DE60209655T2

DE60209655T2 - Herstellung von 4,4'-Diketo-beta-Karotenderivaten

Info

Publication number: DE60209655T2
Application number: DE60209655T
Authority: DE
Inventors: George C Longmont Schloemer; Danuta A Longmont Schloemer; Jeffrey L Berthoud Davis
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2001-09-13
Filing date: 2002-09-09
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2022-09-10
Also published as: CN100396664C; CN1417207A; EP1293499A1; ATE319681T1; DE60209655D1; NO328027B1; IL151586A; NO20024266D0; EP1293499B1; US6372946B1; IL151586A0; PE20030389A1; ES2258598T3; NO20024266L; MXPA02008914A; ZA200207320B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur direkten oxidativen Umwandlung von β-Carotin und β-Carotinderivaten, wie 3,3'-Dihydroxy-β-carotin (Zeaxanthin) zu 4,4'-Diketo-β-carotin bzw. 3,3'-Dihydroxy-4,4'-diketo-β-carotin (Astaxanthin). In dieser Weise können Canthaxanthin, das ein kommerzieller Geflügelfutterzusatz ist, und Astaxanthin, das ein kommerzieller Fischfutterzusatz ist, aus preisgünstigen natürlich abgeleiteten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Beschreibung des Standes der Technik
Kommerziell ist Astaxanthin ein wirtschaftlich wichtiges natürliches Carotenoid, das beträchtlich in der Aquakultur verwendet wird, um bestimmten Fischarten, speziell Lachs und Forelle, natürliche Farbe zu verleihen, da diese Fische keinen Zugang zu diesen natürlichen Pigmentquellen haben. Ebenso ist Canthaxanthin ein rötliches natürliches Pigment, das in der Geflügelindustrie verwendet wird, um dem Eigelb und der Haut Farbe zu verleihen. Beide Verbindungen werden synthetisch hergestellt.
Astaxanthin kann durch Totalsynthese oder durch Algenkultur und bakterielle Fermentation hergestellt werden (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 6,022,701, 6,015,684, 5,972,642 und 5,935,808). Die Herstellung durch die Totalsynthese ist teuer, erfordert teure Rohmaterialien und Reagenzien und ist sehr mühsam. Die Synthese stellt ein vollständiges Gemisch aus Isomeren her, die normalerweise in der Natur nicht gefunden werden. Die Kultivierung von Algen und die Fermentation von Bakterien produzieren nur geringe Ausbeuten des Produktes und Gemische einschließlich anderer Carotenoide, die sie für Futterzusätze nicht geeignet machen. Diese Verfahren sind ebenso sehr kostenaufwendig.
Wir (Patentanmeldung Nr. 09/813,685) haben zuvor die Umwandlung von Zeaxanthin zu Astaxanthin beschrieben, aber das vorliegende Verfahren stellt eine reinere Reaktion und höhere Ausbeuten bereit. Die synthetische Umwandlung von β-Carotin zu Canthaxanthin ist zuvor beschrieben worden (US-Patent Nr. 4,212,827). Jedoch erfordert diese Verfahrensweise teure Iodidreagenzien oder molekulares Brom, um die Oxidation durchzuführen. Die vorliegende Verfahrensweise setzt Hypobromid anstelle von molekularem Brom ein und benötigt keine 5-Tage-Reaktion, die in dem oben zitierten Patent angegeben wird. Masuda et al. (Masuda et al. J. (1994) Org Chem. 59: 5550–5555) berichtete, daß hypobromige Säure (BrOH) aus NaBrO₃ und NaHSO₃ erzeugt werden kann. Sakaguchi et al. (Sakaguchi et al. (1997) Bull. Chem. Soc. Jpn. 70: 2561–2566) berichtete, daß das obige Reagens bei der Oxidation von verschiedenen Diolen verwendet werden kann, um Ketone zu bilden. Jedoch ist die Verwendung von Hypobromid bei der Oxidation von Komplexbiomolekülen, wie β-Carotin und Zeaxanthin, um kommerziell wichtige Pigmente zu bilden, nicht berichtet worden. Die zuvor offenbarten Verfahren stellen einen deutlichen Vorteil gegenüber den zuvor beschriebenen Verfahren bereit, indem die Reaktionszeit signifikant verkürzt wird.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 4,4'-Diketoderivaten aus β-Carotin oder β-Carotinderivaten beschrieben, umfassend das Kontaktieren des β-Carotins oder der β-Carotinderivate in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung eines Oxidationsmittels, wobei das Oxidationsmittel durch Mischen von angesäuerten wässerigen Lösungen der Natrium- oder Kaliumsalze von Sulfit-, Hydrogensulfit- oder Bisul fitlösungen und Natrium- oder Kaliumbromatlösungen in Wasser gebildet wird, um 4,4'-Diketoderivatprodukte herzustellen. In einer Ausführungsform ist das β-Carotinderivat Zeaxanthin und das Produkt ist Astaxanthin. In einer anderen Ausführungsform wird β-Carotin eingesetzt und das Produkt ist Canthaxanthin. Das Oxidationsmittel wird vorzugsweise in situ gebildet.
