ES2299305B1 - Procedimiento para la preparacion de astaxantina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de
astaxantina, de fórmula I (Esquema 1). Se obtiene a partir de una
xantofila, la zeaxantina, de fórmula II (Esquema 2),
preferentemente la forma racémica, por reacción con un agente
oxidante, constituido por sales, preferentemente sódicas y/ó
potásicas, de ácidos hipohalogenosos, preferentemente, hipobromoso
e hipocloroso, en un medio acuoso-orgánico y en
presencia de un catalizador del tipo de los derivados del
N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
La astaxantina tiene aplicación en la acuacultura para la
pigmentación de especies acuáticas como algunos salmónidos y
crustáceos, así como nutracéutico para el consumo humano.
Description
Procedimiento para la preparación de
Astaxantina.
En esta memoria se describe un procedimiento
para la preparación de Astaxantina
(3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno-4,4'-diona),
de fórmula I (Esquema 1),
Esquema
1
que consiste en la transformación
de otra xantofila, la Zeaxantina
(3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno)
de fórmula II (Esquema
2),
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
por reacción con un agente oxidante
constituido por sales, preferentemente sódicas y/o potásicas, de
ácidos hipohalogenosos, preferentemente hipobromoso e hipocloroso,
en un medio acuoso-orgánico y en presencia de un
catalizador.
De los más de 700 carotenoides que existen en la
naturaleza sólo 8 de ellos se producen industrialmente por vía
sintética haciendo uso principalmente de diversos derivados
petroquímicos y organosintéticos para lograrlo (Britton, 1996).
La Astaxantina es un carotenoide que ha sido
tradicionalmente utilizado en la acuacultura para la pigmentación
de especies acuáticas principalmente en salmónidos crustáceos.
Además de su uso como pigmentante e
inmunoestimulante en la acuacultura (Pure Appl Chem., 66, 1069; J
Nutrition, 129, 391) y la avicultura, la Astaxantina ha venido
siendo utilizada cada vez más frecuentemente en un mercado creciente
como el nutracéutico para el consumo humano en virtud de que ha
mostrado un importante efecto reductor de radicales libres (Pure
Appl Chem., 63, 141; 66, 1011; FASEB J., 10, 542) Estos efectos se
consideran mecanismos de defensa de los animales frente al ataque de
especies con oxígeno activo.
A la Astaxantina se le han atribuido una serie
de efectos beneficiosos para la salud humana como la protección
frente a la radiación UV y en el campo de la visión, la mejora de
la respuesta inmune, en el tratamiento de enfermedades infecciosas
relacionadas con el Helicobacter, en la prevención de la
arteriosclerosis y enfermedades relacionadas y sobre todo, en la
prevención de diversos tipos de cáncer.
Un aspecto importante es que recientemente se
han impuesto restricciones para el uso de la Cantaxantina en la
pigmentación de salmónidos y, como consecuencia se ha producido un
incremento en el uso de Astaxantina para el mismo objetivo.
Por tanto el mercado para este carotenoide viene
reclamando precios más accesibles sin que por ello mermen en
calidad las especificaciones del producto. Por ello es ahora
imprescindible avanzar en la configuración de un proceso que ofrezca
rendimientos atractivos en la preparación de Astaxantina, así como
la pureza y distribución de isómeros más adecuada para la
satisfacción de los consumidores.
Los primeros procedimientos sintéticos de
preparación de la Astaxantina de interés comercial descritos en la
bibliografía implican su síntesis total mediante esquemas con un
número elevado de fases (Pure Appl Chem., 74, 1369).
Una alternativa en los esquemas sintéticos lo
constituyen los procedimientos que permiten la preparación de la
Astaxantina a partir de otras xantofilas preparadas por síntesis,
tales como la Cantaxantina.
Simultáneamente se han ido perfeccionando las
técnicas para la extracción y purificación de carotenoides de
origen natural. Merecen especial mención la Luteína del marigold
(Tagetes erecta sp.), la Capsantina de la páprika, la
Astaxantina como resultado de procesos biotecnológicos que
involucran a la levadura Phaffia rhodozyma y el alga
Hematoccocus pluviales, el \beta-Caroteno y
el Licopeno, entre otros.
En la medida en que se dispone de carotenoides
naturales más puros se ha producido un incremento en el interés por
obtener otros carotenoides a partir de ellos, obteniendo
frecuentemente productos semisintéticos más atractivos
económicamente.
