WO2015009174A1 - Oxidación de meso-zeaxantina - Google Patents

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WO2015009174A1
WO2015009174A1 PCT/PE2013/000007 PE2013000007W WO2015009174A1 WO 2015009174 A1 WO2015009174 A1 WO 2015009174A1 PE 2013000007 W PE2013000007 W PE 2013000007W WO 2015009174 A1 WO2015009174 A1 WO 2015009174A1
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astaxanthin
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zeaxanthin
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PCT/PE2013/000007
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Mario David Torres Cardona
Danilo Vizcarra Gonzales
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Quimtia S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • Cis astaxanthin and especially 9-cis astaxanthin exhibits a higher antioxidant activity in vitro compared to the all-trans isomer.
  • Astaxanthin is a pigment that belongs to the family of xanthophylls, the oxygenated derivatives of carotenoids that are found mainly in plants and whose synthesis is derived from lycopene. Astaxanthin is one of the main pigments that are also found in crustaceans, salmonids and other farmed fish foods.
  • astaxanthin is widely used in aquaculture to provide that much desired pink color of fillets, mainly in salmonids. ⁇ Critical Reviews in Food Science and Nutrition; 46, 2).
  • astaxanthin In addition to its effect on color in salmonids, one of the most important properties of astaxanthin has to do with its powerful antioxidant and anti-inflammatory activity, which has already been widely demonstrated in any number of studies both in vitro and in humans . Oxidative stress and inflammation are common and pathophysiological features of arteriosclerotic cardiovascular disease and therefore, astaxanthin may have a potential therapeutic role in this condition.
  • Astaxanthin a carotenoid without vitamin A activity
  • Synthetic astaxanthin is a molecule identical to that produced by some organisms and consists primarily of a 1: 2: 1 mixture of isomers (3S, 3S ' ), (3R, 3S ' ), and (3R, 3R ) respectively.
  • Astaxanthin from the aforementioned microbial sources is as efficient as synthetic astaxanthin; however, astaxanthin of natural origin is preferred for human consumption. Astaxanthin from natural sources has a variable composition of its isomers depending on the biological organism that synthesizes it. (Food Additives and Contaminants, 23 (11): 1056-1063).
  • the yeast Xanthophyllomyces sp. produces, for example, astaxanthin predominantly in the R, R configuration, while the green microalga Scenedesmus sp. produces astaxanthin mainly in the S, S form.
  • Ribera Ruiz patented a process for the preparation of astaxanthin from a racemic mixture of zeaxanthin with a composition of 1: 2: 1 of the isomers (3R, 3 ' R), (3R, 3 ' S ) and (3S, 3 ' S) also using a hypohalogenic acid as an oxidizing agent (very similar to the system used by Schioemer) without catalyst.
  • the process produces mainly trans-astaxanthin and the reported yields are not very credible.
  • Quesnel (US7041854B2) has claimed a process to obtain astaxanthin from zeaxanthin using iodine and hydrogen peroxide as an oxidizing system, no further information is offered about the bonds of the process and much less the handling of the isomers of the products that apparently drive
  • Torres-Cardona MX201 1005264
  • Sanroma ES2223270
  • Torres-Cardona US 7,291, 749
  • Esters of astaxanthin from esters of zeaxanthin, improving the overall yield of the synthesis and obtaining significantly more stable products. In this field there have not been more studies of proven relevance than those previously mentioned.
  • the invention described herein relates to a process for the manufacture of astaxanthin from meso-zeaxanthin, obtained from the isomerization of the lutein contained in the flower of cempasuchil (Tagetes erecta sp), which is purified by (chiral resolution ) chromatography to obtain a purity greater than 98% of meso-zeaxanthin.
  • halogenated solvents such as dichloromethane and chloroform
  • other solvents such as ethyl acetate, acetone, acetonitrile and tetrahydrofuran (THF)
  • THF tetrahydrofuran
  • the solubility of the oxidant is almost zero, but the meso -zeaxanthin presents a good solubility in the same solvents.
  • the relative contents of 9-c / ' s and 13-c s-astaxanthin formed during the isomerization by effect of the solvent are different.
  • the 13-cis isomer is the main cis isomer that is formed from frans-astaxanthin.
  • rans-astaxanthin When the rans-astaxanthin is dissolved in dichloromethane or chloroform it is rapidly isomerized in its c-s isomers, especially in dichloromethane, in which a maximum isomerization percentage is obtained and an equilibrium is established after an appropriate time interval.
  • dichloromethane or chloroform it is rapidly isomerized in its c-s isomers, especially in dichloromethane, in which a maximum isomerization percentage is obtained and an equilibrium is established after an appropriate time interval.
  • higher temperatures in this process could notably promote the Isomerization of frans-astaxanthin (J. Agrie Food Chem. 47, 3656-3660, Food Chemistry, 73, 131-137).
  • the preferred oxidizing agent is o-iodoxybenzoic acid or its derivatives in the presence of a catalyst or in the absence thereof, it is generally preferred to use bromine water.
  • O-iodoxybenzoic acid has gained great popularity, for several years, as a moderate oxidant for the conversion of alcohols to aldehydes or ketones and is practically insoluble in most organic solvents (Organic Letters, 4:17, 3001 -3003) .
  • a secondary oxidant can be used to catalyze oxidation and thus obtain better yields.
