,90-7,20 (mt, 5H, aromás), 7,27 (dd, J=8 és IH, 3-as helyzetben -H), 7,65 (d, J=l, IH, 1-es helyzetben-H).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm’'-ben:

3245, 2960, 2930, 2870, 2780, 1630,1595, 1580, 465,1545,875,835,825,750.

39. példa g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbonsav-hidroklorid, L-sorozat, 30 ml diklór-metánnal készített és 5 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött oldatát keverjük és keverés közben 0,5 ml tionil-kloridot adunk. 20 perc elteltével a hőmérsékletét 20 ’C-ra emeljük, majd 2 órán keresztül keverjük. A kapott világossárgaszínű oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm, 4 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük. Sárgaszínű habot kapunk, amelyet 30 ml diklór-metánban oldunk és cseppenként, keverés közben 0,5 ml propil-amint adunk hozzá. 1 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-éterrel felvesszük és a kapott oldatot 15 ml In nátrium-hidroxid-oldattal és 15 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 0,63 g halványsárgaszínű olajat kapunk, amelyet 10 ml etil-acetátban oldunk 0,5 ml izopropil-éteres, 5 ’C hőmérsékletű, 3,3n hidrogén-klórid-oldatot adunk hozzá keverés közén. A keletkezett

HU 205752 Β csapadékot leszívatjuk, 2 ml izopropil-éterrel mossuk, és csökkentettnyomáson (5Hgmm; 0,7 kPa), 50 ’C-on szárítjuk. így 0,64 g N-propil-10-[l-(pirrolidin-l-il)2-propil]-fentotiazin-2-karboxamid-hidrokIorxdot kapunk, L-sorozat, fehérszínű szilárd anyagként, 5 amely 190 °C-on olvad. A vegyület jellemző adatai megegyeznek az -5. példa szerint előállított termék adataival.

A 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbonsav-hidroldoridot, L-sorozat, a következőkép- 10 pen állítjuk elő:l,75 g kálium-hidroxid 30 ml glikollal készített oldatához 5 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitril-hídrokloridot adunk, Lsorozat, és 4 órán keresztül keverjük visszafolyató alkalmazásával. Akapott sárgaszínű oldatot lehűtjük, és 15 75 ml acetonnal hígítjuk és 5 ml etíl-éteres, 3n hidrogén-Idorid-oldatot adunk hozzá, szűrjük és ismét 75 ml acetonnal hígítjuk és 5 ml etíl-éteres 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Keverés közben hagyjukkikristályosodní, és 16 órán keresztül 5 ’Ckö- 20 rüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk, 10 ml etil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,7 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 2,9 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karbonsav-hidrokloridot, L-sorozat, világosságaszínü 25 szilárd anyagként, amely 200-210 °C-on olvad (pasztaszerű anyag képződése közben).

40. példa

1,5 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-feno- 30 tiazin-2-karbonsav-hidroklorid 45 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 5 perc alatt, keverés közben 0,75 ml tionil-kloridot adunk és az elegy hőmérsékletét 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A keverést 180 percenkeresztülfolytatjuk20 °C körüli hő- 35 mérsékleten és a kapott sárgaszínű oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. Akapott maradékot 45 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,97 g 2-metil-l-pentil-amint és 1,4 ml trietil-amint adunk hozzá. A keverést 16 órán 40 keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm;

kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. 100 ml etilacetáttal felvesszük, 100 ml vizes ln nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2x50-50 ml desztillált vízzel és 45 50 ml telített, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentet nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. 1,27 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 50 ml izopropil-éterben oldunk és 6 ml izopropil-éteres, 0,5n 50 hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. 30 percen keresztül keverjük5 ’Chőmérsékleten, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, 3x10-10 ml izopropü-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,67 kPa), ’C-on szárítjuk. így 1 g N-(2-metil-pentü)-10-[l- 55 (pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbo xamid-hidrokloridot kapunk, bézsszínű szilárd anyagként, amely 138 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-d₆, delta ppm-benJHz-ben): 60

0,90 (mt, 6H, a2-metil-pentil -CH₃ csoportjai), 11,5 (mt, a 2-metil-pentil->CH-CH2-CH2-csoportja), 1,78 (d, J=7, -CH₃), 1,7-2 (mt, 4H, a pirrolidin -CH₂csoportjai), 2,84-3,08-3,60 és 3,74 (4mf, 1-1H, a pirrolidin>N-CH2-csoportjai), 3,05 és 3,13 (2mt, 1-1H, -CONH-CH₂-), 3,76 (AB limit, 2H, N-CH₂-), 4,78 (mt, 1H>N-CH-), 7-7,4 (mt, 5H, aromás), 7,53 (s, IH, 1-es helyzetben -H), 7,5 (d, J=8, IH, 3-as helyzetben -H), 8,65 (t, J=5,5, IH, -CONH-), 10,8 (mt, 1H.NH+C1-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-1-ben:

3260, 2960, 2925, 2870,2580,2470,1640,1590, 1460,1535,865,835,750.