Por ejemplo, la obtención comercial de
Zeaxantina a partir de la Luteína del marigold (US 5523494) abrió
la puerta a este tipo de posibilidades. Después vino un gran
desarrollo en este campo, procesos diversos para preparar Zeaxantina
entre los cuales destaca aquel reportado por IQF (US 5998678). El
método consiste en tratar la Luteína con un medio fuertemente
alcalino en la presencia de un polialcohol y, el producto final
rico en Zeaxantina, es sometido a una oxidación en una etapa
intermedia del procesamiento. Este esquema nos sirve de referencia
como uno de los primeros intentos para obtener
3,3'-dicetocarotenoides por esta ruta.
Se han descrito varios procedimientos basados en
la transformación de la Zeaxantina obtenida a partir de la Luteína
del marigold en Astaxantina.
Merece especial interés el descrito en US
6376717, que implica la acción de un agente halogenante como la
N-bromosuccinimida, el bromo, el tribromuro de
piridinio o el yodo en presencia de sales del ácido clórico o
brómico.
Dentro de esta misma línea destaca el
procedimiento reivindicado en US 6372946, en el que se hace
reaccionar una sal de bromato con una de sulfito utilizándose la
mezcla obtenida como el reactivo oxidante para obtener la
Astaxantina.
El proceso descrito anteriormente se ha
utilizado igualmente a partir de diacetato de Zeaxantina como
materia prima (WO 2004/039991). Si bien, aparentemente se obtienen
mejores rendimientos, el esquema resulta algo más complicado y no se
alcanzan las especificaciones requeridas.
Cabe destacar no obstante que, de acuerdo con WO
03077950, la Astaxantina obtenida a partir de la Zeaxantina
mediante procedimientos como los anteriormente descritos se
comporta de una manera excelente en la pigmentación de salmónidos y
crustáceos aún por encima de la obtenida por la vía de síntesis
total.
Se ha descrito otro procedimiento para obtener
Astaxantina a partir de Zeaxantina por acción del peróxido de
hidrógeno en presencia de yodo (WO 02085831). En esta misma patente
se reivindica la obtención de Cantaxantina a partir de
\beta-caroteno. Si bien esta última
transformación parece factible, no parece técnicamente consistente
la preparación de Astaxantina a partir de Luteína y/o Zeaxantina
bajo las condiciones reclamadas. En cualquier caso, no se aporta
ninguna característica ni rendimiento en la Astaxantina que se
cita, y ningún ejemplo de tal obtención.
Generalmente este tipo de oxidación para obtener
Astaxantina se lleva a cabo en disolventes halogenados,
principalmente, el diclorometano y el cloroformo. La naturaleza de
estos disolventes combinada con el efecto de la temperatura ocasiona
una mayor eficiencia en la isomerización de la
trans-Astaxantina en cis-Astaxantina
(J. Agric. Food. Chem. 47, 3656). Este hecho provoca una
alteración en la proporción entre ellos y obliga a un paso
posterior de isomerización y purificación, con las consecuentes
pérdidas de rendimiento y por lo tanto, incrementos en el costo del
producto final.
Adicionalmente es importante mencionar que la
pureza de la Astaxantina obtenida y la distribución de sus isómeros
son altamente dependientes de las características de la Zeaxantina
o concentrados de Zeaxantina utilizados como materia prima.
Normalmente la isomerización de la Luteína de
origen natural conduce a la obtención de
meso-Zeaxantina (J. Nat. Prod., 66, 72). Sin
embargo, el procedimiento patentado por IQF ofrece la posibilidad
de obtener una mezcla racémica en la proporción de 1:2:1
(3R,3R'):(3R,3S):(3S,3S') que ha resultado ser una materia prima más
adecuada que la forma meso, para la manufactura de Astaxantina.
La invención que aquí se describe se refiere a
un proceso para la preparación de Astaxantina (I, Esquema 1), a
partir de otra xantofila, la Zeaxantina (II, Esquema 2), obtenida
por isomerización de la Luteína contenida en la flor de marigold y
purificada hasta obtener una pureza de 90% o superior en
Zeaxantina.
La reacción se lleva a cabo por acción de una o
varias sales de ácidos hipohalogenosos, principalmente el
hipobromito de sodio o de potasio y el hipoclorito de sodio o de
potasio.
Las sales que constituyen el agente oxidante se
pueden utilizar directamente o bien, preparar por diferentes
métodos en el medio de reacción o justo antes de la reacción. Así
por ejemplo, el hipobromito de sodio o de potasio se obtienen
haciendo reaccionar 2 equivalentes de NaOH o KOH, respectivamente,
con un equivalente de bromo en solución acuosa a temperaturas entre
los 0 y 5ºC.