  • the reaction temperature is between the ambient temperature and the boiling temperature of the selected solvent, preferably from 20 ° C to 60 ° C and still better between 25 ° C and 45 ° C taking it has a reaction time that varies from 30 minutes to 3 hours, and also depends on the preferred solvent for the synthesis.
  • the oxidation reaction mixture is always cooled to room temperature and filtered to obtain the solvent containing astaxanthin. Said solvent is recovered by evaporation in vacuo and obtaining as a product the residual paste rich in the carotenoid.
  • the astaxanthin-containing residue is redissolved in ethanol and furthermore in the presence of a metal salt, such as copper chloride or ferric chloride, it is then incubated for a certain time at room temperature or higher, as appropriate. Subsequently the solvent is removed, the residue is washed and dried to finally obtain a powder rich in the cis isomers of astaxanthin, especially 9-cis and 13-c / s.
  • the salts of Ca (II), Cu (II) or Fe (III) significantly induce the conversion of frans-astaxanthin to its isomers, among which 9-c / s-astaxanthin and 13-c / s-astaxanthin are the main cis isomers. Isomerization increases proportionally with the increase in the Metallic Salt / Pigment ratio and the reaction time (J. Agrie, Food Chem .. 53, 9620-9623, Organic Letters, 9:16, 2985-2988)
  • meso-zeaxanthin obtained by isomerization of lutein US 5,523,494
  • Torres-Cardona method contained in the flowers of cempasuchil (Tagetes erecta sp).
  • the meso-zeaxanthin thus obtained has a relatively poor purity, it is desirable to continue with the purification of xanthophylls (chiral resolution) to separate other isomers, including lutein, to have meso-zeaxanthin with more than 98% carotenoid purity.
  • meso-zeaxanthin is effective in the treatment of macular degeneration by providing functions that help maintain the structural density of the macula.
  • Meso-zeaxanthin resides directly in the center of the macula, where light is focused and where the need for protection against dangerous actinic blue is greatest. It is somewhat surprising that in the retina only the xanthophylls meso-zeaxanthin, frans-zeaxanthin and lutein accumulate, while not even traces of other carotenoids are found in this tissue (Food Chemistry, 1 19, 1096-1 101).
  • Figure 1 shows the oxidation of meso-Zeaxanthin
  • IBA iodosobenzoic acid
  • a secondary oxidant can be used in small proportions so that it is possible to catalyze the oxidation reaction and thus achieve better yields.
  • organobromides such as bromosuccinimide or inorganics such as hypobromous acid and its derivatives.
  • the process claimed here comprises first the preparation of a solution containing the carotenoid, using an organic solvent such as methylene chloride and then partially mixing it with an aqueous solution of bromine.
  • the oxidation process of the meso-zeaxanthin described here is then carried out in a medium consisting of two phases, the aqueous phase containing the oxidizing agent and the pigment dispersed in the organic solvent phase.
  • organic solvents such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), acetone, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, and many others
  • solvents are preferred that make it possible to solubilize the greater amount of meso-zeaxanthin and also promote the isomerization of frans-astaxanthin produced ac / s-astaxanthin, such as methylene chloride and chloroform.
  • solvent is used from 3 to 50 parts of solvent by xanthophyll and preferably from 10 to 30 parts of the selected solvent.
  • the water is used from 1 to 10 parts for each part of oxidant and preferably from 1 to 3 parts.
  • the oxidizing agent is added and the reaction continued for a total reaction time that can vary from 30 min to 72 h, preferably from 36 to 12 h and even better from 8 h 2 h depending on the selected process conditions.
  • the oxidation temperature is set between 0 ° C and 95 ° C, preferably between 10 ° C and 45 ° C and better still at room temperature or 25 ° C.
  • the reaction is terminated when meso-zeaxanthin is not detected and the HPLC chromatogram shows only the peaks corresponding to the isomers of astaxanthin (Journal of Chromatography A, 1 194 (2008) 172-177).
  • the reaction mass is then cooled to room temperature and filtered to recover the solvent containing astaxanthin.
  • the spent oxidant is also recovered and processed for reuse.
  • the obtained organic phase is subjected to a vacuum evaporation process to recover the paste containing the crude astaxanthin residue and the solvent used, for its later use.
  • Said residue is redissolved in an alcoholic solution containing a metal salt.
  • Any primary alcohol can be selected although it is preferable to use ethanol, it is also recommended preferably use metal salts containing Ca (II), Fe (III), Mg (II) and Cu (II).
  • the recommended proportion of alcohol is 10 parts of ethanol from the pigment residues and preferably from 5 to 3 parts. Likewise, it is more convenient to use 0.1 to 5 parts of the selected metal salt per part of alcohol, preferably 1 to 2 parts per 100 of ethanol.
  • the digestion of the astaxanthin-containing residue in the alcohol solution can be extended from 1 to 12 hours, preferably from 2 to 8 hours depending on the selected isomerization temperature whose range can be established from room temperature to 70 ° C, preferably between 40 ° C and 60 ° C.
  • the isomerization is terminated when exclusively the cis isomers of astaxanthin, and particularly the 9-cis isomers and the 13-cis isomers are detected by HPLC.
  • the solvent is then evaporated and recovered for reuse, and the resulting residue is washed several times with hot water, the washes are discarded and the residue is dried to obtain a powder containing the c / ' s-astaxanthin with a purity greater than 95%.
