KR0125575B1 - 페노티아진 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

페노티아진 유도체와 그의 제조방법

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제 사빈나
로오느-푸우랜크 상뜨
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Abstract

내용 없음.

Description

페노티아진 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 진통제 페노티아진 유도체에 관한 것이다.
진통제 분야에서, 수용기의 연구에 있어서의 최근 진전으로 인해 여러형태의 아편제 수용기가 증명되었다.
몰핀 유형의 전통적인 화합물은 Mu 수용기의 수준에서 작용하지만, 곤란한 부작용 (육체적,정신적 마약의존증,호흡 억압상태 등)을 일으킨다는 단점을 갖고,그 결과로서 이러한 물질을 특정 대상에 적용하는 것은 위험하다.
카파(Kappa)수용기에 더욱 특이적인 생성물은 전통적인 몰핀형 화합물의 부작용을 일으키지 않고 강력한 진통 활성을 보여준다.
하기 일반식의 페노티아진으로부터 유도된 아미드는 그들의 중추 신경계에 대한 활성에 미합중국 특허 제 3,11,310호에 기술되어 있다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R은 특히 수소원자이다.
하기 일반식(I) 및 산첨가염으로 정의되며 이제까지는 연구되지 않은 페노티아진으로 부터 유도된 특정 부류의 아미드는, 카파 수용기에 대해 우선적인 친화도와 관련된 진통작용을 보여줌이 밝혀졌는데, 이는 페노티아진으로부터 유도된 이미 공지된 아미드에서는 발견될 수 없는 것이다.
Figure kpo00002
일반식(I)에 있어서, R 은 직쇄 또는 측쇄내에 C1-6를 함유하는 알킬 라디칼이고, 같거나 다른 R₁ 및 R₂는 C1-4를 함유하는 선형 또는 측쇄 알킬 라디칼이거나, 또는 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원의 헤테로사이클을 형성한다.
일반식(Ⅰ)의 생성물은 이성질체 형태로 존재하고 이들 이성질체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다는 것을 이해해야 한다.
일반식(Ⅰ)의 페노티아진 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 1차 티오아미드를 하기 일반식(Ⅲ)의 아민을 작용시켜 트란스티오아미드화 반응 (transthioamidation)을 일으키고, 얻어진 하기 일반식(Ⅳ)의 치환 티오마이드를 신화시켜 얻을 수 있다:
Figure kpo00003
상기식들에서 R, R₁및 R₂은 상기한 바와 같다.
사실상, 일반식(Ⅰ)의 아미드를 제조하기 위해 일반식(Ⅳ)의 티오마이드를 단리시킬 필요는 없다.
반응은 100-250℃의 온도에서, 용매없이 또는 알콜(예컨대 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올)과 같은 유기용매 내에서 유리하게 수행된다.
일반식(Ⅳ)의 티오아미드를 미리 단리시키지 않고, 일반식(Ⅰ)의 아미드를 단리시키는 것이 요구될 때, 크로마토그래피나 결정화가 직접 이용된다.
일반식(Ⅳ)의 치환 티오아미드를 단리시키는 것이 요구될 때, 황화수소가 존재하는 가운데 작업하는 것이 바람직하고, 이어 얻어진 2차 티오아미드나 그의 염은 분자의 잔기는 변화시키지 않고 대응하는 티오아미드로부터 아미드를 얻도록 임의의 공지된 방법에 의해 산화된다.
산화 반응은 0-100℃의 온도에서, 아세트산과 같은 카르복실산이나 에스테르, 알콜, 케톤(예컨대 아세톤)과 같은 유기 용매내에서, 제일구리염이나 제이수은염(예컨대, 아세트산 제이수은)에 의해 유리하게 수행된다.
또한 하기에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 산화 반응을 수행 할 수 있다:
- H.J.Kim 일동., Synthesis,11,970 (1986):
- M.T.M. EI-Wassimy, Tetrahedron 39(10), 1729 (1983),
- K.A.Jorgensen 일동., Tetrahedron 38(9), 1163 (1982),
- A.C.Samuelson 일동., Tetrahedron Letters, 27(33), 3911 (1986).
일반식(Ⅰ)의 생성물은 분자의 잔기에 영향을 주지 않고 니트릴로부터 치환 아미드를 얻는 공지된 방법에 의해 하기 일반식(Ⅴ)의 니트릴로부터 얻어질 수 있다:
Figure kpo00004
상기식에서, R₁및 R₂는 상기한 바와 같다.
특히, 중간체 이미데이트(imidate)는 현장에서 제조되며 하기 일반식(Ⅵ)의 할로겐화 유도체와 반응된다:
R-Hal(Ⅵ)
상기식에서, R은 상기한 바와 같고 Hal은 요오드나 브롬원자를 나타낸다.
바람직하게, 50-150℃의 온도에서, 알콜/알콜레이트 또는 알콜/수산화칼륨 혼합물, 예컨대 3차-부탄올/3차-부틸산 칼륨, 3차 부탄올/수산화칼륨 또는 이소부탄올/이소부틸산칼륨 내에서 수행된다.
150-250℃의 온도에서, 용매없이 또는 용매와 함께, 과량의 일반식(Ⅲ)의 아민이 존재하는 가운데 작업될 수도 있다.
적절하게는, 용매가 알콜(예컨대 에탄올, 메탄올), 고비점 에테르, 폴리에테르 및 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠)으로부터 선택되는 것이 유리하다.
또한 G.W.CANNON 일동의, J. Org. Chem., 18, 516 (1953)에 기술된 방법에 따르거나 S.LINKE, Synthesis, 4, 303 (1987)에 기술된 방법에 따라 작업할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 아미드는, 분자의 잔기에 영향을 주지 않고 산으로부터 치환 아미드를 얻기 위한 공지 방법에 의해, 하기 일반식(Ⅶ)의 산으로부터 얻을 수 있다:
Figure kpo00005
상기식에서, R₁및 R₂는 상기한 바와 같다.
사용된 방법에서는, 특히 -40 내지 +40℃의 온도에서 트리알킬아민(특히 트리에틸아민)과 같은 질소 유기염기와 같은 산에 대한 수용체의 존재하에 아미드(디메틸포름아미드) 또는 염소화된 용매(예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄)나 에테르와 같은 유기용매내에서, 혼합 무수물, 활성화된 에스테를, 또는 산클로라이드와 같은 산의 반응성 유도체에 대해 일반식(Ⅲ)의 아민을 작용시킨다.
또한 상기한 바와 같은 온도에서, 상기한 바와 같은 유기용매내에서 N-히드록시벤조트리아졸 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸의 카르보디이미드(디시클로헥실카르보디이미드)와 같은 축합제의 존재하에 작용하는, 산과 일반식(Ⅲ)의 아민을 직접 반응시키는 것도 가능하다.
일반식(Ⅱ)의 티오아미드는 분자의 잔기에 영향을 주지 않고 니트릴로부터 티오아미드를 얻기 위한 공지된 방법에 의해 일반식(Ⅴ)의 니트릴로부터 얻어질 수 있다.
일반적으로 공정은 0-100℃의 온도에서 황화수소가 존재하는 가운데, 무수 염기성 매체내에서 수행된다. 반응은 유리하게 피리딘과 같은 유기용매내에서, 트리에틸아민과 같은 질소 유기염기가 존재하는 가운데 수행된다.
일반식(Ⅶ)의 산은, 분자의 잔기에 영향을 주지 않고 니트릴로부터 산을 얻기 위한 공지된 방법에 의해 일반식(Ⅴ)의 니트릴로부터 얻을 수 있다. 사용된 공정은 50℃와 반응혼합물의 환류 온도 사이에서 유기용매내 산이나 염기성 매체 내에서의 가수분해를 특히 사용한다. 반응은 수산화칼륨이 존재하는 가운데 글리콜내에서 유리하게 수행된다.
일반식(Ⅴ)의 니트릴은 하기 흐름도에 따라 얻어질 수 있다:
Figure kpo00006
상기식에서, R₁및 R₂는 상기한 바와 같고, Hal은 할로겐원자이고, Y는 p-톨루엔술포닐옥시, 메틸술포닉옥시 또는 디아릴옥시포스포릴옥시 잔기이고 R 는 알킬 라디칼(예컨대 에틸)이며, 이의 작업조건은 실시예 1, 5, 6, 8, 21, 22, 26-28 및 32에 더 상세히 기술되어 있다.
일반식(XII)의 니트릴은 미합중국 특허 제 2,877,224 호에 기술된 바와 같이 얻어질 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 생성물의 이성질체는 공지된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
사용된 공정은 상기 기술된 방법에 의해 일반식(Ⅰ) 의 페노티아진으로부터 유도된 아미드로 전환되는 일반식(Ⅹ)의 페노티아진 유도체의 이성질체의 제조를 특히 이용한다.
일반식(Ⅹ)의 생성물의 광학적으로 활성인 유도체는, 특히 이산 에스테르(diacid ester)를 제조하고, 광학적으로 활성인 염을 형성하고, 결정화에 의해 이성질체를 분리하고, 얻어진 이성질체를 비누화함으로써 얻어진다.
더욱 특히, 에스테르는 숙신산이나 말레산 무수물 또는 프탈산 무수물과 같은 이산 무수물에 의해 얻어진다. 염은 광학적 활성인 아민, 예컨대 (+)-1-페닐에틸아민이나 (-)-1-페닐에틸아민의 첨가에 의해 형성된다.
하기 실시예에서, 클로로포름 용액내에서 선광성(optical rotation)이 (+)인 일반식(Ⅹ)의 알콜로부터 제조된 페노티아진 유도체는 D형으로서 나타내며; 클로로포름 용액내에서 선광성이 (-)인 일반식(Ⅹ)의 알콜로부터 제조된 페노티아진 유도체는 L형으로서 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 생성물은 크로마토그래피나 결정화에 의해 정제될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 페노티아진 유도체는, 알콜, 케톤, 에스테를, 에테르나 염소화된 용매와 같은 유기용매내에서 산의 작용에 의해, 산부가염으로 전환될 수 있다. 그 용액을 농축한 후, 염은 침전되며; 여과나 디켄테이션(decantation)에 의해 분리된다.
제약학적으로 허용가능한 염으로서, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 질산염이나 인산염과 같은 무기산, 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 이세티오네이트와 같은 유기산의 부가염 또는 이들 화합물의 치환 유도체가 언급될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 페노티아진 유도체는 그들의 낮은 독성 및 카파 수용기에 대한 우선적 친화도 때문에 특히 유리한 진통제 및 이뇨제 활성을 보인다.
사실상, 그들은 엘.이이.롭슨 일동의 기니아 피그 소뇌에서의 카파형의 오피오이드 결합부위(Neuroscience, 12, 621, (1984))의 기술에 기초하여, 기니아 피그 소뇌내에서 트리튬을 함유하는 (tritiated) 에틸케토시클아조신의 결합 방법에 있어서 1-100nM의 농도에서 활성인 것으로 보인다.
또한 그들은 1-100 nM 농도에서 단리된 기니아 피그 회장(ileum)(W.D.M.Paton, Brit. J.Pharmacol., 11, 119 (1957)에 기초함.)에 전기 자극을 주어 유도되는 수축을 저해시키는 기술에서 활성인 것으로 나타난다.
카파 수용체에 대한 친화성을 갖는 생성물은 이뇨제 효과를 명백하게 한다. [J.D. Leander, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 224 (1), 89 (1983) 및 G.R.Slizgi 일동, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 230 (3) 641 (1984)]. 또한 일반식(Ⅰ)의 생성물은 J.D.Leander에 기재된 기술로, 피하에 1-20 mg/kg을 투여하여, 쥐에 있어서 상당한 이뇨 효과를 명백히 나타내었다는 것이 몇몇 생성물을 연구함으로써 입증되었다.
더구나, 쥐에 있어서 일반식(Ⅰ)의 생성물의 급성 독성(LD50)은 30-100 mg/kg p.o. 이고, 명백히 100 mg/kg p.o. 이상 투여된다.
R 기가 직쇄 또는 측쇄에 C2-6를 함유하는 알킬 라이칼이고, 같거나 다를 수 있는 R₁및 R₂기가 C1-3를 함유하는 선형 또는 측쇄 알킬 라디칼이거나 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원의 헤테로사이클을 형성하는 경우 일반식(Ⅰ)의 생성물이 특히 중요하다.
이들 중 특히 활성있는 생성물은, R 기가 직쇄 또는 측쇄에 C3-6를 함유하는 알킬라디칼이고, 같거나 다를 수 있는 R₁및 R₂기가 C2-3을 함유하는 선형이나 측쇄 알킬 라디칼이거나, 또는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원의 헤테로사이클을 형성하는 것인 경우, 이성질체 혼합물의 형태 또는 L-형의 이성질체의 형태의 일반식(Ⅰ)의 생성물이며, 특히 다음과 같은 것들이 있다:
-N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(이성질체 형태 또는 그의 혼합물);
-N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(이성질체 형태 또는 그의 혼합물);
-N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(이성질체 형태 또는 그이 혼합물);
-N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(이성질체 형태 또는 그의 혼합물);
-N-(3-메틸부틸)-10-[1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(이성질체 형태 또는 그의 혼합물);
함축적인 제한이 주어짐이 없이 하기 실시예들은 본 발명을 증한다.
[실시예 1]
프로필아민(4.85㏄)을 무수 에탄올(60㏄)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(4.38g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 16.5시간 동안 150℃가 되게 한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (200㏄)로 희석한 다음 증류수(3x100㏄)로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과시킨 뒤, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 40℃에서 농축시켜 건조한다. 잔류물은 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(높이: 24.0㎝, 직경: 4㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제되는데, 시클로헥산과 에틸아세테이트의 90:10 (1.5리터) 및 75:25 (3리터) 비율의 혼합물과 함께 용출되는 미약한 질소과압(40kPa)으로 정제되며, 그 다음 순수한 에틸아세테이트 및 에틸아세테이트와 메탄올의 95:5 (부피)(3리터)혼합물로 정제하여 100-㏄ 유분 (fraction)을 회수한다. 20-35유분을 결합시켜 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 농축시켜 머랭(meringue)-형 점성도의 오렌지색 생성물(3.95g)을 얻는다. 이 생성물 0.13g을 끓고 있는 2-프로판올(1㏄)내에 녹이고 2-프로판올(1㏄)내에 용해된 푸마르산(0.039g)으로 처리한다. 스크래칭을 함으로써 결정화를 시작한다. 혼합물을 5℃에서 24시간동안 교반한 다음 결정을 여과제거시키고 감압(5mmHg: 0.7kPa)하 50℃에서 건조시켜 융점이 110℃인 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르복스아미드 푸마레이트 (0.044g)를 얻는다.
양성자 NMR (250MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
0.87 (Mt, 9H, 프로필-CH₃ 및 N(CH₂CH₃)₂); 1.52 (Mt, 2H, -CH₂-CH₂-CH₃); 1.62 (D, J=7, -CH₃); 2.53 (Mt, 용매밴드에 의해 마스킹됨, -N(CH₂CH₃)2); 2.72(DD, J=13 및 6, 1H,
Figure kpo00007
N-CH₂-의 1H); 3.05 (DD, J=13 및 7.5 1H,
Figure kpo00008
NH₂-의 1H); 3.20 (Mt, J=5.5 및 7,2H, -CONH-CH₂-); 4.18(Mt, J=7.5 7 및 6, 1H,
Figure kpo00009
N-CH
Figure kpo00010
); 6.6(S, 2H, 푸마레이트 -CH = CH1); 6.9-7.25 (Mt, 5H, 방향족); 7.39 (DD, J=8 및 1H, 3-위치에서 -H); 7.52 (D, J=1, 1H, 1-위치에서 -H); 8.4 (T, J=5.5, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적인 밴드(cm-1):
3280, 3070, 2960, 2940, 2880, 2600, 2500,, 2270, 1695, 1630, 1590, 1550, 1470, 1400, 1350, 1320, 1235, 990, 980, 870, 840, 750, 635.
10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페닐-티아진카르보티오아미드는 하기와 같은 방법으로 제조된다:
무수 피리딘(60㏄)내의 트리에틸아민(3.5㏄)와 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(8.44g)의 혼합물을 25℃, 5시간동안 황화수소내에서 버블링시킴으로써 포화시킨다. 얻어진 맑은 용액은 25℃에서 12시간동안 교반되고, 혼합물은 90분동안 질소를 통해 버블링시킴으로써 탈기(outgass)시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(500㏄)로 희석시키고 증류수(8x200㏄)로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조, 여과시키고, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물은 시클로헥산 및 에틸아세테이트 80:20 (5리터)와 50:50 (5리터) 부피비의 혼합물로 용출시키면서, 염기성 알루미나(0.05-0.16mm)(높이: 31cm, 직경: 2.6cm)의 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제시키고 100-㏄ 유분을 수집한다. 4-90유분을 결합하여 감압(30mmHg; 4kPa) 하에서 농축시켜 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드(8.54g)를 벌꿀과 같은 점성을 가진 오렌지빛 황색의 생성물로 얻는다.
양성자 NMR 스펙트럼 (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J(Hz)):
0.84 (T, J=7, 6H, -N(CH₂CH₃)₂); 1.62 (D, J=7, 3H, -CH₃); 2.45 (Mt, 약 4H, -N(CH₂CH₃)₂); 2.69 (DD, J=13.5 및 6, 1H,
Figure kpo00011
N-CH₂-의 1H); 2.99 (DD, J=13.5 및 6.5, 1H,
Figure kpo00012
N-CH₂-의 1H); 4.13 (Mt, J=7, 6.5 및 6, 1H,
Figure kpo00013
N-CH
Figure kpo00014
); 6.9-7.2 (Mt, 5H, 방향족); 7.39 (DD, J=8 및 1, 1H, 3-위치에서 -H); 7.74 (D, J=1, 1H, 1-위치에서 -H); 9.47 및 9.83 (2S, 각각 1H, -CSNH₂).
10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴은 하기 방법으로 제조될 수 있다:
N,N-디메틸포름아미드(60㏄)내 1-디에틸아미노-2-프로판올(78.7g)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(600㏄)내 p-톨루엔술포닐클로라이드(11.4g)의 용액에 55분동안 적가한다. 혼합물을 12시간동안 25℃에서 휘저어 섞는다.
수소화나트륨(19.2g: 50% 바셀린내 강도분산(strength dispersion)을 N,N-디메틸포름아미드(60㏄)내 2-페노티아진카르보니트릴(44.86g)의 용액에 20분동안 첨가한다. 이어 얻어진 혼합물을 110℃까지 가열하고, 상기 제조된 1-디에틸아미노-2-프로필 p-톨루엔술포네이트 히드로클로라이드의 용액을 35분동안 첨가한다. 반응 혼합물을 7시간동안 110℃에서 휘저어 섞은 다음 냉각 후, 에틸아세테이트(2리터)로 희석시킨다. 혼합물을 증류수(5x1 리터)로 세척한다. 유기상을 4N 염산(240㏄)으로 추출하고 산성수용액상을 에틸아세테이트(750㏄)로 세척한 다음 5N 가성소다 용액 (250㏄)로 알칼리화한다. 이어 알칼리성 매체를 에틸아세테이트 (1250㏄)로 추출한다. 유기상을 증류수 (3×300㏄)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조, 여과시키고 감압(30mmHg; 4kPa)하 40℃에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 에틸에테르(100㏄)가 존재하는 가운데 교반하면 침전물이 형성되며, 이를 여과시키고, 실리카겔 컬럼 (0.2- 0.063mm) (높이: 82cm; 직경: 4.5cm) 상에서, 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 80:20 (부피비) 혼합물(7리터)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제시키고 100-㏄ 유분을 수집한다. 감압(30mmHg; 4kPa)하, 50℃에서 건조되도록 농축시킨 후, 10-(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(6.76g)을 4-9량 (fractions)으로부터 얻고, 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴 및 10-[(1RS)-2-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보닐트릴의 및 10-[(1RS)-2디에틸아미노-1-프로필]-2-페노티아진카르보닐트릴의 혼합물(8.5g)을 10-22량으로부터 얻는다.
혼합물을 실리카겔의 컬럼(0.2-0.063mm)(높이: 67cm; 직경: 3.0cm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 85:15 (부피)의 시클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(3리터)로 용출시키고 50-㏄ 유분을 수집한다. 22-29 유분을 결합시켜 감압 (30mmHg; 4kPa)하, 50℃에서 건조되도록 농축시켜 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(2.76g)을 얻는다.
양성자 NMR 스펙트럼 (250 MHz, DMSO,δ (ppm), J (Hz):
0.85 (T, J=7.5, 6H, -N(CH₂CH₃)₂); 1.57 (D, J=7, 3H, -CH₃); 2.25-2.57 (Mt, 약 4H, -N(CH₂CH₃)₂); 2.63 (DD, J=13.5 및 6, 1H,
Figure kpo00015
NCH₂-의 1H); 2.98 (DD, J=13.5 및 6.5, 1H,
Figure kpo00016
NCH₂-의 1H); 4.08(Mt, J=7, 6.5 및 6, 1H,
Figure kpo00017
N-CH
Figure kpo00018
); 6.9-7.25 (Mt, 5H, 방향족); 7.31 (DD, J=8 및 1, 1H, 3-위치에서 -H), 7.59(D, J=1, 1H, 1-위치에서 -H).
[실시예 2]
3-메틸부틸아민 (2.9㏄)을 무수 에탄올(25㏄)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.86g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 150℃가 되게 한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(100㏄)로 희석한 다음 증류수(3×100㏄)로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과시킨 뒤, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 40℃에서 농축시켜 건조한다. 잔류물은 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(높이: 18.5cm, 직경: 2.6cm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되는데, 시클로헥산과 에틸아세테이트의 부피비 50:50 (1리터) 혼합물과 그 다음 순수한 에틸아세테이트(500㏄)로 용출시키면서 미약한 질소과압(40kPa)으로 정제하여, 60-cc 유분을 회수한다. 8-18 유분을 결합시켜 감압 (30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜 머랭(meringue)-형 점성도의 오렌지색 생성물(3.95g)을 얻는다. 이 생성물을 염기성 알루미나(0.05-0.16mm)의 컬럼(높이: 8.5cm, 직경: 1.2cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 90:10 (부피) 혼합물 (150cc)로 용출시키고 7-cc량을 수집한다. 6-20량을 합하고 결합시켜 감압(30mmHg; 4kPa) 하, 40℃에서 농축시켜 황색 수지 (0.22g)를 얻는다. 이 생성물을 끓고 있는 2-프로판올 (2cc)에 녹이고 2-프로판올(1cc)내에 용해되어 있는 푸마르산 (0.06g)으로 처리한다. 스크래칭으로 결정화를 시작한다. 혼합물을 24시간동안 휘저어 섞이게 한 다음 결정을 여과시키고, 디에틸에테르(3×1cc)로 세척하고, 감압(5mmHg: 0.7kPa)하, 50℃에서 건조시켜 융점이 138℃인, 10-[(2RS)-디에틸아미노-2-프로필]-N-(3-메틸부틸)-2-페노티아진카르복스아미드 푸마레이트(0.13g)를 얻는다.
양성자 NMR 스펙트럼 (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
0.87 (T, J=7, 6H, -N(CH₂CH₃)₂); 0.92 (D, J=7, 6H, -CH₃)2, 1.42 (Q, J=7, 2H
Figure kpo00019
NCH2CH2-); 1.62 (Mt, 1H, 3-메틸부틸
Figure kpo00020
CH-); 1.64 (D, J=7 3H, -CH3); 2.52 (Mt, DMSO 밴드에 의해 마스킹됨,
Figure kpo00021
N-CH2-CH2); 2.73 (DD, J=13 및 6, 1H,
Figure kpo00022
N-CH2-의 1H); 3.05 (DD, J=13 및 7.5 1H,
Figure kpo00023
N-CH2-의 1H); 3.26 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 4.17 (Mt, J=7.5, 7 및 6, 1H,
Figure kpo00024
N-CH
Figure kpo00025
); 6.62 (S, 2H, 푸마레이트 -CH=CH-); 6.9-7.25 (Mt, 5H, 방향족); 7.39 (DD, J=8 및 1, 1H, 3-위치에서 -H); 7.52 (D, J=1, 1H, 1-위치에서 -H); 8.33 (T, J=6, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드(cm-1):
3300, 3060, 2960, 2940, 2870, 2640, 2500, 1900, 1705, 1630, 1590, 1555, 1460, 1415, 1385, 1310, 1230, 985, 880, 830, 755, 635.
[실시예 3]
아세트산(11cc)내 머큐릭 아세테이트(0.70g) 용액을 10분동안 빙초산(11cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-에틸-2-페노티아진카르보티오아미드 (0.87g) 용액에 적가시킨다. 반응 혼합물을 25℃에서 90분간 휘저 섞어준 후 슈퍼셀로 덮힌 소결된 유리상에서 여과시킨다. 셀라이트(celite)를 아세트산(2×2cc)으로 세척시키고 합한 여액을 40℃에서 건조되도록 감압하(30mmHg; 4kPa) 농축시켜 에틸아세테이트(50cc)내에 희석된 잔류물을 얻는다. 유기층을 1N 수산화나트륨(20cc) 및 증류수(3×20cc)로 세척시키고 나서 염수 (1×20cc)로 세척시키고 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과시키고 40℃에서 건조되도록 감압(30mmHg; 4kPa) 농축시켜서 잔류물을 얻는데, 이것은 알루미나(0.05-0.16mm) 컬럼(높이: 15.5cm; 직경 16cm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되고, 80:20 (375cc) 및 75:25 (3리터) 부피비의 시클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜, 25-cc 유분(fractions)을 수집한다. 처음 3리터는 버리고 유분 3-12를 결합하여 40℃에서 건조되도록 감압(30mmHg; 4kPa) 농축시켜서 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-에틸-2-페노티아진카르복스아미드(0.54g)를 얻는다.
환류하에서 2-프로판올(5cc)내에 용해된 푸말산(0.13g)을 끓는 2-프로판올(5cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-에틸-2-페노티아진카르복스아미드(0.44g) 용액에 첨가시킨다. 결정화를 스크래칭함으로써 준비하고 혼합물을 25℃에서 5시간동안 휘저어 섞는다. 결정을 소결된 유리상에서 여과시키고, 얼음 냉각된 2-프로판올(2x3cc)로 세척시키고 주위 공기내에서 건조시켜 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-에틸-2-페노티아진카르복스아미드 푸마레이트(0.51g)를 얻는다, 융점 135℃.