Queda explícitamente fuera del ámbito de la
presente invención la utilización de agentes oxidantes preparados
por reacción del ácido brómico o clórico y sus sales con agentes
reductores del tipo sulfito, metabisulfito y similares. El agente
oxidante obtenido de esta manera contiene ácido hipobromoso junto
con otras especies que son causantes de reacciones degradativas.
Los reactivos oxidantes que se incluyen en la
presente invención se utilizan frecuentemente en presencia de HBr,
bicarbonato de sodio o potasio, ácidos inorgánicos como el HCl o
bien, orgánicos, como el ácido acético e inclusive el CO_{2}.
Además pueden también utilizarse en el medio alcalino bajo las
condiciones apropiadas.
La utilización de catalizadores es fundamental
para que se verifique la reacción de oxidación de forma más eficaz.
La naturaleza y dosificación del catalizador se describe en detalle
más adelante.
Aunque es recomendable utilizar disolventes
halogenados como el diclorometano o el cloroformo para llevar a
cabo la oxidación, también es posible utilizar otros similares como
el tetracloruro de carbono y el 1,2-dicloroetano y
aun otros no halogenados como el acetato de etilo, el ciclohexano y
el acetonitrilo.
La oxidación se puede llevar a cabo en medio
ácido, principalmente a pH entre 1 y 5, y mejor aún entre 2 y 4,
por adición de un ácido orgánico, tal como acético o fórmico, o
bien, un ácido mineral, tal como, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4},
HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, similares o mezclas de ellos.
También se consiguen buenos rendimientos de
oxidación en un medio alcalino a un pH entre 8 y 14,
preferentemente entre 8 y 10.
La temperatura de la reacción se sitúa entre los
-80ºC y los 45ºC, preferentemente entre los -20ºC y los 20ºC, con
un tiempo de reacción que va de los 5 minutos a las 10 h,
preferentemente de 2 h a 8 h y mejor aun de 2 h a 5 h, dependiendo
de la combinación preferida de los parámetros del proceso.
El crudo de reacción es sometido opcionalmente a
un proceso de isomerización térmica o de otro tipo y purificación
final hasta obtener Astaxantina con una pureza superior al 90%,
preferentemente por encima del 95%.
La distribución de isómeros en el crudo de
reacción incluye entre el 70 y 80% de
trans-Astaxantina y entre el 20 y 30% de
cis-Astaxantina, principalmente los isómeros 9 y
13-cis y di-cis. No obstante, dicha
proporción se puede modificar siguiendo los procesos de
isomerización adecuados.
El procedimiento que aquí se describe supone
importantes mejoras frente a todo lo descrito o reivindicado
anteriormente.
Tal como se señala en la revisión del estado de
la técnica, los procesos actuales de interés comercial de
preparación de la Astaxantina implican esquemas de síntesis total.
Frente a este tipo de procedimientos el que aquí se describe supone
una gran ventaja. Así la preparación de Astaxantina se lleva a cabo
en un solo paso, por oxidación directa de una estructura
carotenoidea ya preformada, la Zeaxantina.
La bibliografia recoge ejemplos de
procedimientos de preparación de Astaxantina a partir de
carotenoides de origen sintético, tales como la Cantaxantina. Como
ya se ha señalado, actualmente se dispone de procedimientos
eficaces y rentables de obtención de diferentes carotenoides de
origen natural. Este hecho permite utilizar como producto de
partida, tal como se recoge en la presente memoria, uno de estos
carotenoides de origen natural, la Zeaxantina, con muchas ventajas
frente a los sintéticos en cuanto a accesibilidad, bajo coste y
pureza suficiente.
El estado de la técnica incluye una serie de
antecedentes de preparación de Astaxantina a partir de Zeaxantina.
Frente a todos ellos la presente invención supone muchas
ventajas.
En la mayoría de los casos descritos hay una
importante degradación de la Zeaxantina y el rendimiento de
Astaxantina es bastante pobre, sin mencionar la ausencia de
procedimientos adecuados en el procesamiento que conduzcan a la
obtención de un producto con la pureza requerida para ser
comercializado.
Estos problemas se han solucionado en su mayor
parte como consecuencia de la oxidación controlada que implica la
invención que aquí se describe.