  • the material thus obtained is used as an immunostimulant and for the pigmentation of salmonids as well as having diverse pharmacological and nutritional applications for human consumption.
  • the crude astaxanthin is redissolved in an alcoholic solution of 2% ferric chloride and mixed gently for 6 hours at 40 ° C. The solvent is removed and the residue obtained is washed twice with warm water at 40 0 C The washes are discarded and the residue is dried to yield 4.3 g of 9-c / s-astaxanthin and 1.1 g of 13-c / s-astaxanthin.
  • meso-zeaxanthin obtained from commercial cempas ⁇ chil flower oleoresin contains 65% of total xanthophyls of which only 52% is meso-zeaxanthin. This product is purified using chromatographic techniques to isolate the isomer of interest and obtain approximately 30 mg of mesozekanxanthin.
  • the mixture is cooled to 25 ° C and filtered to recover the organic phase containing astaxanthin.
  • the solvent is evaporated and the resulting residue is redissolved in 5 ml of an alcoholic solution of copper chloride 2% and heated at 70 0 C for 5 h. Subsequently the solvent is evaporated and the residue obtained is washed several times with hot water to finally obtain 16.2 mg of 9-c / s-astaxanthin.
  • the obtained xanthophilic concentrate, rich in isomers of zeaxanthin, is now subjected to a chromatographic purification for the isolation of mesozekanxanthin and finally 7 g of the isomer with a purity of 98% is obtained.
  • the isolated carotenoid is dissolved in 150 g of chloroform and mixed with 50 ml of bromine water, which can be optionally prepared by mixing 1.1 g of NaBr with 10.7 ml of 1 M HCl and 7.6 ml of sodium hypochlorite in 32 ml of water (so as not to use bromine directly), then 15 g of o-iodoxibenzoic acid (IBX) are added.
  • IBX o-iodoxibenzoic acid
  • the temperature of the mixture is adjusted to 50 ° C, keeping the solvent at gentle reflux for 4 h.
  • the mixture is now cooled to 25 0 C and filtered to recover astaxanthin dissolved in chloroform.
  • the IBX is recovered on the filter cake, washed with water and then dried.
  • the iodosobenzoic acid (IBA) the IBX reduction product, obtained at the end of the reaction, is oxidized back to IBX.
  • the recovered IBX shows chemical and physical characteristics similar to those of the standard IBX. In this way, around 55-60% of the IBX is recovered and it is then possible to reuse it for other reaction cycles that offer a consistent yield of the products in the synthesis scheme described here.
  • the chloroform containing astaxanthin is evaporated and recovered for reuse and the residue is redissolved in 100 ml of an alcohol solution containing 1% ferric chloride and 2% cupric chloride. The mixture is kept under gentle stirring at 50 ° C for 12 h, then the alcohol is recovered and the residue is washed with sufficient distilled water to obtain the product containing the isomers of astaxanthin. After drying the HPLC chromatogram showed 88% of 9-c / s-astaxanthin and 12% of 13-c / 's-astaxanthin, astaxanthin trans- not detected.
  • the total yield of the process from the lutein in the oleoresin of cempasuchil flower to astaxanthin is 44%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La invención que aquí se describe se relaciona con un proceso de oxidación para producir astaxantina a partir de meso-zeaxantina utilizando como agente oxidante el ácido o-iodoxibenzoico.

Description

Oxidación de meso-zeaxantina
Patentes
5,523,494 Junio 4,1996 Torres-Cardona
5,998,678 Diciembre 7, 1999 Sanroma
6,376,717 Marzo 19, 2001 Schloemer
6,372,946 Septiembre 13, 2001 Schloemer
6,747,177 Julio 16,2003 Emst
7,041 ,854 Abril 18, 2002 Quesnel
7,291 ,749 Octubre 14, 2003 Torres-Cardona
7,383,788 Junio 10, 2008 Rodríguez
Otras Patentes
ES2223270 Febrero 16, 2005 Sanroma
ES2299305 Julio 29, 2005 Ribera Ruiz
MX2011005264 Mayo 18, 2011 Torres-Cardona
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Antecedentes
La astaxantina es un pigmento que pertenece a la familia de las xantófilas, los derivados oxigenados de los carotenoides que se encuentran principalmente en las plantas y cuya síntesis se deriva del licopeno. La astaxantina es uno de los principales pigmentos que se encuentran además en los crustáceos, salmónidos y en otros alimentos de pescado de piscifactoría.
Su función principal, en los salmónidos y crustáceos, tiene que ver con su crecimiento y reproducción, cuando se han criado en granjas dentro de las cuales no tienen acceso a fuentes naturales de carotenoides.
Desde el punto de vista comercial, la astaxantina es ampliamente utilizada en la acuicultura para proporcionar ese muy deseado color rosado de los filetes, principalmente en los salmónidos. {Critical Reviews in Food Science and Nutrition; 46, 2).
Además de su efecto sobre el color en los salmónidos, una de las propiedades más importantes de la astaxantina tiene que ver con su potente actividad antioxidante y anti-inflamatoria, que ya se ha demostrado ampliamente en cualquier cantidad de estudios tanto in vitro como en humanos. El estrés oxidativo y la inflamación son características comunes y fisiopatológicas de la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica y por lo tanto, la astaxantina puede tener un papel terapéutico potencial en esta condición.