양성자 NMR (400 MHz, DMSO, δ (ppm), J Hz)):
0.90와 1.27 (2T, J=7, 6H 및 3H 각각, -N(CH₂CH₃)₂ 및
Figure kpo00026
NHCH₂CH₃); 1.67 (D, J=7, 3H, -CH₃); 2.61 (Mt, 4H, -N(CH₂CH₃)₂; 2.84 (DD, J = 14 및 6, 1H,
Figure kpo00027
N-CH₂-의 1H); 3.15 (DD, J = 14 및 7.5, 1H,
Figure kpo00028
NCH₂-의 1H); 3.28 (Mt, J = 7 및 5.5, 2H, -CONH-CH₂-); 4.29 (Mt, J = 7.5, 7 및 6, 1H
Figure kpo00029
N-CH
Figure kpo00030
); 6.6 (S, 2H, 푸마레이트 -CH=CH-); 6.9-7.3 (Mt, 5H, 방향족); 7.42 (D, J = 8, 1H, 3-위치의 -H); 7.54 (S, 1H, 1-위치의 -H); 8.48 (T, J = 5.5, 1H -CONH-).
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드(cm-1):
3270, 3060, 3030, 2975, 2935, 2880, 2740, 2650, 2500, 1920, 1700, 1630, 1590, 1555, 1550, 1460, 1420, 1315, 1230, 990, 755, 640.
10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-에틸-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조될 수 있다:
9N 에탄올성 용액내 에틸아민(2.80cc)을 무수 에탄올(25cc)내의 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페닐티아진카르보티오아미드(1.86g) 용액에 첨가시킨다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 있게 한다. 반응 혼합물을 건도되도록 감압 (30mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 (0.04-0.06mm) 컬럼(높이: 17.5cm; 직경: 2.8cm)상에서 질소의 약간 과압(40kPa)으로 크로마토그래피상에서 정제하여, 80:20 (1.5 리터) 및 50:50 (1.5 리터) 부피비의 시클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물로 용리시키고, 이어 순수한 에틸아세테이트(1.5 리터)로 용리시키면서, 100-cc 유분을 수집한다. 유분 9-39를 합하고 건조되도록 감압 (30mmHg; 4kPa) 농축시켜 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-에틸-2-페노티아진카르보티오아미드(0.93g)를 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
1.23(T, J=7, 3H, -NHCH₂CH₃); 3.7 (Mt, -CSNH-CH₂-); 6.9-7.25(Mt, 5H, 방향족).
[실시예 4]
휘저어 섞으면서 머큐릭아세테이트(0.38g)를 아세트산내(10cc) N-프로필-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 중성 푸마레이트(0.6g) 용액에 첨가하고, 20℃ 부근의 온도에서 4 시간 30분 동안 계속해서 휘저어 섞는다. 흑색 반응 혼합물을 증류수(25cc) 및 에틸아세테이트(50cc)로 희석시킨 후, 여과시키고 4N 수산화나트륨 수용액으로 휘저어 섞으면서 pH 13으로 알카리화시킨다. 정치시킨후, 유기상을 분리시키고 수성상을 에틸아세테이트(20cc)로 추출시킨다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨수용액(50cc)으로 계속해서 세척시킨다. 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 여과 및 40℃에서 건조되도록 감압(30 mmHg; 4kPa) 농축시켜 잔류하는 황색 오일 (0.43g)을 에탄올(2cc)내에 용해시킨 후 에탄올(5cc)내 푸말산(0.14g) 용액으로 처리시키고, 40℃에서 감압 (30 mmHg; 4kPa)에서 ½ 부피로 농축시키고 에틸에테르(20cc)로 처리시킨다. 20℃ 부근 온도에서 2시간 휘저어 섞은후, 생성 고체를 빼내어 40℃에서 감압하(5 mmHg; 0.7 kPa)에서 건조시킨다. 그래서 N-프로필-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드산 푸마레이트(0.38g)를 연한 황색 고체 형태로 얻는다. 융점 75-80℃(페이스트를 형성하면서 융해됨).
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
0.88 (T, J = 7, 3H, 프로필 -CH₃); 1.55 (Mt, 2H, 프로필 -CH₂-CH₃); 1.65 (D, J = 6.5, 3H, -CH₃); 1.73 (Mt, 4H, 피롤리딘 -CH₂-); 2.75 (Mt, 4H, 피롤리딘
Figure kpo00031
N-CH₂-); 3.20 (Mt, 4H
Figure kpo00032
N-CH₂- 및 -CONHCH₂-); 4.35 (Mt, 1H,
Figure kpo00033
N-CH
Figure kpo00034
); 6.55 (S, 2H, 푸마레이트 -CH=CH-); 6.9-7.3 (Mt, 5H, 방향족); 7.42 (D, J = 8, 1H, 3-위치에서 -H); 7.50(S, 1H, 1-위치에서 1H); 9.46(T, J=5.5, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼 (KBr), 특징적 밴드(cm-1):
3300, 3060, 2960, 2930, 2870, 2600, 2480, 1900, 1705, 1635, 1590, 1555, 1540, 1460, 1410, 1375, 1305, 1230, 980, 830, 750, 635.
N-프로필-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 중성 푸마레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
무수 에탄올(18cc)내 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(0.9g) 및 프로필아민(3cc)의 용액을 황화수소로 포화시키고 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 16시간동안 있게 한다. 냉각시킨후, 40℃에서 감압하(30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜 황색오일을 얻는다. 이 오일을 약간 과압 질소(40kPa)하에서 실리카겔(0.04-0.063mm) 컬럼 (높이: 25cm, 직경: 2.5cm)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸렌클로라이드(100cc) 및 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물(부피비로 95:5)(300cc)로 연속적으로 용리시키면서, 50-cc 유분을 수집한다. 유분 3-5를 합하고 40℃에서 건조되도록 감압 농축시킨다. 잔류물 황색 오일(1g)을 환류하에서 에탄올(9cc)내에 용해시키고 에탄올(5cc)내 끓는 푸말산(0.29g)용액으로 처리시킨다. 혼합물을 냉각되게 방치하고 5℃ 부근온도에서 4시간 동안 유지시킨다. 생성되는 결정을 빼내어, 얼음-냉각 에탄올(2cc)로 세척시키고 35℃에서 감압(5 mmHg; 0.7kPa) 건조시킨다. 그래서 N-프로필-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 중성 푸마레이트(1.12g)를 황색 결정 형태로 얻는다. 융점. 150-152℃.
[실시예 5]
푸말산(2.7g)을 에탄올(100cc)내 N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(9.5g) 용액에 첨가시킨다. 얻어진 용액을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 머랭 같은 황색 잔류물을 아세트산(200cc)으로 취한다. 머큐릭 아세테이트(7.3g)를 얻어진 용액에 첨가시키고, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 휘저어 섞는다. 얻어진 흑색 현탄액을 증류수 (200cc)로 희석시키고 여과시킨다. 황색 여액을 40℃에서 감압(30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 (250cc) 및 증류수(50cc)로 취하고 pH 13까지 수산화나트륨(d=1.33)으로 처리시킨다. 정치후 수성상을 분리시키고 에틸아세테이트 (250cc)로 추출시킨다. 유기상을 합한후 증류수(2×100cc) 및 포화 염화나트륨 수용액(100cc)으로 연속해서 세척시키고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후, 황색 여액을 40℃에서 감압(30 mmHg; 4kPa) 농축시켜서 조 황색 오일(crude yellow oil)(9.2g)을 얻는다. 이 잔류물을 실리카겔(0.2-0.063mm) 컬럼(높이: 22cm; 직경: 4cm) 상에서 메틸렌 클로라이드와 메탄올 혼합물 (부피로 95:5)로 용리시키면서 크로마토그라피로 정제시킨다. 처음 1,500cc를 버리고 난 다음 1,500cc를 40℃에서 감압(30 mmHg; 4kPa) 농축시켜서 N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드, L 시리즈(7.3g)를 황색검(gum) 형태로 얻는다.
[α]20 D= +23.4 ±12℃ (0.4%: 메탄올)
이소프로필에테르내 3.3N 염산용액(6.2cc)을 5분 동안 무수 에틸아세테이트(80cc)내 N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드, L 시리즈(7.2g) 용액에 적가시킨다. 생성물은 벽에 침착되고 스크래칭시 결정화된다. 얻어진 현탁액을 5℃ 부근 온도에서 1시간동안 유지시킨다. 고체를 빼내어 무수에틸아세테이트(3x5cc)로 세척시키고 40℃에서 감압(5 mmHg; 0.7kPa) 건조시켜서 백색 고체 형태로, N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(7.1g)를 얻는다, 융점 190℃.
[α]20 D= +19.4±0.6℃ (0.85%, 디메틸포름아미드).
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
0.9 (T, J = 7.5, 3H, -CH₂-CH₃); 1.57 (Mt, 2H, -CH2CH3); 1.79(D, J = 7, 3H, -CH₃); 1.75-2 (Mt, 4H, 피롤리딘 -CH₂-CH₂-); 2.85, 3.10, 3.60 및 3.75 (각 1H의 4Cx, 피롤리딘 -CH₂-N-CH₂-); 3.24 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 3.77 (AB, 2H,
Figure kpo00035
N-CH2-); 4.76 (Mt, 1H,
Figure kpo00036
N-CH
Figure kpo00037
); 7-7.4 (Mt, 5H, 방향족); 7.53 (S, 1H, -H 1-위치에 있음); 7.55 (D, J = 8, 1H, -H 3-위치에 있음); 8.66 (T, J = 5.5, 1H, -CONH-); 10.7 (Cx, 1H, NH+).
적외선 스펙트럼 (KBr), 특성 밴드(cm-1):
3260, 3060, 2965, 2935, 2880, 2670, 2670, 2570, 2470, 1645, 1595, 1535, 1465, 1415, 1380, 1360, 1235, 875, 835, 755.
N-프로필-10[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈는 하기의 방법으로 제조될 수 있다.
에탄올(150cc)내 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(L 시리즈)(10.3g) 및 프로필아민(32cc) 혼합물을 황화수소로 포화 시킨후 오토클레이브내에서 105℃로 16시간 동안 가열시킨다. 냉각된 후, 용액을 40℃에서 건도로 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 오렌지오일 (10.2g)을 얻고, 이것을 실리카 컬럼 (0.2-0.063 mm)(직경: 4 cm; 높이: 25cm) 상에서, 메틸렌클로라이드 및 메탄올 부피로 95:5 혼합물(2리터)로 용리시키면서, 100-cc 유량을 수집하여 크로마토그래피로 정제시킨다. 유량 13-17을 합하고 40℃에서 감압 (30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 황색 오일 형태로 N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(9.5g)를 얻는다.
[α]20 D=+30.4±0.6℃ (1%, 메탄올).
10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈를 하기의 방법으로 얻을 수 있다:
무수피리딘(225 cc)내 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈(11.2g) 및 트리에틸아민 (4.7 cc)을 25℃에서 한시간 동안 황화수소로 버블링시켜 포화시킨다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 질소를 통해 버블링시켜 기체 발생시켜, 에틸아세테이트(500cc)로 희석시키고 증류수(500 cc)로 세척시킨다. 수성상을 다시 에틸아세테이트(250 cc)로 추출시킨다. 합한 유기상을 물(2×200 cc) 및 포화수성염화나트륨 용액(200 cc)으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 40℃에서 감압(30 mmHg; 4 kPa)농축시킨다. 오렌지오일(14.4g)을 얻고, 이것을 실리카 컬럼(0.2-0.063 mm)(직경: 4 cm; 높이: 30cm) 상에서, 메틸렌클로라이드와 메탄올의 부피비로 95:5 혼합물(3 리터)로 용리시키면서, 120-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피로 정제시킨다. 유분 12-27을 합하고 40℃에서 감압(30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 머랭같은 점도의 오렌지 생성물 형태로 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(10.3g)를 얻는다.
[α]20 D= -43±0.7℃ (1%, 클로로포름).
10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈는 하기의 방법으로 제조될 수 있다.
톨루엔(250cc)내 2-(2-사아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄설포네이트, L 시리즈(25g) 및 피롤리딘(26.6 cc) 혼합물을 90℃ 부근 온도로 55시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPg) 농축시킨다. 잔류물을 에틸 에테르(500 cc)로 취하고 메탄설포산의 2N 수성 용액(2x100 cc)으로 추출시킨다. 수성상을 5℃ 부근 온도에서 가성소다로 알카리화시키고 에틸 에테르(2x250 cc)로 추출시킨다. 합성 유기상을 에릴 에테르(100 cc)로 연속적으로 세척시킨다. 합한 유기상을 증류수(100 cc) 및 포화 염화나트륨 수용액 (100 cc)으로 연속적으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시켜, 황색 여액을 40℃에서 건조되도록 감압(30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 그래서 얻어진 오렌지오일(17.1g)을 실리카 겔(0.063-0.2mm) 컬럼(높이: 45 cm; 직경: 4 cm) 상에서, 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합물(부피로 95:5)(1리터)로 용리시키면서, 100-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피시킨다. 유분 3-7을 합하고 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 그래서 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈(11.2g)를 황색 오일 형태로 얻는다.
[α]20 D= +9.7±0.3℃ (1.2%, 클로로포름).
2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄설포네이트, L 시리즈는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
휘저어 섞으면서 트리에틸아민(10 cc)을 5℃ 부근 온도로 냉각된 메틸렌 클로라이드(126 cc)내 10-(1-히드록시-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈(12.6g) 용액에 첨가시키고, 이어 25분 동안 메틸렌 클로라이드(56 cc)을 적가시키고, 10-15℃ 부근 온도에서 1시간 15분 동안 계속해서 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 증류수(2×100 cc) 및 포화 염화나트륨 용액(100 cc) 및 포화 염화나트륨용액(100 cc)으로 연속적으로 세척시키고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시켜 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 그래서 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄설포네이트, L 시리즈(16.2g)를 오렌지 오일 형태로 얻으며, ([α]20 D= +29.9±0.3˚; 2.4%; 클로로포름) 그것은 합성 다음 단계를 위해 더 이상의 정제없이 사용된다.
(10-(1-히드록시-2-프로필) 페노티아진카르보니트릴, L 시리즈는 하기의 방법으로 제조될 수 있다.
수산화칼륨의 1.97M 알콜성 용액(84.9 cc)을 환류하에서 에탄올(420 cc)내 (+)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐) 프로필 (R)-1-페닐에틸암모늄프탈레이트 (42g) 용액을 첨가시키고, 15분간 휘저어 섞으면서, 환류를 계속한다. 이어서 반응 혼합물을 으깨어진 얼음 (500g)상에 붓고 에틸아세테이트(500 cc) 및 이어서 2×250 cc)로 추출시킨다.
유기상을 합하고, 0.5N 염산수용액(200 cc), 0.1N 염산 수용액(100 cc), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2×250 cc) 및 포화 염화나트륨 용액(100 cc)으로 연속적으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 40℃에서 건조되도록 감압(30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 잔류물 황색 고체를 이소프로필에테르(100 cc)로 취하고, 연마시키고, 빼내어, 이소프로필에테르(10 cc)로 세척시키고 40℃에서 감압 (5 mmHg; 0.7 kPa) 건조시킨다. 그래서 10-(1-히드록시-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈 (17.78g)를 황색 결정 형태로 얻는다. 융점 136℃.
[α]20 D= -13±0.4° (1.2% ; 클로로포롬).
(+)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐) 프로필 (1R)-1-페닐에틸암모늄 프탈레이트는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
무수 피리딘(100 cc)내 10-[(2RS)-1-히드록시-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(56.5g) 및 프탈산 무수물(32.6g)의 현탄액을 휘저어 섞으면서 6시간동안 환류되게 한다. 냉각되게 한후, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드 (500 cc)로 희석시키고, 증류수(4×100cc)로 세척시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 40℃에서 건조되도록 감압(30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류물을 N 수성 염산 용액 (500 cc)와 휘저어 섞고나서 정치후 분리시키고 에틸아세테이트(500 cc)내로 용해시킨다. 용액을 N 염산 수용액 (2×100 cc) 및 이어서 염화나트륨 수용액(100 cc)으로 세척시킨다. 유기성을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 50℃에서 감압 (30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 그래서 2-[(2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필]옥시카르보닐}벤젠카르복실산을 함유한 두꺼운 오일(102g)을 얻고 그것 상태로 계속해서 사용된다.
위에서 얻은 2-[(2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필)옥시카르보닐벤젠카르복실산 함유 오일(102g)을 에틸 아세테이트(500 cc)내에 용해시키고 에틸아세테이트(360 cc)내 (1S)-(-)-1-페닐에틸아민(24.2g) 용액을 20℃부근 온도에서 이틀동안 휘저어 섞은후, 생성된 고체를 여과해내고 유지시킨다.
여액을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류물을 N 수성 염산 용액(500 cc)로 취하고 에틸 아세테이트(2×250 cc)로 추출시킨다. 합한 유기상을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류(50g)을 에틸 아세테이트(500cc)네에 용해시키고 (1R)-(+)-1-페닐에틸아민(14g)을 첨가시킨다. 20℃부근 온도에서 16시간 휘저어 섞은 후, 생성 고체를 빼내어, 환류하에서 에틸아세테이트(450cc)내에 용해시킨다. 냉각후, 생성 고체를 빼내어, 에틸아세테이트(400cc)로 세척시키고 40℃에서 감압 (50 mmHg; 4kPa) 건조시킨다. 그래서 연한 황색 결정 형태로 (+)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로필 (1R)-1-페닐에틸암모늄 프탈레이트(44.3g)를 얻는다. 융점 154-155℃
[α]20 D=+20.8±0.5° (1.1%; 클로로포름).
[실시예 6]
빙초산(35cc) 내 용해된 머큐릭 아세테이트(1.81g)를 20분동안 아세트산(25cc)내 10-(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드(2.5g) 용액에 첨가시키고, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 45분 동안 휘저어 섞는다. 얻어진 흑색 현탁액을 셀라이트로 채워진 소결된 유리상에서 여과시키고, 황색 여액을 40℃에서 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트(250 cc) 및 증류수 (50 cc)로 취한다. 유기상을 표준 수산화나트륨(2×100 cc) 및 증류수 (3×100 cc) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(100 cc)으로 연속적으로 세척시키고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후, 황색 여액을 40 X에서 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 조 황색 오일 (2.1g)을 얻는다. 이 잔류물을 끓는 이소프로필 에테르(80cc)로 취한다. 소량의 불용성 물질을 여과로 제거시키고 결정화는 여액을 휘저어 섞으면서 냉각을 유지시켜서 준비된다. 결정을 소결된 유리상에서 여과시켜 회-백색고체 형태로 10-[(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르복스아미드(1.29g)를 얻는다. 융점 113℃.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
0.9 (T, J=7, 3H, 프로필 -CH₃); 1.48 (Cx, 8H, 퍼히드로아제피닐 -CH₂-); 1.52 (Mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃); 1.6 (D, J = 7, 3H, -CH₃); 2.56 (Mt, 대략 4H, -CH₂-N-CH₂-); 2.78 (DD, J = 14 및 6,
Figure kpo00038
N-CH₂-의 1H, 1H); 3.06 (DD, J = 14 및 6,
Figure kpo00039
N-CH₂-의 1H, 1H); 3.06 (DD, J = 14 및 7.5,
Figure kpo00040
N-CH₂-의 1H, 1H); 3.22(Mt, 2H, -CONH-CH₂-); 4.12(Mt, J=7.5, 7 및 6, 1H,N-CH ); 6.9-7.25 (Mt, 5H, 방향족); 7.4 (넓은 D, J =8, 1H, -1H 3-위치에 있음); 7.52 (넓은 S, 1H, -H 1-위치에 있음); 8.44 (T, J=5.5, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼 (KBr), 특성 밴드 (cm-1):
3450, 3370, 3060, 2960, 2930, 2880, 2860, 2820, 1650, 1595, 1555, 1520, 1460, 1410, 1380, 1310, 1230, 820.
10-(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조될 수 있다.
n-프로필아민 (3.3cc)을 무수에탄올 (80cc)내 10-(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (3.2g) 용액에 첨가시킨다. 혼합물을 황화수소로 포화시키고 나서 150℃로 16시간동안 있게 한다. 반응 혼합물을 건조되도록 감압(30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 (150 cc)로 희석시키고 증류수 (3×100 cc) 및 포화 염화나트륨 용액 (100 cc)으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 이어 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨 후, 실리카겔 (0.06-0.2 mm) 컬럼(높이: 32 cm; 직경: 4 cm)상에서, 시클로헥산과 에틸아세테이트 부피로 60:40 혼합물 (1,000 cc)로 용리시키고, 60-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피로 정제시킨다. 유분 3-11을 합하고 50℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 10-((2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필)-N-프로필-2-페노티아진티오카르복스아미드(2.5g)를 맑은 오렌지 오일 형태로 얻는다.
10-[(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
무수 피리딘(75cc)내 10-[(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(7.1g) 및 트리에틸아민 (2.74 cc) 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 황화수소로 버블링시켜 포화시킨다. 얻어진 맑은 용액을 25℃에 12시간 동안 휘저어 섞으면서 유지시키고, 1시간 동안 질소를 통해 버블링시켜 가스발생시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150cc) 로 희석시키고 증류수 (6×100 cc) 및 포화 염화나트륨 용액(3×120 cc)으로 세척시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 여액을 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 (0.06-0.2 mm)컬럼 (높이: 29 cm; 직경: 4.5 cm)상에서, 30:70 (1리터) 및 40:60 (2리터) 부피비내의 시클로 헥산과 에틸아세테이트 혼합물을 용리시키면서, 250-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피로 정제시킨다. 유분 4-6을 합하고 50℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 머랭같은 점도의 오렌지 생성물 형태로 10-[(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(5.2g)을 얻는다.
10-[(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
헥사메틸렌이민 (25cc)내 (2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메실레이트(9g) 현탁액을 89℃로 되게한다. 혼합물을 12시간동안 이온도로 유지시킨다. 냉각되게 한 후, 혼합물을 50℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트(350 cc) 로 희석시키고 여과시키고 여액을 증류수 (150 cc) 및 포화 염화나트륨 용액 (2×100 cc)으로 세척시킨다. 정치후, 유기상을 분리시켜 3N 용액내 염산 (350cc)으로 추출시킨다. 합한 산 수성 추출물을 에틸아세테이트 (200cc)로 추출시키고 나서 농축 수산화나트륨으로 알카리화시키고 에틸아세테이트(3×200 cc)로 제추출시킨다. 유기상을 증류수 (2×200 cc)로 세척시키고 나서 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 (0.06-0.2 mm) 컬럼(높이: 35 cm; 직경: 4.2 cm) 상에서, 시클로헥산과 에틸아세테이트 부피로 7-:30 혼합물(500 cc)로 용리시키면서 100-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피로 정제시킨다. 처음 200 cc는 버리고 유분 1-3을 합하고 50℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 머랭같은 경점도의 황색 생성물 형태로 10-[(2RS)-1-(퍼히드로-1-아제피닐)-2-프로필]-2-페노티아지카르보니트릴(7.2g)을 얻었다.
[실시예 7]
빙초산 (9cc) 내 머큐릭 아세테이트 (0.57g) 용액을 10분동안 빙초산(9 cc)내 N-부틸-10-[(2RS)-2-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (0.76g) 용액에 첨가시킨다. 반응 혼합물을 25℃에서 90분간 휘저어 섞은 다음 셀라이트로 덮힌 소결된 유리상에서 여과시킨다. 셀라이트를 아세트산 (2×3 cc)으로 세척시키고 합한 여액을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜 얻은 잔류물을 에틸아세테이트 (50 cc)내에 희석시킨다. 유기상을 표준 수산화 나트륨 (25cc) 및 증류수 (3×25 cc) 및 이어서 영수(1x25 cc)으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔(0.04-0.06 mm) 컬럼(높이: 12cm; 직경: 1.8 cm) 상에서, 약간 과압의 질소 (40 kPa)와 함께, 시클로헥산과 에틸아세테이트 부피로 50:50 혼합물 (750 cc)로 용리시키면서 25-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피로 정제시킨다. 유분 5-25로 합하고 50℃ 가압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜 N-부틸-10-[(2RS)-1-디에탈아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(0.68g)를 얻는다.
환류하에서 2-프로판올(5 cc)내에 용해된 푸말산 (0.13g)을 끓는 2-프로판올(5 cc)내 N-부틸-10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 (0.46g) 용액에 첨가시킨다. 결정화는 스크래칭으로 준비되고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 휘저어 섞는다. 결정을 소결된 유리 상에서 여과해내고, 얼음-냉각된 2-프로판올(2x3 cc)로 세척시키고, 감압(5 mmHg; 0.7 kPa) 건조시켜서 N-부틸-10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 푸마레이트 (0.34g)를 얻는다. 융점 129℃.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J(Hz)):
0.92 (Mt, 9H, -N(CH₂CH₃)₂ 및 -CH₂CH₃); 1.35 (Mt, 2H, -CH₂CH₃); 1.52 (Mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃); 1.65 (D, J = 7, 3H, -CH₃); 2.53 (차폐된 Mt, 4H, -N(CH₂CH₃)₂); 2.75 (DD, J = 13 및 6,
Figure kpo00041
NCH₂-의 1H, 1H); 3.07 (DD, J = 13 6.5, CH₂-의 1H, 1H) 3.26 (Mt, J = 7 및 5.5, 2H, -CONHCH₂(CH₂)₂CH₃); 4.20 (Mt, J = 7, 6.5 및 6, 1H,
Figure kpo00042
N-CH); 6.63 (S, 2H, 푸마레이트 -CH=CH-); 6.9-7.3 (Mt, 5H, 방향족); 7.42 (DD, J = 8 및 1, 1H, -H 3- 위치에 있음); 7.54 (D. J = 1, 1H, -H 1- 위치에 있음); 8.43 (T, J = 5.5, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼 (KBr), 특성밴드(cm-1):
3260, 3050, 2960, 2930, 2870, 2660, 2490, 1910, 1700, 1630, 1590, 1555, 1460, 1415, 1380, 1305, 1230, 985, 880, 840, 755, 635.