En primer lugar, en cuanto a la naturaleza del
reactivo oxidante, las sales de ácidos hipohalogenosos han mostrado
presentar elevada selectividad en la oxidación de las posiciones
alílicas de los anillos ciclohexánicos de la Zeaxantina. Estas sales
se utilizan o bien directamente o bien se preparan "in
situ" o se liberan a partir de compuestos específicos. El
resultado es la generación de un reactivo de elevada pureza y en
las concentraciones necesarias para la correcta oxidación.
La utilización de un catalizador del tipo de los
descritos más adelante es otra de las novedades incluidas en la
presente invención. Si bien la reacción de oxidación se puede
verificar sólo por acción del reactivo oxidante, la presencia de
catalizador produce un incremento muy importante en cuanto al
rendimiento y la selectividad de la oxidación. Una valoración
cuantitativa de este efecto se muestra en el ejemplo 7 de la
presente memoria.
La materia prima de partida supone otra
aportación novedosa de la presente invención. Así, si bien es
factible la utilización de cualquier isómero o mezcla de isómeros
de la Zeaxantina, se ha podido comprobar que se obtienen mejores
resultados cuando se utiliza la mezcla racémica [1:2:1 (3R,3R'):
(3R,3S): (3S,3S')].
Para la preparación de la mezcla racémica, tal
como se ha indicado anteriormente, se ha procedido según el método
descrito por IQF en US 5998678, que implica la isomerización de
Luteína, oxidación del producto resultante y posterior
reducción.
A nivel práctico, tal como se describe en
detalle más adelante, el proceso químico se consigue por la acción
de un agente oxidante en presencia de un catalizador en unas
condiciones extraordinariamente sencillas. La presencia en el medio
de reacción del catalizador y del agente oxidante es esencial para
que se verifique de forma eficaz el proceso.
Pero la ventaja más importante está en el
elevado rendimiento con el que se consigue este proceso de
oxidación. Esto supone una disminución importante de los
subproductos de reacción y como consecuencia, una simplificación en
la purificación del producto final, lo que permite que la
Astaxantina obtenida cumpla las especificaciones exigidas por FDA y
la UE.
Un aspecto adicional de gran importancia es que
el procedimiento que aquí se describe presenta una evidente e
inmediata utilidad industrial. En particular condiciones de
reacción suaves, materias primas accesibles, elevados rendimientos y
métodos sencillos de purificación hacen de este procedimiento una
alternativa para la producción industrial de Astaxantina muy
ventajosa frente a todo lo descrito con anterioridad.
La oxidación de compuestos conteniendo grupos
hidroxilos a sus correspondientes carbonilos utilizando hipohalitos
ha sido ampliamente estudiada desde hace algunas décadas
(Trahanovzky, 1978).
En particular, la utilización de hipobromito de
sodio y/o hipoclorito de sodio (J. Org. Chem., 52, 2559;
54, 2970) en presencia de
N-oxil-tetrametilpiperidina o sus
derivados (J. Am. Chem. Soc., 106, 3374; J. Org. Chem.
50, 3930) para oxidar algunos dioles ha sido investigada con
cierto detalle.
Sin embargo, dado que no existen antecedentes de
la oxidación de sustratos del tipo de dihidroxicarotenoides,
particularmente la Zeaxantina, para la obtención de Astaxantina
bajo condiciones que permiten una reacción de interés altamente
comercial, el procedimiento que se describe aquí constituye el
primer caso.
Si bien es posible la utilización de cualquier
isómero o mezcla de isómeros de Zeaxantina, se usa preferentemente
una mezcla racémica de Zeaxantina como sustrato y en particular, de
las características reclamadas por IQF (US 5998678). En cualquier
caso este material tendrá una pureza igual o superior al 90% en
Zeaxantina.
El procedimiento consiste, en primer lugar, en
la preparación de una disolución acuosa que contiene la sal del
ácido hipohalogenoso, que actúa como agente oxidante.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La sal se puede preparar directamente, tal es el
caso del hipobromito de sodio que se prepara a partir de bromo y
una solución acuosa de NaOH, según:
Br_{2} +
2NaOH \rightarrow NaOBr + NaBr +
H_{2}O
El hipobromito de sodio se utiliza en una
proporción de 2 a 4 equivalentes molares respecto de la Zeaxantina
contenida en el sustrato oxidable.
Aunque se han utilizado con anterioridad
catalizadores halogenados para mejorar la evolución de este tipo de
oxidaciones, lo único que se logra con tal acción es incrementar la
proporción de isómeros cis en el producto.
