DE60223571T2 - Verbindungen vom pyrroltyp, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs, zur behandlung von virenerkrankungen und zur unterdrückung der immunreaktion - Google Patents

Verbindungen vom pyrroltyp, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs, zur behandlung von virenerkrankungen und zur unterdrückung der immunreaktion Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen vom Pyrrol-Typ, Zusammensetzungen, die Verbindungen vom Pyrrol-Typ umfassen, und Verfahren, die zur Behandlung oder Verhinderung bzw. Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung, umfassend das Verabreichen einer Verbindung vom Pyrrol-Typ, nützlich sind. Die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung sind auch zum Hemmen des Wachstums einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle dienlich. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen vom Pyrrol-Typ, Zusammensetzungen und Verfahren, die zur Behandlung oder Verhinderung einer viralen Infektion nützlich sind. Die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung sind auch zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus von Nutzen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen vom Pyrrol-Typ, Zusammensetzungen und Verfahren, die zum Hervorrufen einer Immunsuppression nützlich sind. Die Verbindungen und Verfahren dienen auch zur Behandlung oder Verhinderung einer Autoimmunerkrankung.
  • 2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 2.1. KREBS UND NEOPLASTISCHE ERKRANKUNG
  • Krebs zieht etwa 20 Millionen Erwachsene und Kinder weltweit in Mitleidenschaft, und in diesem Jahr werden über 9 Millionen neue Fälle diagnostiziert (International Agency for Research an Cancer; www.irac.fr). Gemäß der American Cancer Society wird erwartet, dass ungefähr 563.100 Amerikaner dieses Jahr an Krebs sterben werden, das sind über 1500 Menschen pro Tag. Seit 1990 sind allein in den Vereinigten Staaten fast fünf Millionen Menschen dem Krebs zum Opfer gefallen und ungefähr 12 Millionen neue Fälle sind diagnostiziert worden.
  • Gegenwärtig beinhaltet eine Krebstherapie eine Operation, Chemotherapie und/oder Strahlenbehandlung, um die neoplastischen Zellen bei einem Patienten auszurotten (siehe beispielsweise Stockdale, 1998, „Principles of Cancer Patient Management", in Scientific American: Medicine, Bd. 3, Rubenstein und Federman, Hrsg., Kapitel 12, Abschnitt IV). Alle diese Ansätze stellen signifikante Nachteile für den Patienten dar. Eine Operation kann zum Beispiel aufgrund der Gesundheit des Patienten kontraindiziert sein oder für den Patienten nicht akzeptierbar sein. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass durch die Operation das neoplastische Gewebe nicht vollständig entfernt wird. Die Strahlentherapie ist nur wirksam, wenn das bestrahlte neoplastische Gewebe eine höhere Empfindlichkeit für die Strahlung als normales Gewebe zeigt und die Strahlentherapie kann oft auch ernste Nebenwirkungen auslösen. (Id.) Im Hinblick auf die Chemotherapie gibt es eine Auswahl von chemotherapeutischen Mitteln, die zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung zur Verfügung stehen. Allerdings hat die Chemotherapie trotz der Verfügbarkeit einer Auswahl von chemotherapeutischen Mitteln viele Nachteile (siehe beispielsweise Stockdale, 1998, „Principles of Cancer Patient Management" in Scientific American Medicine, Bd. 3, Rubenstein und Federman, Hrsg., Kapitel 12, Abschnitt 10). Fast alle chemotherapeutischen Mittel sind toxisch, und die Chemotherapie ruft signifikante und oft gefährliche Nebenwirkungen, einschließlich starke Übelkeit, Knochenmarksdepression, Immunsuppression usw., hervor. Außerdem sind viele Tumorzellen resistent oder entwickeln durch eine Mehrfachmedikamentenresistenz eine Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Mittel.
  • Tamura u. a., JP93086374 , offenbart Metacycloprodigiosin und/oder Prodigiosin-25C als zur Behandlung von Leukämie nützlich, liefert aber Daten allein für die Prodigiosin-25C Aktivität gegen L-5178Y-Zellen in vitro. Hirata u. a., JP-10120562 , offenbart die Verwendung von Cycloprodigiosin als Hemmer der vakuolären ATPase-Protonenpumpe und betont, dass Cycloprodigiosin eine antitumorfördernde Aktivität aufweisen kann. Hirata u. a., JP-10120563 offenbart die Verwendung von Cycloprodigiosin als therapeutisches Medikament bei Leukämie, als Immunsuppressant und als ein Mittel, das die Apoptose einleitet. JP61034403 von Kirin Brewery Co. Ltd., beschreibt Prodigiosin zum Verlängern der Überlebenszeit von Mäusen mit Leukämie. Boger, 1988, J. Org. Chem. 53: 1405–1415 offenbart die zytotoxische in vitro Aktivität von Prodigiosin, Prodigiosen und 2-Methyl-3-pentylprodigiosen gegen Mäuse-P388 Leukämiezellen. Das National Cancer Institute, http://dtp.nci.nih.gov, offenbart Daten, die aus den Ergebnissen eines Screenings von humanen Tumor-Zelllinien, einschließlich eines Screenings nach Butylcycloheptyl-prodiginin HCl, erhalten wurden; allerdings liefert das Screening keine Anzeichen dafür, dass die Verbindungen des Screenings für Krebszellen selektiv sind (z. B. im Vergleich zu normalen Zellen).
  • Daher gibt es im Stand der Technik einen signifikanten Bedarf an neuartigen Verbindungen und Zusammensetzungen und Verfahren, die zur Behandlung von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung unter reduzierten Nebenwirkungen oder ohne die zuvor erwähnten Nebenwirkungen nützlich sind. Weiterhin gibt es einen Bedarf an Krebsbehandlungen, die krebszellspezifische Therapien mit erhöhter Spezifität und verringerter Toxizität zur Verfügung stellen.
  • 2.2. VIREN UND ERKRANKUNG
  • Zusätzlich zu Krebs resultieren eine enorme Zahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen aus virulenten und opportunistischen viralen Infektionen (siehe Belshe (Hrsg.) 1984 Textbook of Human Virology, PSG Publishing, Littleton, MA). Virale Erkrankungen einer großen Reihe von Geweben, einschließlich des Respirationstrakts, ZNS, Haut, Urogenitaltrakt, Augen, Ohren, Immunsystem, Gastrointestinaltrakt und Muskelskelettsystem, beeinträchtigen eine große Zahl von Menschen allen Alters (siehe Tabelle 328-2 in: Wyngaarden und Smith, 1988, Cecil Textbook of Medicine, 18. Edition, W.B. Saunders Co., Philadelphia, Seite 1750–1753).
  • Obwohl beträchtliche Mühen in den Aufbau von wirksamen antiviralen Therapien investiert wurden, bedrohen virale Infektionen weiterhin die Leben von Millionen von Menschen weltweit. Im Allgemeinen haben sich Versuche zur Entwicklung von antiviralen Medikamenten auf mehrere Stufen des viralen Lebenszyklus fokussiert (siehe z. B. Mitsuya, H. u. a., 1991, FASER J. 5: 2369–2381, Diskussion HIV). Allerdings liegt ein üblicher Nachteil, der mit der Anwendung von vielen gegenwärtigen antiviralen Medikamenten in Verbindung steht, in ihren schädlichen Nebenwirkungen, wie beispielsweise ihrer Toxizität gegenüber dem Wirt oder Resistenz durch bestimmte virale Stämme.
  • Demgemäß gibt es auf dem Fachgebiet einen Bedarf nach antiviralen Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren, die eine sichere und wirksame Behandlung einer viralen Erkrankung ohne die oben erwähnten Nachteile ermöglichen.
  • 2.3. Immunsuppression
  • Das Immunsystem schützt, wenn es richtig arbeitet, eine Person vor einer Infektion und vor Krebswachstum. Um diese Funktionen durchzuführen, muss das Immunsystem allerdings in der Lage sein, fremde Antigene (einschließlich krebsspezifische Antigene) zu erkennen und einen Angriff gegen sie auszuführen, nicht aber gegen die Eigenantigene, die im ganzen Körper an normalen Zellen vorhanden sind.
  • Um dieses Schutzniveau zu verbessern, ist es möglich, das Immunsystem zu stimulieren. Impfstoffe, einschließlich Einzelprotein-Antigene, wie beispielsweise Diphtherietoxoid, werden weithin verwendet, um eine Immunität gegen ein spezifisches Antigen und so eine spezifische Erkrankung, die mit diesem Antigen in Verbindung steht, zu erzeugen. Wenn eine generelle Stimulation des Immunsystems gewünscht ist, kann diese Stimulationsart manchmal mittels nicht spezifischer Mittel, wie beispielsweise Adjuvantien, Interleukinen, Interferonen und koloniestimulierenden Faktoren erzielt werden.
  • Gelegentlich verliert das Immunsystem seine kritische Fähigkeit, Eigenantigene von Nicht-Eigenantigenen zu unterscheiden. Der resultierende immunologische Angriff auf die eigenen Gewebe der Person kann die Form einer Autoimmunerkrankung, zum Beispiel systemischer Lupus Erythematodes, Diabetes Typ 1 oder rheumatoider Arthritis annehmen. In einem solchen Fall oder alternativ, wenn die Person ein Empfänger für ein transplantiertes Organ oder Gewebe ist, ist die Unterdrückung, nicht aber die Stimulation der Immunantwort erwünscht. Die nicht spezifische Runterregulation der Immunantwort wird typischerweise durch Behandlung mit Corticosteroiden, Azathioprin, Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Rapamycin oder Mycophenolat Mofetil erzielt. Bestimmte Immunglobuline, einschließlich des monoklonalen Antikörpers OKT3, werden auch für diesen Zweck verwendet. Die Unterdrückung der Immunität gegen ein spezifisches Antigen, die so genannte „Toleranzinduktion", kann auch möglich sein. Verfahren, die zum Induzieren der Toleranz gegenüber einem bestimmten Antigen verwendet werden, umfassen die intravenöse oder wiederholte topische Verabreichung des Antigens in verdünnter Form, die Behandlung mit einer sehr hohen Antigendosis und die orale Verabreichung des Antigens.
  • Gegenwärtig verwendete immunsupressive Mittel, wie beispielsweise Cyclosporin A und Steroide, sind potent, können aber abhängig von der Dosis ernste Nebenwirkungen hervorrufen.
  • Demgemäß gibt es einen Bedarf an neuen sicheren Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren, die zur Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, die auf die Immunmodulation ansprechen.
  • Die Erwähnung oder Identifikation der Dokumente im Abschnitt 2 dieser Anmeldung ist kein Eingeständnis, dass dieses Dokument als Stand der Technik für die vorliegende Erfindung anwendbar ist.
  • 3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • FORMEL XI
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neuartige Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00060001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2, -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, nützlich. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle von Nutzen. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, von Nutzen. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zur Hemmung der Replikation oder Infektiosität eines Virus dienlich. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zum Hervorrufen einer Immunsuppression bei einem Patienten, der dies benötigt, von Nutzen. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zur Behandlung oder Prävention einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, sind zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, von Nutzen. Diese Zusammensetzungen dienen auch zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, sind auch zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, nützlich. Diese Zusammensetzungen sind auch zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus dienlich. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, sind auch zum Hervorrufen einer Immunsuppression bei einem Patienten, der dies benötigt, von Nutzen. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, sind auch zur Behandlung oder Prävention einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, nützlich.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (XI) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zum Hemmen des Wachstums einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle zur Verfügung, die das Kontaktieren einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle mit einer wirksamen Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon umfasst.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus zur Verfügung, umfassend das Kontaktieren eines Virus oder einer mit einem Virus infizierten Zelle mit einer wirksamen Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zum Hervorrufen einer Immunsuppression bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der dies benötigt.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
  • 3.1. DEFINITIONEN UND ABKÜRZUNGEN
  • Beispiele für Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für geradkettige oder verzweigte C1-C3 Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, 1-Propyl und 2-Propyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiele für geradkettige oder verzweigte C1-C4 Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-1-propyl und 2-Methyl-2-propyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiele für geradkettige oder verzweigte C1-C6 Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-1-propyl, 2-Methyl-2-propyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methyl-1-butyl, 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-3-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-Pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl und 2-Ethyl-1-butyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiele für geradkettige C1-C5 Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 1-Butyl und 1-Pentyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiele für geradkettige C1-C6 Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl und 1-Hexyl.
  • Beispiele für geradkettige C1-C10 Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl, 1-Octyl, 1-Nonyl und 1-Decyl.
  • Beispiele für geradkettige C1-C12 Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl, 1-Octyl, 1-Nonyl, 1-Decyl, 1-Undecyl und 1-Dodecyl.
  • Beispiele für geradkettige C1-C15 Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl, 1-Octyl, 1-Nonyl, 1-Decyl, 1-Undecyl, 1-Dodecyl, 1-Tridecyl, 1-Tetradecyl and 1-Pentadecyl.
