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Verfahren zur Darstellung von 1 Aryl-2-aminoalkoholen-(1) Es wurde
gefunden, daß man durch Umwandlung von Arylalkylketonen, welche im Arylkern zwei
in ortho-Stellung befindliche, durch den Äthylenrest oder substituierten Äthylenrest
v erätherte Hydroxylgruppen tragen, in die zugehörigen 1-Aryl-2-aminoalkohole-(1)
Verbindungen erhält, welche eine ausgeprägte Uteruswirkung besitzen und die einfachen
Äther an Wirkungsstärke um ein Vielfaches übertreffen. Man gelangt zu den neuen
Verbindungen, indem man beispielsweise die erwähnten Ketone in der Seitenkette halogeniert,
die entstandenen Halogenketone mit Aminen zur Umsetzung bringt und die erhaltenen
Aminoketone reduziert. In diesem Falle verfährt man zur Vermeidung von Nebenreaktionen
zweckmäßig nach den Verfahren der Patente 581 331 und 6o0 771, indem man die Halogenketone
mit sekundären Aminen mit einer oder mehreren Aralkylgruppen umsetzt. Man kann das
Verfahren auch so ausführen, daß man die erwähnten Arylalkylketone durch nitrosierende
Mittel in die zugehörigen Isonitrosoketone überführt und letztere der Reduktion
unterwirft. Ferner kann man die orthoständigen Kernhydroxylgruppen erst während
des Verfahrens oder nachher mit dem Äthylenrest oder einem substituierten--Äthylenrest
veräthern. Man hat bereits angegeben, daß durch Umsetzung von Isosafroloxyd mit
Mono- und Diäthylamin Verbindungen entstünden, welche die Hydroxylgruppe in 1- und
die Diarylaminogruppe in 2-Stellung enthalten. Aus den Arbeiten von M a n n i c
h (Archiv der Pharmazie248 [191o], S. 166) geht jedoch hervor, daß diese bekannten
Produkte die Hydroxylgruppe in 2- und die substituierte Aminogruppe in 1-Stellung
enthalten müssen. Hinzu kommt, daß die bekannt gewesenen Verbindungen im Gegensatz
zu den nach dem beanspruchten Verfahren erhaltenen keine wohldefinierten Hydrochloride
geben.
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Beispiele 1. 19,2 g 3, 4-Äthylendioxypropiophenon werden in Zoo ccm
Methylenchlorid gelöst und mit 16 g Brom tropfenweise versetzt. Nach etwa 1 bis
2 ,-Stunden ist die tiefrote Flüssigkeit entfärbt. Die filtrierte Methylenchloridlösung
wird mit Wasser und Natriumbicarbonat durchgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert;
KP- 1,5 18o bis 182°.
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16,3 g 3, 4-Athylendioxybrompropiophenon werden in 2o ccm Alkohol
gelöst und mit 14,5 g Benzylmethylamin versetzt. Nach mehrstündigem -Stehen wird
mit Äther versetzt
und das gebildete Benzylmethylaminhydrochlorid
abgesaugt. Das erhaltene Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt,
-abgetrennt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das sich abscheidende 01 wird
in Äther aufgenommen, getrocknet und der überschuß an Äther abdestilliert. Der sirupartigeRückstand
wird alsdann in heißem Hexahydrobenzol aufgelöst. Beim Erkalten kristallisiert das
Äthylendioxyphenylmethylbenzylaminopropanon in gut ausgebildeten Kristallen aus.
Schmelzpunkt 71 bis 730.
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9 g der kristallisierten Base werden in 20o ccm Alkohol gelöst und
mit Wasserstoff und Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff
saugt man vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird
mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das 3, 4 - Äthylendioxyphenylmethylaminopropanolhydrochlorid
schmilzt - nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 225 bis 2:27'.
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2. z9,2 g 3, 4-Äthylendioxypropiophenon werden in Zoo ccm Benzol gelöst
und mit 10,3 g Butylnitrit versetzt. Zu der erhaltenen Lösung werden 15 g einer
30 o/oigen ätherischen Salzsäure hinzugetrqpft. Die Flüssigkeit bleibt über Nacht
stehen. Das auskristallisierte Produkt wird' abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen.