N-부틸-10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조될 수 있다:
N-부틸아민(2.4cc)을 무수에탄올 (25 cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.86g) 용액에 첨가시킨다. 혼합물을 150℃로 16시간동안 되게 한 다음 40℃에서 건조되도록 감압(30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 약간 과압의 질소(40 kPa)와 함께 실리카겔 (0.04-0.06 mm) 컬럼(높이: 17 cm; 직경: 2.6 cm)상에서, 90:10(250 cc). 80:20 (500 cc) 및 50:50 (750 cc) 부피내 시클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물로 그 다음에는 순수한 에틸 아세테이트(750 cc)로 용리시키면서, 50-cc 유분을 수집하여 크로마토그라피로 정제시킨다. 유분 10-18을 합하고 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시켜서 N-부틸-10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (0.96g)를 얻는다.
양성자 NMR 스펙트럼 (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J(Hz)):
1.37 (Mt, 2H, -(CH₂)₂-CH₂-CH₃); 1.69 (Mt, 2H, -CH₂-CH₂-CH₃); 3.70 (Mt, 2H, -CSNH-CH₂); 7-7.35 (Mt, 5H, 방향족).
[실시예 8]
N-부틸-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(0.6g)를 에탄올(10 cc)내 푸말산 (0.17g) 용액내에 용해시키고난 후 혼합물을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 머랭같은 경점도의 잔류물 오렌지 생성물 (0.77g)을 아세트산 (10cc)로 취하고, 머큐르산 (0.48g)을 첨가시키고 얻어진 흑색 현탁액을 60℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시키고 잔류물을 증류수 (15 cc)로 취한다. 혼합물을 여과시키고 고체를 증류수 (5 cc)로 세척시킨다. 여액과 세척액을 합하고 가성소다 용액 (d=1.33)으로 pH 13으로 알칼리화시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트 (2×100 cc)로 추출시키고 합한 유기상을 포화수성 염화나트륨 용액 (10 cc)으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류물 오렌지 오일 (0.5g)을 최소량의 에틸아세테이트 (3.6cc)내에 용해시키고 이소프로필에테르 (28.5 cc)를 첨가시키고, 이어서, 휘저어 섞으면서, 이소프로필에테르내 0.3N 염산용액(4 cc)을 첨가시킨다. 5℃ 부근 온도에서 30분간 계속 휘저어 섞는다. 생성 침전을 빼내어, 이소프로필 에테르 (3×4cc)로 세척시키고 40℃에서 감압 (5 mmHg; 0.7kPa) 건조시킨다. 그래서 베이지 고체 형태로 N-부틸-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.4 g)를 얻는다. 융점 130-135℃ (페이스트를 형성시키면서 융해됨).
양성자 NMR (250 MHz, DMSO 내, δ (ppm), (Hz):
0.9 (T, J=7, J=7, 3H, -CH₂CH₃); 1.32 (Mt, 2H, -CH₂-CH₃); 1.51 (Mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃); 1.8 (D, J=7, 3H, -CH₃); 2.73 (S, 3H,
Figure kpo00043
N-CH₃); 3.25 (Mt, 2H, -CONH-CH₂-); 4.8 (Mt, 1H, N-CH); 7-7.4 (Mt, 5H, 방향족); 7.51 (S, 1H, -H 1-위치에 있음); 7.53 (D, J=8, 1H, -H 3-위치에 있음); 8.62 (Cx, 1H, -CONH-); 10.45 (Cx, 1H, NH+).
적외선 스펙트럼 (BKr), 특성 밴드 (cm-1):
3280, 3060, 2960, 2930, 2870, 2660, 2600, 2580, 1640, 1590, 1540, 1460, 1415, 1380, 1310, 1230, 870, 845, 830, 755.
N-부틸-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
무수 에탄올 (30 cc)내 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2.1g) 및 부틸아민 (8.5 cc) 혼합물을 황화수소로 포화시키고 100℃ 부근 온도에서 16시간동안 가열시킨다. 냉각되게 한후, 얻어진 오렌지 용액을 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4 kPa) 농축시킨다. 잔류물 갈색 오일을 실리카겔 (0.2-0.063 mm) 컬럼(높이: 4cm; 직경: 3 cm) 상에서, 메틸렌 클로라이드 (2리터) 및 메틸렌 클로라이드와 메탄올 혼합물 (부피로 90:10)(1리터)로 연속적으로 용리시켜서, 60-cc 유분을 수집하여, 크로마토그라피로 정제시킨다. 유분 36-39를 합하고 40℃에서 건조되도록 감압 (30 mmHg; 4kPa) 농축시킨다. 잔류물 오렌지 오일 (1.8g)을 약간 과압의 질소 (40kPa)와 함께 실리카겔 (0.04-0.063mm) 컬럼(높이: 25cm; 직경 4cm) 상에서, 에틸아세테이트와 시클로헥산 혼합물(부피로 75:25)(1리터)로 용출시키면서, 60-cc 유분을 수집하여 크로마토그래피로 재정제시킨다. 5-12 유분을 모아서 40℃, 감압 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 이것에 의해 N-부틸-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (1.25g)가 노란색 오일 형태로 얻어진다.
10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법에서 제조될 수 있다:
무수피리딘 (60cc)내 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(3g)과 트릴에틸아민(1.3cc)의 용액을 과량의 황화 수소로 처리시키고, 그리고나서 20℃의 온도에서 16시간동안 교반을 계속시킨다. 얻어진 용액은 1시간동안 질소흐름으로 깨끗하게 해주고, 에틸 아세테이트 (100cc)에 쏟아붓고, 증류수(3×200cc)로 씻어주고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압하(30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 갈색 오일은 염화 메틸렌 (1리터), 염화 메틸렌과 메탄올의 혼합물 (95:5 부피비)(1리터) 및 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물 (80:20 부피비)(3리터)로 계속 용리시켜주고, 150cc 유분을 모으는 실리카겔 (0.2-0.06mm)의 컬럼(높이: 40cm; 직경: 3cm) 상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 26-30을 모아서, 40℃, 감압하 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 이렇게 얻어진 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2.15g)는 오렌지오일의 형태이다.
10-[2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴은 하기 방법에서 제조될 수 있다.
디메틸포름아미드(60cc) 내 10-[(2RS)-1-에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(4.4g), 탄산나트륨(2.25g) 및 요오도메탄(0.9cc)의 혼합물은 150℃의 온도로 6시간동안 가열시킨다. 그리고나서 반응 혼합물은 40℃, 감압하(5 mmHg; 0.7kPa)에서 건조되도록 농축시키고, 잔류물은 증류수 (100cc)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2×100cc)로 추출시킨다. 합한 유기상은 N 수성 염산 용액 (2x50cc)으로 추출시킨다. 합한 수성상은 수산화나트륨 (d=1.33) 으로 pH13까지 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2×100cc)로 추출시킨다. 합상 유기상은 증류수 (50cc) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액 (50cc)으로 계속해서 씻어주고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압하 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 이것에 의해, 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(3g)은 오렌지 오일 형태로 얻어진다.
10-[(2RS)-1-에틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴은 하기 방법에서 제조될 수 있다.
톨루엔(600cc)내 (2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로필 메탄설포네이트(50 g) 및 에틸아민(100cc)의 용액을 105℃의 온도로 24시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후에 혼합물은 40℃, 감압하(30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물은 증류수 (250cc)에 녹이고, 혼합물은 에틸아세테이트 (500cc 및 250cc)로 계속해서 추출시킨다. 합한 유기상은 N 수성 염산 용액 (2×500 cc)으로 추출시킨다. 수성상은 가성 소다 용액(d=1.33)으로 pH 13까지 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (500cc 및 250cc)로 계속해서 추출시킨다. 합상 유기상은 포화수성 염화나트륨 용액 (250cc)으로 씻어주고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압하(30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 이것에 의해서, 10-[(2RS)-1-에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(30.4g)은 오렌지 오일 형태로 얻어진다.
[실시예 9]
아세트산(15cc)내 N-부틸-10-[(2RS)-1-(1-필롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.2g)와 아세트산 수은(1g)의 현탁액을 20℃의 온도에서 5시간동안 휘저어 섞어준다. 얻어진 검은 현탁액은 에틸 에테르(25cc)로 희석시키고 여과시킨다. 고체는 에틸 에테르 (2×10cc)로 세척시킨다. 합한 유기상은 50℃, 감압하 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (25cc)와 증류수 (25cc)에 녹인다. 유기상을 분리시키고, 여과시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 다시 여과시키고, 40℃, 감압하 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 매우 점성인 잔류 오일 (1.1g)을 약 50℃로 가열한 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 (83:17 부피비)(12cc)에 녹인다. 20℃의 온도로 1시간동안 놓아둔 후에 형성된 고체를 빼내어, 디에틸 에테르 (2×10cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하 (5 mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해서, N-부틸-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 (0.4g)는 융점이 218℃이고 크림색 결정형으로 얻어진다.
양성자 NMR (250 MHz, CDCI₃, 27℃, δ (ppm 단위), J (Hz 단위):
0.97 (T, J=7.5, 3H, N-부틸-CH₃); 1.43 (Mt, 2H, -CH₂-CH₃); 1.64 (Mt, 2H, -CH₂CH₂-CH₃); 1.87 (D, J=7, 3H, -CH₃); 2.07 (Cx, 4H, 피롤리딘 -CH₂-CH2-); 2.6-3.35 및 3.5-4.1 (확대된 2Cx, 2H 각각, 피롤리딘 -CH2-N-CH₂); 3.45 (Mt, 3H, -CONH-CH₂ 및
Figure kpo00044
N-CH₂-의 1H); 3.72 (DD, J = 14 및 8,
Figure kpo00045
NCH₂-의 1H, 1H); 5.24 (Mt, 1H,
Figure kpo00046
N-CH); 6.9-7.3 (Mt, 6H, 방향족 및 -CONH-); 7.39 (DD, J=8 및 1, 1H, 3-위치에서 -H); 7.52 (D, J=1, 1H, 1-위치에서 -H); 12.3 (확대된 Cx, 1H, NH+).
적외선 스펙트럼(BKr), 특성 밴드 (cm-1):
3280, 3060, 2960, 2930, 2870, 2680, 2610, 2480, 1645, 1595, 1535, 1460, 1410, 1380, 1305, 1235, 845, 750.
N-부틸-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
무수 에탄올(20cc)내 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1g) 및 부틸아민(1.5cc)의 혼합물의 황화수로 포화시키고나서 120℃의 온도로 24시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물은 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물은 증류수(10cc) 및 에틸 아세테이트(25cc)에 용해시킨다. 추출후에,유기상을 분리시키고, 증류수(10cc)로 씻어주고나서, 포화된 수성 염화 나트륨 용액(20cc) 으로 씻어주고, 탄산 칼륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 이것에 의해, N-부틸-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (1.15g)는 점성인 노란색 오일의 형태로 얻어지고, 이것은 이 상태로 계속 사용된다.
[실시예 10]
아세트산수은(1.45g)을 아세트산(40cc)내 N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(2g)의 용액에 첨가시키고, 혼합물을 20℃의 온도에서 16시간동안 휘저어 섞어준다. 얻어진 오렌지 현탄액은 증류수(50cc)로 희석시키고,여과시키고,노란색 여액은 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 농축시킨다. 잔류물은 에틸아세테이트(100cc) 및 증류수(50cc)로 용해시키고 나서 수산화나트륨(d=1.33)으로 pH 13으로 처리시킨다. 유기상은 증류수(2×25cc) 및 포화 수성 염화나트륨용액(25cc)로 연속적으로 씻어주고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과시킨 후에, 노란색 여과액을 40℃,감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시키고, 이것에 의해서 노란색 오일(1.12g)이 얻어진다. 이생성물은 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(95:5 부피비)로 용리시키고 20cc 유분을 모으는 실리카겔(0.2- 0.063mm)의 컬럼(높이: 30Cm; 직경:1Cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 7-19를 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조도를 농축시킨다. 노란색 검(0.63g)이 얻어진다. 이 생성물을 에틸 아세테이트(2.5cc) 및 이소프로필 에테르(40cc)의 혼합물에 녹이고, 이소프로필 에테르내 3.3N의 염산 용액(0.45cc)으로 처리한다. 형성된 침전물을 빼내고, 이소프로필 에테르(3×2cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하(5mmHg;0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해 N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(0.35g)는 융점이 200℃인 흰색 고체의 형태로 얻어진다.
[α]20 D= +14.7±1° (0.5%, 디메틸포름아미드).
양성자 NMR (250 MHz, COCl₃, 27℃, δ (ppm 단위), J (Hz 단위):
0.92 (T, J=7, 3H, N-부틸-CH₃); 1.35 (Mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃); 1.53(Mt, 2H, -CH₂CH₂CH₃); 1.8 (D, J=6.5, 3H, -CH₃; 1.7-2 (Mt, 4H, -CH₂-CH₂-);2.8,3.1,3.6 및 3.75(4Mt, 1H 각각 -CH₂CH₂CH₃); 3.28(Mt, 2H, -CONH-CH₂-); 3.6-3.9(Mt, 2H, N-CH₂-); 4.68(Mt, 1H,
Figure kpo00047
N-CH ); 7-7.4(Mt,5H,방향족); 7.52(S, 1H, 1-위치에서 -H); 7.54(D, J=8, 1H,3-위치에서 -H); 8.58(J=5.5, 1H, -CONH-); 1.2(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스펙트럼(BKr), 특성 밴드(cm-1):
3270, 3060, 2950, 2930, 2865, 2670, 2580, 2470, 1645, 1590, 1535, 1460, 1410, 1380, 1305, 1230, 845, 755.
N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로크로라이드, L 시리즈는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
부틸아민(9.6cc)을 무수 에탄올(55cc)내 10-[1-1(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(3.7g)의 용액에 첨가시키고, 이 용액을 황화수소로 포화시킨다. 그리고나서, 혼합물은 105℃ 온도로 16시간 동안 놓아둔다. 냉각시킨 후에, 용액은 40℃, 감압(30mmHg, 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 오렌지 오일을 얻고, 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물(70:30 부피비)(1리터)로 용리시키고 60cc 유분을 모으는 실리카겔(0.2-0.063mm)의 칼럼(높이: 25cm, 직경: 4cm)상 질소의 약간 과압(40kPa)하에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이것에 의해 오렌지 오일(3.4g)이 얻어진다. 이 생성물을 이소프로필 에테르(150cc)에서 녹이고, 이소프로필 에테르내 3.3N의 염산 용액(2.4cc)을 첨가시킨다. 형성된 침전을 빼내고, 이소프로필 에테르(3×10cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하(5mmHg: 0.7 kPa)에서 건조시킨다. N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈는(3.16g) 융점이 125-130℃ (페이스트 형태로 녹음)인 노란색 고체의 형태로 얻어진다.
[α]20 D=＋27.5±0.6° (1%, 디메틸포름아미드).
양성자 NMR (250 MHz, CDCl₃,δ (ppm 단위), J (Hz 단위):
1 (T, J=7.5, 3H, 부틸 -CH₃); 1.49 (Mt, 2H, -CH₂CH₃); 1.85(D, J=7, 3H,-CH₃); 1.86(Mt, 2H, -CH₂-CH₂CH₃); 1.9-2.25(Mt, 4h, 피롤리딘 -CH₂-CH₂-); 2.82, 2.98, 3.85 및 4.08 (4Cx, 1H 각각, 피롤리딘 -CH₂-N-CH₂-); 3.45(넓은 D, J=13,
Figure kpo00048
N-CH₂의 1H, 1H); 3.65-3.95 (Mt, 1H,
Figure kpo00049
N-CH2, 및 -CSNH-CH2의 기타 H); 5.6 (Mt, 1H,
Figure kpo00050
CH-N
Figure kpo00051
); 6.9-7.25(Mt,5H,방향족); 7.33 (D, J=1, 1-H, 1-위치에서 -H); 7.5(DD, J=8 및 3위치에서 -H); 8.93(Cx,1H,-CSNH-); 12.25(Cx, 1H, -NH+).
[실시예 11]
아세트산(13cc)내 아세트산수은(0.84g)의 용액을 빙초산(13cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N- (2-메틸프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드(1.12g)의 용액에 10분동안 적가시킨다. 반응 혼합물을 25℃에서 90분동안 휘저어 섞어주고 나서, 셀라이트로 덮혀진 소결된 유리위에서 여과시킨다. 셀라이트는 아세트산(2cc)로 씻어주고, 합한 여과액은 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜서 잔류물을 얻고나서 에틸 아세테이트(50cc)에서 묽힌다. 유기상을 보통의 가송소다(25cc) 및 증류수(3×25cc)로 씻어주고나서 염수(1×25cc)로 씻어주고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜서, 잔류물을 얻고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 50:50 부피비의 혼합물(1리터)로 용리시키면서, 60cc 유분을 모으는 질소의 약간 과압(40kPa)을 가지는 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(높이:17.2cm, 직경:2.4cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 4-14를 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜서, 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르복스아미드(0.83g)를 얻는다.
환류하에서, 2-프로판올에 녹아있는 푸말산(0.18g)을 끓는 2-프로판올(7.5cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르복스아미드(0.62g)의 용액에 첨가시킨다. 반응 혼합물을 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시키고 잔류물은 이소프로필에테르(50cc)에서 휘저어 섞어준다. 고체를 소결된 유리상에서 여과시켜 분리시고, 이소프로필 에테르(10cc)로 씻어주고, 감압하(5mmHg: 0.7kPa)에서 건조시켜서 융점이 110℃인 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르복스아미드 푸마레이트(0.64g)를 얻는다.
양성자 NMR(250 MHz, DMSO, δ(ppm 단위) 및 J(Hz 단위):
0.9 (Mt, 12H, -N(CH₂CH₃)₂ 및 -CH(CH₃)2; 1.65 (D, J=7, 3H, -CH₃); 1.84 (Mt, 1H, -CH(CH₃)2; 2.58 (Mt, 4H, -N(CH2CH₃)2); 2.8 (DD, J=14 및 5.5,
Figure kpo00052
NCH2-의 1H, 1H); 3.07 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 3.10 (DD, J =14 및 7.5, 1H, N-CH₂-); 4.25 (Mt, J =7.5 및 5.5, 1H,
Figure kpo00053
N-CH) 6.57 (S, 2H, 푸마레이트 -CH=CH-); 6.9-7.3 (Mt, 5H, 방향족); 7.42 (DD, J =8, 1H, 3- 위치에서 -H); 7.52 (S, 1H, 1- 위치에서 -H); 8.46 (T, J =5.5, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼(BKr), 특성 밴드(cm-1):
3300, 3060, 2950, 2920, 2865, 2620, 2500, 1900, 1705, 1635, 1590, 1555, 1540, 1460, 1410, 1380, 1310, 1230, 980, 870, 825, 750, 635
10-[2RS]-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진 카르보티오아미드는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
이소부틸아민(2.50cc)을 무수 알코올(25cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-페노티아진카르보티오아미드(1.86g)의 용액에 첨가시킨다. 혼합물을 150℃에서 16시간동안 놓아두고 나서 50℃, 감압(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 얻은 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비가 80:20 (1.5리터) 및 50:50(1리터)인 혼합물로 용리시키고, 50cc 유분을 모으는 질소의 약간의 과압(40kPa)을 가지는 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(높이: 16.5cm, 직경: 2.8cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 4-15를 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜서 10-[(2RS)-1디에틸아미노-2-프로필]-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르복스아미드(1.3g)를 얻는다.
양자 NMR (400 MHz, DMSO, δ (ppm 단위) 및 J (Hz 단위):
0.95 (D, J =7, 6H, -CH(CH3)₂); 2.17 (Mt, 1H, -CH(CH3)2; 3.55 (Mt, 2H, -CNSH-CH2-); 7.05-7.35 (Mt, 5H, 방향족).
[실시예 12]
푸마르산(0.54g)을 메탄올(20cc)내 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(2g)의 용액에 첨가시키고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 농축시킨다. 머랭-같은 경점도의 오렌지 잔류물을 아세트산(40cc)에 녹이고, 아세트산 수은(1.6g)으로 처리시키고, 20℃의 온도에서 5시간동안 휘저어 섞어준다. 그리고나서 반응 혼합물을 증류수(50cc)로 희석시키고, 여과시키고, 노란색 여액은 40℃, 감압(30mmHg; 4 kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 노란색 오일은 에틸 아세테이트(50cc)로 용해시키고, 얻어진 용액은 N 수산화나트륨(50℃℃), 증류수(25cc) 및 포화 수성 염화나트륨(25cc)으로 계속해서 씻어주고, 활성탄 3S가 존재하는 가운데 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조도를 농축시켜서 오렌지 오일(1.6g)을 얻는다. 이 생성물을 이소프로필 에테르 및 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물(91:9 부피비)(110cc)에 녹이고, 이소프로필 에테르내 염산의 0.64N 용액(6.2cc를 50℃에서 휘저어 섞어주면서 적가시킨다. 형성된 침전물을 빼내고, 이소프로필 에테르(20cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하감압하(5mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해 10-(1-디에틸아미노-2-프로필]-N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(1.3g)는 융점이 115-120℃ (페이스트 형태로 녹음)인 흰색 고체의 형태로 얻어진다.
양자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm 단위) 및 J (Hz 단위):
DMSO에 녹였을 때, 두 개 형태가 관찰되고, 질소의 염화를 유발한다.
0.9 (D, J=7, 6H, -CH₂(CH₃)₂ 0.98 및 1.18 (2T, J=7, 6H, -N(CH2CH₃)2; 1.85 (Mt, 4H, -CH₃및 -CH(CH3)2; 3.10 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 3.17 (Cx, 4H, -(CH2CH₃)2); 3.4 및 3.73 (2MT, 1H, 각각,
Figure kpo00054
N-CH2-); 4.77 (Mt, 1H,
Figure kpo00055
N-CH
Figure kpo00056
); 7-7.4 (MT, 5H, 방향족); 7.54 (넓은 S, 1H, 1- 위치에서 -H); 7.57 (넓은 D, 1H, 3- 위치에서 -H); 8.6 (T, J =5.5, 1H, -CONH-); 9.95 (Cx, 1H, NH+).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특징 밴드를 가진다(단위: (cm-1):
3270, 3060, 2960, 2930, 2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1555, 1535, 1460, 1415, 1390, 1370, 1315, 1230, 870, 830, 755.
[실시예 13]
아세트산수은(1.4g)을 아세트산(25cc)내 N-(2-메틸프로필)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.5g)의 용액에 휘저어 섞어주면서 첨가시키고, 얻어진 현탁액은 20℃의 온도에서 1.5시간동안 휘저어 섞어준다. 회색 현탁액을 여과시키고, 여액은 50℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 탁한 잔류 오일은 증류수(20cc) 및 에틸 에테르(50cc)에 용해시키고 나서 수산화나트륨(d=1.33)으로 pH13까지 염기성화시킨다. 유기상을 분리시키고 포화수성 염화나트륨 용액(15cc)으로 씻어주고, 탄산 칼륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압하(30mmHg; 4 kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 머랭-같은 경점도의 잔류 페이스트 생성물(1g)을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(95:5 부피비)(100cc) 및 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(85:15 부피비)(100cc)로 연속해서 용리시키고, 15cc 유분을 모으는 실리카겔(0.2-0.063mm)의 컬럼(높이:30cm; 직경:2.6cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 9-11을 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조도를 농축시킨다. 잔류 노란색 오일(0.55g)을 이소프로필에테르(20cc)에 녹이고 이소프로필 에테르내 염산의 3.3N 용액 (0.5cc)으로 휘저어 섞어주면서 적가시킨다. 형성성 침전을 빼내고, 이소프로필 에테르(3×5cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하(5mmHg; 0.68kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해 N-(2-메틸프로필)-10-[(2RS)-10-(1-피롤리디닐)-2-프로필)-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드(0.51g)은 융점이 155-160℃ (페이스트 형태로 녹음)인 연한 노란색 분말 형태로 얻어진다.
양자 NMR (250 MHz, CDC13, δ (ppm 단위) 및 J (Hz 단위):
0.98 (D, J=7, 6H, -CH(CH₃)₂ 1.87 (D, J=7, 3H, -CH3); 1.98 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 2.1 (Cx, 4H, 피롤리딘 -CH2-CH2-); 2.80, 2.92, 3.78 및 4 (4Mt, 1H 각각, 피롤리딘 -CH2-N-CH2-); 3.26 (MT, 2H, CONH-CH2-); 3.47 (넓은 D, J=13, NCH2-의 1H, 1H); 3.7 (MT, N-CH2-의 1H, 1H); 5.25 (Mt, 1H, N-CH); 6.95-7.25 (Mt, 5H, 방향족); 7.38 (D, J=8, 1H, 3- 위치에서 -H); 7.51 (S, 1H, 1-위치에서 -H); 12.35 (Cx, 1H, -CONH-).`
적외선 스펙트럼(BKr)은 하기의 특징 밴드를 가진다(단위: cm-1):
3280, 3060, 2950, 2920, 2860, 2770, 2670, 2580, 1640, 1590, 1530, 1460, 1415, 1385, 1365, 1230, 870, 825, 755.
N-(2-메틸프로필)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
무수 에탄올(20cc)내 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2g) 및 2-메틸프로필아민(3cc)의 현탁액을 황화수소로 15분동안 포화시키고나서 115℃의 온도로 23시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 30℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 페이스트를 에틸 에테르(30cc) 및 증류수(20cc)에 용해시킨다. 유기상을 분리시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액(20cc)으로 씻어주고, 탄산 칼륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 점성 노란색 오일(2.5g)을 에틸 아세테이트 및 메탄올(92:8 부피비)(200cc) 혼합물로 용리시키고, 15cc 유분을 모으는 실리카겔(0.2-0.063mm)의 컬럼(높이:35cm; 직경:2.6cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 5-10을 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조도를 농축시킨다. 이것에 의해서, N-(2-메틸프로필-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (2.04g)는 점성 노란색 오일의 형태로 얻어진다.