La astaxantina, un carotenoide sin actividad de vitamina A, puede ejercer también actividad antitumoral a través de la mejora de la respuesta inmune, tanto en algunos animales de compañía como en el humano. La actividad biológica de la astaxantina, como ya se dijo, un oxicarotenoide que se deposita en grandes cantidades en el caparazón de los crustáceos y en la carne del salmón y la trucha, ha sido motivo de creciente investigación en años recientes. Los estudios in vitro han demostrado que la astaxantina es varias veces más activa como antioxidante contra los radicales libres que el β-caroteno y el α-tocoferol, la luteína y el licopeno.
La astaxantina sintética, por otra parte, es una molécula idéntica a aquella que producen algunos organismos y consiste fundamentalmente en una mezcla 1 :2:1 de isómeros (3S, 3S'), (3R, 3S'), and (3R, 3R) respectivamente. Estamos hablando del carotenoide más utilizado a nivel mundial por los acuicultores dedicados al cultivo de salmónidos y la razón para la búsqueda de fuentes alternas de la xantófila para satisfacer el consumo de un mercado cada vez más demandante además y sobre todo en el consumo humano y específicamente en la fabricación de fármacos y nutracéuticos.
Solamente unas cuantas fuentes de astaxantina de origen microbiano pueden competir económicamente con la sintética: el alga verde Haematococcus pluvialis y la levadura roja Phaffia rhodozyma.
En general, en lo que a capacidad pigmentante se refiere, la astaxantina de las fuentes microbianas mencionadas es tan eficiente como la astaxantina sintética, sin embargo, para el consumo humano se prefiere la astaxantina de origen natural. La astaxantina de fuentes naturales tiene una composición variable de sus isómeros dependiendo del organismo biológico que la sintetiza. (Food Additives and Contaminants, 23(1 1 ): 1056-1063) . Debe mencionarse, sin embargo, que la separación quiral de las formas enantioméricas de la astaxantina, tanto de microalgas como de las levaduras ha sido posible efectuarla desde hace varios años (Journal of Chromatography A, 1 166, 97-100) lo cual ha abierto un panorama insospechado de posibilidades en aplicaciones diversas para cada una de las configuraciones en que se presenta la mencionada xantófila.
La levadura Xanthophyllomyces sp. produce, por ejemplo, astaxantina predominantemente en la configuración R,R , mientras que la microalga verde Scenedesmus sp. produce astaxantina principalmente en la forma S,S .
En años recientes, un gran número de estudios han demostrado que los isómeros cis de la astaxantina, especialmente la 9-c/s astaxantina, tiene mucho mayor capacidad antioxidante que la que se le reconoce a los isómeros trans de la astaxantina (BBRC, 357, 187-193) Hace algunos años, Schioemer ( US 6,376,717) publicó un método para preparar astaxantina a partir de zeaxantina utilizando un agente halogenante junto con la sal de un ácido dórico o brómico en un solvente inerte, como sistema oxidante; la síntesis no hace uso de ningún catalizador y el rendimiento del carotenoide obtenido es bastante pobre. La composición de isómeros de la astaxantina no es discutida. Posteriormente, el mismo Schioemer (US 6,372,946) publicó una modificación al método previamente reportado, ahora utilizando el ácido hipobromoso como agente oxidante y a la zeaxantina y otros carotenoides como substrato. Los resultados reportados son muy similares a aquellos publicados en la patente US 6,376,717 , igualmente la composición de isómeros no se discute ni se indica la utilización de algún catalizador para llevar a cabo la síntesis.
Más recientemente, Ribera Ruiz ( ES2299305) patentó un proceso para la preparación de astaxantina a partir de una mezcla racémica de zeaxantina con una composición de 1 :2:1 de los isómeros (3R,3'R), (3R,3'S) y (3S,3'S) utilizando también un ácido hipohalogenoso como agente oxidante( muy similar al sistema usado por Schioemer) sin catalizador . El proceso produce principalmente trans- astaxantina y los rendimientos reportados son poco creíbles. Igualmente Quesnel (US7041854B2) ha reclamado un proceso para obtener astaxantina a partir de zeaxantina utilizando iodo y peróxido de hidrógeno como sistema oxidante, no se ofrece mayor información acerca de las bondádes del proceso y mucho menos del manejo de los isómeros de los productos que aparentemente maneja.
Torres-Cardona (MX201 1005264) y Sanroma (ES2223270) reportaron la preparación de astaxantina incluyendo pasos adicionales en el esquema de síntesis para proteger los grupos hidroxilos de la zeaxantina y su posterior desprotección y aunque se obtienen mejores rendimientos no se discute la composición de los isómeros involucrados tanto en la materia prima como en el producto final. Luego Torres-Cardona (US 7,291 ,749) reportó la preparación de esteres de astaxantina a partir de esteres de zeaxantina mejorando el rendimiento global de la síntesis y obteniendo productos notablemente más estables. En este campo no ha habido más estudios de probada relevancia que los anteriormente mencionados.
Por lo tanto, hasta el día de hoy no se ha reportado ningún método para llevar a cabo específicamente la oxidación de la meso-zeaxantina utilizando ácido o- iodoxibenzoico como agente oxidante, además de proveer la tecnología para dirigir la composición de los isómeros de la astaxantina de manera que sea posible preparar mezclas específicas que contengan el isómero 9-cis y el isómero 13-cis o esencialmente el isómero 9-cis para el consumo humano
Sumario de la Invención
La invención aquí descrita se refiere a un procedimiento para la fabricación de astaxantina a partir de meso-zeaxantina, obtenida a partir de la isomerización de la luteína contenida en la flor de cempasúchil (Tagetes erecta sp), la cual se purifica por (resolución quiral) cromatografía para obtener una pureza superior al 98% de meso-zeaxantina.