Das entstandene 3, 4-Äthylendioxysonitrosopropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Benzol bei 1q:2 bis 1q.3°. 14g .der umkristallisierten Isonitrosoverbindung
werden in Zoo ccm Alkohol gelöst und mit Wasserstöff und Nickel bei 70' hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Nickelkatalysator abgesaugt
und der überschüssige Alkohol im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wird
mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und durch Zugabe von Aceton das Hydrochlorid
ausgefällt. Das 3, 4-Äthylendioxyphenylaminopropanolhydrochlorid schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Alkohol bei 213o.
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3. 17,8 g 3, 4-Athylendioxyacetophenon werden in Zoo ccm Methylenchlorid
gelöst und nach Zusatz von etwa 1o g Calciumcarbonat mit 16 g Brom tropfenweise
-versetzt. Sobald Entfärbung der dunkelrot gefärbten Lösung erfolgt ist, wird filtriert
und die Flüssigkeit mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird die filtrierte Methylenchloridlösung im Vakuum eingeengt. Der
imstallinische Rückstand läßt sich aus Alhoköl umkristallisieren. Schmelzpunkt 114
bis 116°.
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25,7 g 3, 4-Athylendioxybromacetophenori werden in 5o ccm absolutem
Alkohol gelöst und mit 24g Methylbenzylamin versetzt. Nach mehrstündigem Stehen
setzt man der Flüssigkeit Äther zu und schüttelt das gebildete Methylbenzylaminhydrobromid
mit Wasser aus. Die ätherische Lösung wird alsdann mehrere Male mit verdünnter Salzsäure
durchgeschüttelt. Aus der sauren Lösung scheidet festes Kaliumcarbonat das 3, 4
- Äthylendioxymethylbenzylaminoacetophenon als Öl aus, das in Äther aufgenommen
wird. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
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1o g der Base werden in Zoo ccm Alkohol gelöst und mit Palladium und
Wasserstoff hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator
ab und engt die Flüssigkeit im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird mit alkoholischer
Salzsäule neutralisiert. Das auskristallisierende . 3, 4 - Äthylendioxyphenylmethylaminoäthanolhydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Propylalkohol bei z25 bis z26°.
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Das als Ausgangsstoff benutzte 3, 4-Äthylenidoxyacetophenon wird aus
dem 3, 4-Dioxyacetophenon durch Umsetzung mit Äthylenbromid erhalten. Die Verbindung
läßt sich im Vakuum destillieren. Kp4 z53°.
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4. 20,9 g 3, 4-(3"-OxYpropylen-1', 2')-dioxyphenyläthylketon werden
in Zoo ccm Benzol aufgelöst. und nach Zusatz von 12 g 25°/oiger ätherischer Salzsäure
9,3 g Butylnitrit zugetropft. Nach kurzer Zeit ist Entfärbung der tiefrot gefärbten
Lösung eingetreten. Die Flüssigkeit wird alsdann einigemal mit verdünnter Natronlauge
durchgeschüttelt und die alkalische Flüssigkeit mit konzentrierter - Salzsäure angesäuert.
Die sich ölig abscheidende Isonitrosoverbindung wird in Äther aufgenommen. Nach
dem Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat wird der Äther auf dem Dampfbad
abdestilliert. Es hinterbleibt ein nicht kristallisierendes t51, das in wenig heißem
Essigester aufgenommen und mit Hexahydrobenzol bis zur schwachen Trübung versetzt
wird. Beim Abkühlen im Eisschrank kristallisiert das 3, 4-(3'-Oxypropylen-z', 2')-dioxyisonitrosopropiophenon
aus. Schmelzpunkt 141 bis 1q.2°.
