ES2299305A1 - Procedimiento para la preparacion de astaxantina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de astaxantina. Download PDF

Info

Publication number
ES2299305A1
ES2299305A1 ES200501957A ES200501957A ES2299305A1 ES 2299305 A1 ES2299305 A1 ES 2299305A1 ES 200501957 A ES200501957 A ES 200501957A ES 200501957 A ES200501957 A ES 200501957A ES 2299305 A1 ES2299305 A1 ES 2299305A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
astaxanthin
oxyl
tetramethylpiperidine
zeaxanthin
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200501957A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2299305B1 (es
Inventor
David Ribera Ruiz
Antonio Viso Acosta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EW Nutrition Carotenoid Technologies SA
Original Assignee
Carotenoid Technologies SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carotenoid Technologies SA filed Critical Carotenoid Technologies SA
Priority to ES200501957A priority Critical patent/ES2299305B1/es
Publication of ES2299305A1 publication Critical patent/ES2299305A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2299305B1 publication Critical patent/ES2299305B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de astaxantina, de fórmula I (Esquema 1). Se obtiene a partir de una xantofila, la zeaxantina, de fórmula II (Esquema 2), preferentemente la forma racémica, por reacción con un agente oxidante, constituido por sales, preferentemente sódicas y/o potásicas, de ácidos hipohalogenosos, preferentemente, hipobromoso e hipocloroso, en un medio acuoso-orgánico y en presencia de un catalizador del tipo de los derivados del N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina. La astaxantina tiene aplicación en la acuacultura para la pigmentación de especies acuáticas como algunos salmónidos y crustáceos, así como nutracéutico para el consumo humano.

Description

Procedimiento para la preparación de Astaxantina.
Ámbito técnico de la invención
En esta memoria se describe un procedimiento para la preparación de Astaxantina (3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno-4,4'-diona), de fórmula I (Esquema 1),
Esquema 1
1
que consiste en la transformación de otra xantofila, la Zeaxantina (3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno) de fórmula II (Esquema 2),
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
2
por reacción con un agente oxidante constituido por sales, preferentemente sódicas y/o potásicas, de ácidos hipohalogenosos, preferentemente hipobromoso e hipocloroso, en un medio acuoso-orgánico y en presencia de un catalizador.
De los más de 700 carotenoides que existen en la naturaleza sólo 8 de ellos se producen industrialmente por vía sintética haciendo uso principalmente de diversos derivados petroquímicos y organosintéticos para lograrlo (Britton, 1996).
La Astaxantina es un carotenoide que ha sido tradicionalmente utilizado en la acuacultura para la pigmentación de especies acuáticas principalmente en salmónidos crustáceos.
Además de su uso como pigmentante e inmunoestimulante en la acuacultura (Pure Appl Chem., 66, 1069; J Nutrition, 129, 391) y la avicultura, la Astaxantina ha venido siendo utilizada cada vez más frecuentemente en un mercado creciente como el nutracéutico para el consumo humano en virtud de que ha mostrado un importante efecto reductor de radicales libres (Pure Appl Chem., 63, 141; 66, 1011; FASEB J., 10, 542) Estos efectos se consideran mecanismos de defensa de los animales frente al ataque de especies con oxígeno activo.
A la Astaxantina se le han atribuido una serie de efectos beneficiosos para la salud humana como la protección frente a la radiación UV y en el campo de la visión, la mejora de la respuesta inmune, en el tratamiento de enfermedades infecciosas relacionadas con el Helicobacter, en la prevención de la arteriosclerosis y enfermedades relacionadas y sobre todo, en la prevención de diversos tipos de cáncer.
Un aspecto importante es que recientemente se han impuesto restricciones para el uso de la Cantaxantina en la pigmentación de salmónidos y, como consecuencia se ha producido un incremento en el uso de Astaxantina para el mismo objetivo.
Por tanto el mercado para este carotenoide viene reclamando precios más accesibles sin que por ello mermen en calidad las especificaciones del producto. Por ello es ahora imprescindible avanzar en la configuración de un proceso que ofrezca rendimientos atractivos en la preparación de Astaxantina, así como la pureza y distribución de isómeros más adecuada para la satisfacción de los consumidores.
Estado de la técnica
Los primeros procedimientos sintéticos de preparación de la Astaxantina de interés comercial descritos en la bibliografía implican su síntesis total mediante esquemas con un número elevado de fases (Pure Appl Chem., 74, 1369).
Una alternativa en los esquemas sintéticos lo constituyen los procedimientos que permiten la preparación de la Astaxantina a partir de otras xantofilas preparadas por síntesis, tales como la Cantaxantina.
Simultáneamente se han ido perfeccionando las técnicas para la extracción y purificación de carotenoides de origen natural. Merecen especial mención la Luteína del marigold (Tagetes erecta sp.), la Capsantina de la páprika, la Astaxantina como resultado de procesos biotecnológicos que involucran a la levadura Phaffia rhodozyma y el alga Hematoccocus pluviales, el \beta-Caroteno y el Licopeno, entre otros.