In einer Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens wird das Oxidationsmittel durch die Zugabe einer angesäuerten Lösung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium- oder Kaliumsulfit, Natrium- oder Kaliumhydrogensulfit und Natrium- oder Kaliumbisulfit, zu einem zweiphasigen Medium, umfassend β-Carotin oder β-Carotinderivate in einem organischen Lösungsmittel und entweder Natriumbromat oder Kaliumbromat in einem wässerigen Lösungsmittel, gebildet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Oxidationsmittel durch Mischen der wässerigen Lösungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus angesäuertem Natrium- oder Kaliumsulfit, angesäuertem Natrium- oder Kaliumhydrogensulfit und angesäuertem Natrium- oder Kaliumbisulfit, mit wässerigen Lösungen aus entweder Natriumbromat oder Kaliumbromat und Zugeben der resultierenden Lösung zu einer organischen Lösungsmittellösung aus β-Carotin oder β-Carotinderivaten gebildet. In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform ist die wässerige Lösung sauer. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das β-Carotinderivat Zeaxanthin und das Produkt ist Astaxanthin. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird β-Carotin eingesetzt und das Produkt ist Canthaxanthin.
In einer bevorzugten Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens ist das organische Lösungsmittel Chloroform oder Methylenchlorid.
Für die Zwecke der Zusammenfassung der Erfindung und die Vorteile, die gegenüber dem Stand der Technik erreicht werden, sind bestimmte Gegenstände und Vorteile der Erfindung oben beschrieben worden. Natürlich ist zu verstehen, daß notwendigerweise nicht alle Gegenstände oder Vorteile gemäß jeder speziellen Ausführungsform der Erfindung erreicht werden können. Daher wird der Fachmann beispielsweise erkennen, daß die Erfindung in einer Weise ausgeführt oder durchgeführt werden kann, die einen Vorteil oder eine Reihe von Vorteilen, wie hierin gelehrt, erreicht oder optimiert, ohne notwendigerweise andere Gegenstände oder Vorteile zu erreichen, wie hierein gelehrt oder vorgeschlagen werden kann.
Weitere Aspekte, Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus der ausführlichen Beschreibung der folgenden bevorzugten Ausführungsformen offensichtlich.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die beschriebene Ausführungsform stellt die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Der Umfang der Erfindung wird dadurch einzig durch die anhängenden Ansprüche bestimmt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur oxidativen Umwandlung von β-Carotin und β-Carotinderivaten zu den entsprechenden 4,4'-Diketo-β-carotinderivaten. Die Verbindungen von wirtschaftlicher Wichtigkeit, wie Canthaxanthin und Astaxanthin, können ohne weiteres aus β-Carotin und Zeaxanthin durch das offenbarte Verfahren gebildet werden. Das Verfahren umfaßt das Kontaktieren von Zeaxanthin oder β-Carotin in einem organischen Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel, das durch die Zugabe von Salzen von Sulfit, Hydrogensulfit oder Bisulfit zu einer wässerigen Lösung eines Bromatsalzes gebildet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Salz ein Natrium- oder Kaliumsalz.
In einer Ausführungsform ist das Reaktionslösungsmittel ein Halogen-enthaltendes Lösungsmittel und der pH der Lösung ist sauer. Das Bromat und Sulfit können entweder vor der Reaktion gemischt oder danach während der Reaktion selbst zugegeben werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Zeaxanthin oder β-Carotin in Chloroform und einer wässerigen Lösung, die Natrium- oder Kaliumbromat enthält, aufgeschlämmt oder gelöst. Eine wässerige Lösung aus Natriumhydrogensulfit wird langsam zugegeben, um die Reaktion auszuführen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine wässerige Lösung des Oxidationsmittels durch Mischen von Natriumbromat und Natriumhydrogensulfit hergestellt und diese Lösung wird zu der Chloroformlösung oder Aufschlämmung von Zeaxanthin oder β-Carotin zugegeben, um die Reaktion auszuführen.