  • Beispiele für C3-C7 Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die folgenden Abkürzungen und ihre Definitionen werden, wenn nicht anders angegeben, in dieser Beschreibung verwendet:
    • BOC
    -C(O)OC(CH3)3
    Cbz
    -C(O)OCH2C6H5
    THP
    -2-Tetrahydropyranyl
    MOM
    -OCH2OCH3
    TROC
    -C(O)OCH2C(Cl)3
    Tf
    -SO2CF3
    Ts
    -SO2-4-Methyl-C6H5
    TBDMSCI
    tert-Butyldimethylsilylchlorid
    DEAD
    Diethylazodicarboxylat
    SEM
    2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid
    Figure 00120001
    Figure 00130001
  • Bei Verabreichung an einen Patienten, z. B. ein Säugetier für die veterinäre Anwendung oder einen Menschen für die klinische Anwendung, werden die Verbindungen vom Pyrrol-Typ in isolierter Form verabreicht. Wie hier verwendet, bedeutet "isoliert", dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ entweder von anderen Komponenten (a) einer natürlichen Quelle, wie beispielsweise einer Pflanze oder Zelle, vorzugsweise Bakterienkultur, oder (b) einem synthetischen organischen chemischen Reaktionsgemisch getrennt werden. Vorzugsweise werden über herkömmliche Verfahren die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gereinigt. Wie hier verwendet, bedeutet „gereinigt", dass nach dem Isolieren das Isolat mindestens 95%, vorzugsweise mindestens 98%, einer einzelnen Verbindung vom Pyrrol-Typ, bezogen auf das Gewicht des Isolats, enthält.
  • 4. KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Balkendiagramm, das das Zellüberleben nach 72 Stunden Behandlung mit der Verbindung 79 (4-Methoxy-5-(1H-indol-2yl-methylen)-2,2'-bi-1H-pyrrol) zeigt.
  • 5. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 5.1. FORMEL XI
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neuartige Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, von Nutzen. Die Verbindungen der Formel (XI) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sind auch zum Hemmen des Wachstums einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle von Nutzen. Die Verbindungen der Formel (XI) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sind zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, nützlich. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus dienlich. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zum Hervorrufen einer Immunsuppression bei einem Patienten, der dies benötigt, nützlich. Die Verbindungen der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind auch zum Behandeln einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, nützlich.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) ist die, wobei:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) ist die, wobei:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H, oder Cl ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen zur Verfügung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, -OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Die Zusammensetzungen, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sind zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, von Nutzen. Diese Zusammensetzungen sind auch zum Hemmen des Wachstums einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle nützlich. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, dienen zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt. Diese Zusammensetzungen sind auch zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus von Nutzen. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, sind auch zum Hervorrufen der Immunsuppression bei einem Patienten, der dieses benötigt, nützlich. Die Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, sind auch zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Hemmung benötigt, von Nutzen.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, ist die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Eine besonders bevorzugte Unterklasse der Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (XI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, ist die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H, oder Cl ist.
  • Die Erfindung stellt werter Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung, ist eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung ist eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen von Formel (XI) die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H, oder Cl ist.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle zur Verfügung, umfassend ein Kontaktieren einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle mit einer wirksamen Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle, ist eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der in der Verbindung der Fromel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle, ist eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H oder Cl ist.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge an Verbindung der Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Hemmung benötigt, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Zur Verwendung bei den vorliegenden Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion ist eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Zur Verwendung bei den vorliegenden Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion ist eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H oder Cl ist.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus zur Verfügung, umfassend das Kontaktieren eines Virus oder einer mit einem Virus infizierten Zelle mit einer wirksamen Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus ist eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus ist eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H oder Cl ist.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zum Hervorrufen einer Immunsuppression bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge an Verbindung der Formel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der dies benötigt, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zum Hervorrufen einer Immunsuppression ist eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zum Hervorrufen einer Immunsuppression ist eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist; und
    R5 -H oder Cl ist.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge an Verbindung der Fromel (XI) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention genötigt, wobei in der Verbindung der Formel (XI):
    R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2, -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und
    R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Autoimmunerkrankung ist eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -H oder -CH3 ist;
    R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und
    R6 CH3 ist.
  • Zur Verwendung bei den Verfahren zur Behandlung oder Hemmung einer Autoimmunerkrankung ist eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (XI) die, bei der:
    R1 -H ist;
    R2 -CH3 ist;
    R3 -H ist;
    R4 -CH3 ist;
    R5 -H oder Cl ist.
  • 5.2. RACEMATE UND ENANTIOMERE VON VERBINDUNGEN DER FORMEL (I–V)
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Verbindungen vom Pyrrol-Typ" insgesamt die Verbindungen der Formel (XI) und Racemate und Enantiomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • 5.3. SYNTHESE DER VERBINDUNGEN VOM PYRROL-TYP
  • Die Verbindungen der Erfindungen können über herkömmliche organische Synthesen, z. B. wie oben beschrieben, erhalten werden. Die Schemata A–O zeigen Verfahren, durch die Verbindungen der Erfindung erhalten werden können.
  • 5.3.1. DIE VERBINDUNGEN DER FORMEL (XI)
  • Die Verbindungen der Formel (XI) können mittels herkömmlicher organischer Synthese oder durch im Schema L gezeigte Verfahren erhalten werden: Schema L.
  • Figure 00260001
    Formel (XI)
  • Dipyrrolaldehyd 49 wird mit der Verbindung 51 mittels POCl3 oder H+ kondensiert, um die Verbindung der Formel (XI) vorzusehen.
  • Dipyrrolaldehyd 49 kann durch das Verfahren von D.L. Boger u. a., J. Org. Chem., 1988, 53, 1405–1415 hergestellt werden. Die Verbindung 51 kann von im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien mit den dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise B. Robinson, „The Fischer Indole Synthesis", Wiley, NY, 1983; H. Ishii, Accts. Chem. Res. 1981, 14, 275–283; D.C. Soderberg u. a., 3. Org. Chem., 1999, 64, 9731–9734, Anderson und Loader, Synthesis, 1985, 353–364; und E. Abel u. a., Chem. Comm., 2000, 433–434).
  • Spezielle Beispiele für die Synthese von Verbindungen der Formel (XI) sind im nachfolgenden Schema L.1, L.2 und L.3. zur Verfügung gestellt:
  • Schema L.1.
    Figure 00270001
  • Schema L.2.
    Figure 00270002
  • Schema L.3.
    Figure 00270003
  • Sobald die Verbindungen der Formel (XI) synthetisiert wurden, können sie mittels herkömmlicher Chromatographie, Umkristallisation oder anderer Reinigungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gereinigt oder weitgehend gereinigt werden.
  • 5.3.2. VERANSCHAULICHENDE VERBINDUNG VOM PYRROL-TYP
  • Eine veranschaulichende Verbindung der Formel (XI) ist:
    Figure 00280001
    2-(4-Methoxy-1'H-[2,2']bipyrrolyl-5-ylidenmethyl)-1H-indol; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • 5.16. THERAPEUTISCHE/PROPHYLAKTISCHE VERABREICHUNG UND ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Wie hier verwendet, werden die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der vorliegenden Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Verfahren und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen insgesamt hier als „Verbindungen vom Pyrrol-Typ" bezeichnet.
  • Aufgrund der Aktivität der Verbindungen vom Pyrrol-Typ sind die Verbindungen vom Pyrrol-Typ für die Veterinär- und Humanmedizin von Vorteil. Zum Beispiel sind die Verbindungen vom Pyrrol-Typ zur Behandlung oder Verhinderung von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung oder zum Hemmen des Wachstums einer Krebszelle oder einer neoplastischen Zelle von Nutzen. Die Verbindungen vom Pyrrol-Typ sind auch zur Behandlung oder Verhinderung einer viralen Infektion oder zum Hemmen der Replikation oder Infektiosität eines Virus nützlich. Die Verbindungen vom Pyrrol-Typ sind auch zum Bewirken einer Immunsuppression dienlich. Die Verbindungen vom Pyrrol-Typ sind weiterhin zur Behandlung oder Verhinderung einer Autoimmunerkrankung von Nutzen.
  • Bei Verabreichung an ein Lebewesen, z. B. ein Tier für die veterinäre Anwendung oder einen Menschen für die klinische Anwendung oder bei Kontaktieren einer Zelle oder eines Gewebes, liegen die Verbindungen vom Pyrrol-Typ vorzugsweise in isolierter Form vor. Unter „isoliert" ist zu verstehen, dass vor der Verabreichung oder Kontaktierung eine Verbindung vom Pyrrol-Typ von anderen Komponenten eines synthetischen organischen chemischen Reaktionsgemischs oder einer natürlichen Produktquelle, z. B. einem Pflanzenmaterial, einer Gewebekultur, eine Bakterienlösung usw., getrennt wird. Vorzugsweise werden die Verbindungen vom Pyrrol-Typ über herkömmliche Verfahren, zum Beispiel über Extraktion gefolgt von einer Chromatographie, Umkristallisation oder einem anderen herkömmlichen Verfahren, isoliert. Bei Vorliegen in isolierter Form umfassen die Verbindungen vom Pyrrol-Typ mindestens 90%, vorzugsweise mindestens 95%, einer einzelnen Verbindung vom Pyrrol-Typ, bezogen auf das Gewicht von der isolierten. „Einzelne Verbindung vom Pyrrol-Typ" bedeutet ein Enantiomer oder ein Racemat einer Verbindung vom Pyrrol-Typ.
  • Die Erfindung stellt Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe durch Verabreichung einer wirksamen Menge an einer Verbindung vom Pyrrol-Typ an ein Lebewesen zur Verfügung. Das Lebewesen ist vorzugsweise ein Tier, einschließlich, aber nicht ausschließlich, ein Tier, wie beispielsweise eine Kuh, ein Pferd, ein Schaf, ein Schwein, ein Huhn, eine Pute, eine Wachtel, eine Katze, ein Hund, eine Maus, eine Ratte, ein Kaninchen, ein Meerschweinchen usw. und ist besonders bevorzugt ein Säugetier und ganz besonders bevorzugt ein Mensch.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen, die ein oder mehr Verbindungen vom Pyrrol-Typ umfassen, können durch einen herkömmlichen Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch Infusion oder Bolus-Injektion, durch Absorption über epitheliale oder mukokutane Auskleidungen (z. B. Mundschleimhaut, rektale und intestinale Schleimhaut usw.) und können zusammen mit einem anderen biologisch aktiven Mittel verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal erfolgen. Verschiedene Abgabesysteme sind bekannt, z. B. Verkapselung in Liposomen, Mikropartikeln, Mikrokapseln, Kapseln, usw. und können zur Verabreichung einer Verbindung vom Pyrrol-Typ der Erfindung verwendet werden. Bei bestimmten Ausführungsformen wird mehr als eine Verbindung vom Pyrrol-Typ der Erfindung an ein Lebewesen verabreicht. Verfahren zur Verabreichung umfassen intradermal, intrasmuksulär, intraperitoneal, intravenös, subkutane, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intrazerebral, intravaginal, transdermal, rektal, Inhalation oder topisch in die Ohren, Nase, Augen oder Haut, sind aber nicht darauf beschränkt. Die bevorzugte Verabreichungsart liegt im Ermessen des Arztes und hängt teilweise von der Stelle der medizinischen Erkrankung ab (wie beispielsweise der Stelle, an der der Krebs oder die virale Infektion auftritt).
  • In speziellen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, ein oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung lokal an den Bereich zu verabreichen, der eine Behandlung benötigt. Dies kann zum Beispiel – und ist nicht darauf beschränkt – durch lokale Infusion während der Operation, topische Anwendung, zum Beispiel in Verbindung mit einem Wundverband nach einer Operation, durch Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Suppositoriums oder mittels eines Implantats erzielt werden, wobei das Implantat aus einem porösen, nicht porösen oder gelatineartigen Material besteht, einschließlich Membranen, wie beispielsweise sialastische Membranen oder Fasern. In einer Ausführungsform kann die Verabreichung durch direkte Injektion an der Stelle (oder früheren Stelle) des Krebses, Tumors oder neoplastischen oder präneoplastischen Gewebes erfolgen. In einer anderen Ausführungsform kann die Verabreichung durch direkte Injektion an der Stelle (oder früheren Stelle) einer viralen Infektion, eines Gewebe- oder Organtransplantats oder einer Autoimmunreaktion erfolgen.
  • Bei bestimmten Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, ein oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ der Erfindung in das zentrale Nervensystem durch einen geeigneten Weg, einschließlich intraventrikuläre oder intrathekale Injektion, einzuführen. Die intraventrikuläre Injektion kann durch einen intraventrikulären Katheter erleichtert werden, der zum Beispiel mit einem Behälter, wie beispielsweise einem Ommaya-Reservoir, verbunden ist.