En la medida en que se dispone de carotenoides naturales más puros se ha producido un incremento en el interés por obtener otros carotenoides a partir de ellos, obteniendo frecuentemente productos semisintéticos más atractivos económicamente.
Por ejemplo, la obtención comercial de Zeaxantina a partir de la Luteína del marigold (US 5523494) abrió la puerta a este tipo de posibilidades. Después vino un gran desarrollo en este campo, procesos diversos para preparar Zeaxantina entre los cuales destaca aquel reportado por IQF (US 5998678). El método consiste en tratar la Luteína con un medio fuertemente alcalino en la presencia de un polialcohol y, el producto final rico en Zeaxantina, es sometido a una oxidación en una etapa intermedia del procesamiento. Este esquema nos sirve de referencia como uno de los primeros intentos para obtener 3,3'-dicetocarotenoides por esta ruta.
Se han descrito varios procedimientos basados en la transformación de la Zeaxantina obtenida a partir de la Luteína del marigold en Astaxantina.
Merece especial interés el descrito en US 6376717, que implica la acción de un agente halogenante como la N-bromosuccinimida, el bromo, el tribromuro de piridinio o el yodo en presencia de sales del ácido clórico o brómico.
Dentro de esta misma línea destaca el procedimiento reivindicado en US 6372946, en el que se hace reaccionar una sal de bromato con una de sulfito utilizándose la mezcla obtenida como el reactivo oxidante para obtener la Astaxantina.
El proceso descrito anteriormente se ha utilizado igualmente a partir de diacetato de Zeaxantina como materia prima (WO 2004/039991). Si bien, aparentemente se obtienen mejores rendimientos, el esquema resulta algo más complicado y no se alcanzan las especificaciones requeridas.
Cabe destacar no obstante que, de acuerdo con WO 03077950, la Astaxantina obtenida a partir de la Zeaxantina mediante procedimientos como los anteriormente descritos se comporta de una manera excelente en la pigmentación de salmónidos y crustáceos aún por encima de la obtenida por la vía de síntesis total.
Se ha descrito otro procedimiento para obtener Astaxantina a partir de Zeaxantina por acción del peróxido de hidrógeno en presencia de yodo (WO 02085831). En esta misma patente se reivindica la obtención de Cantaxantina a partir de \beta-caroteno. Si bien esta última transformación parece factible, no parece técnicamente consistente la preparación de Astaxantina a partir de Luteína y/o Zeaxantina bajo las condiciones reclamadas. En cualquier caso, no se aporta ninguna característica ni rendimiento en la Astaxantina que se cita, y ningún ejemplo de tal obtención.
Generalmente este tipo de oxidación para obtener Astaxantina se lleva a cabo en disolventes halogenados, principalmente, el diclorometano y el cloroformo. La naturaleza de estos disolventes combinada con el efecto de la temperatura ocasiona una mayor eficiencia en la isomerización de la trans-Astaxantina en cis-Astaxantina (J. Agric. Food. Chem. 47, 3656). Este hecho provoca una alteración en la proporción entre ellos y obliga a un paso posterior de isomerización y purificación, con las consecuentes pérdidas de rendimiento y por lo tanto, incrementos en el costo del producto final.
Adicionalmente es importante mencionar que la pureza de la Astaxantina obtenida y la distribución de sus isómeros son altamente dependientes de las características de la Zeaxantina o concentrados de Zeaxantina utilizados como materia prima.
Normalmente la isomerización de la Luteína de origen natural conduce a la obtención de meso-Zeaxantina (J. Nat. Prod., 66, 72). Sin embargo, el procedimiento patentado por IQF ofrece la posibilidad de obtener una mezcla racémica en la proporción de 1:2:1 (3R,3R'):(3R,3S):(3S,3S') que ha resultado ser una materia prima más adecuada que la forma meso, para la manufactura de Astaxantina.
Resumen de la invención
La invención que aquí se describe se refiere a un proceso para la preparación de Astaxantina (I, Esquema 1), a partir de otra xantofila, la Zeaxantina (II, Esquema 2), obtenida por isomerización de la Luteína contenida en la flor de marigold y purificada hasta obtener una pureza de 90% o superior en Zeaxantina.
La reacción se lleva a cabo por acción de una o varias sales de ácidos hipohalogenosos, principalmente el hipobromito de sodio o de potasio y el hipoclorito de sodio o de potasio.
Las sales que constituyen el agente oxidante se pueden utilizar directamente o bien, preparar por diferentes métodos en el medio de reacción o justo antes de la reacción. Así por ejemplo, el hipobromito de sodio o de potasio se obtienen haciendo reaccionar 2 equivalentes de NaOH o KOH, respectivamente, con un equivalente de bromo en solución acuosa a temperaturas entre los 0 y 5ºC.