Aunque es aconsejable utilizar disolventes halogenados tales como el diclorometano y el cloroformo para llevar a cabo la oxidación es también posible usar otros disolventes tales como el acetato de etilo, la acetona, el acetonitrilo y el tetrahidrofurano (THF), en cada caso, la solubilidad del oxidante es casi cero, pero la meso -zeaxantina presenta una buena solubilidad en los mismos disolventes. En diferentes disolventes, los contenidos relativos de 9-c/'s y 13-c s-astaxantina formados durante la isomerización por efecto del disolvente son diferentes. En todos los disolventes, el isómero 13-cis es el principal isómero cis que se forma a partir de la frans-astaxantina. Cuando la írans-astaxantina se disuelve en diclorometano o cloroformo isomeriza rápidamente en sus c/s-isómeros, especialmente en el diclorometano, en el cual se obtiene un porcentaje de isomerización máxima estableciéndose después un equilibrio, luego de un intervalo de tiempo apropiado. Debe anotarse que el uso de temperaturas más altas en este proceso podría promover notablemente la Isomerización de la frans-astaxantina (J. Agrie Food Chem. 47, 3656-3660; Food Chemistry, 73, 131 -137).
El agente oxidante preferido es el ácido o-iodoxibenzoico o sus derivados en presencia de un catalizador o en la ausencia del mismo, generalmente se prefiere utilizar agua de bromo.
El ácido o-iodoxibenzoico ha ganado gran popularidad, desde hace varios años, como un oxidante moderado para la conversión de alcoholes a aldehidos o cetonas y es prácticamente insoluble en la mayoría de disolventes orgánicos (Organic Letters, 4:17, 3001 -3003).
Adicionalmente puede utilizarse un oxidante secundario para catalizar la oxidación y obtener así mejores rendimientos.
Particularmente y en el proceso que se reclama, la temperatura de reacción se ubica entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente seleccionado, preferiblemente de 20 ° C a 60 ° C y todavía mejor entre 25 ° C y 45 ° C teniendo en cuenta un tiempo de reacción que varía de 30 minutos a 3 h, y dependiendo también del disolvente preferido para la síntesis. Después de que la reacción se completó, la mezcla de la reacción de oxidación se enfría siempre a temperatura ambiente y se filtra para obtener el disolvente que contiene la astaxantina. El mencionado disolvente se recupera por evaporación al vacío y obteniendo como producto la pasta residual rica en el carotenoide. El residuo que contiene astaxantina se vuelve a disolver en etanol y además en presencia de una sal metálica, tal como el cloruro de cobre o el cloruro férrico, se incuba luego durante un tiempo determinado a la temperatura ambiente o mayor, según convenga. Posteriormente se elimina el disolvente, el residuo se lava y se seca para obtener finalmente un polvo rico en los isómeros cis de la astaxantina, especialmente el 9-cis y el 13-c/s. Las sales de Ca (II), Cu (II) o Fe (III) inducen significativamente la conversión de frans-astaxantina en sus isómeros entre los que el 9-c/s-astaxantina y el 13-c/s- astaxantina son los principales isómeros cis. La isomerización se incrementa proporcionalmente con el aumento de la relación Sal Metálica / Pigmento y el tiempo de reacción (. J. Agrie. Food Chem.. 53, 9620-9623, Cartas Orgánicas, 9:16, 2985-2988)
Descripción Detallada de la Invención
Para llevar a cabo el proceso descrito se prefiere usar la meso-zeaxantina obtenida por isomerización de la luteína (US 5.523.494) y de acuerdo al método de Torres- Cardona, contenida en las flores de cempasúchil (Tagetes erecta sp). Aunque la meso-zeaxantina así obtenida tiene una pureza relativamente pobre, es deseable continuar con la purificación de xantofilas (resolución quiral) para separar otros isómeros, incluyendo la luteína, para tener la meso-zeaxantina con más de un 98% de pureza carotenoide.
Recientemente, se encontró que la meso-zeaxantina es eficaz en el tratamiento de la degeneración macular aportando funciones que ayudan a mantener la densidad estructural de la mácula. La meso-zeaxantina reside directamente en el centro de la mácula, donde la luz es enfocada y donde es mayor la necesidad de protección contra la peligrosa azul actínica. Resulta un tanto sorprendente que en la retina se acumulen solamente la xantofilas meso-zeaxantina, frans-zeaxantina y luteína, mientras que ni siquiera trazas de otros carotenoides se encuentran en este tejido (Food Chemistry, 1 19, 1096-1 101 ).
La meso-zeaxantina (Helv. Chim. Acta 63(6): 154, 1456-1462) de origen sintético (US 6,747,177) también puede ser utilizada para llevar a cabo el procedimiento aquí descrito.
Los graves problemas de contaminación que actualmente padecemos en nuestro medio ambiente es una de nuestras principales motivaciones para utilizar en este proceso reactivos químicos amables con la naturaleza. Esta es, entre tantas otras, una razón por la que el ácido o-iodoxibenzoico y algunos derivados, tales como el ácido m-iodoxibenzoico y sus acetatos (Organic Letters, 2:18, 2773 a 2776) se han seleccionado para llevar a cabo la oxidación de la meso-zeaxantina a astaxantina (Tetrahedron Letters, 43 : 569-572).