  • Die pulmonale Verabreichung kann auch anwendet werden, zum Beispiel durch die Anwendung eines Inhalators oder eines Zerstäubers, und die Formulierung mit einem Aerosolisierungsmittel oder über eine Perfusion in ein Fluorkohlenwasserstoff oder ein synthetisches pulmonales oberflächenaktives Mittel. Bei bestimmten Ausführungsformen können die Verbindungen vom Pyrrol-Typ als Suppositorium, mit herkömmlichen Bindemitteln und Trägern, wie beispielsweise Triglyceriden, formuliert sein.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung in ein Vesikel, insbesondere ein Liposom, abgegeben werden (siehe Langer, Science 249: 1527–1533 (1990); Treat u. a. in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein und Fidler (Hrsg.), Liss, New York, Seite 353–365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., Seite 317–327, siehe allgemein ibid.).
  • In einer noch anderen Ausführungsform können die Verbindungen vom Pyrrol-Typ in ein kontrolliertes Freisetzungssystem abgegeben werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald u. a., Surgery 88: 507 (1980); Saudek u. a., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). In einer anderen Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Controlled Release, Langer und Wise (Hrsg.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen und Ball (Hrsg.), Wiley, New York (1984); Ranger und Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); siehe auch Levy u. a., Science 228: 190 (1985); During u. a., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); Howard u. a., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). In einer noch anderen Ausführungsform kann ein System mit kontrollierter Freisetzung in der Nähe des Ziels der Verbindungen vom Pyrrol-Typ gegeben werden, zum Beispiel das Gehirn, wodurch nur ein Bruchteil der systemischen Dosis erforderlich ist (siehe zum Beispiel Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra. Bd. 2, Seite 115–138 (1984)). Andere Systeme mit kontrollierter Freisetzung, die in dem Überblick von Langer erörtert sind (Science 249: 1527–1533 (1990)), können verwendet werden.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge an Verbindung vom Pyrrol-Typ, vorzugsweise in gereinigter Form, zusammen mit einer geeigneten Menge an einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, um so die Form für die passende Verabreichung an den Patienten vorzusehen.
  • In einer speziellen Ausführungsform bedeutet der Begriff „pharmazeutisch annehmbar" durch eine Aufsichtsbehörde der Bundes- oder Länderregierung genehmigt oder im US-Arzneibuch oder einem anderen allgemein anerkannten Arzneibuch zur Verwendung bei Tieren und insbesondere bei Menschen gelistet. Der Begriff „Träger" betrifft ein Verdünnungsmittel, Adjuvans, Hilfsmittel oder Vehikel, mit dem eine Verbindung vom Pyrrol-Typ verabreicht wird. Solche pharmazeutischen Träger können Flüssigkeiten sein, wie beispielsweise Wasser und Öle, einschließlich die mit einem Erdölursprung, einem tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprung, wie beispielsweise Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Die pharmazeutischen Träger können eine Salzlösung, Akaziengummi, Gelatine, Stärkepaste, Talk, Keratin, kolloidales Siliziumdioxid, Harnstoff und dergleichen sein. Darüber hinaus können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs-, Schmier- und Farbmittel verwendet werden. Bei Verabreichung an ein Lebewesen sind die Verbindungen vom Pyrrol-Typ und pharmazeutisch annehmbaren Träger vorzugsweise steril. Wasser ist ein bevorzugter Träger, wenn die Verbindung vom Pyrrol-Typ intravenös verabreicht wird. Salzlösungen und wässrige Dextrose und Glycerinlösungen können auch als Flüssigkeitsträger verwendet werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen auch Hilfsmittel, wie beispielsweise Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Siliziumdioxidgel, Natriumstearat, Glycerinmonosterat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylen, Glycol, Wasser, Ethanol und dergleichen. Die vorliegenden Zusammensetzungen können, falls gewünscht, auch geringe Mengen an Netzmitteln oder Emulgiermitteln oder pH-Puffermittel enthalten.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Flüssigkeiten enthaltenden Kapseln, Pulver, Formulierungen mit verzögerter Freigabe, Suppositorien, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen oder jeder anderen zur Anwendung geeigneten Form vorliegen. In einer Ausführungsform ist der pharmazeutisch annehmbare Träger eine Kapsel (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,698,155 ). Andere Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger sind in „Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Salz(e)", wie hier verwendet, umfasst Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in Verbindungen vorhanden sein können, die in den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden, sind aber nicht darauf beschränkt. Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen eingeschlossen sind, die von ihrer Natur her basisch sind, sind in der Lage, eine große Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Die Säuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von solchen basischen Verbindungen verwendet werden können, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, einschließlich – aber nicht ausschließlich – Schwefel-, Zitronen-, Malein-, Essig-, Oxal-, Hydrochlorid-, Hydrobrom-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Säurecitrat-, Tartrat-, Oleat-, Tannat-q, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucaronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-Salze. Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen umfasst sind, die einen Aminorest aufweisen, können zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbare Salze mit verschiedenen Aminosäuren bilden. Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen enthalten sind, die von ihrer Natur her sauer sind, sind in der Lage, Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch oder kosmetisch annehmbaren Kationen zu bilden. Beispiele für solche Salze umfassen Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere Calcium, Magnesium, Natriumlithium, Zink, Kalium und Eisensalze.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen vom Pyrrol-Typ in Übereinstimmung mit routinemäßigen Verfahren als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, die für die intravenöse Verabreichung beim Menschen angepasst ist. Typischerweise sind Verbindungen vom Pyrrol-Typ zur intravenösen Verabreichung Lösungen in sterilem isotonischem wässrigem Puffer. Wenn notwendig, können die Zusammensetzungen auch ein Lösungsmittel umfassen. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können wahlweise ein Lokalanästhetikum umfassen, wie beispielsweise Lignocain, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu lindern. Im Allgemeinen werden die Inhaltsstoffe entweder getrennt zugeführt oder zusammen in einer Dosiseinheitsform gemischt, zum Beispiel als trockenes lyophilisiertes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch abgeschlossenen Behälter, wie beispielsweise einer Ampulle oder einer Sachette, die die Wirkstoffmenge zeigt. Wenn die Verbindung vom Pyrrol-Typ durch Infusion verabreicht werden soll, kann sie zum Beispiel mit einer Infusionsflasche abgegeben werden, die steriles Wasser oder Salzlösung pharmazeutischer Qualität enthält. Wenn die Verbindung vom Pyrrol-Typ durch Injektion verabreicht wird, kann eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion oder einer Salzlösung vorgesehen werden, so dass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.
  • Zusammensetzungen für die orale Abgabe können zum Beispiel in Form von Tabletten, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulat, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirups oder Elixiren vorliegen. Oral verabreichte Zusammensetzungen können eine oder mehrere optionale Mittel, zum Beispiel Süßstoffe, wie beispielsweise Fruktose, Aspartam oder Sacharin; Aromastoffe, wie beispielsweise Pfefferminze, Öl von Wintergrün oder Kirsche; Farbstoffe; und Konservierungsstoffe, enthalten, um ein pharmazeutisch schmackhaftes Präparat herzustellen. Außerdem können die Zusammensetzungen, wenn sie in Tabletten- oder Pillenform vorliegen, überzogen sein, um die Zersetzung und Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern, wodurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum vorgesehen wird. Selektiv permeable Membranen, die eine osmotisch aktive Antriebsverbindung umgeben, sind auch für oral verabreichte Verbindungen vom Pyrrol-Typ geeignet. Bei diesen letzteren Plattformen wird die Kapsel umgebende Flüssigkeit durch die Antriebsverbindung aufgenommen, die anschwillt und das Mittel oder die Mittelzusammensetzung durch eine Öffnung verdrängt. Diese Abgabeplattformen können im Gegensatz zu den Profilen mit Spitzen der Formulierungen mit sofortiger Freisetzung ein Abgabeprofil mit weitgehend nullter Ordnung zur Verfügung stellen. Ein Zeitverzögerungsmaterial, wie beispielsweise Glycerinmonostearat oder Glycerinstearat kann auch verwendet werden. Orale Zusammensetzungen können standardmäßige Träger, wie beispielsweise Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat usw. aufweisen. Solche Träger sind vorzugsweise von pharmazeutischer Qualität.
  • Die Menge an Verbindung vom Pyrrol-Typ, die bei der Behandlung einer bestimmten Störung oder Erkrankung wirksam ist, hängt von der Natur der Störung oder Erkrankung ab und kann durch standardmäßige klinische Verfahren bestimmt werden. Darüber hinaus können in vitro oder in vivo Assays wahlweise verwendet werden, um bei der Identifikation der optimalen Dosisbereiche zu helfen. Die genaue in den Zusammensetzungen zu verwendende Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg und der Ernsthaftigkeit der Erkrankung oder Störung ab und sollte gemäß dem Urteil des Arztes und den jeweiligen Umständen des Patienten entschieden werden. Allerdings sind geeignete Dosisbereiche für die intravenöse Verabreichung allgemein 10 μg-1 mg, vorzugsweise etwa 20–500 μg der Verbindung vom Pyrrol-Typ pro kg Körpergewicht. In speziellen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist die i. v. Dosis 10–40, 30–60, 60–100 oder 100–200 μg pro kg Körpergewicht. In anderen Ausführungsformen ist die i. v. Dosis 75–150, 150–250, 250–375 oder 375–500 μg pro kg Körpergewicht. Geeignete Dosisbereiche für die intranasale Verabreichung liegen generell bei etwa 0,01 pg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht. Suppositorien enthalten allgemein Wirkstoff im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%. Orale Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 10% bis 95% Wirkstoff. In speziellen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind geeignete Dosisbereiche für die orale Verabreichung generell etwa 0,1 μg – 10 mg, vorzugsweise etwa 0,75 μg – 1 mg, und besonders bevorzugt etwa 1–500 μg Wirkverbindung pro kg Körpergewicht. In speziellen bevorzugten Ausführungsformen liegt die orale Dosis bei 1–10, 10–30, 30–90 oder 90–150 μg pro kg Körpergewicht. In anderen Ausführungsformen liegt die orale Dosis bei 150–250, 250–325, 325–450 oder 450–1000 μg pro kg Körpergewicht. Wirksame Dosen können von den Dosis-Reaktions-Kurven extrapoliert werden, die von in vitro oder Tiermodelltestsystemen stammen. Solche Tiermodelle und Systeme sind auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Die Erfindung kann auch pharmazeutische Packungen oder Kits zur Verfügung stellen, die ein oder mehrere Behälter umfassen, die mit einer oder mehreren Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung gefüllt sind. Wahlweise kann verbunden mit solchen Behälter(n) eine Notiz in der Form vorliegen, wie sie durch eine Aufsichtsbehörde, die die Herstellung, die Verwendung oder den Verkauf von Pharmazeutika oder biologischen Produkten regelt, vorschreibt, wobei die Notiz die Zulassung zur Herstellung, zur Verwendung oder zum Verkauf für die menschliche Anwendung durch die Behörde widerspiegelt. Bei einer bestimmten bevorzugten Ausführungsform wird, z. B. bei Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung von Krebs, der Kit ein oder mehrere chemotherapeutische Mittel, die zur Behandlung von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung nützlich sind, enthalten, die in Kombination mit einer Verbindung vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung verabreicht werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen z. B. bei Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung einer viralen oder Autoimmunerkrankung kann der Kit ein oder mehrere Verbindung(en) vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung und ein oder mehrere antivirale oder immunsuppressive Mittel enthalten.
  • Die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung werden vor der Anwendung beim Menschen vorzugsweise in vitro und dann in vivo auf die gewünschte therapeutische oder prophylaktische Aktivität hin untersucht. Zum Beispiel können in vitro Assays verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Verabreichung einer speziellen Verbindung vom Pyrrol-Typ oder einer Kombination von Verbindungen vom Pyrrol-Typ bevorzugt ist.
  • In einer Ausführungsform wird eine Patientengewebeprobe in Kultur wachsen gelassen und mit der Verbindung vom Pyrrol-Typ kontaktiert oder sonst wie verabreicht, und die Wirkung einer solchen Verbindung vom Pyrrol-Typ wird bei der Gewebeprobe beobachtet und mit einem nicht kontaktierten Gewebe verglichen. In anderen Ausführungsformen wird ein Zellkulturmodell verwendet, bei dem die Zeilen der Zellkultur mit einer Verbindung vom Pyrrol-Typ kontaktiert oder sonst wie verabreicht werden, und die Wirkung einer solchen Verbindung vom Pyrrol-Typ wird bei der Gewebeprobe beobachtet und mit einer nicht kontaktierten Zellkultur verglichen. Im Allgemeinen zeigt ein niedrigeres Niveau an Proliferation oder Überleben der kontaktierten Zellen im Vergleich zu den nicht kontaktierten Zellen, dass die Verbindung vom Pyrrol-Typ zur Behandlung eines Patienten wirksam ist. Solche Verbindungen vom Pyrrol-Typ können auch wirksam und sicher mit Tiermodellsystemen gezeigt werden.