Por lo tanto, una aportación relevante de esta
invención es la utilización de catalizadores que conducen a un
comportamiento óptimo de la reacción. Entre dichos catalizadores se
prefieren el
N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-etoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-acetamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-
oxil-4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-N,N-dimetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina y similares.
oxil-4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-N,N-dimetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina y similares.
El catalizador se mezcla inicialmente con el
substrato al dispersarlo en el disolvente y se utiliza en una
proporción que va del 0.001 al 10% en relación al peso del
carotenoide utilizado, preferentemente del 0.01 al 5.0% y mejor aun
del 0.05 al 2.0%.
En cualquier caso la temperatura de reacción se
ubica entre los -10ºC y los 30ºC, preferentemente entre 0ºC y 10ºC,
para la formación del hipohalogenito.
El proceso de oxidación de la Zeaxantina se
lleva a cabo en un medio constituido por dos fases: la disolución
acuosa del oxidante y el pigmento disperso en un disolvente
orgánico. Aunque el disolvente puede ser clorado del tipo del
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o
1,2-dicloroetano no se descarta y de hecho se
prefiere hacerlo en disolventes no clorados como el acetato de
etilo, el ciclohexano o el acetonitrilo con el primordial objetivo
de minimizar la isomerización de la trans-Astaxantina a
cis-Astaxantina. Generalmente se utilizan de 5 a 100 partes
de disolvente por cada parte de substrato y preferentemente de 20 a
50 partes del disolvente seleccionado.
Una vez que se han mezclado el pigmento, el
catalizador y el disolvente, se procede a adicionar la disolución
oxidante mientras la mezcla de reacción se agita vigorosamente.
La temperatura de la oxidación se ubica entre
-80ºC y 45ºC, preferentemente entre -20ºC y 20ºC y mejor aun entre
0ºC y 25ºC.
El tiempo total de reacción es de 5 minutos a 10
h, preferentemente de 2 h a 8 h y mejor aun de 2 h a las 5 h,
dependiendo de las condiciones de reacción seleccionadas de los
parámetros del proceso.
La reacción se da por terminada cuando ha
desaparecido totalmente la Zeaxantina y el cromatograma de HPLC
muestra sólo los picos correspondientes a los isómeros de la
Astaxantina.
La reacción se para agregando antioxidantes,
tales como sales de tiosulfato y ajustando el pH de la fase acuosa
a alrededor de 6.0.
El producto final obtenido contiene
trans-Astaxantina, los isómeros
9-cis y 13-cis y pequeñas
cantidades de algunos isómeros di-cis.
La isomerización y purificación del crudo de
reacción permite la obtención de un producto que contiene entre el
90% y 100% de Astaxantina, preferentemente entre 95% y 100%.
El material así obtenido es apto para ser
utilizado como pigmentante e inmunoestimulante en la acuacultura y
avicultura además de diversas aplicaciones farmacológicas y
nutracéuticas en el consumo humano.
A continuación se describen diversos ejemplos
con la finalidad de ilustrar el proceso descrito sin que esto
signifique limitar el alcance del mismo.
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad
se cargan:
200 ml de agua
28 g NaOH
y se enfría a
0ºC.
Se agregan lentamente 18 ml de bromo manteniendo
la misma temperatura y hasta que solo se detecte hipobromito de
sodio.
Se ajusta el pH de la solución a 2.5 utilizando
una solución de HBr y manteniendo la misma temperatura. La mezcla
así obtenida se conserva en refrigeración para ser utilizada como
el oxidante.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro reactor de vidrio de 1 litro de
capacidad, sellado y provisto de agitación mecánica se cargan:
500 ml de cloroformo,
10 g de una mezcla racémica de Zeaxantina con un
97% de pureza, y
50 mg de N-oxil
2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se agita hasta homogeneidad mientras
que su temperatura se ajusta a 5ºC.
Se adicionan 100 ml del oxidante descrito
anteriormente a lo largo de 1 hora manteniendo la agitación hasta
total desaparición de la Zeaxantina verificado por HPLC,
frecuentemente en 3 horas más de reacción.
Se agrega una disolución de tiosulfato de sodio
y se continúa agitando 10 min, luego se pone la mezcla en reposo
hasta completa separación de fases y se descarta la fase
acuosa.
El disolvente orgánico que contiene el pigmento
se lava con una disolución diluida de NaOH y después un par de
veces con agua.
Se descartan los lavados y se recupera el
disolvente por evaporación al vacío. El residuo obtenido se
redisuelve en ciclohexano y se separa el precipitado formado.