[실시예 14]
아세트산수은(0.94g)을 아세트산(27cc)내 N-(2-메틸프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(1.36g)의 용액에 첨가시키고, 혼합물은 20℃의 온도에서 16시간동안 휘저어 섞어준다. 얻어진 오렌지 현탄액을 여과시키고, 여액은 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물은 에틸아세테이트(100cc)에 용해시키고, 얻어진 용액은 포화 수성 탄산 수소나트륨용액(2×50cc)으로 씻어주고나서 포화수성 염화나트륨 용액(50cc)으로 씻어주고, 활성탄 3S가 존재하는 가운데, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과 후에, 노란색 여액은 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜서 오렌지 오일(1.15g)을 얻고, 염화메틸렌(500cc), 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(98.7:1.3 부피비)(750cc)로 연속적으로 용리시키고나서 염화메틴렌 및 메탄올의 혼합물 (97.5:2.5 부피비)(2리터)로 용리시키고, 용출액의 첫번째 리터에 대해서는 50cc 유분을 모으고나서 100cc 유분을 모으는 질소의 약간의 과압(40kPa)하에서 실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(높이: 40cm; 직경:2cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 11-23을 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조도를 농축시킨다. 이것에 의해 오렌지 오일(0.95g)이 얻어진다. 이 생성물을 에틸 에테르(50cc)에 용해시키고, 에틸 에테르내 염산의 0.23N 용액(10cc)을 첨가시킨다. 형성된 침전을 빼내고, 에틸 에테르(3×10cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하(5mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해 N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(0.75g)는 융점이 200-250℃(페이스트 형태로 녹음)인 흰색 고체의 형태로 얻어진다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm 단위), J (Hz 단위):
DMSO에 녹였을때 두가지 형태가 관찰되고, 질소의 염화를 유발한다.
0.9(d, J=7.5, 6H, -CH(CH3)2); 1.78(D, J=7, 3H, -CH3); 1.88(Mt, 1H, -CH(CH3)2); 1.75-2(Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2(CH2-); 2.85, 3.09, 3.60 및 3.75(4Mt, 1H 각각, 피롤리딘 -CH2(CH2-); 3.09(Mt, 2H, -CONH(CH2-); 3.75(제한하는 AB, 2H,
Figure kpo00057
N-CH2-); 4.72(Mt, 1H, =N-CH=); 7-7.35(Mt, 5H, 방향족); 7.52(넓은 S, 1H, 1-위치에서 -H); 7.55(넓은 D, J=8, 1H, 3-위치에서 -H); 8.60(T, J=5.5, 1H, -CONH-); 10.48(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특징 밴드를 가진다(단위: (cm-1):
3280, 3060, 2960, 2925, 2875, 2680, 2590, 2475, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1370, 1315, 1230, 875, 830, 755.
N-(2-메틸프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈는 하기 방법에서 얻을 수 있다.
에탄올(40cc)내 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(2g) 및 2-메틸프로필아민(2.75cc)의 혼합물을 황화수소로 포화시키고나서 100℃로 16시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후에, 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜 오렌지 오일(2.7g)을 얻고, 얻어진 오렌지 오일을 염화메틸렌(500cc)과 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(97.5:2.5 부피비)(500cc) 연속적으로 용리시키면서 질소의 약간의 과압(300mmHg: 4kPa)하에서 실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(높이:40cm; 직경:4cm)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 60cc의 유분을 회수한다. 유분 12-16을 합하고 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜서 오렌지 오일(1.72g)을 얻는다. 이 생성물을 에틸 에테르(50cc)에 녹이고 용액을 활성탄 3S로 처리하고 여과시킨다. 그리고 에틸 에테르내 염산의 3N 용액(1.5cc)을 이들 여액에 첨가시킨다. 형성된 침전물을 빼내어, 에틸 에테르(3×100cc)로 씻어내고, 40℃, 감압하(5mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해 N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(1.4g)을 융점이 약120℃(페이스트 형태로 녹음)인 노란색 고체 형태로 얻는다.
[α]20 D=＋24±0.5° (1%, 디메틸포름아미드).
[실시예 15]
아세트산수은(0.65g)을 아세트산(19cc)내 N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, D 시리즈(0.95g)의 용액에 첨가시키고 혼합물을 20℃의 온도에서 24시간동안 휘저어 섞어준다. 얻어진 오렌지 현탄액을 여과시키고, 여액을 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트(100cc)로 용해시키고, 얻어진 용액은 포화 수성 탄산 수소나트륨수용액(2×50cc)으로 씻어주고나서, 포화수성 염화나트륨 용액(50cc)으로 씻어주고, 활성탄 3S가 존재하는 가운데, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과 후에, 노란색 여과액은 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜서 오렌지 오일(0.76g)을 얻는다. 이 생성물은 염화메틸렌(500cc), 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(98.7:1.3 부피비)(750cc)로 연속적으로 용리시키고나서 염화메틸렌 및 메탄올 (97.5:2.5 부피비)(1리터)로 용리시키고, 용리액의 첫번째 리터로부터 50cc 유분을 모으고나서 80cc 유분을 모으는, 질소의 약간의 과압(40kPa)하에서 실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(높이: 40cm; 직경:2cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 15-28을 합하고, 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 이것에 의해, 오렌지 오일(0.47g)이 얻어진다. 이 생성물을 에틸 에테르(30cc)에 녹이고, 에틸 에테르내 염산의 0.23N 용액(5cc)을 첨가시킨다. 형성된 침전을 빼내고, 에틸 에테르(3×5cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하(5mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해서 N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐-2-프로필)-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, D 시리즈(0.4g)를 융점이 190-200℃(페이스트 형태로 녹음)인 흰색 고체의 형태로 얻고, 이들의 NMR 스펙트럼은 실시예 14에서 기술된 생성물과 동일하다.
[α]20 D= +16.7±0.5° (1%, 디메틸포름아미드).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특징밴드를 가진다(단위: (cm-1):
3280, 3060, 2960, 2925, 2875, 2685, 2610, 2480, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1370, 1320, 1230, 875, 830, 755.
N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, D 시리즈는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
에탄올(40cc)내 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈(2g) 및 2-메틸프로필아민(2.75cc)의 혼합물을 황화수소로 포화시키고나서 100℃로 16시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후에, 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시켜 오렌지 오일(2.3g)을 얻는다. 이 생성물을 염화메틸렌(500cc)으로 용리시키고 나서 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(97.5:2.5 부피비)(500cc) 연속적으로 용리시키면서 60cc 유분을 모으는 질소의 약간의 과압(4kPa)하에서 실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(높이:40cm; 직경:4cm)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 12-16을 합하고 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜서 오렌지 오일(1.25g)을 얻는다. 이 생성물을 에틸 에테르(50cc)에 녹이고, 이 용액을 활성탄 3S로 처리하고 여과시킨다. 에틸 에테르내 염산의 3N 용액(1cc)을 이들 이 여액에 첨가시킨다. 형성된 침전물을 빼내어, 에틸 에테르(3×100cc)로 씻어내고, 40℃, 감압하(5mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해 N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, D 시리즈(1g)을 약 120℃(페이스트 형태로 녹음)에서 녹는 노란색 고체 형태로 얻는다.
[실시예 16]
아세트산(25cc)내 N-펜틸-10-[(2RS)-1-(1-필롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.7g)와 아세트산 수은(1.4g)의 현탁액을 20℃의 온도에서 16시간동안 휘저서 섞어준다. 얻어진 검은 현탁액을 에틸 에테르(15cc)로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 40℃, 감압하 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 갈색 잔류물을 증류수 (20cc)으로 pH 13까지 염기성 홧키고 에틸 아세테이트(25cc)로 추출시킨다. 유기상을 증류수(10cc)로 씻어주고, 탄산 칼륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압하 (30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 점성 밝은 갈색 오일 (1.5g)을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 (90:10 부피비)(800cc)로 용리시키면서 25cc 유분을 모으는 질소의 약간의 과압(40 kPa)하에서 실리카겔(0.04-0.063mm)의 컬럼(높이:45cm; 직경:3.2cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 13-23을 합하고 40℃, 감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 점성 오일을 에틸 에테르(25cc)에 녹이고 이소프로필 에테르 내 염산의 3.3N 용액(1cc)을 적가시키고 휘저어 섞어준다. 형성된 침전을 빼내고, 이소프로필 에테르(2×5cc)로 씻어주고, 40℃, 감압하(5mmHg; 0.7kPa)에서 건조시킨다. 이것에 의해서 N-펜틸-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.9g)을 융점이 214℃이고 흰색 분말 형태로 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm 단위), J (Hz 단위):
0.9(d, J=7, 3H, -CH2(CH3); 1.32(Mt, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1.55(Mt, 2H, -CH2(CH2-CH3); 1.8(D, J=7, 3H, -CH3); 1.75-2(Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2-); 2.85, 3.10, 3.6 및 3.75(4Mt, 1H 각각, 피롤리딘
Figure kpo00058
N-CH2-); 3.26(Mt, 2H, -CONH=CH2-); 3.77(Mt, 2H,
Figure kpo00059
N-CH2-); 4.77(Mt, 1H,
Figure kpo00060
N-CH
Figure kpo00061
); 7-7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.53(S, 1H, 1-위치에서 -H); 7.55(D, J=8, 1H, 3-위치에서 -H); 8.66(T, J=5.5, 1H, -CONH-); 10.80(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특징 밴드를 가진다(단위: (cm-1):
3270, 3060, 2950, 2920, 2860, 2850, 2670, 2610, 2580, 1645, 1590, 1535, 1460, 1375, 1305, 1230, 860, 830, 750.
N-펜틸-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
무수 에탄올(30cc)내 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2g)와 펜틸아민(3cc)의 현탁액을 황화수소로 포화시키고나서 100℃의 온도로 2시간동안 가열시킨다. 냉각시킨후에, 혼합물을 40℃, 감압하(30 mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 페이스트 잔류물을 에틸 에테르(50cc) 및 증류수(15cc)에 용해시킨다. 유기상을 분리시키고, 탄산칼륨상에서 건조시키고 40℃, 감압하(30mmHg: 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류 점성 노란색 오일을 에틸 아세테이트(300cc)로 용리시키고 25cc 유분을 모으는 실리카겔(0.2-0.063mm)의 컬럼(높이:35cm; 직경:2.6cm)상 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 3-9을 결합하고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 그 후 N-펜틸-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2.25g)을 노란색 오일 형태로 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm 단위), J (Hz 단위):
0.9(d, J=7, 3H, 펜틸 -CH3); 1.35(Mt, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1.7(Mt, 2H, -CH2(CH2)2-CH3); 3.55-3.90(Mt, 4H, N-CH2- 및 -CSNH-Cu2-); 7-7.35(Mt, 5H, 방향족); 7.43(DD, J=8 및 1, 1H, 3-위치에 -H); 7.57(D, J=1, 1H, 1-위치에 -H).
[실시예 17]
N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드(1g)을 무수에탄올(20cc)내 푸말산 용액(0.27g)에 용해시키고, 그 혼합물을 40℃, 감압 (30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 아세트산(16.7cc)에 용해시키고 아세트산 수은(0.78g)을 첨가한다. 얻어진 현탁액을 증류수 (25cc)로 희석시키고 여과한 검은 현탁액을 얻기 위해서 20℃의 온도에서 16시간동안 교반시킨다. 오렌지색 여액을 가성 소다 용액(d=1.33)으로 pH 13까지 알칼리화시키고 에틸 아세테이트 (2×50cc)로 추출한다. 결합된 유기상을 증류수(2×25cc) 및 포화 염화나트륨 수용액(25cc)으로 계속해서 세척하고 활성탄 3S의 존재하에서 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여 40℃, 감압하(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류의 노란색 오일(1g)을 약간 높은 압력의 질소(4kPa)하에 에틸아세테이드(500cc) 및 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물(부피로 90:10)(1.2리터)로 계속해서 용리하고, 50cc 유분을 수집하면서 실리카겔(0.04-0.063mm) 컬럼(높이: 25cm; 직경: 2cm) 상에서 크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 유분 21-30을 결합하여 40℃ 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 노란색 오일(0.46g)을 얻고 결정화시킨다. 이 생성물을 환류하에서 이소프로필에테르(10cc)에 용해시킨 후 5℃의 온도에서 1시간 동안 방치한 채로 둔다. 생성된 결정을 빼내고, 이소프로필 에테르(2×2cc)로 세척하고 40℃, 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시킨다. 그러면 N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드(0.23g)을 융점 95℃의 회백색 결정의 형태로 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ(ppm 단위) 및 J(Hz 단위):
0.9 (Mt, 9H, 2-메틸부틸의 2-CH₃, 및
Figure kpo00062
NCH2CH₃); 1.14 및 1.44 (2Mt, 각각 1H, -CH2-CH₃); 1.62 (D, J=7.3H, CH₃); 1.65 (Mt, 1H, 2-메틸부틸
Figure kpo00063
CH-); 2.23(S, 3H, -N-CH3); 2.41(Mt, 2H,
Figure kpo00064
N-CH2-CH3); 2.67(DD, J=14 및 6.5 N-CH2의 1H, 1H); 3-3.3(Mt, 2H, -CONH-CH2-); 4.17 (Mt, J =7, 6.5, 및 6, 1H,
Figure kpo00065
N-CH
Figure kpo00066
) 6.90-7.3 (Mt, 5H, 방향족); 7.42 (DD, J =8, 1, 1H, 3- 위치에 -H); 7.55 (D, J =1H, 1-위치에 -H); 8.4(T, J=5.5, 1H, -CONH-).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특성 밴드(cm-1)을 가진다:
3320, 3060, 2965, 2930, 2875, 2845, 2790, 1630, 1590, 1580, 1540, 1460, 1415, 1380, 1320, 1240, 825, 750.
N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조될 수 있다.
무수 에탄올(15cc)내 N-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1g) 및 (2RS)-2-메틸부틸아민(4.9cc)의 용액을 황화수소로 포화시키고 100℃의 온도에서 16시간동안 가열시킨다. 냉각후, 혼합물을 40℃, 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조로 농축시킨다. 오일의 오렌지색 잔류물을 질소의 약간 높은 압력(40kPa)하에서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물(부피로 80:20)(500cc)로 용리하고 40-cc 유분을 수집하면선 실리카겔(0.04-0.063mm) 컬럼 (높이: 25cm, 직경: 2cm)상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 유분 4-8을 결합하고 40℃, 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드(1.88g)을 노란색 오일의 형태로 얻는다.
[실시예 18]
아세트산수은(1.3g)을 아세트산(25cc)내 N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.4g)의 용액을 첨가하고 얻어진 현탁액을 20℃의 온도에서 2시간동안 교반시킨다. 생성된 검은 침전을 빼내고 아세트산(2×5cc)으로 세척하고 여액을 60℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 갈색 잔류물을 증류수(15cc) 및 에틸 아세테이트(25cc)로 용해시키고 N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시킨다. 유기상을 분리 시키고 수퍼셀 상에서 여과시키고 타산칼륨으로 건조시키고 다시 여과시키고 20℃, 감압(30mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 얻어진 연한 노란색 비스코스 수지(1.3g)를 이소프로필 에테르(50cc)에 용해시키고 이소프로필 에테르 내 염산의 3.3N 용액(1cc)으로 처리한다. 침전을 빼내고 이소프로필 에테르(3×10cc)로 세척하고 40℃, 감압(5mmHg; 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그러면 N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드(1.2g)을 m.p.155-160℃(페이스트를 생성하는 용융물)의 회백색 분말을 얻는다.
양성자 NMR(205 MHz, DMSO, δ(ppm단위) 및 J(Hz 단위):
0.89 및 0.90(D, 및 T, J=7, 6H, CH-CH₃); 1.13 및 1.43(2Mt, 각각 1H, -CH₂CH₃); 1.7(Mt, 1H, 2-메틸부틸
Figure kpo00067
CH-); 1.79(D, J=7, 3H, -CH₃); 1.75-2(Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2-CH2-); 2.85, 3.10, 3.60 및 3.75(Cx, 각각 1H, 피롤리딘의 2
Figure kpo00068
N-CH; 3-3.3(Mt, 2H, -CONH-CH₂), 3.65-3.90(Mt, 2H,
Figure kpo00069
N-CH₂-); 4.8(Mt, 1H,
Figure kpo00070
N-CH ); 7-74(Mt 5H 방향족); 7.55(S, 1H, 1-위치에 -H); 7.57(D, J=8, 1H, 3-위치에 -H); 8.65(T, J=5.5, 1H, -CONH-); 10.85(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특성 밴드(cm-1)을 가진다.
3290, 3060, 2980, 2925,2875, 2670, 2585, 2475,1645, 1595, 1535, 1460, 1410, 1380, 1305, 1230, 830, 755.
N-[(2RS)-2-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조될 수 있다.
무수 에탄올(15cc)내 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2g) 및 2-메틸부틸아민(3 cc)을 교반시킨 현탁액을 황화수소로 포화시키고 그 혼합물을 115℃ 온도에서 1시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 50℃, 간압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류의 노란색 페이스트를 에틸 아세테이트(30 cc) 및 증류수 (20 cc)로 용해시킨다. 유기상을 분리시키고 포화 염화 나트륨 수용액(20 cc)로 세척하고 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류의 비스코스 노란색 오일(2.2g)을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(부피로 92:8) (300 cc)로 용리하고 25-cc 유분을 수집하면서 시리카겔(0.04-0.063 mm)의 및 (높이: 40cm; 직경 3.2cm) 상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 유분 6-11을 결합하고 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하의 건조되도록 농축시킨다. N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.8g)을 점성의 노란색 오일의 형태로 얻는다.
[실시예 19]
아세트산 수은 (2.2g)을 아세트산 (50 cc)내 N-[(2S)-2-메틸부틸]-0-[1-(1-피롤리디닐)-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(2.5g)의 용액을 첨가하고 그 혼합물을 20℃의 온도에서 16시간동안 교반시킨다. 얻은 오렌지색 현탁액을 증류수(100 cc)로 희석시키고 여과하여 여액을 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 증류수(100 cc) 및 에틸 아세테이트(200 cc)로 녹인다. 수산화나트륨(d=1.33)을 pH 13까지 첨가시킨다. 유기상을 정치시킨 후 분리시키고 증류수(2×50 cc) 및 포화 염화나트륨 수용액(50 cc)로 계속해서 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과후, 노란색 여액을 40℃, 감압(30mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다 : 그후 오렌지색 오일(1.9g)이 얻어진다. 이 생성물을 에틸 아세테이트(10 cc) 에 용해시키고 이소프로필 에테르내 염산의 3.3N 용액(1.4 cc)을 교반하면서 한방울씩 첨가한다. 생성된 결정을 여과로 분리하고 이소프로필 에테르(3×10 cc)로 세척하고, 감압(5 mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시킨다. 그후 N-[(2S)-2-메틸부틸]-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(1.05g)를 실시예 18에 설명한 생성물과 동일한 NMR 스펙트럼의 m.p. 190℃의 베이지색 고체의 형태로 얻는다.
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특성 밴드(cm-1)를 가진다.
3280, 3060, 2960, 2930, 2875, 2680, 2590, 2480, 1640, 1595, 1540, 1460, 1380, 1310, 1235, 860, 830, 755.
N-[(2S)-2-메틸부틸]-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드, L 시리즈는 하기 방법으로 제조될 수 있다:
에탄올(60 cc)내 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보 티오아미드, L 시리즈(4g) 및 (2S)-2-메틸부틸아민(5g)의 혼합물을 황화수소로 포화시키고나서 100℃ 온도에서 16시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 그 용액을 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 오렌지색 오일(5.3g)을 얻고 이 생성물을 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(부피로 97.5:2.5) (2리터)로 용리하고 60-cc 유분을 수집하면서 실리카겔(0.063-0.2mm)의 컬럼(높이: 48cm; 직경: 4 cm) 상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 유분 23-29을 결합하고 40℃ 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 오렌지색 오일(4.1g)이 얻어진다. 이 생성물을 이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (부피로 75:25)에 용해시키고, 이소프로필 에테르내 염산 0.72N 용액(12.8 cc)를 5℃에서 교반하면서 첨가한다. 생성된 침전을 물을 빼내고 이소프로필 에테르(3×20 cc)로 세척하고 40℃, 감압(5 mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시킨다. N-[(2S)-2-메틸부틸]-2-페노티아진카르 보티오아미드 히드로클로라이드, L시리즈(3.2g)를 실시예18에 설명한 티오아미드와 동일한 NMR 스펙트럼의 m.p. 135-140℃ (페이스트를 생성하는 용융물)인 노란색 고체의 형태로 얻는다.
[α]20 D=28.30 0.6° (1%; 디메틸포름아미드).
[실시예 20]
아세트산 수은(0.7g)을 아세트산 (16 cc) 내 N-(2RS)-2-메틸부틸]-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L시리즈(0.8g) 용액에 첨가하고 그 혼합물을 20℃의 온도로 16시간동안 교반시킨다.
얻어진 오렌지색 현탁액을 증류수(50 cc)로 희석시키고 여과하여 여액을 40℃, 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 cc) 및 증류수(25 cc)에 녹인다. 가성소다 용액(d=1.33)을 pH 13까지 첨가한다. 유기상이 안정된 후에 분리하고 포화 염화나트륨 수용액(25 cc) 및 증류수(2X25 cc)로 계속해서 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과후, 노란색 여액을 40℃, 감압 (30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨 후 노란색 검(0.5g)을 얻는다. 이 생성물을 이소프로필 에테르(25 cc)에 용해시키고 난 후 이소프로필에테르내 염산의 0.24N 용액(5.4 cc)을 5℃의 온도에서 교반하면서 한방울씩 첨가한다. 생성된 침전을 여과로 분리시키고 이소프로필 에테르(3×10 cc)로 세척하고, 감압(5 mmHg; 0.68 kPa)하에서 건조시킨다. 그후 N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(0.4g)을 실시예 18에 설명한 생성물과 동일한 NMR 스펙트럼의 m.p. 178℃의 흰색 고체의 형태로 얻는다.
[α]20 D=15.5± 0.5° (1%; 디메틸포름아미드).
적외선 스펙트럼(KBr)은 하기의 특성 밴드(cm-1)을 가진다.
3310, 3060, 2960, 2925, 2870, 2680, 2600, 2475, 1635, 1590, 1540, 1470, 1410, 1380, 1310, 1230, 870, 830, 755.
N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진 카르보티오아미드 흐드로클로라이드, L 시리즈는 하기 방법으로 얻을 수 있다. 에탄올(50 cc)내 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 L시리즈(2g) 및 (2RS)-2-메틸부틸아민(9.5 cc)의 혼합물을 황화수소로 포화시키고나서 100℃ 온도에서 16시간동안 가열한다. 냉각시킨 후. 그용액을 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 오렌지색 오일(3.8g)을 얻고 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(부피로 97.5:2.5) (1.5리터)로 용리시키고 30- cc 유분을 수집하면서 실리카겔(0.063-0.2 mm)의 컬럼(높이: 40 cm; 직경: 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 유분 35-46을 결합하고 40℃ 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 오렌지색 오일(1.8g)이 얻어진다. 이 생성물을 이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물(부피로 80:20)(60 cc)에 용해시키고 난뒤 이소프로필에테르내 염산 0.37N 용액(11 cc)를 5℃의 온도에서 교반하면서 첨가한다. 생성된 침전을 빼내고 이소르로필 에테르 (3×10 cc)로 세척하여 40℃, 감압(5 mmHg; 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그러면 N-[(2RS)-2-메틸부틸]-10-[1-1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드 L 시리즈 (1.4g)를 실시예 18에 설명한 티오아미드와 동일한 NMR 스펙트럼의 m.p. 120-125℃ (페이스트를 생성하는 용융물)인 노란색 고체의 형태로 얻는다.
[α]20 D=24.3± 0.8° (0.7%; 디메틸포름아미드).
[실시예 21]
에탄올(20 cc)내 10-(1-디에틸아미노)-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드 L 시리즈(2g) 및 푸말산 용액(0.52g)의 용액을 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 교반하면서 아세트산 (3 cc)로 용해시키고나서 수은산(1.5 g)을 첨가하고 20℃의 온도에서 16시간동안 교반시킨다. 얻어진 회색의 현탁액을 증류수 (60 cc)로 희석시키고 여과한다. 오렌지색 여액을 가성 소다 용액(d=1.33)으로 pH 13까지 처리시키고 에틸 아세테이트(200 cc)로 추출한다. 유기상을 증류수(2×50 cc) 및 포화 염화나트륨 수용액 (500 cc) 로 계속해서 세척시키고 활성탄 3S 의 존재하에서 황산 마그네숨으로 건조시킨다. 여과후, 노란색 여과물을 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨 후, 오렌지색 오일(1.55g) 을 얻는다. 이 생성물을 약간 높은 압력의 질소(40 kPa)하에서 에틸 아세테이트 (750 cc) 및 에틸 아세테이트 메탄올과의 혼합물 (부피로 90:10) (1500 cc)에 용리시키고, 50 cc 유분을 수집하면서 실리카겔(0.04-0.063mm)의 컬럼(높이: 25cm; 직경: 2.6 cm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 21-24을 결합하여 40℃ 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 노란색 오일[α]20 D=15.6 ; 0.641% 클로로포름)(1.1g)을 얻는다. 이 생성물을 이소프로필 에테르(100cc)에 용해시킨후 이소프로필 에테르내 0.45N 염산의 용액(5.8 cc)을 5℃의 온도에서 교반하면서 첨가하고 30분동안 계속 교반한다. 생성된 침전물을 빼내고 이소프로필 에테르(2 cc)로 세척하고 40℃, 감압(5 mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시킨다. 그후 10-(1-디에틸아미노)-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드 L 시리즈(0.88g)를 m.p. 100-105℃ (페이스트를 생성하는 용융물)의 희색 고체의 형태로 얻는다.
[α]20 D=15.6± 0.641% 클로로포름)
양성자 NMR(250 MHz, DMSO, δ(ppm), J(Hz):
0.93(D, J=7, 6H, -CH(CH₃)₂); 0.98 및 1.17(2T, J=7, 각각 3H, -N(CH2CH3)2); 1.44(Q, J=7, 2H
Figure kpo00071
N-CH2CH2-); 1.62(Mt, 1H, 3-메틸부틸
Figure kpo00072
CH-); 1.85 (D, J=7, 3H, -CH3); 3.17(Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 3.3(Mt, 2H, -CONH-CH₂-); 3.4(MT, N-CH₂-의 1H, 1H); 3.76(DD, J=14 및 7.5, N-CH₂- 1H, 1H); 4.81(Mt, 1H, N-CH ) ; 7-7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.52(S, 1H, 1-위치에 -H); 7.53(D, J=7.5, 1H, 3-위치에 -H); 8.6(T, J=5.5, 1H; -CONH-); 10.13(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스펙트럼(BKr), 특성밴드(cm-1):
3270, 3060, 2955, 2940, 2870, 2640, 2580, 2480, 1640, 1590, 1535, 1460, 1415, 1395, 1385, 1365, 1310, 1230, 875, 830, 755.