  • Andere Verfahren sind dem Fachmann bekannt und liegen im Umfang der Erfindung.
  • 5.17. HEMMUNG VON KREBS UND NEOPLASTISCHEN ZELLEN UND ERKRANKUNG
  • Es kann gezeigt werden, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ die Tumorzellproliferation, Zelltransformation und Tumorgenese in vitro und in vivo unter Anwendung einer Vielzahl von Untersuchungen bzw. Assays hemmen, die auf dem Fachgebiet bekannt oder hier beschrieben werden. Solche Assays können Zellen einer Krebszelllinie oder Zellen von einem Patienten verwenden. Viele Assays, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, können verwendet werden, um ein solches Überleben und/oder Wachstum zu bewerten; zum Beispiel kann die Zellproliferation durch Messen des (3H)-Thymidineinbaus, durch direkte Zellzählung, durch Detektieren von Änderungen in der Transkription, Translation oder Aktivität von bekannten Genen, wie beispielsweise Protoonkogenen (z. B. fos, myc) oder Zellzyklusmarkern (Rb, cdc2, Cyclin A, D1, D2, D3, E usw.), untersucht werden. Die Niveaus eines solchen Proteins und einer solchen mRNA und die Aktivität können durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren bestimmt werden. Zum Beispiel kann ein Protein durch bekannte immundiagnostische Verfahren, wie beispielsweise Western Blotting oder Immunpräzipitation, mittels im Handel erhältlicher Antikörper quantifiziert werden (zum Beispiel sind viele Zellzyklusmarkerantikörper von Santa Cruz Inc.). mRNA kann durch Verfahren quantifiziert werden, die auf dem Fachgebiet bekannt und Routine sind, zum Beispiel durch Northern Analyse, RNase Schutz, die Polymerasekettenreaktion in Verbindung mit der Reverser Transkription usw. Die Zelllebensfähigkeit kann durch Verwendung von Trypan-Blau Färbung oder anderen Zelltod- oder Lebensfähigkeitsmarkern, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, bewertet werden. Die Differenzierung kann visuell auf der Grundlage von Änderungen der Morphologie usw. bewertet werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht eine Zellzyklus- und Zellproliferationsanalyse durch eine Auswahl von Verfahren vor, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, einschließlich – aber nicht ausschließlich – die folgenden:
    Als ein Beispiel kann die Bromdeoxyuridin (BRDU)-Einbau als Untersuchung zur Identifizierung von proliferierenden Zellen verwendet werden. Der BRDU-Assay identifiziert eine Zellpopulation, die einer DNA-Synthese unterliegt, durch Einbau von BRDU in neu synthetisierte DNA. Neu synthetisierte DNA kann dann mit einem anti-BRDU Antikörper ermittelt werden (siehe Hoshino u. a., 1986, Int. J. Cancer 38, 369; Campana u. a., 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79).
  • Die Zellproliferation kann auch mit (3H)-Thymidineinbau untersucht werden (siehe z. B. Chef, J., 1996, Oncogene 13: 1395–403; Jeoung, J., 1995, J. Biol. Chem. 270: 18367–73). Dieser Assay erlaubt die quantitative Charakterisierung der S-Phasen DNA-Synthese. In diesem Assay bauen Zellen, die DNA synthetisieren, (3H)-Thymidin in neu synthetisierte DNA ein. Der Einbau kann dann mittels Standardverfahren auf dem Fachgebiet, wie beispielsweise durch Radioisotopenzählung, in einem Szintillationszähler gemessen werden (z. B. Beckman LS 3800 Flüssigszintillationszähler).
  • Der Nachweis von proliferierendem zellnukleärem Antigen (PCNA) kann auch verwendet werden, um die Zellproliferation zu messen. PCNA ist ein 36 kD Protein, dessen Expression in proliferierenden Zellen erhöht ist, insbesondere in den frühen G1- und S-Phasen des Zellzyklus und kann daher als Marker für proliferierende Zellen dienen. Positive Zellen werden durch Immunfärbung mit einem anti-PCNA Antikörper identifiziert (siehe Li u. a., 1996, Curr. Biol. 6: 189–199; Vassilev u. a., 1995, J. Cell Sci. 108: 1205–15).
  • Die Zellproliferation kann durch Zählen von Proben einer Zellpopulation im Verlauf der Zeit gemessen werden (z. B. tägliche Zellzählungen). Die Zellen können mit einem Hämacytometer und Lichtmikroskopie gezählt werden (z. B. HyLite Hämacytometer, Hausser Scientific). Die Zellzahl kann gegen die Zeit aufgetragen werden, um eine Wachstumskurve für die interessierende Population zu erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Zellen, die mit diesem Verfahren gezählt werden, zuerst mit dem Farbstoff Trypan-Blau (Sigma) gemischt, so dass lebende Zellen die Farbe absondern und als lebensfähige Mitglieder der Population gezählt werden.
  • Der DNA-Gehalt und/oder der mitotische Index der Zellen kann zum Beispiel bezogen auf den DNA-Ploidie-Wert der Zelle gemessen werden. Zum Beispiel enthalten Zellen in der G1 Phase des Zellzyklus generell einen 2N DNA Ploidie-Wert. Die Zellen, in denen die DNA repliziert wurde, die aber nicht in der Mitose fortschreiten (z. B. Zellen in der S-Phase), zeigen einen Ploidie-Wert, der über 2N und bis zu 4N DNA-Gehalt liegt. Der Ploidie-Wert und die Zell-Zyklus-Kinetik können weiter mit einem Propidiumiodid-Assay gemessen werden (siehe z. B. Turner, T., u. a., 1998, Prostate 34: 175–81). Alternativ kann die DNA-Ploidie durch Quantifizierung der DNA-Feulgen-Färbung (die an DNA stöchiometrisch bindet) mit einem computerisierten Mikrodensitometriefärbungssystem bestimmt werden (siehe z. B. Bacus, S., 1989, Am. J. Pathol. 135: 782–92). In einer anderen Ausführungsform kann der DNA-Gehalt durch Herstellung einer chromosomalen Ausbreitung analysiert werden (Zabalou, S., 1994, Hereditas. 120: 127–40; Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44: 333–351).
  • Die Expression von Zell-Zyklus-Proteinen (z. B. CycA, CycB, CycE, CYcD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21, p27 usw.) sieht eine wichtige Information bezüglich des proliferativen Zustands einer Zelle oder der Population von Zellen vor. Zum Beispiel kann der Nachweis in einem Anti-Proliferationssignalweg durch Induktion von p21cip1 angegeben werden. Erhöhte Niveaus an p21 Expression in Zellen führen zu einem verzögerten Eintritt in G1 des Zellzyklus (Harper u. a., 1993, Cell 75: 805–816; Li u. a., 1996, Curr. Biol. 6: 189–199). Die p21 Induktion kann durch Immunfärbung mit einem speziellen anti-p21 Antikörper, der im Handel erhältlich ist, identifiziert werden (z. B. Santa Cruz). In ähnlicher Weise können Zell-Zyklus-Proteine mittels Western Blot Analyse mit im Handel erhältlichen Antikörpern untersucht werden. In einer anderen Ausführungsform werden die Zellpopulationen vor dem Ermitteln eines Zell-Zyklus-Proteins synchronisiert. Die Zell-Zyklus-Proteine können auf durch FACS (fluoreszenzaktivierter Zellsorter)-Analyse unter Verwendung von Antikörpern gegen das interessierende Protein ermittelt werden.
  • Der Nachweis von Änderungen in der Dauer des Zellzyklus oder der Zellzyklusgeschwindigkeit kann auch angewendet werden, um die Hemmung der Zellproliferation durch die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung zu messen. In einer Ausführungsform wird die Länge des Zellzyklus durch das Verdoppeln der Zeit einer Zellpopulation bestimmt (z. B. mit Zellen, die mit einem oder mehreren Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung kontaktiert oder nicht kontaktiert werden). In einer anderen Ausführungsform wird die FACS Analyse verwendet, um die Phase der Zellzyklusprogression zu analysieren oder G1-, S- und G2/M-Fraktionen zu reinigen (siehe zum Beispiel Delia, D. u. a., 1997, Oncogene 14: 2137–47).
  • Der Wegfall der Zellzyklus-Kontrollpunkt(e) und/oder die Induktion von Zellzyklus-Kontrollpunkt(en) kann durch die hier beschriebenen Verfahren oder durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren untersucht werden. Ohne Einschränkung ist ein Zellzyklus-Kontrollpunkt ein Mechanismus, der sicherstellt, dass bestimmte zelluläre Ereignisse in einer bestimmten Reihenfolge auftreten. Die Kontrollpunkt-Gene werden durch Mutationen definiert, die es ermöglichen, dass späte Ereignisse ohne vorherige Vollendung eines frühen Ereignisses auftreten (Weinert, T. und Hartwell, L., 1993, Genetics, 134: 63–80). Die Induktion oder Hemmung von Zellzyklus-Kontrollpunkt-Genen kann zum Beispiel mittels Western Blot Analyse oder Immunfärbung usw. untersucht werden. Der Wegfall der Zellzyklus-Kontrollpunkte kann weiter durch Fortschreiten einer Zelle durch den Kontrollpunkt ohne vorheriges Auftreten von speziellen Ereignissen bewertet werden (z. B. Fortschreiten in die Mitose ohne vollständige Replikation der genomischen DNA).
  • Zusätzlich zu den Wirkungen der Expression eines bestimmten Zellzyklusproteins können die Aktivität und posttranslationalen Modifikationen von Proteinen, die am Zellzyklus beteiligt sind, eine integrale Rolle bei der Regulation und dem proliferativen Zustand einer Zelle spielen. Die Erfindung sieht Assays vor, die an dem Nachweis von posttranslationalen Modifikationen (z. B. Phosphorylierung) beteiligt sind, mittels jedem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren. Zum Beispiel sind Antikörper, die phosphorylierte Tyrosinreste nachweisen, im Handel erhältlich und können in einer Western Blot Analyse verwendet werden, um Proteine mit solchen Modifikationen nachzuweisen. In einem anderen Beispiel können Modifikationen, wie beispielsweise die Myristylierung, auf Dünnschichtchromatographie oder Umkehrphasen-HPLC nachgewiesen werden (siehe zum Beispiel Glover, C., 1988, Biochem. J. 250: 485–91; Paige, L., 1988, Biochem J., 250: 485–91).
  • Die Aktivität der Signalisierung und Zellzyklusproteine und/oder Proteinkomplexe wird oft durch eine Kinaseaktivität vermittelt. Die vorliegende Erfindung sieht die Analyse der Kinaseaktivität durch Assays, wie beispielsweise den Histon-H1-Assay, vor (siehe z. B. Delia, D. u. a., 1997, Oncogene 14: 2137–47).
  • Unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren kann auch gezeigt werden, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ die Zellproliferation in kultivierten Zellen in vitro ändern. Spezielle Beispiele für Zellkulturmodelle umfassen für Lungenkrebs primäre Lungenkrebszellen aus Ratten (Swafford u. a., 1997, Mol. Cell. Biol., 17: 1366–1374) und großzellige undifferenzierte Krebszelllinien (Mabry u. a., 1991, Cancer Cells, 3: 53–58); Kolorektalzelllinien für Kolonkrebs (Park und Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Suppl. 24: 131–141); multiple etablierte Zelllinien für Brustkrebs (Hambly u. a., 1997, Breast Cancer Res. Treat. 43: 247–258; Gierthy u. a., 1997, Chemosphere 34: 1495–1505; Prasad und Church, 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun. 232: 14–19); eine Anzahl von gut charakterisierten Zellmodellen für Prostatakrebs (Webber u. a., 1996, Prostate, Teil 1, 29: 386–394; Teil 2, 30: 58–64; und Teil 3, 30: 136–142; Boulikas, 1997, Anticancer Res. 17: 1471–1505); für Urogenitalkrebs kontinuierliche menschliche Blasenkrebszelllinien (Ribeiro u. a., 1997, Int. J. Radiat. Biol. 72: 11–20); Organkulturen von transitionalen Zellkarzinomen (Booth u. a., 1997, Lab Invest. 76: 843–857); und Rattenprogressionsmodellen (Vet u. a., 1997, Biochim. Biophys. Acta, 1360: 39–44); und etablierte Zelllinien für Leukämien und Lymphome (Drexler, 1994, Leuk. Res. 18: 919–927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65: 309–317), sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Es kann auch gezeigt werden, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ die Zelltransformation (oder -progression in einen malignen Phänotyp) in vitro hemmen. Bei dieser Ausführungsform werden Zellen mit einem transformierten Zell-Phänotyp mit einer oder mehreren Verbindungen vom Pyrrol-Typ kontaktiert und auf Änderung der Charakteristika, die mit einem transformierten Phänotyp assoziiert sind, hin untersucht (ein Satz von in vitro Charakteristika assoziiert mit einer tumorerzeugenden Fähigkeit in vivo) beispielsweise – aber nicht beschränkt auf – die Koloniebildung in Weichagar, eine rundere Zellmorphologie, lockerere Substratanlagerung, Verlust der Kontaktinhibierung, Verlust der Verankerungsabhängigkeit, Freisetzung von Proteasen, wie beispielsweise Plasminogenaktivator, erhöhter Zuckertransport, gesenkte Serumerfordernisse oder Expression von fötalen Antigenen usw. (siehe Luria u. a., 1978, General Virology, 3. Ausg., John Wiley & Sons, New York, Seite 436–446).