Queda explícitamente fuera del ámbito de la presente invención la utilización de agentes oxidantes preparados por reacción del ácido brómico o clórico y sus sales con agentes reductores del tipo sulfito, metabisulfito y similares. El agente oxidante obtenido de esta manera contiene ácido hipobromoso junto con otras especies que son causantes de reacciones degradativas.
Los reactivos oxidantes que se incluyen en la presente invención se utilizan frecuentemente en presencia de HBr, bicarbonato de sodio o potasio, ácidos inorgánicos como el HCl o bien, orgánicos, como el ácido acético e inclusive el CO_{2}. Además pueden también utilizarse en el medio alcalino bajo las condiciones apropiadas.
La utilización de catalizadores es fundamental para que se verifique la reacción de oxidación de forma más eficaz. La naturaleza y dosificación del catalizador se describe en detalle más adelante.
Aunque es recomendable utilizar disolventes halogenados como el diclorometano o el cloroformo para llevar a cabo la oxidación, también es posible utilizar otros similares como el tetracloruro de carbono y el 1,2-dicloroetano y aun otros no halogenados como el acetato de etilo, el ciclohexano y el acetonitrilo.
La oxidación se puede llevar a cabo en medio ácido, principalmente a pH entre 1 y 5, y mejor aún entre 2 y 4, por adición de un ácido orgánico, tal como acético o fórmico, o bien, un ácido mineral, tal como, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4}, HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, similares o mezclas de ellos.
También se consiguen buenos rendimientos de oxidación en un medio alcalino a un pH entre 8 y 14, preferentemente entre 8 y 10.
La temperatura de la reacción se sitúa entre los -80ºC y los 45ºC, preferentemente entre los -20ºC y los 20ºC, con un tiempo de reacción que va de los 5 minutos a las 10 h, preferentemente de 2 h a 8 h y mejor aun de 2 h a 5 h, dependiendo de la combinación preferida de los parámetros del proceso.
El crudo de reacción es sometido opcionalmente a un proceso de isomerización térmica o de otro tipo y purificación final hasta obtener Astaxantina con una pureza superior al 90%, preferentemente por encima del 95%.
La distribución de isómeros en el crudo de reacción incluye entre el 70 y 80% de trans-Astaxantina y entre el 20 y 30% de cis-Astaxantina, principalmente los isómeros 9 y 13-cis y di-cis. No obstante, dicha proporción se puede modificar siguiendo los procesos de isomerización adecuados.
El procedimiento que aquí se describe supone importantes mejoras frente a todo lo descrito o reivindicado anteriormente.
Tal como se señala en la revisión del estado de la técnica, los procesos actuales de interés comercial de preparación de la Astaxantina implican esquemas de síntesis total. Frente a este tipo de procedimientos el que aquí se describe supone una gran ventaja. Así la preparación de Astaxantina se lleva a cabo en un solo paso, por oxidación directa de una estructura carotenoidea ya preformada, la Zeaxantina.
La bibliografia recoge ejemplos de procedimientos de preparación de Astaxantina a partir de carotenoides de origen sintético, tales como la Cantaxantina. Como ya se ha señalado, actualmente se dispone de procedimientos eficaces y rentables de obtención de diferentes carotenoides de origen natural. Este hecho permite utilizar como producto de partida, tal como se recoge en la presente memoria, uno de estos carotenoides de origen natural, la Zeaxantina, con muchas ventajas frente a los sintéticos en cuanto a accesibilidad, bajo coste y pureza suficiente.
El estado de la técnica incluye una serie de antecedentes de preparación de Astaxantina a partir de Zeaxantina. Frente a todos ellos la presente invención supone muchas ventajas.
En la mayoría de los casos descritos hay una importante degradación de la Zeaxantina y el rendimiento de Astaxantina es bastante pobre, sin mencionar la ausencia de procedimientos adecuados en el procesamiento que conduzcan a la obtención de un producto con la pureza requerida para ser comercializado.
Estos problemas se han solucionado en su mayor parte como consecuencia de la oxidación controlada que implica la invención que aquí se describe.
En primer lugar, en cuanto a la naturaleza del reactivo oxidante, las sales de ácidos hipohalogenosos han mostrado presentar elevada selectividad en la oxidación de las posiciones alílicas de los anillos ciclohexánicos de la Zeaxantina. Estas sales se utilizan o bien directamente o bien se preparan "in situ" o se liberan a partir de compuestos específicos. El resultado es la generación de un reactivo de elevada pureza y en las concentraciones necesarias para la correcta oxidación.
La utilización de un catalizador del tipo de los descritos más adelante es otra de las novedades incluidas en la presente invención. Si bien la reacción de oxidación se puede verificar sólo por acción del reactivo oxidante, la presencia de catalizador produce un incremento muy importante en cuanto al rendimiento y la selectividad de la oxidación. Una valoración cuantitativa de este efecto se muestra en el ejemplo 7 de la presente memoria.