Die vorliegende Erfindung kann ebenso einigen Nutzen bei der Bildung von 4,4'-Ketogruppen von anderen Carotenoidverbindungen haben. Diese Verbindungen umfassen Echinenon, Astacen, Phoenicopteron, 3-Hydroxycanthaxanthin und 3,3'-Dihydroxyechinenon, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Behandlung von β-Carotin und β-Carotinderivaten mit einem Oxidationsmittel gerichtet. Nicht-einschränkende Beispiele zur Durchführung der Allyloxidationen oder Mittel, die in den Oxidationsreaktionen eingesetzt werden können, sind im Überblick in Barry Trost und Ian Fleming, Hrsg. "Comprehensive Organic Synthesis", Band 7, Pergamon Press, New York, 1991, Seiten 83–117, und Richard C. Larock „Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, New York, 1999, Seiten 1207–1209, die hierin in ihrer Gesamtheit als Verweise aufgenommen werden, dargestellt. Jedoch erzeugen die meisten dieser Bedingungen wesentliche oder vollständige Zersetzung der empfindlichen β-Carotinstruktur. Im Gegensatz dazu kann in der bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung die Doppelallyloxidation dieser empfindlichen Struktur in guter Ausbeute durchgeführt werden. Vorzugsweise kann Zeaxanthin mit oder ohne eine Blockiergruppe an der Alkoholeinheit direkt zu Astaxanthin oder Astaxanthinderivaten durch die Aktivität eines Oxidationsmittels, das aus Natrium- oder Kaliumbromat und Natriumhydrogensulfit oder Natriummetabisulfit abgeleitet ist, unter sauren Bedingungen oxidiert werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in einem Zweiphasensystem unter Verwendung eines chlorierten Lösungsmittels in der zweiten Phase zusammen mit der wässerigen Phase von Natrium- oder Kaliumbromat, zu dem eine Lösung aus Natriumhydrogensulfit zugegeben wird, durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das organische Lösungsmittel Chloroform und die wässerige Lösung hat einen pH = 1 bis 3. Ebenso kann vorzugsweise eine Oxidationslösung hergestellt werden und durch Zusammenmischen mit Natrium- oder Kaliumbromat und entweder einer angesäuerten Lösung aus Natriumsulfit oder Lösungen aus Natriumhydrogensulfit oder Natriummetabisulfit gelagert werden. Vorzugsweise beträgt der pH der resultierenden Medien pH = 1 bis 3.
In einer alternativen Ausführungsform kann β-Carotin anstelle von Zeaxanthin als das Ausgangsmaterial eingesetzt werden und die Reaktion wird Canthaxanthin produzieren.
In einer Ausführungsform der Erfindung kann das Verhältnis des Oxidationsmittels in bezug auf Zeaxanthin oder β-Carotin zwischen einer katalytischen Menge und 2 Moläquivalenten variieren. Der Ausdruck „katalytische Menge" bezieht sich auf eine Menge des Oxidationsmittels, die weniger ist als die stöchiometrische Menge des Zeaxanthins oder β-Carotins, das bei der Reaktion verwendet wird. Der Ausdruck „stöchiometrisch" bezieht sich auf die Verwendung eines äquivalenten Molverhältnisses oder Menge eines Reagenz in bezug auf ein ausgewähltes Substrat, Molekül oder Verbindung in der Reaktion.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in einem Zweiphasensystem mit einer inerten organischen Lösungsmittelschicht und einer wässerigen Schicht durchgeführt. Die organische Schicht kann irgendein inertes Lösungsmittel sein, aber vorzugsweise werden Chloroform oder Methylenchlorid verwendet.
In einer Ausführungsform der Erfindung variiert das Verhältnis von Zeaxanthin oder β-Carotin zu organischem Lösungsmittel von 1 : 10 bis 1 : 500 in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Zeaxanthin oder β-Carotin zu dem organischen Lösungsmittel etwa 1 : 10 bis etwa 1 : 200.
In einer Ausführungsform wird die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform kann der pH der Reaktionsmedien zwischen pH = 0 und pH = 6 liegen. In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform liegt der pH zwischen 1 und 3. Irgendeine nicht-reaktive Säure kann eingesetzt werden, um den Säuregrad einzustellen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Säuregrad durch die Zugabe von Schwefelsäure erhöht.
In einer Ausführungsform kann die Temperatur der Reaktion von 0 bis 50°C variieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion zwischen 10 und 40°C durchgeführt.