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17 g der erhaltenen Isonitrosoverbindung werden in Zoo ccm Alkohol
gelöst und mit Nickel und Wasserstoff bei 8o° hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnahme
saugt man vom Nickelkatalysator ab und engt die alkoholische Lösung im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in trockenem Essigester aufgenommen und. die Lösung mit alkoholischer
Salzsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion versetzt. Das sich zuerst ölig abscheidende
Hydrochlorid wird nach einigen Tagen kristallinisch. Das 3, 4-(3'-Oxypropylen-1',
2')-dioxyphenyläininopropanolhydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Methanol und Aceton bei 188 bis igo°.
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Das als Ausgangsstoff benutzte 3, 4- (3'-Oxypropylen-i', 2')-dioxyphenyläthylketon
wird in der Weise erhalten, daß man 3, 4-Dioxypropiophenon in alkoholischer Lösung
unter Zusatz von Kaliumhydroxyd mit a, ß-Dibrompropylalkohol umsetzt. Das Keton
destilliert im Vakuum bei 2io° und 4,5 mm Druck.
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5. Zu einer alkoholischen Lösung von 55 g Kaliumhydroxyd werden 9o
g 3, 4-Dioxybutyrophenon-und ioo g Äthylenbromid gegeben und 8 Stunden im Autoklaven
auf i2o" erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man das gebildete Kaliumbromid ab und
destilliert den überschüssigen Alkohol auf dem Dampfbad ab. Der verbleibende Rückstand
wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die über Natriumsulfat
getrocknete ätherische Lösung wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält das 3, 4-Äthylendioxybutyrophenon, das bei 145' und .2 mm Irruck destilliert.
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41,2 g des destillierten Ketons werden in 25o ccm Benzol gelöst, mit'
30 g 2o°%iger ätherischer Salzsäure versetzt und allmählich 2o,6 g Butylnitrit
hinzugetropft. Nach etwa i Stunde ist die Umsetzung beendet. Die hellgelb gefärbte
Flüssigkeit wird mit Hexahydrobenzol-bis zur beginnenden Trübung versetzt. Beim
Abkühlen kristallisiert das 3, 4-Athylendioxyisonitrosobutyrophenon aus der Lösung
aus. Schmelzpunkt 125 bis i26°.
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21 g 3, 4-Äthylendioxyisonitrosobutyrophenon werden in 3oo ccm Alkohol
(mit Toluol vergällt gelöst und nach Zugabe von 30 ccm io°/oigen Nickelkatalysators
mit Wasserstoff bei etwa So' hydriert: Nach kurzer Zeit ist die Wasserstoffaufnahme
beendet. Man läßt erkalten und engt die alkoholische Lösung nach dem Absaugen des
Katalysators im Vakuum ein. Man erhält einen kristallinisch erstarrten Rückstand,
der in wenig Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert wird.
Auf Zusatz von Äther scheidet sich das 3, 4-Äthylendioxyphenylaminobutanolhydrochlorid
in kristallinischer Form ab. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol bei i86°.
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6. 24,5 g 3, 4-Dioxybrompropiophenon werden in i2o ccm absolutem
Alkohol gelöst, 39,5 g Dibenzylamin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Von dem sich nach dem Abkühlen abscheidenden Dibenzylaminhydrobromid wird abgesaugt
und das Filtrat vom Alkohol befreit. Es hinterbleibt das 3, 4-Dioxydibenzylaminopropiophenon,
das für die Weiterverarbeitung genügend rein ist.
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4,6 g Natrium werden in ioo ccm Alkohol gelöst, das erhaltene 3, 4-Dioxydibenzylaminopropiophenon
hinzugefügt, ig g Äthylenbromid zugegeben und 4 Stunden im Autoklaven auf i2o° erhitzt.
Von dem abgeschiedenen Bromnatrium wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum vom Alkohol
befreit, der Rückstand in Äther gelöst und mit verdünnter Natronlauge mehrmals ausgeschüttelt.
Der ätherische Auszug wird getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand
wird in absolutem Alkohol gelöst und mit Palladium bei 5o bis 6o° mit Wasserstoff
hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator
abgesaugt, der Alkohol abdesilliert und der Rückstand zweimal aus Essigester umgelöst.
Das 3, 4-Äthylendioxyphenylaminopropanol zeigt einen Schmelzpunkt von i48°.