El sólido se somete a un proceso de
isomerización térmica en acetona para obtener 5.8 g de un sólido
que contiene 96% de Astaxantina donde el 70% es
trans-Astaxantina y el 30% son los isómeros 9 y 13
cis-Astaxantina.
En un matraz de 250 ml de capacidad se
introducen:
1 g de Zeaxantina
5 miligramos de
N-oxil-4-acetamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
50 ml de diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega una disolución de
1 gramo de NaBr
1 gramo de ácido acético,
5 ml de agua
mientras se ajusta la temperatura
de la masa de reacción a
10ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega lentamente una solución concentrada de
hipoclorito de sodio a un flujo aproximado de 1 ml cada 15 min hasta
completa desaparición de la Zeaxantina.
Se adicionan 5 ml de una solución saturada de
bicarbonato de sodio mientras se continúa agitando vigorosamente
para después reposar y decantar la fase acuosa.
Posteriormente se añaden 10 ml de una solución
de tiosulfato de sodio y lava con agua a la temperatura
ambiente.
Los lavados se descartan y el disolvente se
evapora al vacío. El residuo final se redisuelve en hexano, se
separa el precipitado y se somete a un proceso de isomerización
térmica con etanol.
Se filtra y seca el sólido resultante para
obtener:
0.65 g de Astaxantina con una pureza del
97%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 2 litros de capacidad se
introducen:
1 litro de una mezcla 1:1 de diclorometano:
cloroformo
20 g de Zeaxantina, preparada según la patente
US 5,998,678,
250 mg del
N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Mientras se agita vigorosamente se ajusta la
temperatura a 0ºC y se agregan lentamente 200 ml de la solución
oxidante descrita en el Ejemplo 1 a lo largo de 2 horas.
La reacción se mantiene en agitación y en
ausencia de luz hasta completa desaparición de la Zeaxantina. Si es
necesario se adiciona más oxidante.
Se descarta la fase acuosa cuyo pH fue
previamente ajustado a 5.5. El disolvente remanente con el producto
de interés se lava dos veces con agua descartando los lavados.
Finalmente se recupera el solvente y el residuo
final contiene 12.2 g de Astaxantina de la cual el 50% corresponde
a trans-Astaxantina, el 23% a
9-cis-Astaxantina, el 25% a
13-cis-Astaxantina y el 2% a
isómeros di-cis-Astaxantina.
Este crudo se redisuelve en ciclohexano, se
separa el precipitado formado y se somete a un proceso de
isomerización térmica con acetona, para obtener entre 65 y 70% de
trans-Astaxantina.
En un matraz de 2 litros de capacidad se
introducen:
10 g de una mezcla racémica de Zeaxantina
1 litro de acetato de etilo
50 mg del
N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
manteniendo una agitación vigorosa
durante 30 min a la temperatura ambiente y sin
luz.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro matraz se hacen reaccionar 50 g de cloro
con 250 ml de una disolución acuosa de NaOH 17% a 5ºC manteniendo
la agitación durante 90 min. Se ajusta el pH a 2.8 con una solución
diluida de HCl y se amortigua con un tampón de ácido
acético-acetato de sodio.
La disolución oxidante se adiciona en el
transcurso de 2 h a la mezcla del pigmento y se mantiene la
agitación durante 3 horas más a 0º, hasta desaparición total de la
Zeaxantina.
Se adicionan 25 ml de una solución acuosa de
tiosulfato de sodio al 10% y se continúa agitando durante 10 min
más.
Se deja reposar la masa de reacción, se separa y
descarta la fase acuosa. La fase orgánica se lava dos veces con
agua y se descartan los lavados.
Finalmente el disolvente se evapora a vacío y el
residuo sólido final que contiene alrededor de 6.5 g de
Astaxantina, de la cual más del 70% es
trans-Astaxantina, se estabiliza con palmitato de
ascorbilo y una mezcla de tocoferoles.
En un matraz de 2 litros de capacidad se
introducen en atmósfera de nitrógeno:
1 litro de una mezcla 1:1 de acetato de
etilo:diclorometano
20 g de una mezcla racémica de Zeaxantina
1:2:1
250 mg de
N-oxil-4-etoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
agitando vigorosamente durante 30
min y en ausencia de
luz.
\vskip1.000000\baselineskip
La temperatura de la mezcla se ajusta a 15ºC y
se agregan, en el transcurso de 15 minutos, alrededor de 250 ml de
la solución oxidante preparada como en el Ejemplo 1 y amortiguada
como en el Ejemplo 4.