La materia prima de partida supone otra aportación novedosa de la presente invención. Así, si bien es factible la utilización de cualquier isómero o mezcla de isómeros de la Zeaxantina, se ha podido comprobar que se obtienen mejores resultados cuando se utiliza la mezcla racémica [1:2:1 (3R,3R'): (3R,3S): (3S,3S')].
Para la preparación de la mezcla racémica, tal como se ha indicado anteriormente, se ha procedido según el método descrito por IQF en US 5998678, que implica la isomerización de Luteína, oxidación del producto resultante y posterior reducción.
A nivel práctico, tal como se describe en detalle más adelante, el proceso químico se consigue por la acción de un agente oxidante en presencia de un catalizador en unas condiciones extraordinariamente sencillas. La presencia en el medio de reacción del catalizador y del agente oxidante es esencial para que se verifique de forma eficaz el proceso.
Pero la ventaja más importante está en el elevado rendimiento con el que se consigue este proceso de oxidación. Esto supone una disminución importante de los subproductos de reacción y como consecuencia, una simplificación en la purificación del producto final, lo que permite que la Astaxantina obtenida cumpla las especificaciones exigidas por FDA y la UE.
Un aspecto adicional de gran importancia es que el procedimiento que aquí se describe presenta una evidente e inmediata utilidad industrial. En particular condiciones de reacción suaves, materias primas accesibles, elevados rendimientos y métodos sencillos de purificación hacen de este procedimiento una alternativa para la producción industrial de Astaxantina muy ventajosa frente a todo lo descrito con anterioridad.
Descripción detallada de la invención
La oxidación de compuestos conteniendo grupos hidroxilos a sus correspondientes carbonilos utilizando hipohalitos ha sido ampliamente estudiada desde hace algunas décadas (Trahanovzky, 1978).
En particular, la utilización de hipobromito de sodio y/o hipoclorito de sodio (J. Org. Chem., 52, 2559; 54, 2970) en presencia de N-oxil-tetrametilpiperidina o sus derivados (J. Am. Chem. Soc., 106, 3374; J. Org. Chem. 50, 3930) para oxidar algunos dioles ha sido investigada con cierto detalle.
Sin embargo, dado que no existen antecedentes de la oxidación de sustratos del tipo de dihidroxicarotenoides, particularmente la Zeaxantina, para la obtención de Astaxantina bajo condiciones que permiten una reacción de interés altamente comercial, el procedimiento que se describe aquí constituye el primer caso.
Si bien es posible la utilización de cualquier isómero o mezcla de isómeros de Zeaxantina, se usa preferentemente una mezcla racémica de Zeaxantina como sustrato y en particular, de las características reclamadas por IQF (US 5998678). En cualquier caso este material tendrá una pureza igual o superior al 90% en Zeaxantina.
El procedimiento consiste, en primer lugar, en la preparación de una disolución acuosa que contiene la sal del ácido hipohalogenoso, que actúa como agente oxidante.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La sal se puede preparar directamente, tal es el caso del hipobromito de sodio que se prepara a partir de bromo y una solución acuosa de NaOH, según:
Br_{2} + 2NaOH \rightarrow NaOBr + NaBr + H_{2}O
El hipobromito de sodio se utiliza en una proporción de 2 a 4 equivalentes molares respecto de la Zeaxantina contenida en el sustrato oxidable.
Aunque se han utilizado con anterioridad catalizadores halogenados para mejorar la evolución de este tipo de oxidaciones, lo único que se logra con tal acción es incrementar la proporción de isómeros cis en el producto.
Por lo tanto, una aportación relevante de esta invención es la utilización de catalizadores que conducen a un comportamiento óptimo de la reacción. Entre dichos catalizadores se prefieren el N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-etoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-acetamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-
oxil-4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-N,N-dimetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina y similares.
El catalizador se mezcla inicialmente con el substrato al dispersarlo en el disolvente y se utiliza en una proporción que va del 0.001 al 10% en relación al peso del carotenoide utilizado, preferentemente del 0.01 al 5.0% y mejor aun del 0.05 al 2.0%.
En cualquier caso la temperatura de reacción se ubica entre los -10ºC y los 30ºC, preferentemente entre 0ºC y 10ºC, para la formación del hipohalogenito.
El proceso de oxidación de la Zeaxantina se lleva a cabo en un medio constituido por dos fases: la disolución acuosa del oxidante y el pigmento disperso en un disolvente orgánico. Aunque el disolvente puede ser clorado del tipo del diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano no se descarta y de hecho se prefiere hacerlo en disolventes no clorados como el acetato de etilo, el ciclohexano o el acetonitrilo con el primordial objetivo de minimizar la isomerización de la trans-Astaxantina a cis-Astaxantina. Generalmente se utilizan de 5 a 100 partes de disolvente por cada parte de substrato y preferentemente de 20 a 50 partes del disolvente seleccionado.