En particular, el uso del ácido o-iodoxibenzoico y sus derivados han sido investigados previamente para efectuar la oxidación de algunos dioles (Synlett, N ° 14, 2249-2251 ), pero para oxidar dihidroxicarotenoides como la zeaxantina y producir astaxantina, bajo condiciones que permiten una reacción de alto interés comercial, se describe ahora por primera vez.
En la Figura 1 se puede apreciar la oxidación de la meso-Zeaxantina
La reacción de oxidación descrita usando ácido iodoxibenzoico muestra cierta selectividad (por lo que es posible obtener un rendimiento lo suficientemente atractivo en el proceso que se discute. (Organic Letters, 4:2, 285-288).
Aunque el ácido o-iodoxibenzoico se descubrió hace algún tiempo, su utilización como un reactivo relevante es reciente debido a su insolubilidad en la mayoría de disolventes. Esta solubilidad limitada del IBX (ácido o-iodoxibenzoico) también ha dado lugar a muchas variaciones (JOC 68, 2058-2059) en el manejo mismo de las oxidaciones que con él se llevan a cabo.
En estas reacciones, el ácido iodosobenzoico (IBA) obtenido a partir de la reducción de IBX se recupera por oxidación a IBX y puede entonces reutilizarse.
Opcionalmente se puede utilizar un oxidante secundario en pequeñas proporciones de manera que sea posible catalizar la reacción de oxidación y así llegar a mejores rendimientos. En tal caso es recomendable el uso de organobromados como la bromosuccinimida o de inorgánicos como el ácido hipobromoso y sus derivados.
El proceso que aquí se reivindica comprende primero la preparación de una disolución que contiene el carotenoide, empleando un disolvente orgánico como el cloruro de metileno y parcialmente después mezclarlo con una solución acuosa de bromo.
El proceso de oxidación de la meso-zeaxantina aquí descrito se lleva a cabo entonces en un medio constituido por dos fases, la fase acuosa que contiene el agente oxidante y el pigmento disperso en la fase del disolvente orgánico. Aunque es posible utilizar una amplia gama de disolventes orgánicos tales como el cloruro de metileno, el cloroformo, el tetrahidrofurano (THF), la acetona, el dimetilsulfóxido, el acetato de etilo, y muchos otros, se prefieren los disolventes que permiten solubilizar la mayor cantidad de meso- zeaxantína y que también promuevan la isomerización de la frans-astaxantina producida a c/s-astaxantina, tal como el cloruro de metileno y el cloroformo. Tal disolvente se usa de 3 a 50 partes de disolvente por parte de xantófila y preferiblemente de 10 a 30 partes del disolvente seleccionado. El agua se utiliza de 1 a 10 partes por cada parte de oxidante y preferiblemente de 1 a 3 partes.
Una vez que el pigmento y el disolvente se han mezclado, se procede a añadir el agente oxidante y continuar la reacción durante un tiempo de reacción total que puede variar de 30 min a 72 h, preferiblemente de 36 a 12 h y aún mejor de 8 h a 2 h dependiendo de las condiciones de proceso seleccionadas. La temperatura de oxidación está fijada entre 0 ° C y 95 ° C, preferiblemente entre 10 ° C y 45 ° C y mejor aún a temperatura ambiente o 25 ° C. La reacción se da por terminada cuando no se detecta meso-zeaxantina y el cromatograma de HPLC muestra sólo los picos correspondientes a los isómeros de la astaxantina (Journal of Chromatography A, 1 194 (2008) 172-177). Entonces la masa de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra para recuperar el disolvente que contiene la astaxantina. El oxidante gastado también se recupera y se procesa para su reutilización.
La fase orgánica obtenida se somete a un proceso de evaporación al vacío para recuperar la pasta que contiene el residuo crudo de astaxantina y el solvente empleado, para su posterior uso. El mencionado residuo se redisuelve en una solución alcohólica que contiene una sal metálica. Cualquier alcohol primario se puede seleccionar aunque es preferible utilizar etanol, es también recomendable usar preferentemente sales metálicas que contengan Ca (II), Fe (III), Mg (II) y Cu (II). La proporción aconsejada de alcohol es de 10 partes de etanol por parte de los residuos de pigmento y preferiblemente de 5 a 3 partes. Del mismo modo, es más conveniente usar 0,1 a 5 partes de la sal metálica seleccionada por parte de alcohol, preferiblemente de 1 a 2 partes por 100 de etanol.
La digestión del residuo que contiene astaxantina en la solución alcohólica se puede extender desde 1 hasta 12 horas, preferiblemente de 2 a 8 horas dependiendo de la temperatura de isomerización seleccionada cuyo rango se puede establecer desde la temperatura ambiente hasta los 70 ° C, preferiblemente entre 40 ° C y 60 ° C. La isomerización se termina cuando exclusivamente los isómeros cis de la astaxantina, y particularmente los isómeros 9-cis y los isómeros 13-cis se detectan por HPLC.
A continuación, el disolvente se evapora y se recupera para su reutilización, y el residuo resultante se lava varias veces con agua caliente, los lavados se desechan y el residuo se seca para obtener un polvo que contiene la c/'s-astaxantina con una pureza superior al 95%.