10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈는 하기의 방법으로 얻을 수 있다.
무수에탄올 (45 cc)내 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 산 푸마레이트, L 시리즈(3g) 용액에 3-메틸부틸아민(10.7 cc)을 첨가하고 이 용액을 황화수소로 포화시킨다. 그리고 나서 혼합물을 105℃로 16시간 동안 방치시키고, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조 도로 농축 시킨다. 오렌지색 잔류 오일을 에틸 아세테이트 및 시클로 헥산의 혼합물(부피로 70:30) (40 cc)로 용리시키고 30-cc 유분을 수집하면서 실리카겔(0.2-0.63 mm)의 컬럼(높이: 35 cm; 직경: 3 cm)상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 유분 7-10을 결합하고, 50℃ 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조 도로 농축시켜 하기 실시예 22에 설명한 것과 동일한 NMR 특성의 오렌지색 오일 형태의 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(3.1g)을 얻는다.
10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 산 푸마레이트, L 시리즈는 하기의 방법으로 얻을 수 있다.
무수 피리딘(104 cc)내 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈(5.2) 및 트리에틸아민(2.2 cc)의 용액을 교반 하면서 20℃에서 1시간 동안 황화수소로 포화시키고 나서 20℃로 17시간 동안 교반한다. 반응 환합물을 1시간동안 질소로 퍼이지 시키고 증류수(500 cc)에 붓고 에틸 아세테니트(2×250 cc)로 추출한다. 결합한 유기상을 증류수(3×100 cc) 및 포화 염화나트륨 수용액 (100 cc) 로 연속적으로 세척 시키고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 노란색 여과액을 40℃, 감압하(30 mmHg; 4 kPa)에서 건조 되도록 농축시켜 6.5g 의 노란색 오일을 얻는다. 이생성물을 시클로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(부피로 30:70) (3리터)로 용리시키고, 150 cc 유분을 수집하면서 시리카겔(0.2-0.063 mm)의 컬럼 (높이: 44 cm; 직경 3.4 cm)의 컬럼(높이: 44 cm; 직경 3.4 cm)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 유분 8-17을 결합하여 40℃ 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조 도로 농축시킨다. 오렌지색 오일 [α]20 D=-33.7° 0.6°± 1.006%; 클로로포름(5.08g)을 얻는다. 이 생성물을 60℃의 온도에서 에탄올(20 cc)에 용해 시킨 후 이 용액을 60℃의 온도에서 에탄올(20CC)내 푸말산(1.56 g)의 용액에 붓고 16시간 동안 5℃로 방치한 채로 둔다. 생성된 결정을 배수시키고 에탄올(2×2 cc)로 세척하고 40℃, 감압 (5 mmHg; 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그후 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 산 푸마레이트, L 시리즈(5.5 g) 을 m.p. 186℃의 노란색 결정의 형태로 얻는다.
[α]20 =+29.1 0.60°(1%; 디메틸포름아미드).
10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈는 하기의 방법으로 얻을 수 있다. 디메틸포름아미드(86 cc)내 10-(1-에틸아미노-2-페노티아진 카르보니트릴, L 시리즈(7g) 용액에 탄산나트륨(3.2g) 및 요오도에탄 (2.3 cc)를 첨가시키고 나서 이 혼합물을 6시간 동안 150℃로 가져온다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 40℃, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조하기 위해서 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트(350 cc)에 녹인다. 얻어진 이 수용액을 연속적으로 증류수(2×100 cc) 및 포화 염화나트룸 수용액(100 cc) 으로 세척 시키고 활성탄 3s의 존재 하에서 황산 마그네슘으로 건조 시키고 여과한다. 이 노란색 여액을 40℃ 감압하(30 mmHg: 4 kPa)에서 건조 도로 농축시켜 천천히 결정화 하는 오렌지색 오일 (6.65g) 얻는다. 이 잔류물을 환류 하에서 최소량의 이소 프로필 에테르에 용해시키고 소량의 불용성 물질을 뜨겁지 않게 여과 시키고 여액을 3일간 5℃의 온도에서 저장시킨다. 생성된 결정을 배수시키고 이소프로필 에테르 (2×2cc)로 세척하고 40℃, 감압(5 mmHg; 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그후, 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈(2.9g)을 m.p. 83℃ ([α]20 D=+9 0.3°± 0.978%; 클로로포름)의 베이지색 결정형태로 얻는다. 그리고 나서 여액을 40℃ 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조 시키기 위해 농축시켜 m.p. 81-82℃의 베이지색 고체 형태로 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보닐트릴 L 시리즈 2.3g을 더 얻는다.
[α]20 D=+8.7± 0.3° (1.2%; 클로로포름).
10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴 L 시리즈는 하기의 방법으로 얻을 수 있다.
톨루엔 (160 cc)내 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄설포네이트, L시리즈(16g)의 용액에 에틸아민(30 cc) 을 첨가시키고 나서 이 혼합물을 105℃로 24시　 도안 가져온다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 40℃ 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시키고 그 잔류물을 에틸에테르 (250 cc) 및 N 수산화 나트륨 수용액(50 cc)에 녹인다. 교반 후, 유기상을 분리하고 증류수(50cc) 및 포화 염화나트륨 수용액(50cc)로 연속적으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조 도로 농축 시켜 노란색 오일 (13.8g)을 얻는다. 이 잔류물을 60℃의 온도에서 에탄올 (46 cc)에 용해시키고 이 용액을 에탄올 (46 cc)내 푸말산 (5.2g)의 용액에 60℃에서 붓고 5℃의 온도로 16시간동안 놓아둔다. 생성된 노란색 침전을 배수시키고 에탄올 (2×5 cc)로 세척한 후 40℃, 감압(5 mmHg, 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그후 10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아 진카르보니트릴 푸마레이트, L시리즈 ([α]20 D=+6.2 0.4°±1.008%; 디메틸포름아미드)(9.7g)을 얻는다. 이 생성물은 에틸 에테르(200 cc)내에 현탁 시키고 N 수산화나트품 수용액(100 cc)를 첨가한다. 교반 후, 유기상을 분리시키고 수용성 상은 에틸에테르(50 cc)로 추출한다. 유기상을 결합하고 포화 염화나트륨 수용액(100 cc)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 시키고 여과 시킨후, 40℃, 감압(300 mmHg; 40 kPa 및 그후 30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조시키기 위해 농축시킨다. 10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈(7g)은 노란색 오일 형태로 얻어진다.
[α]20 D=+12± 0.3° (2%; 클로로포름).
[실시예 22]
에탄올(20 cc)SO 10-(1-디에틸아미노)-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈(2g) 및 푸말산 (0.52g) 용액을 40℃ 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축 시킨다. 잔류물을 아세트산(35 cc)으로 교반하면서 녹이고 아세트산 수은(1.5g)으로 처리한다. 교반을 20℃에서 16시간 동안 계속한다. 얻어진 검은 현탁액을 증류수(60 cc)로 희석시키고 여과한다. 오렌지색 여액을 가성 소다 용액(d=1.33)으로 ph 13까지 처리하고 에틸 에테르(200 cc)로 추출한다. 유기상을 증류수(2×50 cc)및 포화 염화나트룸 수용액(50 cc)로 연속적으로 세척시키고 활성탄 3s의 존재하에서 황산 마그네숨으로 건조시킨다. 여과 후, 무색의 여액을 40℃, 감압하(30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 그후 연한 노란색 오일(2g)이 얻어진다. 이 생성물을 약간 높은 압력의 질소(40 kPa)하에서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(부피로 90:10) (1000 cc)로 용리시키고, 50cc 유분을 수집하면서 실리카겔(0.04-0.063 mm)의 컬럼(높이: 25 cm; 직경 2.6cm)상에서 크로마토르래피에 의해 정제시킨다. 유분 3-9을 결합하여 40℃ 감압(30mmHg: 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 노란색 오일([α]20 D=-15±1 °;0.6%; 클로로 포름) (1.5g)을 얻는다. 이 생성물을 이소 프로필 에테르(100cc)에 용해시킨 후 5℃의 온도에서 이소 프로필 에테르 내 염산의 0.45 N 용액(5.8 cc)으로 교반하면서 처리한다. 교반을 30분간 계속한다. 생성된 결정을 배수시키고 이소프로필 에테르(2 cc)로 세척하고 40℃, 감압(5 mmHg; 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그후 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, D 시리즈(0.8g)을 실시예 21에서 얻은 생성물과 동일한 NMR 스펙트럼의 m.p. 105-110℃(페이스트를 생성하는 응융물)의 희색고체의 형태로 얻는다.
[α]20 D=-14.6± 0.5°(0.5%; 디메틸포름아미드).
적외선 스펙트럼 (KBr)은 하기의 특성 밴드(cm-1)을 가진다.
3280, 3050, 2950, 2860, 2620, 2580, 2470, 1640, 1590, 1535, 1460, 1410, 1390, 1380, 1360, 1305, 1230, 870, 825, 750.
10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈는 하기의 방법으로 얻을 수 있다:
무수 에탄올(45cc)내 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 산 푸마레이트 , D 시리즈(3g)용액에 3-메틸부틸아민(10.7cc)을 첨가시키고나서 이용액을 황화수소로 포화시킨다. 그 혼합물을 105℃로 16시가농안 가져오고, 50℃, 감압 (30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류의 오렌지색 오일을 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물(부피로 75:25)(400cc)로 응리시키고 40-cc 유분을 수집하면서 실리카켈(0.2mm - 0.063)의 컬럼(높이 : 35 cm ; 직경; 3 cm)상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 유분4-6을 결합하고 50℃, 감압(30mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시켜 10-(1-디에틸아미노-2-프로필]-N-(3-메틸-1-부틸)-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈(3.1g)을 얻는다.
10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 산 푸마레이트, D시리즈는 하기의 방법으로 얻을 수 있다:
무수피리딘(68cc)내 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, D 시리즈(3.4g) 및 트리에틸아민 (1.4cc)의 용액을 교반하면서 실시예 21에 설명한 것 처럼 조작하여 오렌지색 오일(4g)을 얻는다. 이 생성물을 60℃에서 에탄올(13cc)에 용해시키고 이 용액을 에탄올(13cc)내 푸말산(1.16g)의 용액속으로 5℃에서 붓는다. 생성된 결정을 물을 빼고, 에탄올(2×2cc)로 세척하고 40℃, 감압(5mmHg: 0.7 kPa)에서 건조시킨다. 그후, 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보티오아미드 산 푸마레이트, D 시리즈 (3.47g)를 m.p. 180℃의 노란색 고체형태로 얻는다.
[α]20 D=-32± 0.6° (0.9%; 디메틸포름아미드).
10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, D 시리즈는 하기의 방법으로 얻어질 수 있다:
디메틸포롬아미드(50cc)내 10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진 카르보니트릴, D 시리즈 (4g) 및 탄산나트륨(1.32g) 및 요오도에탄(1cc)의 혼합물을 150℃로 6시간동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응홍합물을 50℃, 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트(100 cc)에 용해 시키고 증류수(50cc) 및 포화염화나트륨 수용액(50 cc) 으로 연속적으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시켜 40℃, 감압 (30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 그후 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, D 시리즈 (3.4g)을 노란색 오일의 형태로 얻는다.
[α]20 D=-6.8± 0.4° (1.3%; 클로로포름).
10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴산 푸마레이트, D 시리즈를 하기의 방법으로 얻을 수 있다:
톨루엔(100cc)내 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-2-프로필 메탄설포네이트, D 시리즈(10g)의 용액에 에틸아민(18.75cc)을 첨가시키고 나서 이 혼합물을 105℃로 24시간동안 가져온다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 40℃, 감압(30mmHg; 4kPA)하에서 건조되도록 농축시킨다. 그 잔류물을 에틸에테르(250cc)에 흡수시키고 N 염산 수용액 (2×100cc)로 연속적으로 추출한다. 결합한 수용성 상을 가성소다 (d=1.33)로 pH 13으로 알칼리화시ㅣ고 에틸 에테르(2×200cc)로 추출한다. 결합한 유기상을 증류수(50cc) 및 포화 염화나트륨 수용액 (50cc)로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘로 건조하고 여과하여 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 그후, 10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, D 시리즈(5g)을 오렌지색 오일이 형태로 얻는다. 이 생성물을 에탄올(17cc)에 60℃에서 용해시키고 이 용액을 동일온도에서 에탄올(17cc)내 푸말산 (1.9g) 용액에 붓고 난후 먼저 결정화 시키고 혼합물을 20℃에서 16시간동안 놓아둔다. 고체를 배수시키고 에탄올(2-X2cc)로 세척하고, 40℃, 감압(5mmHg; 0.7 kPa)하에서 건조시킨다. 그후 10-(1-에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴 산 푸마레이트, D시리즈(4g)을 m.p. 208℃의 노란색 고체의 형태로 얻는다.
[α]20 D=-5.2± 0.5° (0.9%; 디메틸포름아미드).
[실시예 23]
N-(3-메티부틸)-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(0.3g)을 무수 에탄올(5cc)내 푸말산(81mg) 용액에 용해시키고, 그 혼합물을 40℃, 감압(30mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 머랭같은 경점성의 잔류오렌지색생성물을 아세트산 (5cc)에 용해시키고 아세트산 수은(0.23g)을 첨가한다. 얻어진 어렌지색 현탁액을 20℃의 온도에서 16시간동안 교반 시킨다. 반응 혼합물을 60℃, 감압(30mmHg; 4 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔류물을 증류수(10cc)녹이고 여과시키고 여액을 가성소다(d=1.33)로 pH13까지 알칼리화시키고 에틸아세테이트(2×10cc)로 추출한다. 결합하 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10cc)으로 세척하고 황상 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 40℃, 감압 (30 mmHg; 4 kPa)하에서 건조시키기 위해 농축시킨다. 잔류의 노란색 오일 (0.15g)을 에틸아세테이트(2cc)를 첨가한다. 얻은 용액을 5℃로 냉각시키고 이소프로필 에테르 내 0.065N 염산의 용액 (5.1cc)한 방울씩 첨가하고 교반시킨다. 생성된 침전을 물을 빼고 이소프로필 에테르 (3×5cc)로 세척하고, 40℃, 감압 (5mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시킨다. 그후 N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프리필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드. (0.13g)을 m.p. 110-120℃(페이스트를 형성하는 용융물)의 회백색 고체의 형태로 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, ppm으로 δ, Hz로 J): DMSO 용액에서 질소의 염화 때문에 2개의 형태가 얻어진다.
0.92(D, J=7, 6H, -CH(CH₃)₂); 1.06 및 1.20(넓은 2T,3H
Figure kpo00073
NCH₂CH₃);1.45(Mt, 2H, -CH₂CH
Figure kpo00074
); 1.63 (Mt, 1H, 3-메틸부틸
Figure kpo00075
CH-); 1.82 (넓은 D, 3H, -CH₃; 2.77 (Cx, 3H,
Figure kpo00076
NCH₃); 3.15 (Cx, 2H,
Figure kpo00077
NCH2-CH3); 3.29 (Cx, 2H, -CONH-CH2); 3.48 및 3.75(2 Cx, 3.46-DD, J=14 및 3, 및 3.73(DD, J=14 및 δ 2H, N-CH2-); 4.76 (Cx, 1H,
Figure kpo00078
N-CH
Figure kpo00079
); 7-7.4 (Cx, 5H, 방향족); 7.53 (S, 1H, 1, 1-위치에 -H); 7.54(D, J=8, 1H, 3-위치에 -H); 8.59(Cx, J=5.5, 1H, -CONH-); 10.20(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스페트럼(KBr)은 하기의 특성 밴드 (cm )을 갖는다:
3270, 3060, 2950, 2930, 2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365, 1310, 1230, 870, 845, 830, 755.
N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조 할 수 있다:
무수 에탄올 (15cc)내, 10[(2RS)-1-(N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 (1g) 및 3-메틸부틸아민 (4.9cc)용액을 황화수소로 포화 시키고, 16시간동안 100℃ 온도범위로 가열시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 오렌지 용액을 감압 (30mmHg; 4 kPa)하에 40℃에서 건조 농축시킨다. 잔류 오렌지 오일을 약간 초과 질소압 (40 kpa)하에 실리카겔(0.04-0.063mm)의 컬럼(높이: 25 cm ; 직경 2cm)사에서 에틸아세테이트 및 시클로헥산 혼합물 (부피비 80:20)(500cc)로 용리시키고, 30-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피로 정재시킨다. 4 내지 8유분을 배합시키고, 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kpa)하에 거조 농축시킨다. 그리하여, N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.3g)을 오렌지-노랑색 오일형으로 얻는다.
[실시예 24]
메큐릭 아세테이트(0.668g)를 교반시키면서, 아세트산(20cc)내 N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드 (1g) 현탄액에 첨가시킨다. 그리고, 혼합물을 반응시키기 위해, 20℃ 온도 범위에서 5시간 30분동안 방치한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150cc)와 증류수 (50cc)로 희석시키고, 그리고나서, 수산화나트륨(d=1.33)으로 pH13까지 처리한다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 cc)로 다시 추출한다. 배합 유기사을 포화수성 나트륨 수소탄산염 용액(100cc)로 씻고, 그 후, 포화 염화나트룸수용액(100cc)으로 씻고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kpa)하에 건조 농축시킨다. 잔류 노란색 오일(0.53g)을 약간 초과 질소압 (40kPa)하에 실리카젤 (0.04-0.063mm)의 컬럼 (높이: 30cm ; 직경: 2.5cm)상에, 계속해서, 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물(부피비 97.5:2.5) (200cc)로 용리시키고, 그 후 메틸렌 클로라이드와 메탄올 혼합물 (부피비 95:5)(200cc)로 용리시키고, 15-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피로 정제시킨다. 2내지 34 유분들을 배합시키고, 40℃에서 감압(30mmHg; 4kpa)하에 건조 농축시킨다. 생성된 고체를 배수시키고, 에틸 에테르(2×2cc)로 씻고, 40℃에서 감압 (5mmHg; 0.7kpa)하에 건조시킨다. 그리하여, N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드히드로클로라이드(0.37g)를 엷은 노란색 고체 형태 (녹는점 약 100℃ (페이스트를 생성하면서 녹는다), NMR 스펙트럼은 아래와 같이 실시예 26에 기술되었던 생성물의 것과 동일하다)로 얻는다.
적외선 스펙트럼(KBr), 특성밴드 cm-1:
3280, 3060, 2960, 2930, 2875, 2680, 2610, 2480, 1660, 1650, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365, 1310, 1235, 860, 830, 750.
N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진 카르보티오아미드 히드로클로라이드는 하기 방법으로 제조 할 수 있다:
무수 에탄올 (28cc)내, 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.89g) 및 3-메틸부틸아민(8.9cc)의 용액을 황화 수소로 포화시키고, 이 혼합물을 16시간동안 110℃ 온도 범위에서 가열시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kpa)하에 건조 농축시키고, 유성 노란색 잔류물(2.8g)을 약간 초과 질소압(40kpa)하에 실리카켈(0.04-0.063mm)의 컬럼 (높이 : 30cm ; 직경: 2cm)상에서, 계속해서 메틸렌클로라이드(100cc)로 용리시킨후, 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물(부피비 95:5)(300cc)로 용리시키고, 30-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피로 정재시킨다. 4내지 8유분들을 배합시키고, 40℃에서 감압(30mmHg ; 4kpa)하에 건조 농축시킨다. 유성 노란색 잔류물(2.1g)을 에틸 아세테이트(15cc)로 용해시키고, 에틸 에테르, 3N 염산용액(2cc)을 첨가시킨다. 혼합물을 1시간동안, 5℃ 온도범위에서 휘저어 섞는다. 생성된 침전물을 배수시키고, 에틸 아세테이트(2cc)로 씻고, 35℃에서 감압 (5mmHg ; 0.7 kpa)하에 건조시킨다. 그리하여 N-(3-메틸부틸)-10-([(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드(2.1g)을 노란색 결정 (녹는점 190℃)형태로 얻는다.
[실시예 25]
푸마르산(1.5g)을 무수에탄올(100℃)내, N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]페노티아진카르보티오아미드 용액, L 시리즈(4.57g)에 첨가시킨다. 그리고, 혼합물을 40℃에서, 감압(mmHg; 4kpa)하에 건조 농축시킨다. 노란 머랭 같은 잔류물을 아세트산(100cc)으로 용해시키고, 머큐릭 아세테이트(4.3g)을 휘저어 섞으면서 첨가시키고, 20℃ 온도 범위에서 16시간 동안 계속 휘저어 섞는다. 생성된 검정 현탄액을 50℃에서 감압 (20mmHg; 4kpa)하에 그 부피의 ¼로 농축시키고, 증류수(200cc)로 용해시키고 여과시킨다. 이과액을 수사화나트륨(d=1.33)으로 pH 13까지 알칼리화하고 에틸 아세테이트(2×200cc)로 추출시킨다. 배합 유기층은 계속해서 증류수(2×100cc)로 씻고, 포화 염화나트륨 수용액(100cc)으로 씻고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 40℃에서 감압(30mmHg; 4 kpa)하에 건조 농축 시킨다. 그리하여 N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈 (4.88g)를 약간 노란색 오일 형태로 얻는다. 이 오일 3.3g 을 에틸아세테이트(25cc)에 용해시키고, 휘저어 섞고, 이소프로필에테르내 염산 33N 용액(2.4cc)으로 처리한 후 1시간동안 5℃ 온도 범위에서 다시 휘저어 섞는다. 생성된 고체를 배수시키고, 에틸 에테르(3×10cc) 로 씻고, 40℃에서 감압(5mmHg ; 0.7 kpa)하에 건조 시킨다. 그리하여 N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈(2.55g)을 희색 고체 형태로 얻는다. (녹는점 210℃, NMR 스테트럼은 실시예 26에 기술된 것과 동일하다.)
[α]20 D=+14 ± 0.9° (0.5%; 디메틸포름아미드).
적외선 스페트럼(KBr), 특성밴드 cm-1:
3295, 3060, 2950, 2930, 2870, 2680, 2620, 2485, 1660, 1650, 1595, 1535, 1460, 1410, 1380, 1360, 1305, 1230, 855, 825, 750.
N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
무수 에탄올(90cc)내, 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L시리즈 (6g)와 3-메틸부틸아민 (18.9cc) 용액을 황화수소로 포화 시키고, 16시간 동안 105℃온도 범위로 보관한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 유성 갈색 잔류물을 실리카겔(0.02-0.063mm)의 컬럼(높이: 40cm; 직경: 4cm)상에서 메틸렌클로라이드 (1 1)로 용리시킨후, 메틸랜클로라이드와 메탄올 혼합물(부피비 95:5)(1.5 1)로 용해시키고, 80-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피로 정제시킨다. 23내지 36유분들을 배합시키고, 40℃에서 감압 (30mmHg; 4 kpa)하에 건조 농축시킨다. 그리하여 N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, L 시리즈(6.76g)를 오렌지색 오일 형태로 얻는다.
[실시예 26]
에탄올(20cc)내, N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈(2g)와 푸마르산 (0.52g)의 용액을 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kpa)하에 건조 농축시킨다. 머랭같은 농도의 노란색 잔류 생성물을 아세트산 (35cc)로 용해시킨후, 머큐릭 아세테이트(1.5g)로 처리하고 16시간동안 20℃ 온도 범위에서 휘저어 섞는다. 생성된 검은 현탁액을 증류수(50cc)로 희석시키고, 여과시킨다. 노란색 여과액을 수사화나트류(d=1.33)으로 pH 13까지 알카리화하고, 에틸 아세트이트 (2×100cc)로 추출한다. 배합유기상을 계속해서, 증류수(2×50cc)로 씻고, 포화 수성나트륨 클로라이드 용액(50cc)로 씻고, 활성탄 3S존재하에 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 무색 여과액 50℃에서 감압(30mmHg: 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 그래서, N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진 카르보티오아미드, D 시리즈(1g)를 노란색 오일 형태로 얻는다. 이 생성물을 에틸 아세테이트(10cc)에 용해시키고, 이소프로필에테르 내 3.3N 염산용액(0.7cc)으로 처리한다. 생성된 침전물을 배수 시키고, 이소프로필 에테르(3×2cc)로 씻고, 40℃에서 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에 건조시킨다. 그래서, N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, D시리즈(0.75g)을 흰색 고체(녹는점 200℃)형태로 얻는다.
[α]20 D=-17.3± 0.5° (1.1%; 디메틸포름아미드).
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm 단위) 및 J (Hz): 0.92 (T, J=7,6 H, -CH(CH-CH₃); 1.43(Q, J=7, 2H,--NH-CH₂-); 1.62(Mt, 1H 3-메틸부틸-CH-); 1.78(D, J=7.3H, -CH3); 1.75(Mt, 4H, -CH2-CH2); 2.82-3.10-3.55 및 3.75(4cx,1H 각각, 피롤리딘-CH2-N-CH2-); 3.30(Mt, 2H, -CONH_CH2); 3.75(AB, 2H,
Figure kpo00080
N-CH₂); 4.75(Mt, 1H,
Figure kpo00081
N-CH
Figure kpo00082
); 7내지 7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.53(S, 1H 1-위치에-H); 7.55(D, J=8, 1H 3-위치에 -H)8.6(T, J=5, 1H, -CHON-);10.58(cx, NH+).
적외선 스텍트럼(kBr), 특성밴드 cm-1:
3290, 3060, 2995, 2935, 2870, 2660, 2620, 2580, 1660, 1650, 1595, 1540, 1465, 1415, 1385, 1365, 1305, 1235, 860, 850, 830, 750.
N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈는 하기방법으로 제조 할 수 있다.