Una vez que se han mezclado el pigmento, el catalizador y el disolvente, se procede a adicionar la disolución oxidante mientras la mezcla de reacción se agita vigorosamente.
La temperatura de la oxidación se ubica entre -80ºC y 45ºC, preferentemente entre -20ºC y 20ºC y mejor aun entre 0ºC y 25ºC.
El tiempo total de reacción es de 5 minutos a 10 h, preferentemente de 2 h a 8 h y mejor aun de 2 h a las 5 h, dependiendo de las condiciones de reacción seleccionadas de los parámetros del proceso.
La reacción se da por terminada cuando ha desaparecido totalmente la Zeaxantina y el cromatograma de HPLC muestra sólo los picos correspondientes a los isómeros de la Astaxantina.
La reacción se para agregando antioxidantes, tales como sales de tiosulfato y ajustando el pH de la fase acuosa a alrededor de 6.0.
El producto final obtenido contiene trans-Astaxantina, los isómeros 9-cis y 13-cis y pequeñas cantidades de algunos isómeros di-cis.
La isomerización y purificación del crudo de reacción permite la obtención de un producto que contiene entre el 90% y 100% de Astaxantina, preferentemente entre 95% y 100%.
El material así obtenido es apto para ser utilizado como pigmentante e inmunoestimulante en la acuacultura y avicultura además de diversas aplicaciones farmacológicas y nutracéuticas en el consumo humano.
A continuación se describen diversos ejemplos con la finalidad de ilustrar el proceso descrito sin que esto signifique limitar el alcance del mismo.
Ejemplo 1
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad se cargan:
200 ml de agua
28 g NaOH
y se enfría a 0ºC.
Se agregan lentamente 18 ml de bromo manteniendo la misma temperatura y hasta que solo se detecte hipobromito de sodio.
Se ajusta el pH de la solución a 2.5 utilizando una solución de HBr y manteniendo la misma temperatura. La mezcla así obtenida se conserva en refrigeración para ser utilizada como el oxidante.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro reactor de vidrio de 1 litro de capacidad, sellado y provisto de agitación mecánica se cargan:
500 ml de cloroformo,
10 g de una mezcla racémica de Zeaxantina con un 97% de pureza, y
50 mg de N-oxil 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se agita hasta homogeneidad mientras que su temperatura se ajusta a 5ºC.
Se adicionan 100 ml del oxidante descrito anteriormente a lo largo de 1 hora manteniendo la agitación hasta total desaparición de la Zeaxantina verificado por HPLC, frecuentemente en 3 horas más de reacción.
Se agrega una disolución de tiosulfato de sodio y se continúa agitando 10 min, luego se pone la mezcla en reposo hasta completa separación de fases y se descarta la fase acuosa.
El disolvente orgánico que contiene el pigmento se lava con una disolución diluida de NaOH y después un par de veces con agua.
Se descartan los lavados y se recupera el disolvente por evaporación al vacío. El residuo obtenido se redisuelve en ciclohexano y se separa el precipitado formado.
El sólido se somete a un proceso de isomerización térmica en acetona para obtener 5.8 g de un sólido que contiene 96% de Astaxantina donde el 70% es trans-Astaxantina y el 30% son los isómeros 9 y 13 cis-Astaxantina.
Ejemplo 2
En un matraz de 250 ml de capacidad se introducen:
1 g de Zeaxantina
5 miligramos de N-oxil-4-acetamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
50 ml de diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega una disolución de
1 gramo de NaBr
1 gramo de ácido acético,
5 ml de agua
mientras se ajusta la temperatura de la masa de reacción a 10ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega lentamente una solución concentrada de hipoclorito de sodio a un flujo aproximado de 1 ml cada 15 min hasta completa desaparición de la Zeaxantina.
Se adicionan 5 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio mientras se continúa agitando vigorosamente para después reposar y decantar la fase acuosa.
Posteriormente se añaden 10 ml de una solución de tiosulfato de sodio y lava con agua a la temperatura ambiente.
Los lavados se descartan y el disolvente se evapora al vacío. El residuo final se redisuelve en hexano, se separa el precipitado y se somete a un proceso de isomerización térmica con etanol.
Se filtra y seca el sólido resultante para obtener:
0.65 g de Astaxantina con una pureza del 97%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
En un matraz de 2 litros de capacidad se introducen:
1 litro de una mezcla 1:1 de diclorometano: cloroformo
20 g de Zeaxantina, preparada según la patente US 5,998,678,
250 mg del N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Mientras se agita vigorosamente se ajusta la temperatura a 0ºC y se agregan lentamente 200 ml de la solución oxidante descrita en el Ejemplo 1 a lo largo de 2 horas.
La reacción se mantiene en agitación y en ausencia de luz hasta completa desaparición de la Zeaxantina. Si es necesario se adiciona más oxidante.
Se descarta la fase acuosa cuyo pH fue previamente ajustado a 5.5. El disolvente remanente con el producto de interés se lava dos veces con agua descartando los lavados.