  • Ein Verlust der Invasivität oder einer gesenkten Adhäsion kann auch dazu verwendet werden, die Antikrebswirkungen der Verbindungen vom Pyrrol-Typ zu zeigen. Zum Beispiel ist ein kritischer Aspekt für die Bildung eines metastasierenden Krebses die Fähigkeit einer präkanzerösen oder kanzerösen Zelle, sich von einer ersten Stelle zu lösen und eine neue Wachstumskolonie an einer zweiten Stelle zu errichten. Die Fähigkeit einer Zelle, in periphere Stellen einzudringen, reflektiert ein Potential für einen kanzerösen Zustand. Der Verlust der Invasität kann durch eine Auswahl von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, einschließlich zum Beispiel der Induktion von E-Cadherin-vermittelter Zell-Zell-Adhäsion, gemessen werden (Hordijk u. a., 1997, Science 278: 1464–66).
  • Der Verlust der Invasivität kann weiter durch Hemmen der Zellwanderung untersucht werden. Eine Auswahl von 2-dimensionalen und 3-dimensionalen zellulären Matrizen ist im Handel erhältlich (Calbiochem-Novabiochem Corp. San Diego, CA). Die Zellwanderung über oder in eine Matrix kann durch Mikroskopie, Zeitrafferfotografie oder -videografie oder durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, das die Messung der zellulären Wanderung ermöglicht, untersucht werden. In einer verwandten Ausführungsform wird ein Verlust der Invasivität durch Reaktion auf den Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) untersucht. Die durch HGF hervorgerufene Zellstreuung ist mit der Invasivität von Zellen, wie beispielsweise Madin-Darby Hundenieren (MDCK)-Zellen, korreliert. Diese Untersuchung identifiziert eine Zellpopulation, die die Zellstreuungsaktivität in Reaktion auf HGF verloren hat (Hordijk u. a., 1997, Science 278: 1464–66).
  • Alternativ kann ein Verlust der Invasivität durch Zellwanderung über eine Chemotaxiskammer (Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc. Vancouver, BC) gemessen werden. In einem solchen Assay wird ein Chemoattractant auf einer Seite der Kammer inkubiert (z. B. dem Kammerboden) und Zellen werden auf ein Filter ausplattiert, das die gegenüberliegende Seite abtrennt (z. B. die obere Seite der Kammer). Damit Zellen vom oberen Teil der Kammer zum Kammerboden gelangen, müssen die Zellen aktiv durch kleine Poren im Filter wandern. Eine Schachbrettanalyse bezüglich der Zahl der Zellen, die gewandert sind, kann dann mit der Invasivität korreliert werden (siehe zum Beispiel Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 418–25).
  • Es kann auch gezeigt werden, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ die Tumorbildung in vivo hemmen. Eine große Zahl von Tiermodellen mit hyperproliferativen Störungen, einschließlich Tumorgenese und metastatische Streuung, sind auf dem Fachgebiet bekannt (siehe Tabelle 317-1, Kapitel 317, „Principles of Neoplasia", Harrison's Principles of Internal Medicine, 13. Ausgabe, Isselbacher u. a., Hrsg., McGraw-Hill, New York, Seite 1814, und Lovejoy u. a., 1997, J. Pathol. 181: 130–135). Spezielle Beispiele umfassen für Lungenkrebs die Transplantation von Tumorknötchen in Ratten (Wang u. a., 1997, Ann. Thorac. Surg. 64: 216–219) oder die Etablierung von Lungenkrebsmetastasen in SCID-Mäusen ohne NK-Zellen (Yono und Sone, 1997, Gan To Kagaku Ryoho 24: 489–494); für Kolonkrebs die Kolonkrebstransplantation von menschlichen Kolonkrebszellen in Nacktmäusen (Gutman und Fidler, 1995, World J. Surg. 19: 226–234), das Baumwollspitzen-Tamarin-Modell (cotton top tamarin model) einer humanen ulzerativen Kolitis (Warren, 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Ergänz. 2: 45–47) und Mausmodelle mit Mutationen der adenomatösen Polyposis-Tumorunterdrückung (Polakis, 1997, Biochim. Biophys. Acta 1332: F127–F147); für Brustkrebs transgene Brustkrebs-Modelle (Dankort und Muller, 1996, Cancer Treat. Res. 83: 71–88; Amundadittir u. a., 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39: 119–135) und chemische Induktion von Tumoren in Ratten (Russo und Russo, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39: 7–20); für Prostatakrebs chemisch induzierte und transgene Nagetiermodelle und humane Xenotransplantatmodelle (Royai u. a., 1996, Semin. Oncol. 23: 35–40); für Urogenitalkrebs, induziertes Blasenneoplasma in Ratten und Mäusen (Oyasu, 1995, Food Chem. Toxicol. 33: 747–755) und Xenotransplantate von humanen transitionalen Zellkarzinomen in Nacktratten (Jarrett u. a., 1995, J. Endourol. 9: 1–7); und für hämatopoetischen Krebs, transplantiertes allogenes Knochenmark in Tieren (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Ergänz. 4): S15–S17). Weiter sind allgemeine Tiermodelle, die auf viele Krebsarten anwendbar sind, beschrieben worden, einschließlich – aber nicht beschränkt auf – das p53-defiziente Mausmodell (Donehower, 1996, Semin. Cancer Biol. 7: 269–278), die Min-Maus (Shoemaker u. a., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332: F25–F48), und Immunantworten auf Tumoren in der Ratte (Frey, 1997, Methods, 12: 173–188).
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung vom Pyrrol-Typ an ein Testtier verabreicht werden, vorzugsweise ein Testtier, das zur Entwicklung einer Tumorart prädisponiert ist, und das Testtier wird anschließend auf ein vermindertes Auftreten einer Tumorbildung im Vergleich zu Kontrollen, denen die Verbindung vom Pyrrol-Typ nicht verabreicht wurde, hin untersucht. Alternativ kann eine Verbindung vom Pyrrol-Typ Testtieren mit Tumoren verabreicht werden (z. B. Tieren, bei denen die Tumoren durch Einführung von malignen, neoplastischen oder transformierten Zellen oder durch Verabreichung eines Karzinogens hervorgerufen wurden), und anschließend werden die Tumoren in den Testtieren auf Tumorregression im Vergleich zu Kontrollen, denen keine Verbindung vom Pyrrol-Typ verabreicht wurde, untersucht.
  • 5.17.1 BEHANDLUNG ODER VERHINDERUNG VON KREBS ODER EINER NEOPLASTISCHEN ERKRANKUNG IN KOMBINATION MIT CHEMOTHERAPIE ODER RADIOTHERAPIE
  • Krebs oder eine neoplastische Erkrankung, einschließlich – aber nicht ausschließlich – Neoplasmen, Tumore, Metastasen oder eine Erkrankung oder Störung, die durch unkontrolliertes Zellwachstum gekennzeichnet ist, können durch Verabreichen einer Zusammensetzung behandelt oder gehemmt werden, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung vom Pyrrol-Typ oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst. Die Zusammensetzungen können eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung zur Behandlung oder Verhinderung von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung in Kombination mit einer oder mehreren Antikrebsmitteln, chemotherapeutischen Mitteln verwendet, einschließlich – aber nicht ausschließlich – Methotrexat, Taxol, Mercaptopurin, Thioguanin, Hydroxyharnstoff, Cytarabin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Cisplatin, Carboplatin, Mitomycin, Dacarbazin, Procarbizin, Etoposide, Campathecine, Bleomycin, Doxorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Dactinomycin, Plicamycin, Mitoxantron, Asparaginase, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin, Paclitaxel und Doxetaxel. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung verwendet, um Krebs oder eine neoplastische Erkrankung in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen oder anderen Antikrebsmitteln, einschließlich – aber nicht ausschließlich – die in der Tabelle 1 angegebenen, zu behandeln oder zu verhindern. TABELLE 1: CHEMOTHERAPEUTIKA UND ANDERE ANTIKREBSMITTEL
    Strahlung: γ-Strahlung
    Alkylierungsmittel
    Stickstoffmustard: Cyclophosphamid Ifosfamid Trofosfamid Chlorambucil
    Nitrosoharnstoffe: Carmustin (BCNU) Lomustin (CCNU)
    Alkylsulphonate: Busulfan Treosulfan
    Triazene: Dacarbazin
    Platin enthaltende Verbindungen: Cisplatin Carboplatin
    Pflanzenalkaloide
    Vinkaalkaloide: Vincristin Vinblastin Vindesin Vinorelbin
    Taxoide: Paclitaxel Docetaxol
    DNA Topoisomeraseinhibitoren
    Epipodophylline: Etoposid Teniposid Topotecan 9-Aminocampotothecin Camptoirinotecan Crisnatol
    Mytomycine:
    Mytomycin C Mytomycin C
    Antimetabolite
    Antifolate:
    DHFR Inhibitoren: Methotrexat Trimetrexat
    IMP Dehydrogenaseinhibitoren: Mycophenolsäure Tiazofurin Ribavirin EICAR
    Ribonuklotidreduktaseinhibitoren: Hydroxyharnstoff Deferoxamin
    Pyrimidinanaloge:
    Uracil Analoge 5-Fluorouracil Floxuridin Doxifluiridin Ratitrexed
    Cytosinanaloge Cytarabin (ara C) Cytosinarabinosid Fludarabin
    Purinanaloge: Mercaptopurin Thioguanin
    Hormontherapien:
    Rezeptorantagonisten
    Antiöstrogene Tamoxifen Raloxifen Megestrol
    LHRH Agonisten: Goscrclin Leuprolidacetat
    Antiandrogene: Flutamid Bicalutamid
    Retinoide/Deltoide
    Vitamin D3 Analoge: EB 1089 CB 1093 KH 1060
    Photodynamische Therapien: Vertoporfin (BPD-MA) Phthalocyanin Photosensibilisierungsmittel Pc4 Demethoxyhypocrellin A (2BA-2DMHA)
    Cytokine: Interferon-α Interferon-γ Tumornekrosefaktor
    Andere:
    Isoprenylierungsinhibitoren: Lovastatin
    Dopaminerge Neurotoxine: 1-Methyl-4-phenylpyridiniumion
    Zellzyklusinhibitoren: Staurosporin
    Actinomycine: Actinomycin D Dactinomycin
    Bleomycine: Bleomycin A2 Bleomycin B2 Peplomycin
    Anthracycline: Daunorubicin Doxorubicin (Adriamycin) Idarubicin Epirubicin Pirarubicin Zorubicin Mitoxantron
    MDR Inhibitoren: Verapamil
    Ca2+ ATPase Inhibitoren: Thapsigargin
  • In anderen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ umfasst, zusammen mit einer Strahlentherapie und/oder mit einem oder einer Kombination von chemotherapeutischen Mitteln, verabreicht, vorzugsweise mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Mitteln, von denen festgestellt wurde, dass der Krebs der Behandlung nicht widersteht. Die Verbindung vom Pyrrol-Typ kann an einen Patienten verabreicht werden, der sich als Krebsbehandlung auch einer Operation unterzogen hat.
  • In einer anderen speziellen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Krebs zur Verfügung, der, wie sich gezeigt hat, einer Behandlung mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie widersteht.
  • In einer speziellen Ausführungsform wird eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ umfasst, gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht. In einer anderen speziellen Ausführungsform wird eine Chemotherapie oder Strahlentherapie vor oder im Anschluss an die Verabreichung einer vorliegenden Zusammensetzung, vorzugsweise mindestens eine Stunde, fünf Stunden, 12 Stunden, einen Tag, eine Woche, einen Monat, besonders bevorzugt mehrere Monate (z. B. bis zu drei Monate) im Anschluss an die Verabreichung eines Therapeutikums der Erfindung verabreicht.