El material así obtenido se usa como inmunoestimulante y para la pigmentación de salmónidos además de tener aplicaciones farmacológicas y nutricionales diversas en el consumo humano.
Ejemplos
Ejemplo 1.
A una solución que contiene 10 g de meso-zeaxantina en una mezcla de 500 mi de cloruro de metileno y 50 mi de agua de bromo y se añaden 5 g de ácido
o-iodoxibenzoico. La temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a 55 ° C mientras se mantiene una agitación moderada. La reacción se continúa durante 4 h, al final de este tiempo se verifica por HPLC la ausencia de meso-zeaxantina y entonces se procede a enfriar la mezcla para posteriormente filtrar. El residuo sólido se conserva para el reciclaje del oxidante y se decanta el filtrado para separar y desechar la fase acuosa. La fase orgánica se lava primero un solución diluida de bicarbonato de sodio, luego con solución diluida de tiosulfato de sodio para eliminar restos de bromo y finalmente se lava con agua destilada, los lavados se descartan y la fase orgánica se seca adicionalmente usando sulfato de sodio anhidro. Finalmente, el disolvente se recupera por evaporación al vacío para obtener una pasta rica en astaxantina.
La astaxantina cruda se vuelve a disolver en una solución alcohólica al 2% de cloruro férrico y se mezcla suavemente durante 6 horas a 40 ° C. A continuación se elimina el disolvente y el residuo obtenido se lava dos veces con agua tibia a 40 0 C. Los lavados son descartados y el residuo se seca para producir 4,3 g de 9-c/s- astaxantina y 1 ,1 g de 13-c/s-astaxantina.
Ejemplo 2
A una solución que contiene 10 g de meso-zeaxantina en una mezcla de 500 mi de cloroformo y 50 mi de una solución acuosa de bromo y se añaden 5 g de ácido o-iodoxibenzoico. La temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a 50 ° C mientras se mantiene una agitación moderada. La reacción se continúa durante 2 h y luego se procede a enfriar para filtrar la masa de reacción completa . El residuo sólido se conserva para la recuperación del oxidante y se decanta el filtrado para separar y desechar la fase acuosa. La fase orgánica lava con una solución diluida de tiosulfato de sodio primero y después con agua destilada, los lavados se descartan y adicionalmente se seca usando sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se recupera por evaporación al vacío para obtener una pasta rica en astaxantina.
La astaxantina cruda se vuelve a disolver en una solución alcohólica al 2% de cloruro cúprico y se mezcla suavemente durante 6 horas a 40 ° C. A continuación se elimina el disolvente y el residuo obtenido se lava dos veces con agua tibia a 40 ° C. Los lavados se desechan y el residuo se seca y se recristaliza para para obtener 4,8 g de 9-cis-astaxantina. Ejemplo 3
100 mg de meso-zeaxantina obtenida a partir de la oleorresina de flor de cempasúchil comercial contiene 65% de xantófilas totales de los cuales sólo el 52% es meso-zeaxantina. Este producto se purifica usando técnicas cromatográficas para aislar el isómero de interés y obtener aproximadamente 30 mg de meso- zeaxantina.
A una mezcla de 10 mi de cloruro de metileno y 1 mi de agua se añaden 30 mg de meso-zeaxantina. La mezcla se agita hasta disolución completa y luego se añaden 20 mg de ácido o-iodoxibenzoico . La temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a 45 ° C y la reacción se continúa durante 5 h.
Una vez que la reacción ha terminado la mezcla se enfría a 25 ° C y se filtra para recuperar la fase orgánica que contiene la astaxantina. El disolvente se evapora y el residuo resultante se redisuelve en 5 mi de una solución alcohólica de cloruro de cobre al 2% y se calienta a 70 0 C durante 5 h. Posteriormente el disolvente se evapora y el residuo obtenido se lava varias veces con agua caliente para obtener finalmente 16,2 mg de 9-c/s-astaxantina.
Ejemplo 4
A 1 10 g de oleorresina de flor de cempasúchil (Tagetes erecta sp) se adicionan 50 mi de metanol y se mezclan hasta la completa homogenización manteniendo la temperatura de la mezcla a 50 °C. Ahora se añaden 50 g de KOH anhidro y se continúa la reacción durante 6 horas a 120 ° C. Luego se enfría la masa de reacción a 80 ° C y se procede a neutralizar la mezcla utilizando ácido acético para retirar el exceso de potasa y finalmente se procede a purificar la zeaxantina obtenida mediante métodos convencionales .