Finalmente se recupera el solvente y el residuo final contiene 12.2 g de Astaxantina de la cual el 50% corresponde a trans-Astaxantina, el 23% a 9-cis-Astaxantina, el 25% a 13-cis-Astaxantina y el 2% a isómeros di-cis-Astaxantina.
Este crudo se redisuelve en ciclohexano, se separa el precipitado formado y se somete a un proceso de isomerización térmica con acetona, para obtener entre 65 y 70% de trans-Astaxantina.
Ejemplo 4
En un matraz de 2 litros de capacidad se introducen:
10 g de una mezcla racémica de Zeaxantina
1 litro de acetato de etilo
50 mg del N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
manteniendo una agitación vigorosa durante 30 min a la temperatura ambiente y sin luz.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro matraz se hacen reaccionar 50 g de cloro con 250 ml de una disolución acuosa de NaOH 17% a 5ºC manteniendo la agitación durante 90 min. Se ajusta el pH a 2.8 con una solución diluida de HCl y se amortigua con un tampón de ácido acético-acetato de sodio.
La disolución oxidante se adiciona en el transcurso de 2 h a la mezcla del pigmento y se mantiene la agitación durante 3 horas más a 0º, hasta desaparición total de la Zeaxantina.
Se adicionan 25 ml de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% y se continúa agitando durante 10 min más.
Se deja reposar la masa de reacción, se separa y descarta la fase acuosa. La fase orgánica se lava dos veces con agua y se descartan los lavados.
Finalmente el disolvente se evapora a vacío y el residuo sólido final que contiene alrededor de 6.5 g de Astaxantina, de la cual más del 70% es trans-Astaxantina, se estabiliza con palmitato de ascorbilo y una mezcla de tocoferoles.
Ejemplo 5
En un matraz de 2 litros de capacidad se introducen en atmósfera de nitrógeno:
1 litro de una mezcla 1:1 de acetato de etilo:diclorometano
20 g de una mezcla racémica de Zeaxantina 1:2:1
250 mg de N-oxil-4-etoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
agitando vigorosamente durante 30 min y en ausencia de luz.
\vskip1.000000\baselineskip
La temperatura de la mezcla se ajusta a 15ºC y se agregan, en el transcurso de 15 minutos, alrededor de 250 ml de la solución oxidante preparada como en el Ejemplo 1 y amortiguada como en el Ejemplo 4.
La reacción se continúa hasta la completa desaparición de la Zeaxantina y después se procede como en el Ejemplo 3 para obtener 11.2 g de Astaxantina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
En un matraz de 100 ml de capacidad se introducen:
16 g de trans-Luteína
20 ml de dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita esta mezcla en atmósfera de nitrógeno y se cargan 6 g de metóxido de sodio y la temperatura se ajusta a 80ºC.
Se mantiene la agitación durante 12 h o hasta tener una conversión de más del 80% en Zeaxantina.
Se recupera el disolvente y se procede a preparar la mezcla racémica según el procedimiento reportado en US 5,998,678.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 1 litro de capacidad se introducen:
500 ml de cloroformo
10 g de la Zeaxantina obtenida
50 mg de N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametillpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se mantiene agitando en atmósfera de nitrógeno y en ausencia de luz a la temperatura ambiente durante 30 minutos a 4ºC.
Se añaden 150 ml de una disolución acuosa de hipobromito de sodio a la misma temperatura y se continúa mezclando durante 5 minutos más.
Se agrega lentamente a una velocidad de 0.1 ml/min. una disolución concentrada de HBr hasta completa desaparición de la Zeaxantina.
Se adicionan 10 ml de una disolución acuosa de NaOH y después de 5 min, se deja reposar la masa de reacción hasta la separación de fases.
Se descarta la fase acuosa, y la orgánica se lava dos veces con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio 10% y una más sólo con agua.
Se evapora el disolvente a vacío obteniéndose 6.8 g de Astaxantina, que contiene un 70% trans-Astaxantina, alrededor de 25% de los isómeros 9-cis y 13-cis-Astaxantina y cerca del 2% de los isómeros di-cis-Astaxantina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Con objeto de demostrar el impacto relevante que muestra la utilización de los catalizadores que se describen en la presente memoria, en el desarrollo de la reacción de oxidación, se llevaron a cabo diversos ensayos comparándolos con el yodo metálico obteniéndose los siguientes resultados de acuerdo con el esquema experimental descrito en el Ejemplo 1:
3
donde,
NMTP corresponde a N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
NOTP corresponde a N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta claro que la utilización de los catalizadores derivados de la N-oxil tetrametilpiperidina tiene un efecto definitivo en el desarrollo de la reacción toda vez que el incremento en el rendimiento de la misma es altamente notable.