3-메틸부틸아민(12.9 cc)을 에탄올 (61.5cc)SO 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D 시리즈(4.1g) 용액에 첨가시키고, 그리고 나서 혼합물을 황화수소로 포화시키고, 16시간동안 105℃온도 범위에서 가열시킨다. 냉각 시킨 후, 용액을 감압(30mmHg ; 4kPa)하에 40℃에서 건조 농축시킨다. 노란색 오일을 생성시키고, 이것을 실리카겔(0.2-0.063mm)의 칼럼(높이: 30cc; 직경: 4cm)상에서 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물(부피비 95:5)(1.51)로 용리시키로, 80-cc 유분들로 수집하면서 클로마토그래피로 정제시킨다. 14내지 17부분들을 배합시키고, 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D시리즈 (4.7g)을 오렌지색 오일 형태로 얻는다.
[α]20 D=-3.2± 0.2°(1.92%; 클로로포름).
10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D시리즈는 하기 방법으로 제조될 수 있다. 무수 피리딘 (234 cc)내 10[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴, D 시리즈 (11.7g)와 트리에틸아민(4.9 cc)의 혼합물을 25℃에서 1시간동안 황화 수소로 포화시킨다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 휘저어 석고난 후, 반응 혼합물을 질소 통과 버블링으로 가스를 배출 시키고, 에틸 아세테이트(100cc)로 희석시키고, 증류슈(1L)로 붓고, 에틸 아세테이트(2×500cc)로 추출시킨다. 배합 유기상을 증류수(2×250 cc)와 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(250cc)로 계속해서 씻고, 황산 마그네슘으로 건조 시키고, 여과 시키고, 노란색 여과 액을 40℃에서 감압 (30mmHG; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 노란색 오일 (18g)을 얻고, 이것을 실리카겔(0.2-0.063 mm)의 칼럼(높이: 45cm; 직경: 4cm)상에서 메틸렌 클로라이드(1L)로 용리시킨 후, 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물 (부피비 95:5) (5L)로 용리시키고, 100-cc 유분 들로 수집하면서 크로마토그래피로 정제시킨다. 23 내지 50 부분들을 배합시키고, 40℃에서 감압 (30mHg; 4 kPa)하에 건조 농축 시킨다. 그래서, 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드, D시리즈 (10.7g)을 머랭 같은 농도의 노란색 생성물 형태로 얻는다.
[α]20 D=+40.7 0.6° (1.1%; 클로로포름).
10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴, D 시리즈는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
톨루엔(260cc)내 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄술포네이트, D시리즈(25.5g)와 피롤리딘(29.6cc) 의 혼합물을 90℃ 온도 범위에서 52시간 동안 가열 시킨다. 반응 혼합물을 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축 시킨다. 잔류물을 에틸 에테르 (500cc)로 용해시키고, 2N 메탄 술폰산 수용액 (2×100cc)로 추출시킨다. 수성상을 5℃ 온도 범위에서 수산화 나트륨(d=1.53)으로 pH 13까지 알카리화 시키고, 계속해서 증류수 (100cc)와 포화 염화나트륨 수용액(100cc)으로 추출시키고, 활성탄 3s 존재하에 황산 마그네슘으로 건조 시키고, 여과시키고, 노란색 여과액을 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 그래서 생성된 오랜지색 오일 (18.2g)을 실리카켈(0.063-0.2mm)의 높이: 45cm ; 직경: 4 cm)상에서 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합물 (부피비 97.5:2.5) (2.51)로 용리시키고, 150-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피시킨다. 8내지 16부분들을 배합시키고, 40℃에서 감압(30mmHg; 4 kPa)하에 건조 농축시킨다. 그래서, 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴, D시리즈(11.7g)를 노란색 오일 형태로 얻는다.
[α]20 D=-9.8± 0.4° (1.1%; 클로로포름).
2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄술포네이트, D시리즈는 하기 방법으로 제조될 수 있다.
트리에틸아민(16.2cc)를 휘저어 섞으면서 메틸렌 클로라이드(200cc)내 5℃ 온도 범위로 냉각시킨 10-(1-히드로시-2-프로필)페노티아진카르보니트릴, D시리즈(20g)용액에 첨가시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (89cc)내 메탄술포닐 클로라이그(8.9cc)용액을 25분 동안 방울방울 도입시키고, 10℃온도 범위에서 50분간 계속 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 증류수(2×100cc)와 포화 수성 나트륨 크로라이드 용액(100cc)으로 계속해서 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 40℃에서 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에 건조 농축시킨다. 그래서, 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄술포네이트, D시리즈 (25.8g)를 오렌지색 검(gum)의 형태로 얻고, 이는 합성의 다음단계인 더 이상의 정제없이 사용된다.
[α]20 D=-23.1± 0.4°; 클로로포름).
10-(1-히드록시-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, D-시리즈는 하기방법으로 제조될 수 있다.
(-)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로필 (S)-1-페닐에틸암모늄프탈레이트(95.4g)을 환류하에 에탄올(1,250cc)내 수산화칼륨(23.5g)용액에 첨가시키고, 10분간 휘저어 섞으면서 계속 환류시킨다. 그리고 나서 반응 혼합물을 얼음같이 찬 물 (1 L)에 넣고 에틸 아세테이트(2L, 그후 500cc)로 추출시킨다. 배합유기상을 0.1N 수성 염산 용액(2×500cc), 포화 수성 나트륨 수소 탄산염 용액(2×500cc), 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(500cc)으로 계속해서 씻고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 40℃에서 감압 (30 mmHg; 4kPa)하에 거조 농축시킨다. 잔류 노란색 고체(44g)을 환류하에 이소프로필 에테르(200cc)로 용해시키고, 생성물은 가열상태에서 결정화한다. 혼합물 20℃온도 범위호 회복되도록 방치하고, 고체를 배수시키고, 이소프로필 에테르(20cc)로 씻고, 20℃에서 감압(5 mmHg; 0.7 kPa)하에 건조시킨다. 그래서, 10-(1-히드록시-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, D시리즈(36.5g) 를 노란색 결정(녹는점, 135℃)의 형태로 얻는다.
[α]20 D=+31.1± 0.5° (1.0%); 클로로포름.
(-)-2(2-시아노-10-페노티아지닐)프로필 (S)-1-페닐에틸암모늄프탈레이트는, 여과후에 유지된 고체를 사용하는 것을 제외하고, 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필(L 시리즈)(1R)-1-페닐에틸암모늄프탈레이트를 제조 하는 실시예 5 에서 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 고체를 환류하에 에틸 아세테이트(600cc)에 용해시킨다. 냉각한 후, 생성된 고체를 배수 시키고, 에틸 아세테이트(50cc)로 씻고, 40℃에서 감압(30mmHg; 4 kPa)하에 건조 시키다. 그래서, (-)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로필 (1S)-1-페닐에틸암모늄프탈레이트(44.2g)을 엷은 노란색 결정(녹는점 154℃ 형태로 얻는다.
[α]20 D=-21.5± 0.6 (1%; 클로로포름).
[실시예 27]
아세트산(20cc)내의 머큐릭 아세테이트(1.63g) 용액을 빙초산(20cc)내의 (3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2.32g)의 용액에 10분동안 방울 방울 첨가 시킨다. 반응 혼합물을 20℃에서 60분 동안 휘저어 섞은 다음 쎌라이트로 덮어씌운 소결된 유리에서 여과시킨다. 에틸아세테이트(2×10cc)로 쎌라이트로 씻고 배합여과액을 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시켜서 에틸 아세테이트(100cc)에 희석시킨 잔류물을 얻는다. 유기층을 표준 나트륨 히드록사이드 (2×50cc)와 증류수(2×50cc)로 씻은 후 염수(1×50cc)로 씻어 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한다. 그리고 50℃ 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시켜 실리카겔(0.06-0.2mm)의 칼럼(높이: 36mm; 직경 2c)상에서 시클로헥산과 에틸아세테이프의 부피비가 80:20(500cc)와 50:50 (600cc)인 혼합물로 용리시키고 50cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피로 정제시킨다. 잔류물을 얻고 8내지 20유분들을 배합하여 50℃ 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조 농축시켜 N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 0.95g을 얻는다.
2.2N의 염산 에테르성 용액 (0.83cc)을 에틸에테르(40cc)내 N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 (0.80g)용액에 첨가시킨다. 그 현탁액을 25℃에서 12시간 도안 휘저어 섞는다. 소결된 유리로 침전물을 여과시키고, 에틸 에테르(2×10cc)로 씻어낸후 40℃ 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시켜 N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보스아미드 히드로클로라이드 (0.67g) (녹는점 228℃)를 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm) 및 J (Hz): 0.9 (D. J=7, 6H, -CH(CH₃)₂); 1.42(Mt, 2H,-NHCH2CH₂-); 1.6(Mt, 1H,3-메틸부틸
Figure kpo00083
CH-); 1.2 내지 1.9 (Mt, 6H, 피페리딘 -CH2-CH2); 1.8(D, J=7, 3H, -CH3); 2.7 내지 3.8(Mt, 8H, -CH2-N-CH2-,
Figure kpo00084
N-CH2-, -CONHCH2-); 4.8 (Mt, 1H,
Figure kpo00085
N-CH
Figure kpo00086
); 7 내지 7.35(Mt, 5H, 방향족); 7,5 (S, 1H, 1-위치에 -H); 7.52(D,J =8, 1H, 3-위치에-H); 8.55 (T,J=5.5, 1H,-CONH); 9.95(Cx, 1H, -NH+).
적외선 스텍트럼(KBr), 특성밴드 cm-1:
3285, 3060, 2950, 2870, 2660, 2540, 1660, 1595, 1540, 1460, 1410, 1385, 1365, 1305, 1235, 860, 825, 745.
N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-[피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 다음과 같이 제조될 수 있다.
3-메틸부틸아민(4.65cc)를 무수에탄올 (65cc)내 10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(3.07g)용액에 첨가시킨다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 보관한다. 50℃ 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 반응 혼합물을 건조 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150cc)로 희석시키고 생성된 용액을 증류수 (3×50)로 씻은후 황산마그네슘으로 건조 시킨다음 감압 (30mmHg; 4kPa)하에서 건조농축 시킨다. 그리고 잔류액을 약간 촉과 질소압(4kPa)으로 실리카겔(0.04-0.06mm)의 칼럼(높이: 23.2cm; 직경: 3.6cm)상에서 시클로헥산과 에틸아세테이트의 부피가 80:20(1)와 50:50(2)인 혼합물로 용리시켜 60cc 유분들을 수집하면서 크로마토그래피로 정제시킨다. 5 내지 13유분들을 배합하여 50℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조농축시켜 N-(3-메틸부틸)-10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2.49g)을 얻는다.
10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 다음과 같이 제조될 수 있다.
황화수소내에서 25℃로 3시간동안 버블시켜서 무수피리딘 (100cc)내 10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(8.7g)과 트리에틸아민(3.5cc)의 혼합물을 포화시킨다. 얻어진 맑은 용액을 25℃에서 12시간 동안 흔들어 보관한 수 2시간 동안 질소를 통과시켜 버블링함으로써 혼합물의 가스를 배출시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(500cc)로 희석하고 증류수(10×200cc)로 씻는다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다음 여과액을 감압 (30mmHg; 4 kPa)하에서 건조 농축시킨다. 실리카겔(0.06-0.2mm)의 칼럼 (높이:54cm; 직경:3.6cm)상에서 시클로헥산과 에틸아세테이트의 부피비가 50:50인 혼합물(1.25ℓ)로 용리시키고 나서 순수 에틸 아세테이트(1.25ℓ)로 용리시켜 125-cc 유분들을 수집하면서 크로마토그래피로 잔류물을 전제시킨다. 4내지 18유분들을 배합하여 50℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조 농축시켜서 10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(9.36g)을 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm) 및 J (Hz): 1.38 (Mt, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-); 4.23(Mt, J=7, 6.5 및 6,1H,
Figure kpo00087
N-C
Figure kpo00088
); 6.9내지 7.25(Mt, 5H, 방향족); 7.43(넓은 D,J=8, 1H, 3-위치에 -H); 7.79(넓은 S, 1H, 1-위치에 -H; 9.5 및 9.9(2S, 1H 각각, -CSNH₂).
10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴은 하기 방법으로 제조할 수 있다. 피페리딘 (19.8cc)을 크리렐(360cc)내 2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄술포네이트(36.05g) 현탁액에 첨가시킨다. 혼합물을 19시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 혼합물 증류수 (6×150cc)로 씻는다. 유기상을 마그네슘 술포네이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압(30mmHg; 4kPa)하에 50℃에서 건조 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(0.06-0.2mm)의 칼럼 (높이:96cm; 직경4.8cm)상에서 90:10(41), 80:20(41) 및 75:25(41)비율(부피비)의 시클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키고, 500-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피로 정제시킨다. 처음 91는 버리고 8 내지 13 유분들을 배합시키고, 감압(30mmHg; 4kPa)하에 50℃에서 건조 농축시켜 10-[(2RS)-1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴 (13.6g)을 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm) 및 J (HZ).
1.4(Mt,2H,-CH2-CH2-CH2);4.19 (MT, J=7, 6.5 및 6, 1H,
Figure kpo00089
N-CH
Figure kpo00090
); 6.9내지 7.35(Mt,5H,방향족); 7.39(DD,J-8 및 1,1H,3-위치에-H);7.79 (D, J=1,1H,1-위치에 -H).
[실시예 28]
머큐릭 아세테이트(0.88g)를 아세트산(20.5cc)내 N-[(3RS)-3-메틸펜틸]-10=[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드 (1.2g) 용액에 첨가시키고, 혼합물을 20℃ 온도 범위에서 16시간동안 휘저어 섞는다. 생성된 오렌지색 현탁액을 증류수(50cc)로 희석시키고, 여과시키고, 노란색 여과액을 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100cc)와 증류수 (50cc)로 용해시킨다.
가성소다 (d=1.33)를 pH 13이 될 때까지 첨가시킨다. 유기상을 증류수(2x25cc)와 포화 염화나트륨 수용액 (25cc)으로 계속해서 씻고 , 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 여과한 후, 노란색 여과액을 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조농축시켜 머랭 같은 농도의 노란색 생성물(0.8g)을 얻는다. 이 생성물을 에틸 아세테이트(10cc)에 용해시키고, 그리고나서, 이소프로필 에테르내 염산 용액 (0.5cc)을 첨가시킨다. 생성된 침전물을 여과로 분리시키고, 이소프로필 에테르(3×2cc)로 씻고, 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에 건조시킨다. 그래서, N-[(3RS)-3-메틸펜틸]-10[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드(0.26g)(녹는점 198℃)를 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, CDCl2, δ (ppm), J (Hz);
0.91 (T,J=7,3H,-CH2-CH2); 0.97(D, J=7, 3H, 3-메틸펜틸
Figure kpo00091
CH-CH3);1.2 및 (2Mt, 1H 각각, -CH2CH2); 1.48 (Mt, 2H, -NHCH CH2-); 1.69 (Mt, 1H, 3-메틸펜틸
Figure kpo00092
CH-)1.89(D, J =7,3H,-CH3); 2.08 (Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2-CH2-); 2.9 및 3.6 내지 4 (2Cx, 2H 각각, 피롤리딘 -CH2-N-CH2-); 3.45(Mt, 2H, -CONH-CH2-); 3.45 (넓은 D, J=14, 1H, N-CH2-의 1H); 3.72(DD, J=14 및 8, 1H, NCH2-의 1H); 5.25(Mt, 1H, N-CH); 6.92 (T, J=5.5, 1H, -CONH-); 5.25 (Mt, 1H,
Figure kpo00093
N-CH
Figure kpo00094
); 6.92(T, J=5.5,1H,-CONH-); 7 내지 7.25(Mt,5H, 방향족); 7.37(넓은 D, J =8, 1H, 3-위치에 -H); 7.5 (D, J=1, 1H, 1-위치에 -H); 12.4 (확장된 Cx, 1H, -NH+)
적외선 스펙트럼 (KBr), 특성 밴드 cm-1;
3280, 3060, 2960, 2930, 2885, 2760, 2610, 2480, 1660, 1595, 1530, 1460, 1415, 1380, 1300, 1235, 860, 850, 830, 750.
N-[(3RS)-3-메틸-1-펜틸]-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드는 하기 방법으로 제조될 수 있다.
에탄올(55cc)내10-[(2Rs)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(3.7g),[(3RS)-3-메틸-1-펜틸]아민 히드로클로라이드(3.3g), 및 트리에틸아민 (3.4cc)의 혼합물을 황화수소로 포화시킨후, 105℃로 16시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨후, 용액을 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 오렌지색 오일(5.6g)이 생성되고, 이는 실리카겔 (0.063-0.2mm)의 칼럼 (높이 : 25cm ; 직경: 4cm)상에서 초과 질소압 (40kPa)하에, 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합물 (부피비 95:5)로 용리시키고, 60-cc 유분들로 수집하면서 크로마트그래피로 정제시킨다. 8내지 9유분들을 배합시키고 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 오렌지색 오일 (2.3g)이 제조된다. 이 생성물을 에틸 아세테이트910cc)와 이소프로필 에테르(100cc)의 혼합물에 용해시키고, 이소프로필 에테르내 3.3N 염산용액 (1.5cc)을 첨가시킨다. 생성된 침전물을 배수시키고, 이소프로필 에테르 (3×10cc)로 씻고, 40℃에서 감압 (5mmHg; 0.7kPa)하에 건조시킨다. 그래서, N-[(3RS)-3-메틸-1-펜틸]-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드 (1.7g)를 노란색 고체 (녹는점 135-140℃)(페이스트를 생성하면서 녹는다)형태로 얻는다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz):
0.88 (T, J=7, 3H, -CH2-CH3); 1.2 및 1.4 (2Mt, 1H 각각, -CH2-CH3; 1.49(Mt, 2H,-NHCH2CH2);1.72(Mt, 1H, 3-메틸-펜틸-CH-); 3.50 내지 3.90 (Mt, 4H, N-CH2및 -CSNH-CH2-); 7내지 7.35 (Mt, 5H, 방향족); 7.41 (넓은 D, J=8, 1H, 3-위치에-H); 7.56(넓은 S, 1H, 1-위치에 1-H); 10.4 (T, J=5, 1H, -CSNH-).
10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드는 하기 방법으로 제조 될 수 있다.
무수 피리딘 (106cc)내 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(5.3g)과 트리에틸아민(2.2cc)의 용액을 황화수소로 포화시키고, 20℃ 온도 범위에서 16시간 동안 휘저어 섞어 방치한다. 반응 혼합물을 증류수(500cc)에 붓고, 에틸아세테이트(500cc, 그후 2×250cc)로 계속 해서 추출한다. 배합 유기상을 증류수(3×200cc)로 씻고 마그네슘 술 페이트로 건조시키고, 여과시키고, 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 생성된 오렌지 오일 (6.5g)을 약간 초과 질소압(40kPa)하에 시리카겔(0.2-0.063mm)의 컬럼(높이 : 30cm 직경: 4cm)상에서 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물 (부피비 95:5)(11)로 용리시키고, 100-cc 유분들로 수집하면서 크로마토그래피 시킨다. 8내지 16 유분들을 배합시키고, 40℃에서 감압(30mmhg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 그래서, 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(5.1g)를 노란색 고체 형태로 얻는다. 이 생성물 1.4g을 이소프로판올 (25cc)내, 60℃온도 범위에서 용해 시킨다. 냉각 시킨 후, 생성된 결정을 배수시키고 찬 이소프로판올 (5cc)로 씻고, 30℃에서 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에 건조시킨다. 그래서, 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(1.1g)을 노란색 결정(녹는점 150℃)형태로 얻는다.
10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴은 하기 방법으로 제조 할 수 있다.
톨루엔(500cc)내, (2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필 메탄술포네이트(10g)와 피롤리딘(11.6 cc)의 혼합물을 24시간 동안 90℃로 휘저어 섞는다. 냉각시킨 후, 혼합물을 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축 시킨다. 그리고, 잔류물을 에틸 에테르(200cc)와 4N 수성 나트륨 히드록시드용액(15cc)로 용해시킨다. 혼합물을10분 동안 휘저어 섞은 후, 정치시키고, 유기상을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액 (3×25cc)으로 씻고, 황산마그네슘으로 건조 시키고, 여과시키고, 20℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조 농축시킨다. 잔류 오일(11.3g)을 0.5N 수성 염산 용액 (60cc)으로 용해시킨다. 이 용액을 에틸 에테르 (100cc)로 씻고난 후, N 수성 나트륨 히드록 시드 용액 과량으로 알칼리화하고, 에틸 에테르 (100CC)로 추출 시킨다.유기상을 ㅍ화 수성 나트륨 클로라이드 용액 (50CC)으로 씻고, 마그네슘 술 페이트로 건조 시키고, 여과 시키고, 20℃에서 감압(30 mmHg; 4kPa)하에 농축 건조 시킨다.잔류 노란색 오일(9.5g)을 약간 초과 질소압(40kPa)하에 실리카겔(0.04-0.063 mm)의 컬럼(높이:30 cm; 직경: 5.8 cm)상에서, 메틸렌 클로라이드 와 메탄올의 혼합물(부피비 95:5) (11)로 용리시키고, 100-cc 유분들로 수집 하면서 정제시킨다. 3내지 10 유분들을 배합 시키고, 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa) 하에 건조 농축시킨다. 그래서, 10-[(2Rs)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(5.45 g)을 노란색 오일 형태로 얻는다.
(2Rs)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-프로필메탄술포네이트는 하기방법으로 제조 할 수 있다.
5℃ 온도 범위로 냉각된 용액에 메틸렌 클로라이드(1280cc)내의 10-[(2rs)-1-히트록시-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴 (120.5g)을 휘저어 섞으면서 30분 동안 트리에틸아민(100cc)를 넣은후, 메탄술포닐 클로라이드(55.9 cc)를 넣고, 온도를 약 10-15℃로 유지하면서 15 분간 계속 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 5℃에서 증류수(500 cc)로 희석시키고, 유기상을 분리시키고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(500 cc)로 씻고, 나트륨 술페이트로 건조 시키고, 여과시키고, 40℃에서 감압 (30 mmHg; 4 kPa)하에 건조 농축 시킨다. 잔류 오일 (164g)을 실리카겔(0.2-0.063mm)의 컬럼(높이:54 m ; 직경:8.5cm)상에서 메틸렌 클로라이드(4.41)로 용리 시키고 난 후, 메틸렌 클로라이드와 메탄올 의 혼합물(부피비 99:1) (71)로 용리 시키고, 1-1 유분들로 수집 하면서 크로마토르래피로 정제시킨다. 3 내지 11 유분들을 배합 시키고, 40℃에서 감압(30 mmHg; 4 kPa)하에 건조 농축시킨다. 그래서 노란색 오일 (153.5g)을 얻고, 이것을 환류하에 이소프로필 에테르(400 cc)로 용해시킨다. 냉각하자마자 생성물을 결정화시키고, 5℃온도 범위에서 계속 1시간 동안 휘저어 섞는다. 생성된 고체를 배수시키고, 얼음같이 찬 이소프로필 에테르(2×50 cc)로 씻고, 감압(30 mmHg;0.4 kPa)하에 30℃에서 건조시킨다. 그래서 (2rs)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)-1-1프로필 메탄술포네이트(131.6 g)을 엷은 노랑색 결정(녹는점 124℃)형태로 얻는다.
10-[(2rs)-1-히드록시-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴을 하기 방법으로 제조할 수 있다.
테트라히드로푸란(1.41)내 나트륨 보로히드라이드(52g) 현탁액에 1,2-에 탄디티올(113 cc)를 15분 동안 20℃ 온도에서 휘저어 섞으면서 넣고, 동일 조건 하에 15분동안 테트라히드로푸란(1.4 리터)내 에틸 (2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로피오네이트(296g)의 용액을 넣는다. 첨가가 완료되었을 대, 20 시간 동안 반응 혼합물을 약 60℃까지 가열 하였다. 혼합물을 약 5℃ 까지 냉각시킨 후, 54n 수성 수산화 나트륨 용액 (1 리터)을 1시간 동안 첨가하였다. 가스가 활발히 방출 되었다. 반응 혼합물을 4N 수성 수산화 나트륨 용액(1 리터) 및 염화 메틸렌(1 리터)으로 다시 추출 시켰다. 합한 유기상들을 포화 수성 염화나트륨 용액(2×1 리터)으로 씻고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 시키고, 30℃, 감압(30 mmHg;4 kPa)하에 건조 되도록 농축 시켰다. 점성 오렌지색 오일(290g)을 실리카겔(02-063 mm)의 컬럼(높이:50 cm; 직경:8.5 cm)상에서 정제시키고, 염화 메틸렌(3 리터), 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(97.5 : 2.5 부피)(4 리터) 및 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물(95 :5 부피)(10리터)로 연속적으로 용출 시키고, 1-리터 유분으로 모았다. 3내지 15의 유분들을 합하고, 30 ℃, 감압(30mHg; 4 kPa)하에서 건조 되도록 농축 시켰다. 이렇게 하여, 황색 고형물의 형태로 10-[(2rs)-1-히드록시-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(169.7g) (융점 123 ℃)을 얻었다.
에틸 (2RS0-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로피오네이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다.
약 25℃에서, 2시간 30분동안, 디메틸포름아미드(1 리터)내 2-페노티아진카르보니트릴(224.5 g)의 용액을 디 메틸 포름아미드(1 리터)내 수소화 나트륨(24g)의 현탁액에 휘저어 섞으면서 첨가하고, 가스 방출이 멈출 때 까지 혼합물을 1 시간 15분 동안 더 휘저어 섞었다. 얻어진 미세 현탁액을 약 25℃에서, 4시간 30분 동안 디 메틸 포름 아미드(1 리터)내 에틸 (2rs)-2-클로로프로피오네이트(255 cc)의 용액에 휘저어 섞으면서 첨가하고 16시간동안 계속 휘저어 섞었다. 에탄올(100 cc)을 반응 혼합물에 부은 다음, 전체를 증류수(4 리터)내 엄음(2 kg)의 혼합물에 부었다. 검이 침전한 다음 결정화 되었다. 형성된 고형물의 물기를 빼내고, 증류수(6×500cc) 및 석유 에테르(2×500 cc)로 연속적으로 씻고, 공기중에서 건조 시켰다. 이렇게 하여, 누루스름한 갈색 결정체의 형태로 에틸 (2RS)-2-(2-시아노-10-페노티아지닐)프로피오네이트(296.5g) (융점. 117-118 ℃)를 얻었으며, 이는 다음 단계에서 사용된다.