  • Die Chemotherapie oder Strahlentherapie, die gleichzeitig mit oder vor oder im Anschluss an die Verabreichung einer vorliegenden Zusammensetzung verabreicht wird, kann durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren erzielt werden. Die chemotherapeutischen Mittel werden vorzugsweise in einer Reihe von Sitzungen verabreicht, wobei eines oder eine Kombination der oben gelisteten chemotherapeutischen Mittel verabreicht werden kann. Im Hinblick auf die Strahlentherapie kann ein Strahlentherapieprotokoll abhängig von der zu behandelnden Krebsart verwendet werden. Zum Beispiel – ohne einschränkend zu sein – kann eine Röntgenstrahlung verabreicht werden; insbesondere kann eine hochenergetische Megaspannung (Strahlung von über 1 MeV Energie) für tiefe Tumoren verwendet werden und ein Elektronenstrahl und eine Orthospannungs- Röntgenstrahlung können für Hautkrebs verwendet werden. Gamma-Strahlen aussendende Isotope, wie beispielsweise radioaktive Isotope von Radium, Kobalt und anderen Elementen, können auch verabreicht werden, um die Gewebe einer Strahlung auszusetzen.
  • Außerdem stellt die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung mit einer vorliegenden Zusammensetzung als Alternative zu einer Chemotherapie oder Strahlentherapie zur Verfügung, wenn die Chemotherapie oder Strahlentherapie sich als toxisch erwiesen hat oder erweisen kann, z. B. wenn sie zu nicht akzeptierbaren oder untragbaren Nebenwirkungen für das zu behandelnde Lebewesen führt. Das Lebewesen, das mit den vorliegenden Zusammensetzungen behandelt wird, kann wahlweise mit anderen Krebsbehandlungen, wie beispielsweise einer Operation, einer Strahlentherapie oder Chemotherapie abhängig von der Behandlung, die für akzeptabel oder tragbar gehalten wird, behandelt werden.
  • 5.17.2. BEHANDELBARER ODER VERHINDERBARER KREBS UND NEOPLASTISCHE ERKRANKUNG
  • Krebs oder neoplastische Erkrankungen und verwandte Störungen, die durch Verabreichung der vorliegenden Zusammensetzungen behandelt oder verhindert werden können, umfassen die in der Tabelle 2 gelisteten, sind aber nicht darauf beschränkt (wegen einer Übersicht von solchen Erkrankungen siehe Fishman u. a., 1985, Medicine, 2. Ausg., J.B. Lippincott Co., Philadelphia):
  • TABELLE 2
  • KREBS UND NEOPLASTISCHE ERKRANKUNGEN
    • Leukämie
    • Akute Leukämie
    • Akute Lymphozytenleukämie
    • Akute Myelozytenleukämie
    • Myeloblastisch
    • Promyelozytisch
    • Myelomonozytisch
    • Monozytisch
    • Erythroleukämie
    • Chronische Leukämie
    • Chronische myelozytische (granulozytische) Leukämie
    • Chronische lymphozytische Leukämie
    • Polyzythämie vera
    • Lymphom
    • Hodgkin-Krankheit
    • Non-Hodgkin-Krankheit
    • Multiples Myelom
    • Waldenströms Makroglobulinämie
    • Franklin Syndrom (H-Ketten-Krankheit)
    • Solide Tumoren
    • Sarkome und Karzinome
    • Fibrosarkom
    • Myxosarkom
    • Liposarkom
    • Chondrosarkom
    • Osteogenes Sarkom
    • Chordom
    • Angiosarkom
    • Endotheliosarkom
    • Lymphangiosarkom
    • Lymphangioendotheliosarkom
    • Synoviom
    • Mesotheliom
    • Ewing-Tumor
    • Leiomyosarkom
    • Rhabdomyosarkom
    • Kolonkarzinom
    • Pankreaskrebs
    • Brustkrebs
    • Eierstockkrebs
    • Prostatakrebs
    • Platten epithelkarzinom
    • Basalzellenkarzinom
    • Adenokarzinom
    • Schweißdrüsenkarzinom
    • Talgdrüsenkarzinom
    • Papillarkarzinom
    • Papillaradenokarzinome
    • Cystadenokarzinom
    • Medulares Karzinom
    • Bronchogenes Karzinom
    • Nierenzellkarzinom
    • Hepatom
    • Gallengangkarzinom
    • Choriokarzinom
    • Seminom
    • Embryonales Karzinom
    • Wilms-Tumor
    • Gebärmutterhalskrebs
    • Uteruskrebs
    • Hodenkrebs
    • Lungenkarzinom
    • Kleinzelliges Lungenkarzinom
    • Blasenkarzinom
    • Epitheliales Karzinom
    • Gliom
    • Astrozytom
    • Medulloblastom
    • Craniopharnygiom
    • Ependymom
    • Pinealom
    • Hämangioblastom
    • Akustisches Neurom
    • Oligodendrogliom
    • Meningiom
    • Melanom
    • Neuroblastom
    • Retinoblastom
  • In speziellen Ausführungsformen werden Krebs, ein bösartiger Tumor oder dysproliferative Veränderungen (wie beispielsweise Metaplasien und Dysplasien) oder hyperproliferative Störungen in den Eierstöcken, der Brust, dem Kolon, der Lunge, der Haut, der Bauchspeicheldrüse, der Prostata, der Blase oder dem Uterus behandelt oder verhindert. In anderen spezifischen Ausführungsformen wird ein Sarkom, ein Melanom oder eine Leukämie behandelt oder verhindert.
  • In einer sehr bevorzugten Ausführungsform werden die vorliegenden Zusammensetzungen verwendet, um Krebs, einschließlich der Prostata (besonders bevorzugt hormonunempfindlich), Neuroblastom, Lymphom (vorzugsweise follikulär oder diffuse große B-Zelle), der Brust (vorzugsweise östrogenrezeptorpositiv), kolorektal, endometrial, ovarial, Lymphom (vorzugsweise Non-Hodgkin), der Lunge (vorzugsweise kleinzellig), oder der Hoden (vorzugsweise Keimzelle) zu behandeln oder zu verhindern.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die vorliegenden Zusammensetzungen verwendet, um das Wachstum einer Zelle zu hemmen, die von einem Krebs oder einem Neoplasma stammt, wie beispielsweise der Prostata (besonders bevorzugt hormonunempfindlich), Neuroblastom, Lymphom (vorzugsweise follikulär oder diffuse große B-Zelle), der Brust (vorzugsweise östrogenrezeptorpositiv, kolorektal, endometrial, ovarial, Lymphom (vorzugsweise non-Hodgkin), der Lunge (vorzugsweise kleinzellig), oder den Hoden (vorzugsweise Keimzelle).
  • In speziellen Ausführungsformen der Erfindung werden die vorliegenden Zusammensetzungen verwendet, um das Wachstum einer Zelle zu hemmen, wobei die Zelle von einem Krebs oder einem Neoplasma in der Tabelle 2 oder hierin stammt.
  • 5.17.3. NACHWEIS DER HEMMUNG VON VIREN UND VIRALEN INFEKTIONEN
  • Es kann gezeigt werden, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ die Replikation oder Infektiosität eines Virus oder einer mit einem Virus infizierten Zelle in vitro oder in vivo hemmen, und zwar mittels einer Auswahl von Assays, die auf dem Fachgebiet bekannt oder hier beschrieben sind. In bestimmten Ausführungsformen können solche Assays Zellen einer Zelllinie oder Zellen von einem Patienten verwenden. In speziellen Ausführungsformen können die Zellen vor dem Assay oder während dem Assay mit einem Virus infiziert werden. Die Zellen können mit einem Virus kontaktiert werden. In bestimmten anderen Ausführungsformen können die Assays zellfreie virale Kulturen verwenden.
  • Es wird in einer Ausführungsform gezeigt, dass eine Verbindung vom Pyrrol-Typ Aktivität bei der Behandlung oder Prävention einer viralen Erkrankung hat, und zwar durch Kontaktieren von kultivierten Zellen, die einen Indikator für eine virale Reaktion (z. B. Bildung von Einschlusskörpern) aufweisen, mit der Verbindung vom Pyrrol-Typ in-vitro und Vergleichen des Indikatorniveaus in den mit der Verbindung vom Pyrrol-Typ kontaktierten Zellen mit dem Indikatorniveau in den nicht so kontaktierten Zellen, wobei ein unteres Niveau in den kontaktierten Zellen anzeigt, dass die Verbindung vom Pyrrol-Typ Aktivität bei der Behandlung oder Prävention einer viralen Erkrankung aufweist. Zellmodelle, die für solche Assays verwendet werden können, umfassen die virale Infektion von T-Lymphozyten (Selin u. a., 1996, J. Exp. Med. 183: 2489–2499); die Hepatitis-B-Infektion von dedifferenzierten Hepatomzellen (Raney u. a., 1997, J. Virol. 71: 1058–1071), die virale Infektion von kultivierten Speicheldrüsenepithelzellen (Clark u. a., 1994, Autoimmunity 18: 7–14); die synchrone HIV-1-Infektion von CD4+ lymphozytischen Zelllinien (Wainberg u. a., 1997, Virology 233: 364–373); die virale Infektion von respiratorischen Epithelzellen (Stark u. a., 1996, Human Gene Ther. 7: 1669–1681); und die amphotrophische retrovirale Infektion von NIH-3T3 Zellen (Morgan u. a., 1995, J. Virol. 69: 6994–7000), ist aber nicht darauf beschränkt.
  • In einer anderen Ausführungsform kann gezeigt werden, dass eine Verbindung vom Pyrrol-Typ Aktivität bei der Behandlung oder Prävention einer viralen Erkrankung hat, indem die Verbindung vom Pyrrol-Typ an ein Testtier verabreicht wird, das Symptome einer viralen Infektion zeigt, wie beispielsweise charakteristische respiratorische Symptome, in Tiermodellen, oder wo das Testtier keine virale Reaktion zeigt und anschließend mit einem Mittel provoziert wird, das eine virale Reaktion hervorruft, und indem die Änderung der viralen Reaktion nach dem Verabreichen der Verbindung vom Pyrrol-Typ gemessen wird, wobei eine Verringerung der viralen Reaktion oder eine Verhinderung dieser viralen Reaktion anzeigt, dass die Verbindung vom Pyrrol-Typ Aktivität bei der Behandlung oder Verhinderung der viralen Erkrankung hat. Tiermodelle, die für solche Assays verwendet werden können, umfassen Meerschweinchen für respiratorische virale Infektionen (Kudlacz und Knippenberg, 1995, Inflamm. Res. 44: 105–110); Mäuse für Influenzavirusinfektion (Dobbs u. a., 1996, J. Immunol. 157: 1870–1877); Lämmer für die respiratorische Synzytenvirusinfektion (Masot u. a., 1996, Zentralbl. Veterinarmed. 43: 233–243); Mäuse für die neurotrophische Virusinfektion (Barna u. a., 1996, Virology 223: 331–343); Hamster für die Maserninfektion (Fukuda u. a., 1994, Acta Otolaryngol. Suppl. (Stockh.) 514: 111–116); Mäuse für die Encephalomyokarditisinfektion (Hirasawa u. a., 1997, J. Virol. 71: 4024–4031); und Mäuse für die Cytomegalovirusinfektion (Orange und Biron, 1996, J. Immunol. 156: 1138–1142), sind aber nicht darauf beschränkt. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung wird mehr als eine Verbindung vom Pyrrol-Typ an ein Testtier, Virus oder eine mit einem Virus infizierte Zelle verabreicht.