A 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonsav-hidrokloridot akövetkezőképpen állíthatjuk elő:

A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 20 g I0-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonitril-hidrokloridból indulunk ki és így 16,1 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonsav-hidroklorídot kapunk nyerstermékként, amelyet 330 ml forrásban lévő 2-propanoIban átkristályosítunk. Léhűtés után a kapott kristályokat kiszűrjük és csökkentet nyomáson (5 Hgmm; 0,67 kPa), szárítjuk. így 8,7 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)(2RS)-2-propil]-fenotiazin-2-karbonsav-hidroklori dót kapunk sárgaszínű kristályként, amely 215217’C-on olvad.

41. példa

1,5 g 10-[l-(pirrolidin-l-il)-(2RS)-2-propill-fenotiazin-2-karbonsav-hidroldorid 45 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 5 perc alatt, keverés közben 0,75 ml tionil-kloridot adunk és az elegy hőmérsékletét 5 ’C körül tartjuk. A keverést 4 órán keresztül folytatjuk, az elegy hőmérsékletét 20 ’C-ra emelve.

A kapott sárgaszínű oldatot csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 45 ml diklór-metánban oldjuk, és 1,3 g 2,3-dimetil-butil-amin-hidrokloridot és 1,4 ml trietil-amint adunk hozzá. A keverést 16 órán keresztül folytatjuk 20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük A kapott maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük, 100 ml vizes, ln nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2x50-50 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük Sárgaszínű olajat kapunk, amelyet 20 ml meleg izopropil-éterben oldunk A keletkezett kristályokat lehűlés után leszívatjuk, 2 ml hideg izopropil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson (5 Hgmm; 0,67 kPa), 40 °C-on szárítjuk így 0,8 gN(2,3-dimetil-butil)-10-[l-(pirrolidin-l-ü)-(2RS)-2propü]-fenotiazin-2-karboxamidot kapunk, ekrüszínű szüárd anyagként, amely 138 ’C-on olvad.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-d₆, delta ppm-ben JHz-ben):

0,75-0,95 (mt, 9H, a 2,3-dimetil-butil 3 CH₃-cso34

I

HU 205752 Β 2 portja), 1,59 (d, J77,3H, -CH₃), 1,55-1,75 (mt, 2H, a

2,3-dimetil-butiI’CH-csoportja), 1,7 (mf,4H,apirrolidin -CH₂-csoportja), 2,53 (mt, átfedés, a pirrolidin NCH₂-csoportja), 2,9 (dd, J=12,5 és 7,5, IH, az>N-CH₂egyik H-atomja), 3,02 (dd, J=12,5 és 6, IH, azN-CH₂másik H-atomja), 3,06-3,26 (mt, 1-1H, a 2,3-dimetilbutil- és -CONH-CH₂-csoport), 4,21 (mt, J=7,5-7 és 6, IH, N-CH), 6,9-7,3 (mt, 5H, aromás), 7,43 (dd, J=3 és 1, IH, 3-as helyzetben -H), 7,54 (d, J=l, IH, 1-es helyzetben -H), 8,4 (t, J=5,5, IH, -CO-NH-)

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm’¹ -ben:

3300, 2960, 2870, 2800, 1630, 1590, 1580, 1490,

1465,1545,875,825,750.

A találmány az © általános képletű vegyületeket szabad alakjukban, vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik alakjában, adott esetben más, gyógyszerészeiben kompatibilis, inért vagy fiziológiás aktív anyagokat is tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. A találmány szerinti készítményeket penterálisan, orálisan, rektálisan vagy lokálisan lehet alkalmazni.

A parenterális, steril készítményeket, amelyeket perfúzió alakjában alkalmazhatunk, előnyösen vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőszerként vizet, propilén-glikolt, poli(etilén.-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, befecskendezhető szerves észterét, mint például etil-oleátot vagy más alkalmas szerves oldószereket alkalmazhatunk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszert, izotonizálószert,, emulgeálőszert, diszpergálőszert vagy stabilizálószert. A sterilezést többféleképpen végezhetjük el, például aszeptikus szűréssel, a sterilezőszert a készítménybe bevive vagy besugárzással vagy hő hatására. A steril készítményeket szilárd alakban is elkészíthetjük és ezeket az alkalmazás előtt megfelelő steril közegben oldjuk.

A rektális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagot tartalmaznak, mint kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli(etilén-glikol)-t.

Szilárd, orális készítmények a tabletták, pilulák, porok és a granulátumok. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagot (adott esetben más kompatibilis gyógyszerészeti termékekkel együtt) egy vagy több hígítószerrel vagy inért segédanyaggal, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel összekeverve tartalmazzák. Ezek a készítmények tartalmazhatnak a hígítószereken kívül lübrikánsokat, mint magnéziumsztearátot.

Az orális folyékony készítményeket a gyógyászatban alkalmazható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek képezik, amelyek inért hígítószereket, mint vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. A készítmények a hígítószereken kívül még nedvesítőszert, édesítőszert vagy izanyagot is tartalmazhatnak.

A lokális készítmények például a krémek, kenőcsök ésalóciók.

A humán terápiában a találmány szerinti készítményeket a következő fájdalmak esetén lehet alkalmazni:

traumás, posztoperatív, homotopikus, menses, fejfájás valamint diuretikumként is alkalmazhatók.