Die Erfindung wird nun durch den Bezug auf die folgenden Beispiele dargestellt:
Beispiel 1
Oxidationsmittelreagensherstellung
Natriumbromat (3,2 g) wurde in 24 ml Wasser unter Rühren gelöst. In einem separaten Kolben wurden 1,6 g Natriumhydrogensulfit in 24 ml Wasser gelöst. Die Lösungen wurden miteinander gemischt. Jegliches Brom, das sich bildete, konnte verdampfen. Die klare, farblose Lösung wurde in der folgenden Reaktion verwendet.
Zeaxanthin zu Astaxanthin
Zeaxanthin (0,275 g, 0,48 mol), erhalten aus natürlichen Quellen in 55%iger Reinheit, wurde in 10 ml Chloroform aufgeschlämmt. Bei Raumtemperatur wurden 1,6 ml des Oxidationsmittels von Beispiel 1 zugegeben. Das Gemisch wurde schnell für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde zu 5 ml konzentriert und 20 ml Hexan wurden zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und dieser wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde in 5 ml absolutem Ethanol gelöst. Der gelöste Rückstand wurde dann mit 4 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit 20%igem Ethanol in Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet, wodurch 0,14 g (51%) Astaxanthinprodukt hergestellt wurden, das mehr als 30% Astaxanthin in bezug auf das Gewicht enthält.
Beispiel 2
Zeaxanthin zu Astaxanthin
Zu einem geeigneten Kolben wurden 20 g eines natürlichen Produktgemisches, enthaltend 12,2 g Zeaxanthin (21,4 mmol), aufgeschlämmt in 200 ml Chloroform, zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung aus 8,05 g (53,3 mmol) Natriumbromat zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise über drei Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C 8 ml einer Lösung zugegeben, die durch Lösen von 6,66 g Natriummetabisulfit in 24 ml Wasser hergestellt wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und die wässerige Phase wurde abgetrennt. Das Chloroform wurde durch Vakuumverdampfung bei 40 bis 42°C entfernt. Der resultierende leicht nasse Feststoff wurde zu 190 ml warmem (50°C) 95%igem Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und langsam auf –10°C abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch 8,8 g (72,14%) Ausbeute des Astaxanthinproduktes, das mehr als 25% Astaxanthin enthält, hergestellt wurden.
Beispiel 3
β-Carotin zu Canthaxanthin
In einen Kolben wurden 0,5 g β-Carotin und 10 ml Chloroform eingespeist. Das Gemisch wurde gerührt, wodurch eine Lösung gebildet wurde. In diese Lösung wurden 1,6 ml der Oxidationsmittellösung, die in Beispiel 1 beschrieben wird, eingespeist. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, wodurch die Reaktion beendet wurde. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser einmal gewaschen und eingedampft, wodurch ein Rest erhalten wurde, der in 10 ml warmem Ethanol gelöst wurde. Diese Ethanollösung wurde langsam zu 50 ml Wasser zugegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde, der filtriert und getrocknet wurde, wodurch 85% Ausbeute von Canthaxanthin von ungefähr 80% Reinheit erhalten wurden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 4,4'-Diketoderivaten aus β-Carotin oder β-Carotinderivaten, umfassend das Kontaktieren des β-Carotins oder der β-Carotinderivate in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung eines Oxidationsmittels, wobei das Oxidationsmittel durch Mischen von angesäuerten wässerigen Lösungen der Natrium- oder Kaliumsalze von Sulfit-, Hydrogensulfit- oder Bisulfitlösungen und Natrium- oder Kaliumbromatlösungen in Wasser gebildet wird, um 4,4'-Diketoderivatprodukte herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Oxidationsmittel durch die Zugabe einer angesäuerten Lösung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium- oder Kaliumsulfit, Natrium- oder Kaliumhydrogensulfit und Natrium- oder Kaliumbisulfit, zu einem zweiphasigen Medium, umfassend β-Carotin oder β-Carotinderivate in einem organischen Lösungsmittel und entweder Natriumbromat oder Kaliumbromat in einem wässerigen Lösungsmittel, gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Oxidationsmittel durch Mischen der wässerigen Lösungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus angesäuertem Natrium- oder Kaliumsulfit, angesäuertem Natrium- oder Kaliumhydrogensulfit und angesäuertem Natrium- oder Kaliumbisulfit, mit wässerigen Lösungen aus entweder Natriumbromat oder Kaliumbromat oder Zugeben der resultierenden Lösung zu einer organischen Lösungsmittellösung aus β-Carotin oder β-Carotinderivaten gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei das organische Lösungsmittel Chloroform oder Methylenchlorid ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das β-Carotinderivat Zeaxanthin ist und das Produkt Astaxanthin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei β-Carotin eingesetzt wird und das Produkt Canthaxanthin ist.