  • 5.17.4. VIREN UND VIRALE INFEKTIONEN
  • Viren und virale Infektionen, die durch Verabreichen einer Zusammensetzung der Erfindung behandelt oder verhindert werden können, umfassen die in der Tabelle 3 gelisteten, sind aber nicht darauf beschränkt, einschließlich – aber nicht ausschließlich – DNA Viren, wie beispielsweise Hepatitis-Virus Typ B und Hepatitis-Virus Typ C; Parvoviren, wie beispielsweise adenoassoziiertes Virus und Cytomegalovirus; Papovaviren, wie beispielsweise Papillomvirus, Polyomviren und SV40; Adenoviren; Herpes-Viren, wie beispielsweise Herpes simplex Typ I (HSV-I), Herpes simplex Typ II (HSV-II) und Epstein-Barr-Virus; Pockenviren, wie beispielsweise Variola (Pocken) und Vaccinia-Virus; und RNA-Viren, wie beispielsweise humanes Immundefizienz-Virus Typ I (HIV-I), humanes Immundefizienz-Virus Typ II (HIV-II), humanes lymphotropisches T-Zellen-Virus Typ I (HTLV-I), humanes Lymphotropisches T-Zellen-Virus Typ II (HTLV-II), Influenza-Virus, Masern-Virus, Tollwut-Virus, Sendai-Virus, Picornaviren, wie beispielsweise Poliomyelitis-Virus, Coxsackie-Viren, Rhinoviren, Reoviren, Togaviren, wie beispielsweise Rubellaviren (Röteln) und Semliki-Forest-Virus, Arboviren und Hepatitis-Virus Typ A.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion verwendet, die mit einem in der Tabelle 3 gelisteten Virus verbunden ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Zusammensetzungen der Erfindung verwendet, um die Replikation oder Infektiosität eines in der Tabelle 3 gelisteten Virus zu hemmen. In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform werden eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrol-Typ verwendet, um das Wachstum einer mit einem in der Tabelle 3 gelisteten Virus infizierten Zelle zu hemmen. TABELLE 3
    Herpesviren: EBV HHV-8 (KSHV) Herpesvirus saimiri
    Adenoviren: alle Stämme
    Retroviren: HIV-1 und 2 HTLV-1
    Humane Papillomviren: HPV – alle Stämme
    Birnaviren: Infektiöser pankreatischer Nekrosevirus
    Andere: Afrikanisches Schweinefiebervirus (alle Stämme)
  • 5.17.5. IMMUNSUPPRESSION UND BEHANDLUNG UND PRÄVENTION VON AUTOIMMUNERKRANKUNGEN
  • Viele Erkrankungen beim Menschen zeichnen sich durch übermäßige und unpassende Immunantworten aus. Beispiele für solche Erkrankungen umfassen allergische Reaktionen, Autoimmunerkrankungen und die Abstoßung allogener Transplantate, die auch als „Transplantatabstoßung" bekannt ist. Allogene Gewebe und Organe sind Gewebe und Organe von einem genetisch unterschiedlichen Mitglied derselben Art. Eine „Transplantatabstoßung" tritt auf, wenn das Immunsystem eines Körpers das transplantierte Gewebe angreift und zerstört, zum Beispiel bei einem Herz-, Nieren oder Knochenmarkstransplantat. Bei diesen Erkrankungen ist eine Unterdrückung der Immunreaktion bei einem Patienten nützlich, da die immunologische Reaktion der Person mehr Schaden oder Beschwerden als die eindringenden Mikroben oder Fremdkörper verursachen. Es wird nun verstanden, dass eine immununterdrückende Therapie zur Behandlung jeder dieser Störungen geeignet ist (Blond Reviews, 1995, 9: 117–133). Die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung sind zum Hervorrufen einer Immunsuppression bei einem Patienten, der dies benötigt, nützlich. Demgemäß sind die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung zur Behandlung oder Hemmung von Allergien, Autoimmunerkrankungen und einer Abstoßung in Verbindung mit einem allogenen Transplantat oder „Transplantatabstoßung" dienlich.
  • Bei der Allergie ist das Immunsystem hyperreaktiv gegenüber ansonsten harmlosen Umweltantigenen. Die Unterdrückung des Immunsystems kann die Beschwerden, die in Verbindung mit einer übermäßigen Reaktion des Körpers auf ein ansonsten harmloses Umweltantigen auftreten, erleichtern. Demgemäß sind die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung zur Behandlung oder Hemmung einer Allergie von Nutzen.
  • Bei einer Autoimmunerkrankung greift das Immunsystem das normale Gewebe an. Die immunologischen Mechanismen werden für einen Teil des eigenen Körpers der Person sensibilisiert, was eine Störung oder sogar eine Zerstörung dieses Teils hervorruft. Die Fähigkeit, zwischen „Selbst" und „Nicht-Selbst"-Antigenen zu unterscheiden, die lebenswichtig für ein funktionierendes Immunsystem als spezifischer Schutz gegen eindringende Mikroorganismen ist, wird gestört und der Körper beginnt, sich selbst zu zerstören. „Nicht-Selbst"-Antigene sind die Antigene auf Substanzen im Körper, die sich nachweisbar von den eigenen Bestandteilen des Körpers unterscheiden oder dazu nicht fremd sind. „Selbst"-Antigene sind die Antigene, die sich nicht nachweislich von den eigenen Bestandteilen des Körpers unterscheiden oder dazu fremd sind. In anderen Fällen tritt eine Autoimmunität als Ergebnis eines Traumas für einen Bereich ein, der üblicherweise nicht Lymphozyten ausgesetzt ist, wie beispielsweise neurales Gewebe oder die Linse des Auges. Wenn die Gewebe in diesen Bereichen Lymphozyten ausgesetzt werden, können ihre Oberflächenproteine als Antigene fungieren und die Produktion von Antikörpern und zellulären Immunreaktionen auslösen, die dann anfangen, diese Gewebe zu zerstören. Andere Autoimmunerkrankungen entwickeln sich, nachdem die Person Antigenen ausgesetzt war, die dem eigenen Gewebe der Person antigen ähnlich sind, d. h. damit kreuzreagieren. Rheumatisches Fieber ist ein Beispiel für diese Art der Krankheit, bei der das Antigen eines Streptokokkus-Bakteriums, das rheumatisches Fieber hervorruft, mit Teilen des menschlichen Herzens kreuzreagiert. Antikörper können nicht zwischen den bakteriellen Antigenen und den Herzmuskelantigenen unterscheiden und können demgemäß Zellen zerstören, die eines dieser Antigene enthalten. Die Unterdrückung des Immunsystems wäre zur Minimierung oder Ausschaltung der Wirkungen von Autoimmunerkrankungen nützlich. Demgemäß dienen Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung zur Behandlung oder Hemmung von Autoimmunerkrankungen.
  • Beispiele für Autoimmunerkrankungen, die durch Verabreichen der Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung behandelt oder gehemmt werden können, umfassen rheumatoide Arthritis, insulinabhängigen Diabetes mellitus (der die Autoimmunzerstörung der β-Zellen der Langerhansschen Inseln umfasst, die für die Insulinsekretion verantwortlich sind), bestimmte hämolytische Anämien, rheumatisches Fieber, Thyroiditis, Colitis ulcerosa, Myesthethia gravis, Glomerulonephritis, allergische Encephalomyelitis, anhaltende Nerven- und Leberzerstörung im Anschluss an eine virale Hepatitis, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, jugendlichen Diabetes, autoimmune hämolytische Anämie, Psoriasis, idiopathische thrombozytopene Purpura, aktive chronische Hepatitis, idiopathische Leukopenie, primäre biliäre Zirrhose, Thyrotoxikose, Dermatomyositis, diskoiden Lupus erythematodes, psoriatische Arthritis, regionale Darmentzündung, Nephrosesyndrom, Lupus Nephritis, lupoide Hepatitis, Sjogren-Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Wegenersche Granulomatose, Sklerodermie, Sezary-Erkrankung, Uveitis und Mumps-Orchitis, sind aber nicht darauf beschränkt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung verwendet, um rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus Erythematodes, jugendlichen Diabetes, Myesthethia gravis, multiple Sklerose oder Psoriasis zu verhindern oder zu verhindern.
  • In ähnlicher Weise wäre es, wenn der Körper allogene Transplantate abstößt und eine „Transplantatabstoßung" erleidet, äußerst nützlich, die Immunreaktion zu unterdrücken, um die Abstoßung eines nützlichen transplantierten Gewebes oder Organs zu verhindern. Die Unterdrückung der Immunreaktion ist zum Verhindern der Abstoßung von allogenen Transplantatgeweben und Organen von Nutzen. Demgemäß dienen die Verbindungen vom Pyrrol-Typ gemäß der Erfindung zur Behandlung oder Hemmung der Abstoßung in Verbindung mit allogenen Gewebe- und Organtransplantaten.
  • 6. BEISPIELE
  • 6.1. HERSTELLUNG DER VERBINDUNG 79
  • Die Herstellung der Verbindung 79 umfasste generell die Herstellung der Boronsäure 8 des 1-Boc Pyrrols (73) und des entsprechenden Triflats 78 (siehe Schema 1 unten). Die Suzuki-Kopplung dieser beiden Zwischenprodukte ergab das gewünschte Produkt, die Verbindung 79 (4-Methoxy-5-(1H-indol-2yl-methylen)-2,2'-bi-1H-pyrrol).
  • Schema 1
    Figure 00660001
  • 6.1.1. (1-tert-Butoxycarbonylpyrrol-2-yl)boronsäure(8)
  • Eine Lösung von wasserfreiem Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) wurde in 10 ml wasserfreiem THF hergestellt und bei –78°C gekühlt. Eine Lösung von 2,5 M n-Butyllithium (10,5 ml, 26,3 mmol) wurde langsam der THF Lösung über 10 Minuten zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei –78°C 15 Minuten lang gerührt und dann für 15 Minuten auf 0°C erwärmt. Das sich ergebende Gemisch wurde wieder bei –78°C gekühlt und das tert-Butyl-1-pyrrolcarboxylat (73) (4,00 ml, 23,9 mmol) wurde zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht bis auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. 20 ml verdünnte HCl (0,25 N) wurde der Raumtemperaturlösung zugesetzt, die bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt wurde. Das THF wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum konzentriert. Die Trituration mit Hexan (10 ml) und Filtration ergab die Verbindung 8 als beigefarbenen Feststoff (2,56 g, 51%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3: δ (ppm). 7,71 (s, 2H); 7,48 (t, 1H, J = 2 Hz); 7,15 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 6,29 (t, 1H, J = 3,1 Hz); 1,65 (3, 9H). 13C NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm), 153,22; 129,67; 127,92; 112,96; 86,47; 28,84.
  • 6.1.2. Indol-2-carboxaldehyd (75)
  • Indol (74) (1,00 g, 8,54 mmol) wurde in 50 ml trockenem THF gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde bei –78°C gekühlt. Eine Lösung von 2,5 M n-Butyllithium (3,80 ml, 9,39 mmol) wurde langsam der THF Lösung zugesetzt und für 30 Minuten gerührt. Kohlendioxid wurde über 10 Minuten durch das Reaktionsgemisch geleitet. Die sich ergebende Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das überschüssige Kohlendioxid wurde bei reduziertem Druck entfernt, während die Lösung auf 25 ml konzentriert wurde. 50 ml trockenes THF wurde der konzentrierten Lösung zugesetzt, die wieder auf –78°C gekühlt wurde. Eine Lösung von 1,7 M tert-Butyllithium (5,00 ml, 8,54 mmol) wurde langsam der THF Lösung zugesetzt, die bei –78°C 1 Stunde lang gerührt wurde. Wasserfreies N,N-Dimethylformamid (0,83 ml, 8,5 mmol) wurde der Lösung zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 15 min. lang gerührt. Diethylether wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (3×). Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde über Silikagel mit 80/20 Hexan/Ethylacetat als Eluent gereinigt, um die Verbindung 75 zu ergeben, (0,7129 g, 58%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): d (ppm), 9,88 (s, 1H); 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,41 (t, 1H, J = 7,0 Hz); 7,3 (s, 1H); 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz). 13C NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm), 182,89; 138,80; 136,87; 128,25; 124,37; 122,20; 115,60; 113,28.
  • 6.1.3. 4-Methoxy-5-(1H-indol-2-yl-methylen)-1,5-dihydro-2-pyrrol-2-on (77)
  • Zu einer Lösung von Indol-2-carboxaldehyd (75) (0,1500 g, 1,033 mmol) und 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on (76) (0,2330 g, 2,060 mmol) in DMSO (10 ml) wurde 5 ml einer Lösung von 2 N NaOH zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das gerührte Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in 250 ml Wasser gegossen. Das sich ergebende gelbe Feststoffpräzipitat wurde filtriert und in einem Exsikkator getrocknet, um die Verbindung 77 zu ergeben (0,1257 g, 51%). 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm), 11,14 (s, 1H); 9,69 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,34 (d, 1H, 8,1 Hz); 7,11 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 6,99 (m, 2H); 6,25 (s, 1H); 5,35 (s, 1H) 3,89 (s, 3H). 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 172,47; 168,25; 138,41; 133,78; 131,53; 129,92; 123,80; 121,60; 120,98; 112,46; 105,91; 98,22; 93,71; 59,95.
  • 6.1.4. 2-Trifluormethansulfonyloxy-4-methoxy-5-(1H-indol-2yl-methylen)-1H-pyrrol (78)
  • Zu einer Lösung von 77 (8,4 mg, 35 μmol) in 5 ml trockenem Dichlormethan wurde 1,1 Äquivalent Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei 0°C zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei 0°C 5 min lang gerührt und dann in 5 ml gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schnell konzentriert, um das rohe Triflat 78 zu ergeben, das sofort ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ (ppm), 11,15 (s 1H); 7,72 (m, 3H); 7,61 (s, 1H); 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 4,16 (s, 3H).