A gyógyszerkészítmény adagja az alkalmazott területtől és a kezelés tartalmától függ. Felnőttek számára általában 0,25 és 1500 mg naponta, több adagra beosztva.

A napi adagot általában az orvos határozza meg, a beteg korától, testtömegétől és egyéb tulajdonságaitól függően.

A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be minden korlátozó jelleg nélkül.

/

A példa

A szokásos eljárással 25 mg hatóanyagot (bázist) tartalmazó tablettákat állítunk elő, amelyek összetétele a következő:

N-propil-10-[l-(pirrolidin-1-il)-2-propil]fenotiazin-2-karboxamid-hidroklorid, L-sorozat 27 mg keményítő 83 mg szilikagél 30 mg magnézium-sztearát 3 mg.

B példa

A szokásos eljárással állítunk elő ml-enként 25 mg hatóanyagot (bázist) tartalmazó intravénás oldatot, amelynek összetétele a következő:

N-propil-10-[l-(pirolidin-1 -il)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid-hidroklorid,

L-sorozat 2,70 g aszkorbinsav 0,100 g semleges nátrium-szulfit 0,050 g

In nátrium-hidroxid-oldat (q.s. a pH 4 eléréséig) kb, 0,08 ml nátrium-klorid (q.s. az izotónia eléréséig) kb. 0,650 g ionmentesített víz q,s. 100 ml-ig.

Claims (11)

1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK

   1. Eljárás © általános képletű fenotiazin-származékok valamely savval gyógyászatban alkalmazható addíciós sóik, tiszta izomerjeikvagyizomerkeverékeik előállítására, a képletben

   R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

   Rj és R₂ jelentése azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített, IN atomot tartalmazó, 4-7 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (E) általános képletű amint, a képletben

   R jelentése a tárgyi kor szerinti, egy (© általános képletű primer tioamid-származékkal, aképletben

   Rj ésR₂ jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, egy köztitermékként kapott (IV) általános képletű tioamid-származékot adott esetben elkülönítünk, a képlet35

   HU 205752 Β ben Rj ésRg valamintR jelentése a tárgyi kör szerinti, és egy kapott tioamidszármazékot egy megfelelő amidszármazékká oxidálunk, és kívánt esetben egy kapott terméket valamely savval gyógyászatban alkalmazható addíciós sóját alakítunk, vagy

   b) egy (V) általános képletű nitrilt, a képletben

   Rj ésR₂ jelentése a tárgyikör szerinti, N-(l-6 szénatomosJ-aSdl-amiddá alakítunk, és egy kapott terméket kívánt esetben valamely savval gyógyászatban alkalmazható addíciós sójává alakítunk, vagy '

   c) egy (VH) általános képletűsavat, aképletben

   Rj ésR2 jelentéseatárgyikör szerinti, N-(l-6 szénatomos)-alkil-amiddá alakítunk, és kívánt esetben egy kapott terméket gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk.
2. 2. Eljárás analgetikus kezelésre alkalmazható (I) általános képletű fenotiazin-származékot, gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit, izomerjeit vagyizomerjeinek keverékét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított φ általános képletű fenotiazinszármazékot, aképletben

   R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   Rj és R₂ jelentése azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített IN atomot tartalmazó 4-7 tagúheterociklusos gyűrűt képeznek, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.
3. 3. Eljárás diuretikus kezelésre alkalmazható (I) általános képletű fenotiazin-származékot, a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit, tiszta izomerjeit vagy az izomerek keverékét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű fenotiazin-származékot, aképletben

   R,Rj és R₂ jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.
4. 4. A2. vagy 3.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű fenotiazin-származékot alkalmazunk, ahol a képletben

   R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkilcsoport,

   Rj és R₂ jelentése azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített IN atomot tartalmazó 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletekben

   R jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,

   Rj és R₂ jelentése pedig 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy a N-nel együtt az 1. igénypont szerinti, gyűrűtképezik, ahol a gyűrűtagszám 5-7.
6. 6. A4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletűfenotiazin-származékot, illetve kiindulási anygokként olyan vegyületeket alkalmazunk, ahol

   R jelentése 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

   Rj és R₂ jelentése azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó láncú 2-3 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt a 4. igénypontban megadott 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azN-propiI-10-[l(piirolidin-l-il)-2-propil]-fenotÍazÍn-2-karboxamid tiszta izomer jeinek vagy az izomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azN-(3-metil-butil)-10-[l-(pirrolídln-l-il)-2-propil]-fenotíazm-2-kar boxamid tiszta izomer jeinek vagy az izomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. 9. Az 1. igénypontszerínti eljárás azN-(2-metil-propil)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propill-fenotiazin-2-kar boxamid tiszta izomer jeinek vagy az izomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azN-butü-10-[l(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2-karboxamid tiszta izomer jeinek vagy az izomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
11. 11. Az 1, igénypont szerinti eljárás az N-)3-metilbutfl)-10-[l-(pirrolidin-l-il)-2-propil]-fenotiazin-2karboxamid tiszta izomer jeinek vagy az izomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.