Ejemplo 8
En un matraz de 1 litro de capacidad se introducen:
500 ml de cloruro de metileno
15 g de un concentrado al 80% de xantofilas con Zeaxantina del 90%
150 mg de N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante media hora y se ajusta la temperatura de la mezcla a 0ºC.
Se adiciona una solución 0.35 M de hipoclorito de sodio de pH 8.6 a la misma temperatura y hasta completar 4 equivalentes respecto de los carotenoides totales.
Cuando desaparece completamente la Zeaxantina se adiciona una disolución de tiosulfato de sodio y 0.5 g de tocoferoles.
Se deja reposar hasta completa separación de fases. La fase acuosa se descarta y la fase orgánica se lava dos veces con agua.
Se evapora a vacío el disolvente obteniéndose 5 g de una mezcla de isómeros de Astaxantina que representan alrededor de un 40% de rendimiento.
Opcionalmente este material puede ser sometido a proceso convencional de isomerización cis-trans y posterior purificación hasta obtener un concentrado con más del 95% de Astaxantina.
Ejemplo 9
A la mezcla de pigmento y oxidante del ejemplo anterior se adicionan además 1.5 g de KBr disueltos en 10 ml de agua. Entonces se adiciona una solución de hipoclorito de sodio 0.9 M a un pH de 9.5 y a la misma temperatura hasta completar 4 equivalentes respecto de los carotenoides totales y en el transcurso de 10 min. La reacción se continúa según se describe en el Ejemplo 8.
Finalmente se obtienen 6.2 g de un concentrado de Astaxantina con una pureza del 95% y que representa un rendimiento mayor del 50%.

Claims (19)

1. Un procedimiento para la preparación de Astaxantina (3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno-4,4'-diona), de fórmula,
4 
\vskip1.000000\baselineskip
que consiste en la transformación de otra xantofila, la Zeaxantina (3,3'-dihidroxi-\beta,\beta-caroteno) de fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
5
por reacción con un agente oxidante, constituido por sales, preferentemente sódicas y/o potásicas, de ácidos hipohalogenosos, preferentemente, hipobromoso e hipocloroso, en un medio acuoso-orgánico y en presencia de un catalizador.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual el sustrato es una mezcla racémica de Zeaxantina que contiene una proporción 1:2:1 respectivamente de los isómeros (3R,3R'): (3R,3S): (3S,3S').
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual el agente oxidante es el hipobromito de sodio, hipoclorito de sodio, hipoyodito de sodio o una mezcla de ellos.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual el agente oxidante es el hipobromito de potasio, hipoclorito de potasio, hipoyodito de potasio o una mezclas de ellos.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual el agente oxidante es el hipobromito de sodio y/o de potasio que se preparan por acción de bromo sobre una disolución acuosa de hidróxido sódico y/o de hidróxido potásico.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual se utiliza como catalizador la N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual se utiliza como catalizador derivados del N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, seleccionado entre N-oxil-4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-etoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-acetoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-acetamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidina, N-oxil-N,N-dimetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N-oxil-4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina o una mezcla de dos o más de ellos.
8. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 6 y 7 en el cual el catalizador se mezcla con el carotenoide en una proporción del 0.001 al 10%, preferentemente del 0.01 al 5.0% y mejor aun del 0.05 al 2.0%.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que el disolvente orgánico utilizado puede ser clorado, tal como, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano o una mezcla de ellos, o bien, no clorado, tal como, acetato de etilo, ciclohexano, acetonitrilo o una mezcla de ellos.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 9 en el cual el disolvente orgánico se utiliza en una proporción entre 10 y 100 partes por cada parte de carotenoide, preferentemente, entre 20 y 50 partes de disolvente por cada parte del sustrato.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que el pH de la disolución se ajusta entre 1 y 5, preferentemente entre 2 y 4, por adición de un ácido orgánico, tal como acético o fórmico, o bien, un ácido mineral, tal como, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4}, HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, similares o mezclas de ellos.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que el pH de la disolución se ajusta entre 8 y 14, preferentemente entre 8 y 10.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que la temperatura de la reacción se mantiene entre los -80ºC y los 45ºC, preferentemente entre los -20ºC y los 20ºC y mejor aún entre 0ºC y 25ºC.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que el tiempo de reacción puede estar entre los 5 min y las 10 h, preferentemente entre 2 h y 8 h y mejor aun entre las 2 h y las 5 h, dependiendo de las condiciones de reacción seleccionadas.
15. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que el producto obtenido contiene entre el 90 y 100% de Astaxantina, preferentemente entre 95 y 100%.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual la Astaxantina obtenida es una mezcla de sus isómeros, que contiene entre el 70 y 80% de trans-Astaxantina y entre el 20% y 30% de cis-Astaxantina.
17. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 16 en los cuales los isómeros cis corresponden al 9-cis-Astaxantina, 13-cis-Astaxantina y cantidades menores de isómeros di-cis.
18. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual la Astaxantina obtenida es útil para el consumo humano.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el cual la Astaxantina obtenida es útil para la nutrición animal, preferentemente como pigmentante e inmunoestimulante en la acuacultura y avicultura.