La reacción se continúa hasta la completa
desaparición de la Zeaxantina y después se procede como en el
Ejemplo 3 para obtener 11.2 g de Astaxantina.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad se
introducen:
16 g de trans-Luteína
20 ml de dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita esta mezcla en atmósfera de nitrógeno y
se cargan 6 g de metóxido de sodio y la temperatura se ajusta a
80ºC.
Se mantiene la agitación durante 12 h o hasta
tener una conversión de más del 80% en Zeaxantina.
Se recupera el disolvente y se procede a
preparar la mezcla racémica según el procedimiento reportado en US
5,998,678.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 1 litro de capacidad se
introducen:
500 ml de cloroformo
10 g de la Zeaxantina obtenida
50 mg de
N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametillpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se mantiene agitando en atmósfera de
nitrógeno y en ausencia de luz a la temperatura ambiente durante 30
minutos a 4ºC.
Se añaden 150 ml de una disolución acuosa de
hipobromito de sodio a la misma temperatura y se continúa mezclando
durante 5 minutos más.
Se agrega lentamente a una velocidad de 0.1
ml/min. una disolución concentrada de HBr hasta completa
desaparición de la Zeaxantina.
Se adicionan 10 ml de una disolución acuosa de
NaOH y después de 5 min, se deja reposar la masa de reacción hasta
la separación de fases.
Se descarta la fase acuosa, y la orgánica se
lava dos veces con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio 10%
y una más sólo con agua.
Se evapora el disolvente a vacío obteniéndose
6.8 g de Astaxantina, que contiene un 70%
trans-Astaxantina, alrededor de 25% de los isómeros
9-cis y
13-cis-Astaxantina y cerca del 2%
de los isómeros
di-cis-Astaxantina.
\vskip1.000000\baselineskip
Con objeto de demostrar el impacto relevante que
muestra la utilización de los catalizadores que se describen en la
presente memoria, en el desarrollo de la reacción de oxidación, se
llevaron a cabo diversos ensayos comparándolos con el yodo metálico
obteniéndose los siguientes resultados de acuerdo con el esquema
experimental descrito en el Ejemplo 1:
donde,
NMTP corresponde a
N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
NOTP corresponde a
N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta claro que la utilización de los
catalizadores derivados de la N-oxil
tetrametilpiperidina tiene un efecto definitivo en el desarrollo de
la reacción toda vez que el incremento en el rendimiento de la
misma es altamente notable.
En un matraz de 1 litro de capacidad se
introducen:
500 ml de cloruro de metileno
15 g de un concentrado al 80% de xantofilas con
Zeaxantina del 90%
150 mg de
N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante media hora y se ajusta la
temperatura de la mezcla a 0ºC.
Se adiciona una solución 0.35 M de hipoclorito
de sodio de pH 8.6 a la misma temperatura y hasta completar 4
equivalentes respecto de los carotenoides totales.
Cuando desaparece completamente la Zeaxantina se
adiciona una disolución de tiosulfato de sodio y 0.5 g de
tocoferoles.
Se deja reposar hasta completa separación de
fases. La fase acuosa se descarta y la fase orgánica se lava dos
veces con agua.
Se evapora a vacío el disolvente obteniéndose 5
g de una mezcla de isómeros de Astaxantina que representan
alrededor de un 40% de rendimiento.
Opcionalmente este material puede ser sometido a
proceso convencional de isomerización cis-trans y
posterior purificación hasta obtener un concentrado con más del 95%
de Astaxantina.
A la mezcla de pigmento y oxidante del ejemplo
anterior se adicionan además 1.5 g de KBr disueltos en 10 ml de
agua. Entonces se adiciona una solución de hipoclorito de sodio 0.9
M a un pH de 9.5 y a la misma temperatura hasta completar 4
equivalentes respecto de los carotenoides totales y en el
transcurso de 10 min. La reacción se continúa según se describe en
el Ejemplo 8.
Finalmente se obtienen 6.2 g de un concentrado
de Astaxantina con una pureza del 95% y que representa un
rendimiento mayor del 50%.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de
Astaxantina
(3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno-4,4'-diona),
de fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
que consiste en la transformación
de otra xantofila, la Zeaxantina
(3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno)
de
fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
por reacción con un agente
oxidante, constituido por sales, preferentemente sódicas y/o
potásicas, de ácidos hipohalogenosos, preferentemente, hipobromoso
e hipocloroso, en un medio acuoso-orgánico y en
presencia de un
catalizador.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el cual el sustrato es una mezcla racémica de Zeaxantina que
contiene una proporción 1:2:1 respectivamente de los isómeros
(3R,3R'): (3R,3S): (3S,3S').