  • 6.1.5. 4-Methoxy-5-(1H-indol-2-yl-methylen)-2,2'-bi-1H-pyrrol (79)
  • Das rohe Triflat 78 wurde mit etwa 3 Äquivalenten Boronsäure 8, 8 Äquivalenten Kaliumcarbonat und etwa 0,1 Äquivalenten Tetrakistriphenylphosphinpalladium in Argon gemischt. Wasserfreies 1,4-Dioxan (10 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und es wurde bei 90°C in einem Sandbad erwärmt. Nach drei Stunden wurde das Gemisch gekühlt und dem Ethylacetat (100 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Sole (3 × 100 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das sich ergebende rohe Gemisch wurde durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxid mit 50/50 Hexanen/Ethylacetat als Eluent geleitet. Die relevanten Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert und das sich ergebende rohe Produkt wurde mit einer präparativen Platte von neutralem Aluminiumoxid gereinigt und mit 80/20 Hexanen/Ethylacetat eluiert. Die Aluminiumoxidbande, die die Verbindung 79 enthielt, wurde mit Ethylacetat gewaschen und konzentriert, um die Verbindung 79 als roten dunklen Feststoff vorzusehen (2 mg, 20%). (500 MHz, CD3OD): δ (ppm), 7,55 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,03 (t, 1H); 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,32 (s, 1H), 6,17 (s, 1H); 3,97 (s, 3H). MS (M + H): 290,0.
  • 6.2. IN VITRO AKTIVITÄT DER VERBINDUNG 79 (4-METHOXY-5-(1H-INDOL-2YL-METHYLEN)-2,2'-BI-1H-PYRROL)
  • Die selektive Toxizität der Verbindung 79 für Krebszellen durch Apoptose ist nachfolgend gezeigt.
  • 6.2.1. Verbindung 78 beeinträchtigt selektiv die Lebensfähigkeit von Krebszellen
  • Ohne durch die Theorie festgelegt zu sein, steht ein deutlicher Anstieg der mitochondrialen ATP Produktion in Verbindung mit der Progression einer irreversiblen Zelldysfunktion und Zelltod. Um die Wirkung der Verbindung 79 (4-Methoxy-5-(1H-indol-2yl-methylen)-2,2'-bi-1H-pyrrol) auf die Lebensfähigkeit von Zellen zu bestimmen, wurden die zellulären ATP Niveaus im Anschluss an eine Behandlung mit der Verbindung 79 gemessen. H1299 nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, C33A Cervixkarzinomzellen, Mrc-5 normale Lungenfibroblasten (American Type Culture Collection, Manassas, VA USA) und HMEC normale Brustepithelzellen (Clonetics San Diego, CA, USA) wurden in den von der American Type Culture Collection empfohlenen Medien kultiviert. Die vier Zelllinien wurden in 96-er Mikrotitrationsplatten (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA USA) mit einer Dichte plattiert, die es ihnen ermöglichte, nach 4 Tagen Wachstum eine Konfluenz zu erzielen. Einen Tag nach dem Plattieren wurden die Zellen mit 10 μM Verbindung 79 behandelt. 50 mM Stammlösungen der Verbindung 79 wurden in Dimethylsulfoxid (Sigma-Aldrich Inc, St. Louis, Missouri, USA) hergestellt, in Medien verdünnt und dann den Zellen zugesetzt. Das ganze Dimethylsulfoxid auf den Zellen betrug 1%. Nach 3 Tagen Inkubation wurden die ATP Niveaus in den Zellen mit dem lumineszierenden VIALIGHT Nachweissystem (BioWhittaker, MD, USA) quantifiziert. Die Ergebnisse wurden gegen die unbehandelten Kontrollzellen aufgetragen, die auf 100 gesetzt wurden (1).
  • Die Ergebnisse, die in der 1 veranschaulicht sind, zeigen, dass eine Behandlung über 72 Stunden mit 10 μM Verbindung 79 die ATP Niveaus der Krebszelllinien H1299 und C33A in einem größeren Umfang als die ATP Niveaus der normalen Zelllinien HMEC und MRC-5 senkten. Daher ist die Verbindung 79 selektiv toxisch für Krebszellen, insbesondere nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen und Cervixkarzinomzellen.
  • 6.2.2. Verbindung 79 ruft selektiv Apoptose in Krebszellen hervor
  • Um die Fähigkeit der Verbindung 79 zu zeigen, eine Caspaseaktivierung und daher eine Apoptose auszulösen, wurden Lysate von Zellen, die mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung 79 behandelt wurden, hergestellt. H1299 nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, C33A Zervixkarzinomzellen, Mrc-5 normale Lungenfibroblasten (American Type Culture Collection, Manassas, VA USA) und HMEC normale Brustepithelzellen (Clonetics San Diego, CA, USA) wurden in Medien gehalten, die von der American Type Culture Collection empfohlen wurden. Die Zellen wurden geerntet und bei 2,5 – 5 × 105 Zellen/ml in Medien suspendiert. Ein 45 μl Aliquot einer Zellsuspension wurde jedem Loch einer 96-er Mikrotitrationsplatte (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) zugegeben. Die Zellen wurden über Nacht in einem 5% CO2-95% Feuchtigkeits-Inkubator bei 37°C inkubiert und dann 5 ml einer 10%igen Dimethylsulfoxid (Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Missouri USA) Lösung, die verschiedene Konzentrationen der Verbindung 79 oder 5 μl 10%iges Dimethylsulfoxid (Lösungsmittelkontrolle) enthielt, zugegeben. Die Platten wurden weiter 16 Stunden lang inkubiert. Die Zellen wurden in Lysepuffer lysiert (50 mM Hepes, pH 7,4; 0,1% Chaps; 10 mM EDTA; 10 mM DTT) und für die Caspaseaktivitätstestung beiseite gestellt.
  • Um die Caspaseaktivität in den Zelllysaten zu zeigen, wurde 0,35 μg N-terminales biotinyliertes EGKRKGDEVDGVPDRRASV Peptid (Phoenix Pharmaceuticals Inc., Belmont, CA USA) mit 1 mCi [32P]-γATP (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) mittels 250 Einheiten Proteinkinase A katalytische Untereinheit von Rinderherz (Sigma-Aldrich Inc, St. Louis, Missouri USA) in 500 μl HMK Puffer (20 mM, pH 7,5, Tris-HCl; 0,1 M NaCl; 12 mM MgCl2; 1 mM DTT) bei 37°C für eine Stunde markiert. Die Reaktion wurde dann mit Sephadex G-10 Poly-Prep-Chromatographiesäule filtriert (Amersham Biosciences, Inc, Piscataway, NJ, USA). Das markierte Peptid wurde mit 1,25 ml Streptavidin Sepharosekügelchen (Amersham Biosciences, Inc, Piscataway, NJ, USA) während 15 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Drehmischer verbunden. Die Kügelchen wurden sieben Mal mit 6 ml 0,5 M NaCl in PBS gewaschen und in einem Gesamtvolumen von 7,25 ml 0,5 M NaCl in PBS Lösung resuspendiert, der 9 ml RPMI 1640 Medien (BioWhittaker, MD, USA) zugesetzt wurden. 96-er 0,45 μm MultiScreen-HV Filterplatten (Millipore, Redford, Mass USA) wurden dann mit 200 μl 0,5 M NaCl in PBS benetzt und 40 μl Kügelchen-Suspension wurde jedem Loch zugesetzt. Jedes Loch wurde fünf Mal mit 200 μl 0,5 M NaCl in PBS gewaschen. In jedes Loch wurde 50 μl Zelllysat zusammen mit 12,5 μl 0,5 M NaCl in 30% Glycerinlösung jedem Loch zugegeben. Die Platten wurden bei 30°C mit Schütteln bei 220 UpM über Nacht inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Filterplatten, die die Kügelchen und das Extrakt enthielten, in 96-er Probenplatten (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) zentrifugiert, die 100 μl Optiphase SuperMix flüssige Szintillationsflüssigkeit (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) in jedem Loch enthielten, und bei 1500 UpM für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Zahl der radioaktiven Zählungen pro Minute (cpm) in jedem Loch der Probenplatte wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (PerkinElmer Life Sicences Inc, Boston, MA USA) gemessen. Die Potenz der Caspasekaskadenaktivierung wurde durch den prozentualen Anstieg in cpm in den Löchern im
  • Vergleich zu den Zellen, die nur mit Dimethylsulfoxid behandelt wurden, bestimmt. Die Werte, die 1,5-mal höher (150%) als die Kontrolle lagen, wurden als positiv angesehen und angegeben, dass die Verbindung die Caspaseaktivierung in den Zellen und daher die Apoptose ausgelöst hatte.
  • Die Konzentration an Verbindung 79, die notwendig war, um Caspasen positiv zu aktivieren und daher eine Apoptose in Krebszelllinien hervorzurufen, betrug 250 μM und 125 μM für H1299 bzw. C3AA Krebszelllinien (Tabelle 4). Allerdings werden in normalen Zelllinien Konzentrationen von über 500 μM benötigt, um eine solche Caspaseaktivierung zu erhalten (Tabelle 4). Diese Ergebnisse zeigen, dass Caspasen in Krebszelllinien nicht aber in der normalen Zelllinie nach 16 Stunden Inkubation mit der Verbindung 79 aktiviert wurden.
  • Demgemäß ruft die Verbindung 79 eine Apoptose selektiv in Krebszellen, insbesondere in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen und Zervixkarzinomzellen, hervor. TABELLE 4
    (μM) Verbindung für positive Caspaseaktivierung erfordert. Konz.
    Krebszelllinien normale Zelllinien
    H1299 C33A HMEC MRC5
    79 (4-Methoxy-5-(1H-Indol-2yl-methylen)-2,2'-bi-1H-pyrrol) 250 125 > 500 > 500
  • Das obige Beispiel zeigt, dass eine veranschaulichende Verbindung vom Pyrrol-Typ für Krebszellen selektiv zytotoxisch ist. Dieses Beispiel zeigt auch, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ zur Behandlung und Hemmung von Krebs, insbesondere Lungenkarzinom und Zervixkarzinom, nützlich sind. Dieses Beispiel zeigt weiter, dass die Verbindungen vom Pyrrol-Typ zur Hemmung von kanzerösem Wachstum, insbesondere Lungenkarzinomwachstum und Zervixkarzinomwachstum, von Nutzen sind.
  • Die vorliegende Erfindung soll vom Umfang her nicht durch die speziellen Ausführungsformen, die in den als Veranschaulichungen einiger Aspekte der Erfindung dienenden Beispielen offenbart sind, eingeschränkt werden.

Claims (13)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00750001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R1 -H, -CH3, -CH2C6H5, -COOH3, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist; R2 ein geradkettiges C1-C10 Alkyl oder -CH2C6H5 ist; R3 -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)CH2C6H5 ist; R4 -H oder -CH3 ist; R5 -H, ein geradkettiges C1-C10 Alkyl, OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR6, -NH2; -NHCOR6, -NO2, -OH oder -OCH2C6H5 ist; und R6 ein geradkettiges C1-C6 Alkyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 -H ist; R2 -CH3 oder -CH2C6H5 ist; R3 -H ist; R4 -H oder -CH3 ist; R5 -H, -CH3, Halogen oder COOR6 ist; und R6 CH3 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R1 -H ist; R2 -CH3 ist; R3 -H ist; R4 -CH3 ist; und R5 -H, oder Cl ist.
  4. Verwendung einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Krebs oder einer neoplastischen Erkrankung.
  5. Verwendung einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle.
  6. In vitro Verfahren zur Hemmung des Wachstums einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle, umfassend das Kontaktieren einer Krebszelle oder neoplastischen Zelle mit einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  7. Verwendung einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu sammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Virusinfektion bei einem Patienten.
  8. Verwendung einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Replikation oder Infektiosität eines Virus.
  9. In vitro Verfahren zur Hemmung der Replikation oder Infektiosität eines Virus, umfassend das Kontaktieren eines Virus oder einer mit einem Virus infizierten Zelle mit einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  10. Verwendung einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Bewirken einer Immunsuppression bei einem Patienten.
  11. Verwendung einer wirksamen Menge an Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Autoimmunerkrankung bei einem Patienten.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Autoimmunerkrankung rheumatoide Arthritis, insulinabhängiger Diabetes mellitus, hämolytische Anämie, rheumatisches Fieber, Thyreoiditis, Colitis ulcerosa, myesthethia gravis, Glomerulonephritis, allergische Enzephalomyelitis, anhaltende Nerven- und Leberzerstörung im Anschluss an eine virale Hepatitis, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, juveniler Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, Psoriasis, essentielle Thrombozytopenie, aktive chronische Hepatitis, idiopathische Leukopenie, primäre biliäre Zirrhose, Thyreotoxikose, Dermatomyosi tis, diskoider Lupus erythematodes, psoriatische Arthritis, Enteritis regionalis, nephrotisches Syndrom, Lupusnephritis, lupoide Hepatitis, Sjögren-Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sklerodermie, Sezary-Erkrankung, Uveitis oder Mumpsorchitis ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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