[실시예 29]
약 20℃에서 16시간동안 아세트산(20.5 cc)내 머큐릭아세테이트(0.88g)및 N-(4-에틸펜틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르 보티오아미드 히드로클로라이드(1.2 g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 증류수(50 cc)로 희석시키고, 여과시키고, 40℃ 감압(30 mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 증류수(50 cc)및 에틸아세테이트(100 cc)에 흡수시켰다. 수산화 나트륨(d=1.33)으로 혼합물을 PH 13 까지 알카리화 시켰다. 유기상을 분리 시킨 다음 증류수(2×25 cc) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(25 cc)으로 연속적으로 씻었다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과 시키고, 40℃ 감압(30 mmHg;4 kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 유성 황색 잔류물(0.82g)을 에틸 아세테이트(10 cc)에 용해시키고, 이소프로필 에테르 내 염산의 3.3N 용액(0.55 cc)으로 휘저어 섞으면서 처리 하였다. 약 5℃에서 휘저어 섞으면서 1 시간 후, 형성된 고형물의 물기를 빼내고, 에틸 에테르(3×10 cc)로 씻고, 40℃ 감압 (5 mmHg;07 kPa)하에서 건조 시켰다. 이렇게 하여, 매우 엷은 황색 고형물의 형태로 N-(4-메틸펜틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드(06g)(융점 218)를 얻었다.
양성자 NMR (200 MHz, DNSO, δ (ppm), (Hz)):
0.9(D, J=7, 6H, -CH (CH-3)2); 1.24(Mt, 2H, -CH2CH (CH3)2); 1.6Mt, 3H, 4- 메틸펜틸-CH2- 및 -
Figure kpo00095
CH-); 1.8(D, J=7, 3H, -CH3); 1.75 내지 2(Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2CH2-); 2.88, 3.13, 3.60 및 3.75(4cx, 1H 각각, 피롤리딘 -CH2-N-CH2-); -3.26(Mt, 2H,-CONHCH-2-); 3.75(Mt, 2H,
Figure kpo00096
NCH2-); 4.78 (Mt, 1H,
Figure kpo00097
N-CH-
Figure kpo00098
); 7 내지 7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.55(S, 1H, 1-위치에서);7.57(D, J=8,1H,-H, 3-위치에서); 8.68(T, J=5.5, 1H, -CONH-); 10.75(연장된 Cx, 1H, -NH+)
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드(CM-1):
3285, 3060, 2955, 2930, 2870, 2680, 2620, 2485, 1650, 1595, 1540, 1460, 1415, 1385, 1365 , 1235, 865, 830, 750.
N-4(4-메틸펜틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진 카르보티오아미드 히드로클로라이드를 하기 방법으로 제조할수 있다:
순수 에탄올(30cc)내 4-메틸펜틸아민 히드로클로라이드 (7.4g) 및 10-[(2RS)-1-(10피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2g)의 용액을 황화수소로 포화시켰다. 16시간 동안 반응 혼합물의 온도를 약 105℃까지 올렸다. 냉각시킨후, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 페이스트 잔류물(5g)을 실리카겔(0.3-0.063mm)의 컬럼(높이:35cm ; 직경 :3cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌(500cc). 그 다음에 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 (95:5 부피) (500cc)로 연속적으로 용출시키고, 30cc 유분으로 모았다. 25내지 28의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류한 오렌지색 오일(2.16g)을 에틸아세테이트(10cc)에 용해시키고, 영속적으로 흐려질때까지 이소프로필 에테르에 이어 에틸에테르 내 염산의 3.3N 용액(1.5cc)을 휘저어 섞으면서 여기에 첨가시켰다. 약 50℃에서 1시간 후, 형성된 고형물의 물기를 빼고, 에틸 에테르(3×10cc)로 씻고, 40℃, 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시켰다. 이렇게하여 황색고형물의 형태로 N-(44-메틸펜틸)-20-[(2rs)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드 (1.7g)(융점. 186℃)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DNSO, δ (ppm), J (Hz):
0.90(D, J=7, 6H, -CH(CH3)2); 1.26 (Mt, 2H, -CH2-CH(CH3)2);1.58(Mt, 1H, 4-메틸펜틸-CH-); 1.7(Mt, 2H,-CSNHCH2-); 7내지 7.35(Mt, 5H, 방향족); 7.45(넓은 D, J=8, 1H, -H, 3-위치에서); 7.55(넓은 S, 1H, -H, 1-위치에서); 10.52(T, J=5, 1H,-CSNH-).
[실시예 30]
약 20℃에서 16시간동안, 아세트산 (49cc)내 머큐릭아세테이트(1.6g) 및 N-(3,3-디메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드 (2.45g)의 현탁액을 휘저어 섞은 다음, 증류수(50cc)로 흡수시키고, 여과시켰다. 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 여액을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(100cc)로 흡수시키고, N 수성 수산화나트륨 용액으로 알카리화시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액(50cc)으로 씻고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 메링개(meingue)와 유사한 경점성을 지닌 잔류 황색 생성물(1.6g)을 실리카겔 (0.2-0.063mm)의 컬럼 (높이:40cm ; 직경;1.8cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌(100cc), 그 다음에 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물(93:7 부피)(500cc)로 용출시키고, 50-cc유분으로 모았다. 3 내지 10의 유분들을 합하고, 40℃ 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류물(1.75g)을 에틸 아세테이트(10cc)에 융해시키고, 에틸에테르내 염산의 3N 용액(1.5cc)으로 처리하였다. 형성된 고형물의 물기를 빼고(1.5g), 증류수(20cc) 및 에틸아세테이트(20cc)로 흡수시키고, 0.1N 수성 수산화나트륨 용액으로 알카리화시켰다. 유기상을 분리시키고, 증류수(10CC)로 씻고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압(30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류물(1.35g)을 실리카겔 (0.2-0.063mm)의 컬럼 (높이:40cm ; 직경:1.8 cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트(700cc)로 용출시키고, 50-cc 유분으로 모았다. 4내지 10의 유분들을 합하고, 40℃ 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류 백색 고형물(1.31g)을 얻었다. 1.05g의 이 잔류물을 환류하여 10분동안 휘저어 섞으면서 혼합물을 냉각시켰다. 고형물의 물기를 빼고, 빙냉 이소프로필 에테르(5cc)로 씻고, 40℃, 감압(5mmHg ; 0.7kPa)하에서 건조시켰다. 이렇게하여, 백색 결정체의 형태로 N-(3,3-디메틸부틸)-10[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(0.68g) (융점.138℃)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (PPM), J (Hz): 0.98(S, 9H,-C(CH3)3); 1.47(Mt. 2H, -CH2-C(CH3)3; 1.61(D, J=7, 3H, -CH3); 1.7(Mt, 4H,피로리딘 -CH2-CH2); 2.55(마스킹된 Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2-N-CH2-); 2.91(DD, J=14 및 7.5, 1H, N-CH2-의 1H); 3.28(Mt, 2H, -CONGCH2);4.2(Mt, J=7.57 및 5.5, 1H,
Figure kpo00099
N-CH
Figure kpo00100
); 6.9 내지 7.3(Mt, 5H, 방향족); 7.4(D; J=8, 1H, -H, 3-위치에서); 7.55(S, 1H, -H,1-위치에서); 8.4(T, J=5.5, 1H,-CONH-).
적외선 스펙트럼(KBr), 특정적 밴드(CM-1):
3305, 3060, 2950, 2900, 2860, 2790, 1630, 1590, 1580, 1540, 1460, 1410, 1390, 1360, 1320, 1230, 875, 845, 825, 745.
N-(3,3-디메틸부틸)-10-[(2RS)-1-91-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드를 하기 방법으로 제조할수 있다:
16시간 동안 순수 에탄올(30cc)내 3,3-디메틸부틸아민(5.7g) 및 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아지나르보티오아미드(3g)의 혼합물의 온도를 100℃까지 올렸다. 냉각시킨후, 40℃, 감압(30mmHg ; 4kPa)하에서 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100cc)에 용해시키고, 이 용액을 증류수 (3×20cc)로 씻고, 목탄 3S가 존재하는 가운데 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 40℃, 감압(30mmHg ; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류물(5g)을 실리카겔 (0.04-0.063 mm)의 컬럼(높이 : 30cm ; 직경:5cm)상에서 크로마토그리피로 정제시키고, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물(97:3 부피)(2.5리터)로 용출시키고, 100-cc유분으로 모았다. 18 내지 24의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg ; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류물(3.68g)을 에틸 아세테이트 (35cc)에 용해시켰다. 이용액을 여과하고, 에틸 에테르 내 염산의 3N 용액 (3.5cc)을 첨가시켰다. 약 5℃에서 2시간 동안 혼합물을 정치시킨 다음, 형성된 고형물의 물기를 빼고, 에틸에테르(5cc)로 씻고, 35℃, 감압(5mmHg ; 0.7kPa)하에서 건조시켰다. 이렇게 하여, 황색 결정체의 형태로 n-(3,3-디메틸부틸)-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드 히드로클로라이드(3.2g) (융점. 199-200℃)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm), J (Hz)):
0.97(S, 9H, -C(CH3)3); 1.61(Mt, 2H, -CH2-C(CH3)31.78(D, J=7, 3H,-CH3); 3.5 내지 3.9(Mt, 5H, 방향족) ; 7.42(D, J=8, 1H,-H, 3- 위치에서); 7.53(S, 1H,-H, 1-위치에서); 10.45(T, J=5, 1H,-CSNH-)
[실시예 31]
16시간 동안 에탄올 (48cc)내 프로필아민 (8.27cc) 및 10-[(2RS)-1-N-메틸-N-에틸아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보티오아미드(2.4g)의 혼합물을 약 100 ℃까지 가열하였다. 냉각시킨후, 40℃, 감압 (30mmHg ; 4kPa)하에서 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류 갈색 오일(3g)을 질소의 약간 초과 압력(40kPa)하에서 실리카겔(0.04-0.063mm)의 컬럼(높이: 25cm; 직경 :4cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 (95:5부피)(2리터)로 용출시키고, 60-cc 유분으로 모았다. 8내지 20의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 목탄 3S가 존재하는 가운데 잔류 오일 (1.68g)을 에틸 에테르 (50cc)에 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고, 황색 여액을 에틸 에테르 내염산의 3.3N 용액(1.3cc)으로 , 휘저어 섞으면서 처리하고, 약 20℃에서 2시간 동안 계속 휘저어 섞었다. 형성된 침전물의 물기를 빼고, 에틸 에테르(5cc)로 씻고, 감압(5mmHg ; 0.68kPa)하에서 건조시켰다. 이렇게 하여, 황색 고형물의 형태로 10-[2RS)-1-(N-메틸-N-에틸아미노)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르 보티오아미드 히드로클로라이드 (1.35g)(융점. 110-115℃ 페이스트를 형성하는 융점임)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MH2, DMSO, PPM으로 S , Hz로 J):
DMSO 중 용액에서는, 질소의 염화(salification)에 따라 두가지 형태가 관찰되며; 이러한 현상은 CD3COOD 첨가시에 없어진다.
0.97(T, J=7.5, 3H,-(CH2)2CH3); 1.06 및 1.20(2T, J=7.5, 3H,
Figure kpo00101
NCH2H3); 1.74(Mt, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.82(Mt, 3H,-CH3) ; 2.8(Mt, 3H,
Figure kpo00102
N-CH3); 3.18(Mt, 2H,
Figure kpo00103
N-CH22CH3); 3.54 및 3.80(2Mt, 1H 각각,
Figure kpo00104
N-CH2-); 3.7(Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 7.05내지 7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.05(넓은 D, J=8, 1H, H, 3-위치에서); 7.6(넓은 S, 1H, -1, 1-위치에서); 10.31 및 10.52(2Mt, 1H 각각 -NH+ 및 -CSNH-).
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드 (CM-1):
3210, 2970, 2940, 2880, 2650, 2480, 1590, 1535, 1465, 880, 820, 750.
40℃, 감압(309mmHg; 4kpa)하에서, 메탄올(20cc)내 푸마르산(0.32g) 및 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르보티오아미드(1.1g)의 용액을 건조되도록 농축시켰다. 머랭과 유사한 경점성을 지닌 잔류 오렌지색 생성물을 아세트 산(22cc)로 취한다음, 머큐릭 아세테이트(0.9g)로 처리하고, 약 20℃에서 16시간동안 휘저어 섞었다. 얻어진 현탁액을 증류수(25cc)로 희석시키고 여과시켰다. 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 황색 여액을 건조 되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에세테이트(50cc) 및 물(25cc)로 추출시켰다. 유기상들을 합하고, 증류수 (2×20cc), 그 다음에 포화수성 염화나트륨 용액(20cc)으로 연속적으로 씻고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압(30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 황색 유성잔류물 (1.05g)을 에틸 에세테이트 및 이소프로필 에테르의 혼합물(15:85부피)(35cc)에 용해시키고, 5℃에서 이소프로필 에테르내 염산의 0.4N 용액(6cc)을 적가하였다. 고형물이 침전한다. 이렇게 하여 얻어진 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 휘저어 섞은 다음 여과시켰다. 고형물을 이소프로필 에테르(3×5cc)로 씻었다. 50℃, 감압(30mmHg;4kPa)하에서 고형물을 건조시켜, 백색 고형물의 형태로 10-[(2RS)-1-(N-메틸아미노)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르복스아미드(0.3g)(융점. 100℃)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO-d6+CD3COOD-d4, 몇 방울, δ(ppm), J(Hz): 0.9(T, J=7.5, 3H,-(CH2)2CH3; 1.09(T, J=7.5, 3H,
Figure kpo00105
NCH2CH3); 1.8(D, J=7, 3H, -CH3); 2.75(S, 3H, N-CH3); 3.13(Q, J=7.5, 2H,
Figure kpo00106
N-CH2-CH3); 3.24(Mt, 2H, -CONG-CH2-); 3.42 (DD, J=14 및 4, 1H ,
Figure kpo00107
N-CH2의 1H); 3.73(DD , J=14 및 8, H,
Figure kpo00108
N-CH2의 다른 H); 4.69(Mt, J=8,7 및 4, 1H,
Figure kpo00109
N-CH
Figure kpo00110
): 7 내지 7.35(Mt, 5H, 방향족); 7.53(S, 1H,-H,1-위치에서); 7.54(D, J=8, 1H, H, 3-위치에서); 8.55(잔류 T, J=5 -CONH-)
적외선 스펙트럼 (KBr), 특징적 밴드 (cm-1):
3270, 2960, 2930, 2875, 2580, 2470, 1645, 1590, 1460, 1535, 875, 830, 755.
[실시예 32]
20℃에서, 2분동안, 증류수(0.16cc)를 삼차-부탄올(20cc)내 칼륨 삼차-부틸레이트(1.67g)의 현탁액에 휘저어 섞으면서 첨가하였다. 20℃에서, 얻어진 용액에 삼차 -부탄올 (10cc)내 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-2-페노티아진카르보니트릴, L 시리즈 (1.68g)의 용액을 휘저어 섞으면서 첨가하였다. 1시간동안, 얻어진 황색 현탁액을 환류 시켰다. 혼합물을 30℃까지 냉각시킨후, 1-요오드프로판(1.5cc)을 휘저어 섞으면서 첨가하고, 4시간 동안 혼합물을 환류 시켰다. 냉각시킨후, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(100cc)로 취하고, 유기상을 증류수(200cc)로 씻고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서, 유성 황색 잔류물 (2.3g)을 실리카겔 (0.04-0.063mm)의 컬럼(높이:20cm ; 직경: 3cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌(500cc)으로 그리고 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 (97:3 부피) (500cc)로 연속적으로 용출시키고, 30-cc 유분으로 모았다. 8내지 25의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조되도록 농축시켜 유성잔류물(1.15g)을 얻었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (30cc)에 용해시키고, 에틸에테르내 염산의 3.3N 용액(3cc)을 첨가시켰다. 20℃에서 2시간 동안 휘저어 섞은 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (4×5cc)로 씻고, 40℃, 감압(5mmHg; 0.67kPa)하에 건조시켜, 백색고형물의 형태로 10-(1-디에틸아미노-2-프로필)-N-프로필-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈 (1.2g) (융점.125-130℃)을 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO-d6, δ (ppm), J (Hz):
0.91 (T, J=7, 3H,-(CH2)2)CH3:1 및 1.12 (2T, J=7, 3H 각각-N(CH2CH3)2; 1.86 (D, J=7, 3H,-CH); 3.05 내지 3.3(Mt, 6H,-CONH-CH2- 및 -N(H2CH3)2); 3.4 및 3.7(2 Mt, 먼저 부분적으로 마스킹된 , 다른 H,
Figure kpo00111
N-CH2-); 4.84(Mt, 1H,
Figure kpo00112
N-CH
Figure kpo00113
); 7내지 7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.53(S, 1H, H, 1- 위치에서); 7.55(D, J=8, 1H, -H, 3- 위치에서); 8.65(T, J=5.5, 1H, -CONH-); 10.28(Cx, 1H, -NH+Cl)
적외선 스펙트럼 (KBr),특징적 밴드 (cm-1):
3250, 2960, 2930, 2870, 2580, 2480, 1645, 1590, 1460, 1540, 875, 830, 750.
[실시예 33]
증류수 (0.28cc)를 삼차-부탄올(12 cc)내 칼륨 삼차-부틸레이트(1.7g)의 용액엑 첨가하고, 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(1.1g)을 첨가하고, 30분 동안 휘저어 섞으면서 혼합물을 환류시켰다. 1-요오드프로판(1.5cc)을 첨가한 다음 3시간 50분 동안 휘저어 섞으면서 계속 환류시켰다. 냉각시킨 후, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 반응 혼합물을 건조되도록 농축 시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(25cc)로 취하고, 얻어진 용액을 증류수(10cc), 그 다음에 포화수성 염화나트륨 용액 (10cc)으로 연속적으로 씻고, 목탄 3s가 존재하는 가운데 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜, 황색 오일(0.9g)을 얻었다. 이 생성물을 질소의 약간 초과 압력(40kPa)하에서 실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(높이:25cm; 직경 :3cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌(500cc), 그 다음에 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물(98:2부피)(1리터), 및 최종적으로 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 (96:4 부피) (500cc)로 연속적으로 용출시키고 60cc 유분으로 모았다. 10내지 30의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조 되도록 농축 시켰다. 이렇게 하여, 황색 오일(0.72g)을 얻고, 이를 이소프로필 에테르 및 에틸아세테이트의 혼합물(89:11 부피) (45cc)에 용해시키고, 약 5℃에서 휘저어 섞으면서 이소프로필 에테르 내 염산의 0.34N 용액 (5.57cc)을 적가하였다. 형성된 침전물의 물기를 빼고, 이소프로필 에테르(10cc)로 씻고, 40℃, 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에서 건조시켰다. 이렇게 하여, 백색 고형물의 형태로 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-프로필]-N-프로필-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드(0.6g)(융점.95-100℃: 페이스트를 형성하는 융점)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (ppm) 및 J (Hz)): DMSO 중 용액내 질소의 염화에 기인하는 두가지 생성물을 관찰 하였다.
0.73 및 0.84(2t, J=3H
Figure kpo00114
N(CH2)2CH3); 0.9(T, J=7.5, 3H, -NH(CH2)2CH3); 1 및 1.19(2T, J=7,3H,
Figure kpo00115
NCH2CH3); 1.56(Mt, 4H, 2-프로필의 -CH2CH2CH3); 1.85(D, J=7,3H, -CH3); 3 및 3.15(2CX, 약 4H, N-에틸-N-프로필 아미노의 프로필 및 에틸의
Figure kpo00116
N-CH2-); 3.23(MT, 2H, -CONH-CH2-); 약 3.4 및 3.75(2cx, 1H 각각, N-CH2); 약 3.4 및 3.75(2cx, 1H 각각,
Figure kpo00117
N-CH2-); 4.85(Nt, 1H,
Figure kpo00118
CH
Figure kpo00119
); 7내지 7.4 (MT, 5H, 방향족); 7.54 (넓은 S, 1H, -H, 1-위치에서); 7.55(넓은 D, J=8, 1H, -H, 3-위치에서); 8.65(T, J=5.5, 1H, -CONH); 10.15 및 10.25(2cx, 1H(toto), -NH+):
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드 (cm-1):
3270, 3060, 2960, 2930, 2875, 2580, 2490, 1645, 1590, 1555, 1535, 1460, 1415, 1395, 1380, 1310, 1230, 870, 830, 750.
10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르 보니트릴을 하기 방법으로 제조 할 수 있다.
6시간 동안. 건조 디에틸포름아미드(20cc)내 탄산나트륨 (0.08g), 1-요오드프로판(0.5cc)및 1-[(2RS)-1에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(1.5g)의 혼합물의 온도를 약 150℃까지 올렸다. 냉각시킨 후, 50℃, 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에서 반응 혼합물을 건조 되도록 농축 시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(50cc)로 취하고 얻어진 용액을 증류수(2×50cc)및 포화수성 여화나트륨 용액(25cc)으로 연속적으로 씻었다. 유기상을 분리시키고 목탄 3S가 존재하는 가운데 황산 마그네슘 상에서 건조시고 여과시키고 40℃, 감압(30mmHg; 4klPa)하에서 건조되도록 농축 시켰다. 오렌지색 오일 (1.5g)을 얻고, 이를 질소의 약간 초과 압렵(300mmHg; 40kPa)하에서 실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(높이:25cm ; 직경: 4cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물(94.5:2.5부피)(1.5리터)로 용출시키고 600cc유분으로 모았다. 19내지 22의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축 시켰다. 이렇게 하여, 황색 오일의 형태로 10-[(2RS)-1-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(1.18g)을 얻었다.
실시예8 및 28에 기술된 출발 물질의 제조에 대해 기술한 바와 같이 10-[(2RS)-1-에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴을 제조할 수 있다.
[실시예 34]
삼차-부탄올(40cc)내 10-[(2RS)-1-디메틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴 (6.18g)의 용액을 증류수 (1.8cc)및 삼차 -부탄올(120cc)의 혼합물 내 칼륨 삼차 -부틸레이트(11.2g)의 용액에 첨가시켰다. 1-요오도-3-메틸부탄(13.2cc)을 첨가시킨후 2시간 30분동안 혼합물을 환류시켰다.
냉각시킨후, 혼합물을 에틸 아세테이트(300cc)로 희석시키고, 유기상을 증류수(3×500cc) 및 포화염화나트륨 용액 (100cc)으로 씻은 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 50℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 여액을 건조되도록 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔(0.06-0.2mm)의 컬럼(높이:40cm ; 직경: 2.5cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물을 70:30 (300cc), 50:50 (300cc) 및 20:80 (500cc)의 비율(부피)로, 그 다음에 순수 에틸 아세테이트(1리터)로 용출시키면서, 60-cc-유분으로 모았다. 29내지 34의 유분들은 합하고, 50℃, 감압 (30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜, 담황색 고형물의 형태로 10-[(2RS)-1-디메틸아미노-2-프로필]-N-(3-메틸부틸)-2-페노티아진카르복스아미드(1.5g)를 얻었다.
15분 동안 10-[(2RS)-1-디메틸아미노-2-프로필]-N-(3-메틸부틸)-2-페노티아진카르복스아미드(1.5g)를 이소프로필 에테르 (30cc)내에서 휘저어 섞었다. 고형물을 소결 유리상에서 여과시킨 다음, 40℃, 가압 (30mmHg;4kPa)하에서 건조시켜, 담황색 무정형고형물의 형태로 10-[(2RS)-1-디메틸아미노-2-프로필]-N-(3-메틸부틸)-2-페노티아진카르복스아미드(1.2g) (융점.105℃)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, CDC13, δ (ppm), J (Hz))
0.98D, (D, J=7, 6H, -CH(CH3)2); 1.68(D, J=7, 3H, -CH3); 1.71(Mt, 1H, -CH(CH3)2); 2.38(S, 6H, -N(CH3)2); 2.75(DD, J=13 및 6, 1H,
Figure kpo00120
N-CH2-의 1H); 3.08 (DD, J=13 및 5, 1H,
Figure kpo00121
NCH2-의 1H); 3.47 (Mt, 2H-CONH-CH2-); 4.27 (Mt. J=7, 6 및 5, 1H,
Figure kpo00122
N-CH); 6.2(Cx, 1H, -CONH-); 6.90 내지 7.25 (Mt, 5H, 방향족); 7.3(DD, J=8 및 1.5, H, -H, 3-위치에서); 7.7(D, J=1.5, 1H, -H, 1-위치에서).
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드 (cm-1):
3340, 3065, 3050, 2950, 2870, 2815, 2765, 1630, 1590, 1580, 1540, 1460, 1420, 1385, 1365, 1315, 1235, 845, 825, 755
10-[(2RS)-1-디메틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
삼각플라스크를 증류수 (700cc)내 2-클로로-1-디메틸아미노프로판 히드로클로라이드 (342g)의 용액으로 채웠다. 10N 수산화나트륨 용액 (270cc)을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔 (1.3리터)으로 추출시켰다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 800cc의 잔류부피가 얻어질 때까지 50℃감압(30mmHg; 4kpa)하에서 농축시켰다.
메틸에틸케톤(2.2리터)내 2-시아노페노티아진 (242g)의 현탁액에 분말화된 수산화칼륨 (96.7g)을 첨가시켰다. 혼합물의 온도가 24℃까지 자발적으로 오른 다음, 30분동안 휘저어 섞으면서 혼합물의 온도를 60℃까지 올렸다. 30분동안, 상기에서 제조한 2-클로로-1-디메틸아미노프로판의 톨루엔 용액을 첨가시켰다. 12시간 동안 환류하에 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨후, 혼합물을 적하 깔대기에 넣고, 증류수(2×2리터)로 씻었다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 50℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜, 오일을 얻고, 이를 에틸에테르 (2리터)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 냉가시키고 스크래칭으로 준비시켰다. 결정화시킨 황색 침전물을 여과시켜 제거하였다. 30℃, 가압(100mmHg; 15kPa)하에서 모액을 건조되도록 농축시켜, 갈색 오일을 얻고, 이를 실리카겔 (0.2-0.06mm)의 컬럼 (높이 : 80cm ; 직경:8.5cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 80:20 혼합물 (부피)로 용출시키고, 1-리터 유분으로 모았다. 7내지 16의 유분들을 합하고, 50℃, 감압 (30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜, 갈색 오일의 형태로 10-[(2RS)-1-디메틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(54.8g)을 얻었다.