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el cual el agente oxidante es el hipobromito de sodio, hipoclorito
de sodio, hipoyodito de sodio o una mezcla de ellos.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el cual el agente oxidante es el hipobromito de potasio,
hipoclorito de potasio, hipoyodito de potasio o una mezclas de
ellos.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el cual el agente oxidante es el hipobromito de sodio y/o de
potasio que se preparan por acción de bromo sobre una disolución
acuosa de hidróxido sódico y/o de hidróxido potásico.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el cual se utiliza como catalizador la
N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el cual se utiliza como catalizador derivados del
N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
seleccionado entre
N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-etoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-acetamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidina,
N-oxil-N,N-dimetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
o una mezcla de dos o más de ellos.
8. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 6 y 7 en el cual el catalizador se mezcla con el carotenoide en
una proporción del 0.001 al 10%, preferentemente del 0.01 al 5.0% y
mejor aun del 0.05 al 2.0%.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el disolvente orgánico utilizado puede ser clorado, tal
como, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
cloroformo, diclorometano o una mezcla de ellos, o bien, no clorado,
tal como, acetato de etilo, ciclohexano, acetonitrilo o una mezcla
de ellos.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones
1 y 9 en el cual el disolvente orgánico se utiliza en una
proporción entre 10 y 100 partes por cada parte de carotenoide,
preferentemente, entre 20 y 50 partes de disolvente por cada parte
del sustrato.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que el pH de la disolución se ajusta entre 1 y 5,
preferentemente entre 2 y 4, por adición de un ácido orgánico, tal
como acético o fórmico, o bien, un ácido mineral, tal como, HCl,
HBr, HI, H_{2}SO_{4}, HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, similares o
mezclas de ellos.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que el pH de la disolución se ajusta entre 8 y 14,
preferentemente entre 8 y 10.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que la temperatura de la reacción se mantiene entre los -80ºC
y los 45ºC, preferentemente entre los -20ºC y los 20ºC y mejor aún
entre 0ºC y 25ºC.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que el tiempo de reacción puede estar entre los 5 min y las
10 h, preferentemente entre 2 h y 8 h y mejor aun entre las 2 h y
las 5 h, dependiendo de las condiciones de reacción
seleccionadas.
15. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que el producto obtenido contiene entre el 90 y 100% de
Astaxantina, preferentemente entre 95 y 100%.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el cual la Astaxantina obtenida es una mezcla de sus isómeros,
que contiene entre el 70 y 80% de trans-Astaxantina
y entre el 20% y 30% de cis-Astaxantina.
17. Un procedimiento según las reivindicaciones
1 y 16 en los cuales los isómeros cis corresponden al
9-cis-Astaxantina,
13-cis-Astaxantina y cantidades
menores de isómeros di-cis.
18. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el cual la Astaxantina obtenida es útil para el consumo
humano.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el cual la Astaxantina obtenida es útil para la nutrición
animal, preferentemente como pigmentante e inmunoestimulante en la
acuacultura y avicultura.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200501957A ES2299305B1 (es) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Procedimiento para la preparacion de astaxantina. |
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|---|---|---|---|
| ES200501957A ES2299305B1 (es) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Procedimiento para la preparacion de astaxantina. |
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|---|---|
| ES2299305A1 ES2299305A1 (es) | 2008-05-16 |
| ES2299305B1 true ES2299305B1 (es) | 2009-04-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200501957A Expired - Fee Related ES2299305B1 (es) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Procedimiento para la preparacion de astaxantina. |
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2005
- 2005-07-29 ES ES200501957A patent/ES2299305B1/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| LEANNA, M.R. et al. "Synthesis or a-Amino and a-Alkoxy Aldehydes via Oxoammonium Oxidation". Tetrahedron Letters, 1992, Volumen 33, Número 35, páginas 5029-5032. Ver esquema 1. * |
| MASUDA, H. et al. "{}A New Synthetic Method of Preparing Iodohydrin and Bromohydrin Derivatives through in Situ Generation of Hypohalous Acids from H5IO6 and NaBrO3 in the Presence of NaHSO3". Journal of Organic Chemistry, 1994, Volumen 59, páginas 5550-5555. Ver resumen. * |
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