El concentrado de xantófilas obtenido, rico en isómeros de zeaxantina, es ahora sometido a una purificación cromatográfica para el aislamiento de la meso- zeaxantina y finalmente se obtienen 7 g del isómero con una pureza de 98%. El carotenoide aislado se disuelve en 150 g de cloroformo y se mezcla ahora con 50 mi de agua de bromo, la cual se puede opcionalmente preparar mezclando 1 .1 g de NaBr con 10.7 mi de HCI 1 M y 7.6 mi de hipoclorito de sodio en 32 mi de agua (para no usar bromo directamente), entonces se agregan 15 g de ácido o- iodoxibenzoico (IBX). Mientras se agita suavemente la temperatura de la mezcla se ajusta a 50 ° C, manteniendo el disolvente a reflujo suave durante 4 h. Ahora, la mezcla se enfría a 25 0 C y se filtra para recuperar la astaxantina disuelta en cloroformo. El IBX se recupera en la torta de filtración, se lava con agua y después se seca. El ácido iodosobenzoico (IBA), el producto de reducción del IBX, obtenido al final de la reacción, se oxida de nuevo a IBX. Luego de ser analizado el IBX recuperado muestra características químicas y físicas similares a las del IBX estándar. De esta manera, se recupera alrededor del 55-60% del IBX y es entonces posible reutilizarlo para otros ciclos de reacción que ofrecen un rendimiento consistente de los productos en el esquema de síntesis que aquí se describe. El cloroformo que contiene astaxantina se evapora y se recupera para su reutilización y el residuo se vuelve a disolver en 100 mi de una solución alcohólica que contiene 1 % de cloruro férrico y 2% de cloruro cúprico. La mezcla se mantiene bajo agitación suave a 50 ° C durante 12 h, después se recupera el alcohol y el residuo se lava con agua destilada suficiente para obtener el producto que contiene los isómeros de la astaxantina. Después del proceso de secado el cromatograma de HPLC reveló 88% de 9-c/s-astaxantina y 12% de 13-c/'s-astaxantina, la trans- astaxantina no se detecta.
El rendimiento total del proceso desde la luteína que se tiene en la oleorresina de flor de cempasúchil hasta la astaxantina es del 44 %.
De la invención descrita es obvio que pueden derivarse variaciones de muchas maneras. Tales variaciones no han de considerarse como una desviación del espíritu y alcance de la invención y todas esas modificaciones están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones

Claims

Reivindicaciones Lo que se reclama es:
1 . Un proceso para la producción de astaxantina a partir de meso-zexantina utilizando un solvente orgánico y el ácido o- iodoxibenzoico como oxidante.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el sustrato es meso- zeaxantina con una pureza superior al 95%.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el disolvente orgánico puede ser dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano o mezclas de los mismos o similares.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 en la que el disolvente orgánico puede ser acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, agua o mezclas de los mismos.
5. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 , 3 y 4 en la que la mezcla de disolventes preferida es una mezcla de 2 o más de los disolventes mencionados.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , 3, 4 y 5 en la que el disolvente preferido es un sistema que consta de un disolvente orgánico y agua.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , 3, 4, 5 y 6 en la que el disolvente orgánico se utiliza en una proporción de 50 partes por cada parte de carotenoide, preferiblemente de 10 partes a 20 partes de disolvente por cada parte del sustrato.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agente oxidante es el ácido o-iodoxibenzoico o sus derivados.
9. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 y 8 en la cual el ácido o- iodoxibenzoico puede utilizarse en una proporción de 10 equivalentes por cada equivalente de carotenoide, preferentemente de 5 equivalentes de oxidante por cada equivalente de carotenoide y aun mejor de 2 equivalentes por cada equivalente de meso-zeaxantina.
10. Un proceso de acurdo con la reivindicación 1 y 8 en las cuales los derivados del ácido o-iodoxibenzoico pueden ser el ácido m-iodoxibenzoico o sus esteres.
11. Un proceso de acuerdo a las reivindicaciones 8, 9 y 10 en el cual es posible utilizar un oxidante organobromado como la bromosuccinimida o inorgánico como el ácido hipobromoso y sus derivados para catalizar la oxidación.
12. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 11 en el cual el catalizador seleccionado puede ser utilizado en una proporción que va del 1 al 30 % de la cantidad de oxidante utilizada y aun mejor del 5 al 10 %.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la temperatura de reacción de la oxidación está comprendida entre 0 ° C y 95 ° C, preferiblemente entre 10 ° C y 45 ° C y mejor aún entre 15 ° C y 25 ° C.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el tiempo de reacción puede ser de entre 30 min y 72 h, preferentemente entre 36 h y 12 h, y mejor aún entre 8 horas y 2 horas.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en la que se utiliza una sal metálica para promover la isomerización de la frans-astaxantina a c/s-astaxantina.
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 y 15, donde la sal metálica preferida puede ser cloruro de cobre, cloruro férrico, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, mezclas de los mismos o similares.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , 15 y 16 donde la mezcla de sal metálica con un alcohol está en una proporción de 0,1 :100, preferiblemente 0,5:100 y mejor aún de 1 :50.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el alcohol preferido es un alcohol primario y todavía mejor, puede ser etanol.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el producto obtenido contiene esencialmente astaxantina.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 y 19 en el que la astaxantina obtenida es una mezcla de sus isómeros.
21 . Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , 15 y 20 en la que de la mezcla de isómeros de astaxantina obtenida entre 30 y 40% es de frans-astaxantina y entre 60% y 70% es c/s-astaxantina.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , 15, 20 y 21 en el que la trans- astaxantina obtenida se isomeriza a c/s-astaxantina.
23. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 , 15, 20,21 y 22 en el que los isómeros cis corresponden a 9-c/s-astaxantina y 13-c/s-astaxantina.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22 y 23 en el que los isómeros 9-cis de astaxantina pueden representar de un 0 a 100% de los isómeros cis.
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, 23 y 24 en el que los isómeros 13-c/s de la astaxantina puede representar de un 100% a 0% de los isómeros cis.
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la astaxantina obtenida es útil para el consumo humano.
27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la astaxantina obtenida es útil para la alimentación animal y la pigmentación preferiblemente como inmunoestimulante en la acuicultura y aves de corral.
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