ES200501957A 2005-07-29 2005-07-29 Procedimiento para la preparacion de astaxantina. Expired - Fee Related ES2299305B1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501957A ES2299305B1 (es) 2005-07-29 2005-07-29 Procedimiento para la preparacion de astaxantina.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501957A ES2299305B1 (es) 2005-07-29 2005-07-29 Procedimiento para la preparacion de astaxantina.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2299305A1 true ES2299305A1 (es) 2008-05-16
ES2299305B1 ES2299305B1 (es) 2009-04-01

Family

ID=39357344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200501957A Expired - Fee Related ES2299305B1 (es) 2005-07-29 2005-07-29 Procedimiento para la preparacion de astaxantina.

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2299305B1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015009174A1 (es) * 2013-07-17 2015-01-22 Quimtia S.A. Oxidación de meso-zeaxantina

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1293499A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-19 Prodemex, S.A. de C.V. Preparation of 4,4,'-Diketo-B-Carotene derivatives
WO2003093171A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Bromine Compounds Ltd. Process for the preparation of concentrated solutions of stabilized hypobromites
EP1371642A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-17 Degussa AG Process for the production of canthaxanthin
WO2004039991A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Prodemex, S.A. De C.V. Method for producing esterified astaxanthin from esterified zeaxanthin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1293499A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-19 Prodemex, S.A. de C.V. Preparation of 4,4,'-Diketo-B-Carotene derivatives
WO2003093171A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Bromine Compounds Ltd. Process for the preparation of concentrated solutions of stabilized hypobromites
EP1371642A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-17 Degussa AG Process for the production of canthaxanthin
WO2004039991A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Prodemex, S.A. De C.V. Method for producing esterified astaxanthin from esterified zeaxanthin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEANNA, M.R. et al. "Synthesis or a-Amino and a-Alkoxy Aldehydes via Oxoammonium Oxidation". Tetrahedron Letters, 1992, Volumen 33, Número 35, páginas 5029-5032. Ver esquema 1. *
MASUDA, H. et al. "{}A New Synthetic Method of Preparing Iodohydrin and Bromohydrin Derivatives through in Situ Generation of Hypohalous Acids from H5IO6 and NaBrO3 in the Presence of NaHSO3". Journal of Organic Chemistry, 1994, Volumen 59, páginas 5550-5555. Ver resumen. *
MASUDA, H. et al. "A New Synthetic Method of Preparing Iodohydrin and Bromohydrin Derivatives through in Situ Generation of Hypohalous Acids from H5IO6 and NaBrO3 in the Presence of NaHSO3". Journal of Organic Chemistry, 1994, Volumen 59, páginas 5550-5555. Ver resumen. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015009174A1 (es) * 2013-07-17 2015-01-22 Quimtia S.A. Oxidación de meso-zeaxantina

Also Published As

Publication number Publication date
ES2299305B1 (es) 2009-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4001615B2 (ja) 安定で商業用グレードのルテインペーストの、オレオレジンからの単離、精製、処方方法
ES2639395T3 (es) Compuestos modificados isotópicamente y su uso como complementos alimentarios
JP2012509307A (ja) オキシカロテノイドの調製方法
ES2258598T3 (es) Preparacion de 4,4'-diceto-beta-carotenos.
ES2299305B1 (es) Procedimiento para la preparacion de astaxantina.
CN103073468A (zh) 一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法
ES2299304B1 (es) Procedimiento para la preparacion de astaxantina.
US7291749B2 (en) Method for producing esterified astaxanthin from esterified zeaxanthin
US6376717B2 (en) Preparation of astaxanthin
KR101302777B1 (ko) 4-케토루테인의 제조 및 식품 첨가제로서의 용도
CN105037189B (zh) 一种由松节油制备1,8‑孟烷二乙酰胺的方法
CN110003236A (zh) 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法
US6420614B1 (en) Process for obtaining 3′-epilutein
CN105949217A (zh) 一种米尔贝肟中间体的制备方法
ES2223270B1 (es) Procedimiento para la sintesis de astaxantina.
CN103333135B (zh) 苯噻菌胺的合成工艺
JP2010189371A (ja) スルホン化合物及びその製造方法
CN106831520B (zh) 一种由玉米黄质制备虾青素的方法
CN106748884B (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
ES2314464T3 (es) Procedimiento mejorado para preparar bencihidriltioacetamida.
JPH04253934A (ja) レチノイン酸およびその異性体の製造方法
CN103360307B (zh) 一种5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法
ES2300498T3 (es) Procedimiento para la produccion de derivados de acido 3,3-dimetil-2-formil-ciclopropanocarboxilico.
WO2015009174A1 (es) Oxidación de meso-zeaxantina
CN100404488C (zh) 一种合成辅酶q10的方法

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20080516

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2299305B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20211118