[실시예 35]
약 20℃에서 2분 동안, 증류수 (0.27cc)를 삼차-부탄올 (20cc)내 칼륨 삼차-부틸레이트(1.71g)의 현탁액에 휘저어 섞으면서 첨가시켰다. 약 20℃에서, 3차-부탄올(10cc)so 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(1.1g)의 용액을 얻어진 용액에 휘저어 섞으면서 첨가시켰다. 그 다음 담갈색 용액을 25분 동안 환류 시켰다. 혼합물을 약 30℃까지 냉각시킨후, 1-요오드프로판(2.55g0을 휘저어 섞으면서 첨가하고, 3시간 15분 동안 혼합물을 환류시켰다. 냉각시킨 후 40℃, 감압 (30mmHg;4kPa)하에서 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 증류수 (10cc)로 취하고, 혼합물을 에틸아세테이트(25cc)로 추출시켰다. 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃ 감압 (30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 메링게와 유사한 경점성을 지닌 잔류한 회색 생성물(1,5g)을 질소의 약간 초과 압력 (40kPa)하에서 실리카겔 (0.04-0.063mm)의 컬럼(높이 : 25cm ; 직경 : 3.2cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 (90:10부피) (750cc)로 용출시키고, 25-cc의 유분으로 모았다. 12내지 24의 유분들을 합하고, 40℃ 감압(30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 이렇게 하여, 황색 수지의 형태로 n-프로필-10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(0.85g0를 얻었다.
[실시예 36]
증류수(2.8cc)를 삼차-부탄올(120cc)내 칼륨 삼차-부틸레이트(17.6g)의 용액에 첨가시킨 다음, 10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2페노티아진카르보니트릴 히드로클로라이드, L시리즈 (11.7g)을 분량으로 첨가하고, 25분 동안 휘저 섞으면서 혼합물을 환류 시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 1-요오드프로판 (15.3cc)을 첨가하고, 3시간동안 휘저어 섞으면서 혼합물을 환류 시켰다. 냉각시킨후, 40℃, 감압(30mmHg;4kPa)하에서 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250cc)로 취하고, 얻어진 용액을 증류수 (100cc) 및 포화수성 염화나트륨 용액(100cc)으로 연속적으로 씻고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 40℃, 감압(30mmHg;4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류한 오렌지색 오일 (12g)을 실리카 겔 (0.2-0.063mm)의 컬럼 (높이 : 30cm; 직경:6cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 (95:5부피)(5리터)로 용출시키고, 100-cc 유분으로 모았다. 25내지 43의 유분들을 합하고, 40℃, 감압(30mmHg;4kpa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류한 황색오일(8.4g)을 에틸 에세테이트 (84cc)에 용해시킥, 이소프로필 에테르내 염산의 3.3N 용액 (6.4cc)으로, 휘저어 섞으면서 적가 처리하였다. 형성된 고형물의 물기를 빼고, 에틸 아세테이트(15cc)로 씻고, 40℃, 감압(5mmHg;0.7kPa)하에서 건조 시켰다. 이렇게 하여, 백색 분말의 형태로 N-프로필-10-[(1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈 (6.5g)(융점. 183-188℃)(페이스트를 형성하는 융점)을 얻었으며, 이는 실시예 5에서 얻어진 생성물과 동일한 특성을 갖는다.
[실시예 37]
(2RS)-2-메틸부틸아민 (2.95cc)을 순수 에탄올 (25cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(1.69g)의 용액에 첨가시켰다. 20시간 동안 혼합물의 온도를 100℃까지 올리고; (2RS)-메틸부틸아민(2.95 cc)을 첨가하고, 20시간동안 혼합물의 온도를 200℃까지 올렸다. 30분동안 공기를 버블링시킨 다음, 16 시간 동안 혼합물의 온도를 다시 200℃까지 올린 후, 에틸 아세테이트 (150cc)로 희석시키고, 증류수 (4×50cc)로 씻고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압 (30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 질소의 약간 초과 압력 (40 kPa)하에서 실리카겔 (0.04-0.06mm)의 컬럼 (높이 :16cm ; 직경:2,8cm)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 시틀로 헥산 및 에팀 아세테이트의 20:80 (부피)혼합물 (1.5리터)로 용출시키고, 60-cc 유분으로 모았다. 8내지 20의 유분들을 합하고, 50℃, 감압 (30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켜, 생성물(0.30g)을 얻고, 이를 염기성 알루미나의 컬럼 (높이 : 16.5cm; 직경;13.8cm)상에서 다시 정제시키고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 90:10(부피)혼합물 (1리터)로 용출시키고, 100-cc 유분으로 모았다. 3내지 9의 유분들을 합하고, 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조되도록 농축시켜, 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-[(2RS)-2-메틸부틸]-2-페노티아진카르복스아미드(0.25g)을 얻었다.
환류하에 2-프로판을 (1cc)에 용해된 푸마르산 (0.07g)을 끊는 2-프로판올(2.5cc)내 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-[(2RS-2-메틸부틸]-2-페노티아진카르복스아미트 (0.25g)의 용액에 첨가시켰다. 결정화를 스크래칭으로 개시하였다. 25℃에서 2시간 동안 혼합물을 휘저어 섞은 후, 0℃에서 12시간동안 정치시켰다. 결정체를 여과하고, 40℃ 감압 (5mmHg ; 0.7kPa)하에서 건조시켜, 10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-N-[(2RS)-2-메틸부틸]-2-페노티아진카르복스아미드 푸마레이트 (0.19g) (융점. 110℃)를 얻었다.
양성자 NMR (250 MHz, DMSO, δ (PPM), J (Hz):
0.9(Mt, 12H, 2-메틸부틸 및 -N(CH2CH3)2중 2-CH3; 1.13 및 1.43(2Mt, 1H 각각, -CH2-CH3); 1.63(Mt, 1H, 2-메틸부틸 CH-); 1.66(D, J=7, 1H, -CH3); 2.55(마스킹된 MT, 4H,-N(CH2-CH3)2); 2.77(DD, J=14 및 6, 1H,
Figure kpo00123
N-CH2-의 1H); 3.08(DD, J=14 및 6.5
Figure kpo00124
NCH2-의 1H); 3 내지 3.3(Mt, 2H,-CONH-CH2-); 4.20(Mt, J=7, 6.5 및 6.1H,
Figure kpo00125
N-CH); 6.63(S, 2H, 푸마레이트 -CH=CH-); 6.90 내지 7.3 (MT, 5H, 방향족); 7.42(DD, J=8 및 1, 1H, -H(1 위치에서)8.43(T, J=5.5, 1H,-CONH-).
적외선 스펙트럼 (KBr), 특징적 밴드(CM-1):
3300,3050,2960,2920,2870,2640,2480,1900,1700,1630,1590,1550,1460,1410,1380,1300,1225,980,875,830,750,635.
10-[(2RS)-1-디에틸아미노-2-프로필]-2-페노티아진카트보니트릴을 실시예 2에서 사용된 출발물질의 제조에서 기술된 바와같이 제조했다.
[실시예 38]
증류수(0.45 cc)를 3차 -부탄올(40cc)so 칼륨 3차-부틸레이트(5.6g)의 용액에 도입하고 10-[2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴(3.7g)을 휘저어 섞어주면서 첨가하고 혼합물을 15분동안 환류까지 가져갔다. 그리고나서 1-브로모-2-애탈부탄(7cc0를 첨가하고 환류하에 6시간동안 계속 휘저어 섞어 주었다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 40℃, 감압(7cc)를 첨가하고 환류하에 6시간동안 계속 휘저어 섞어주었다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250cc)내에 집어넣고 증류수(2×100cc)와 수성염화나트륨 용액으로 계속해서 씻고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 농축시켰다. 잔류물(4.5g)을 약간 과압의 질소 (40.5 kPa)로 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼 (높이 : 25cm ; 직경 4cm)상에서 크로마토그래피시켜 정제시키고 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물(50:50 부피) (1.5리터)혼합물로 용리시켜 50-cc 분류물을 수집했다. 분류물 13 내지 25를 합하고 감압(3mmHg; 4kPa)하 40℃에서 건조되도록 농축시켜 황색오일(2.5g)을 얻어 이것을 결정화시켰다. 이 생성물을 환류하에 이소프로필에테르(100cc)내에 집어넣고 용액을 냉각시켰다. 형성된 결정에서 탈수시키고 냉각된 이소프로필 에테르(10cc)로 세척하고 40℃, 감압(5mmHg; 0.067kPa)하에 건조시켜 백색 결정 형태로 n-(2-에티부틸)-10-[92RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(1.9g)을 얻었다. m. p. 115℃
양성자 NMR (250 MHz, CDC13, δ (ppm) 및 J (Hz)):
0.96(T, J=7, 6H, 2-에틸부틸 -CH3); 1.42(Mt, 4H, 2-에틸부틸-CH2-);1.53(Mt, 1H, 2-에틸부틸-CH-); 1.7(D, J=7, 3H, -CH3); 1.82(MT, 4H, 피롤리딘-N-CH-); 0.66(MT, H, 피롤리딘
Figure kpo00126
N-CH2-); 2.99 (DD, J=12.5 및 6.5, 1H,
Figure kpo00127
N-CH2-의 1H); 3.18(DD, J=12.5 및 6.1H, -N-CH2-의 1H); 3.41(Mt, 2H, -CINH-CH2-); 4.31(Mt, J=7, 6.5 및 6, 1H,
Figure kpo00128
N-CH
Figure kpo00129
); 6.20(TH=5.5, 1H,-CONH-); 6.90 내지 7.20(Mt, 5H, 방향족); 7.27(DD, J=8 및 1H, H(3-위치에서)); 7.65(D, J=1, 1H, H(1-위치에서)).
적외선 스펙트럼 (kbr), 특징적 밴드(cm-1)
3245, 2930, 2870, 2780, 1630, 1595, 1580, 1465, 1545, 875, 835, 875, 825, 750.
[실시예 39]
메틸렌 클로라이드(30CC)내 10-[(1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드, L시리즈(1g)을 5℃ 부근의 온도까지 냉각시키고 염화티오닐 0.5cc를 휘저어 섞어주면서 첨가했다. 20분 후 온도를 20℃까지 올리고 2시간동안 계속 휘저어 섞어주었다. 얻어진 밝은 황색용액을 30℃에서 감압(30mmHg;4kPa)하에 건조되도록 농축시켰다. 머랭-형점성의 잔류 황색 생성물을 염화 메틸렌 (30cc)내에 용해시키고 프로필아민 (0.5cc)를 적가하고 휘저어 섞어주었다. 20℃에서 1시간 휘저어 섞어준 후 혼합물을 40℃에서 감압하(30mmHg; 4kPa)에 건조되도록 농축시킨 후 잔류물을 에틸 에테르(100cc)에 흡수시켰다. 얻어진 용액을 N 수산화나트륨 (15cc)와 포화된 수성염화나트륨 용액(15cc)로 연속 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 40℃에서 감압 (30mmHg; 4kPa)하에 건조되도록 농축시켰다. 잔류의 엷은 황색 오일(0.063g)을 에틸 아세테이트(10cc)내에 용해시키고 이소프로필 에테르 내 염산 3.3N 용액(0.5cc)로 5℃부근의 온도에서 처리하고 휘저어 섞어주었다. 형성된 침전을 얻고 이소프로필 에테르(2cc)로 세척하고 40℃에서 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에 건조시켰다. 이에 의해 N-프로필-10-[(1-(1-피롤리디닐)-2프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드포클로라이드 L시리즈(0.64g)을 백색 고형물 형태로 얻었다. m. p. 190℃, 이것의 특성은 실시예5에 얻어진 생성물의 것과 동일하다.
10-[(1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드, L-시리즈를 하기 방법으로 얻을 수 있다.
10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴 히드로클로라이드 L 시리즈(5g)은 글리콜(30cc)내 수산화 칼륨(1.75)의 용액에 첨가하고 혼합물을 4시간동안 환류하에 휘저어 섞어주었다. 냉각후 얻어진 황색 용액을 아세톤(75cc)와 에틸에테르 내 염산 3N용액(5cc)으로 희석하고 여과시키고 아세톤(75cc)와 에틸에테르 내 염산 3N 용액(5cc)으로 다시 희석하였다. 준비시킨 후, 혼합물을 5℃ 부군의 온도에서 결정화되도록 16시간 동안 방치했다. 얻어진 고형물을 얻고, 에틸에테르(10cc)로 세척하고 40℃ 감압(5mmHg; 0.7kPa)하에 건조시켰다. 이에 의해 10-[(1(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드, L 시리즈(2.9g)을 엷은 황색 고형물 형태로 얻었다. m.p. 200-210℃(페이스트를 형성하면서 용융됨).
[실시예 40]
온도를 5℃부근에서 유지시키면서 티오닐클로라이드(0.75cc)를 휘저어 섞어주면서 5분 동안 염화 메틸렌(45cc)so 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드(1.5g)에 도입하였다. 20℃까지 가열시키면서 180분동안 계속 휘저어 섞어주고 얻어진 황색 용액을 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌(45cc)내에 용해시키고 2-메틸펜틸아민 (0.97g) 및 트리에틸아민(1.4cc)를 첨가했다. 20℃에서 16시간 동안 계속 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 40℃,감압하(30mmHg; 4kPa)에서 건조되도록 농축시키고 에틸아세테이트(100cc)에 집어넣고 N 수성 수산화 나트륨 용액 (100cc)로 세척 한 후 증류수(2×50cc)와, 포함된 염화 나트륨 용액(50cc)로 세척시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 40℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 오일성 황색 잔류물(1.27g)을 이소프로필 에테르(50cc)내에 용해시키고 이소프로에테르내 염산 0.5N 용액(6cc)를 첨가했다. 5℃에서 휘저어 섞어주면서 30분 후 형성된 침전을 여과하고 이소프로필 에테르 (3×10cc)로 세척하고 감압(5mmHg; 0.67kPa)하 40℃에서 건조시켜 베이지색 고형물 형태로 N-(2-메틸펜틸)-10-[(2rs)-1-91-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드(1g)을 얻었다. m.p 138℃.
양성자 NMR(250 MHz, DMSO-d6, δ (ppm), J (Hz)):
0.90(Mt, 6H, 2-메틸페닐-CH3); 1내지 1.5(Mt, 2-메틸페닐-CH-CH2-CH2); 1.78(D, J=7, -CH3); 1.7 내지 2(Mt, 4H, 피롤리딘 -CH2-); 2.84, 3.08, 3.60 및 3.74(4cx, 1H 각각, 피롤리딘
Figure kpo00130
N-CH2); 3.05 및 3.18(2Mt, 1H 각각, -CONH-CH2-); 3.76(제한 AB, 2H,
Figure kpo00131
N-CH2); 3.05 및 3.18(2Mt, 1H 각각, -CONH-CH2-); 3.76(제한 AB, 2H, -N-CH2-); 4.78(Mt, 1H,
Figure kpo00132
N-CH); 7 내지 7.4(Mt, 5H, 방향족); 7.53(S, 1H, -H(1위치에서); 7.55(D, J=8, 1H, H(3-위치에서)); 8.65(T, J=5.5, 1H,-CONH-); 10.8(CX, 1H, NH+C1-).
적외선스펙트럼(KBr), 특징적 밴드(9cm-1)
3260, 2960, 2925, 2870, 2580, 2470, 1640, 1590, 1460, 1535, 865, 835, 750.
10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드를 하기 방법으로 제조할 수 있다.
10-(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르보니트릴 히드로클로라이드 20g로 출발하는 것을 제외하고 실시예39와 같이 진행시켜 조(crude) 10-[(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드(16.1g)을 얻고 이것을 끊는 2-프로판을(330cc)로 결정화시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후 결정을 여과시키고 감압(5mmHg; 0.67kPa)하에 건조시켜 황색 결정질 형태로 10-(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복실산 히드로클로라이드(8.7g)을 얻었다. m.p. 215-217℃
[실시예 41]
5℃ 부근에서 온도를 유지시키면서 티오닐클로라이드(0.75cc)를 휘저어 섞어주면서 5분동안 10-(2RS)-1-(1피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진 카르복실산과 염화메틸렌(45cc)내 히드로클로라이드 (1.5g)의 현탁액에 도입했다. 20℃ 부근의 온도까지 가열시키면서 4시간동안 계속 휘저어 섞어주고 얻어진 황색 용액을 50℃에서 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(45cc)내에 용해시키고 2,3-디메틸부틸아민 히드로클로라이드(1.3g)와 트리에틸아민(1.4cc)를 첨가했다. 20℃에서 16시간 동안 계속휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 40℃, 감압(30mmHg; 4kPa)하에서 건조되도록 농축시키고, 에틸아세테이트 (100cc)에 집어넣고 N수성 수산화나트륨 용액 (100cc)로 세척하고 증류수 (2×50cc)와 포화된 수성 염화 나트륨 용액 (50cc)차례로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 40℃,감압(30mmHg; 4kpa)하에 건조 되도록 농축시켰다. 오일성 황색 잔류물을 고온의 이소프로필에테르 20cc 내로 농축시켰다. 냉각후 형성된 결정을 얻고 차가운 이소프로필 에테르(2cc)로 씻고 , 40℃, 감압(5mmHg; 0.67kPa)하에 건조시켜 회색빛 황색고형물 형태로 N-(2,3-디메틸부틸)-10-(2RS)-1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드(0.8g)을 얻었다. m.p. 138℃
양성자 NMR (250 MHz, DMSO-d6, δ (ppm), J (Hz)):
0.75내지 0.95(Mt, 9H, 2,3-디메틸-부틸의 3CH3); 1.59(D, =7,3H,-CH3); 1.55 내지 1.75(Mt, 2H, 2, 3-디메틸부틸 CH-); 1.7(Cx, 4H 피롤리딘 -CH2-); 2.53(Mt 부분적으로 마스킹됨, 피롤리딘
Figure kpo00133
N-CH2-); 2.9(DD, J=12.5 및 7.5, 1H, -NCH2-의 1H); 3.02(DD, J=12.5 및 6, 1H, -N-CH2-의 1H); 3.06 및 3.26(Mt, 1H, 각각 2,3-디메틸부틸-CONG-CH2-); 4.21(Mt, J=7.5, 7 및 6, 1H,
Figure kpo00134
N-CH); 6.9내지 7.3(Mt, 5H, 방향족); 7.43 (DD, J=3 및 1, 1H, -H(3-위치에서); 7.54(D, J=1, -H(1-위치에서); 8,4(T. J=5.5, 1H,-CO-NH-).
적외선 스펙트럼(KBr), 특징적 밴드(cm-1)
3300, 2960, 2870, 2800, 1630, 1590, 1580, 1490, 1465, 1545, 875, 825, 750.
본 발명은 또한 유리형태 또는 제약학적으로 수용가능한 산과 함께 부가염의 형태로, 선택적으로는 생리학적으로 활성이거나 불활성일 수 있는 임이의 기타 제약학적으로 양립가능한 생성물과 결합하여, 일반식(Ｉ)의 생성물로 구성된 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물은 비경구적, 경구적, 직장으로 또는 국부적으로 사용될 수 있다.
특히 관류(perfusions)형태로 사용될 수 있는 비경구 투여용 살균 조성물은 바람직하게는 용액, 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 에멀션이다. 용매 또는 부형제로서, 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물오일, 특히 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸올레이트 또는 기타 적당한 유기 용매가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 긴장조절제 (tonicity regulators), 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 살균은 몇 가지 방법, 예컨대 무균여과에 의하여, 조성물 내에 살균제를 통합하는 것에 의하여, 조사 (irradiation)에 의하거나 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 살균 주사가능한 매체 내에서 사용할 때 용해될 수 있는 살균 고형물 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 생성물과 별도로 부형제, 예컨대 코코아버터, 반-합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 좌약 또는 직장캡슐이다.
경구투여용 고형 조성물로서, 정제, 환약, 분말 또는 과립을 사용할 수 있다. 이들 조성물에 있어서 본 발명에 따른 활성 생성물(선택적으로 또 다른 제약학적으로 양립가능한 생성물과 결합하여)을 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합한다. 또한 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예컨대 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 제약적으로 허용가능한 성질의 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 물이나 액체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예컨대 습윤제, 감미제 또는 방향 생성물을 포함할 수 있다.
국부 투여용 조성물은 예컨대 크림, 연고 또는 로션일 수 있다.
인간 치료에 있어서, 본 발명에 따르는 생성물은 특히 외상에서 유래한 통증, 수술 후, 호모토픽(homotopic)의 통증 및 월경으로 인한 통증, 두통등의 치료 및 이뇨치료에 유용하다.
적용량을 얻고자 하는 효과와 치료기간에 의존한다. 어른의 경우, 일반적으로 간격을 두고 몇 번 나누어 투여하여 0.25내지 1500mg/day이다.
일반적으로, 의사는 치료대상의 나이, 체중 및 모든 특징적인 기타 요소에 따라 가장 적당할 것으로 생각되는 적용량을 결정할 것이다.
본 발명을 제한하는 것이 아닌 실시예는 본 발명에 따르는 조성물을 예증한다.
[실시예 A]
활성 생성물(베이스)25-mg투여량을 함유하며 하기 조성을 갖는 정제를 통상적 기술에 따라 제조했다:
- N -프로필-10-[1-91-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈 ........................27mg
- 전분 .......................................................83mg
- 실리카 ......................................................30mg
- 마그네슘 스테아레이트 ........................3mg
[실시예 B]
25mg/cc의 활성 생성물(베이스)의 투여량을 함유하는 정맥내 투여용 용액을 통상적 기술에 따라 제조했다.
- N -프로필-10-[1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 히드로클로라이드, L 시리즈 .................................2.70g
- 아스코르브산 ..................................................0.100g
- 중성 나트륨설파이트.........................................0.050g
- 수산화나트륨, 1N (q.s. pH 4)..........................약 0.08cc
- NaCl(q.s. 등장액).............................................약 0.650g
- 주사용물............................................................q.s. 100cc

Claims (24)

  1. 하기 일반식의 페노티아진 유도체, 그의 이성질체 또는 산부가염 :
    Figure kpo00135
    상기식에서, R은 직쇄 또는 측쇄내에 C1-6을 포함하는 알킬 라디칼이고, 같거나 다른R1및 R2는 C1-4을 포함하는 선형 또는 측쇄 알킬라디칼이거나, 또는 이들이 결함되어 있는 질소원자와 함게 5-내지 7-원의 헤테로사이클을 형성함.
  2. 제 1항에 있어서, R이 직쇄 또는 측쇄내에 C2-6을 함유하는 알킬라디칼이고, 같거나 다른 R1및 R2는 C1-3를 함유하는 선형 또는 측쇄 알킬라디칼이거나, 또는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함게 5-내지 7-원의 헤테로사이클을 형성하는 페노티아진 유도체, 그외 이성질체 또는 산부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R은 직쇄 또는 측쇄내에 C3-6을 함유하는 알킬라디칼이며, 같거나 다른 R1및 R2는 C2또는 C3을 포함하는 선형 또는 측쇄 알킬라디칼이거나, 또는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5-내지 7-원의 헤테로사이클을 형성하는, 이성질체의 혼합물, L-시리즈의 이성질체 또는 산부가염 형태의 페노티아진 유도체.
  4. N-프로필-10[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체.
  5. N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체.
  6. N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그이 이성질체.
  7. N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체.
  8. N -(3-메틸부틸)-10-(1-피페리디노-2-프로필)-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체.
  9. 일반식 R-NH2(여기서 R은 직쇄 또는 측쇄내에 C1-6을 포함하는 알킬라디칼임)의 아민을 하기 일반식의 1차 티오아미드와 반응시키고, 중간체 티오아미드를 대응하는 아미드로 산화시키는 것으로 이루어지며, 상기 아미드는 산 부가염으로 형성될 수 있는 , 제 1항의 페노티아진 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00136
    (여기서, R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, C1-4을 포함하는 선형 또는 측쇄 알킬라디칼이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함게 5-내지 7-원의 헤테로사이클을 형성함.)
  10. 제 9항에 있어서, 상기 중간체를 산화시키기 전에 하기 일반식의 치환 티오아미드를 단리시키는 방법.
    Figure kpo00137
    (상기식에서 R,R1 및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.)
  11. 하기 일반식의 니트릴을 분자의 잔기에는 영향을 주지 않고 치환아미드로 전환시키고, 얻어진 생성물은 산부가염으로 전환될 구 있는 제 1항의 페노티아진 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00138
    (상기식에서, R1 및 R2는 제 1항에 정의한 바와 같다.)
  12. 하기 일반식의 산을 분자의 잔기에는 영향을 주지 않고 치환아미드로 전환시키고, 얻어진 생성물은 산과 함께 산부가염으로 전환 될 수 있는, 제 1항의 페노티아진 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00139
    (상기식에서, R1및 R2 는 제 1항에 정의한 바와 같다.)
  13. 원하는 수준의 통각결여(analgesia)상태를 얻기에 충분한 양으로 인체나 동물에 투여가능한, 제 1항의 페노티아진 유도체로 구성되는 통각결여제.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 유도체가 N-프로필-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 통각결여제.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 유도체가 N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 통각결여제.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 유도체가 N-(2-메틸프로필)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 통각결여제.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 유도체가 N-부틸-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 통각결여제.
  18. 제 13항에 있어서, 상기 유도체가 N-(3-메틸프로필)-10-[1-(1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 통각결여제.
  19. 원하는 수준의 이뇨효과를 얻기에 충분한 양으로 인체나 동물에 투여가능한, 제1항의 페노티아진 유도체로 구성되는 이뇨제.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 유도체가 N-프로필-10-[(1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 이뇨제.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 유도체가 N-(3-메틸부틸)-10-[1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 이뇨제.
  22. 제 19항에 있어서, 상기 유도체가 N-(2-메틸프로필)-10-[(1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 이뇨제.
  23. 제 19항에 있어서, 상기 유도체가 N-부틸-10-[(1-(1-피롤리디닐)-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 이뇨제.
  24. 제 19항에 있어서, 상기 유도체가 N-(3-메틸부틸)-10-(1-피페리디노-2-프로필]-2-페노티아진카르복스아미드 또는 그의 이성질체인 이뇨제.
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