DE10225856A1

DE10225856A1 - Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin

Info

Publication number: DE10225856A1
Application number: DE10225856A
Authority: DE
Inventors: Frank Dr. Dübner; Jürgen Bilz; Christoph Dr. Weckbecker; Klaus Dr. Huthmacher
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2002-06-11
Publication date: 2004-01-08
Also published as: EP1371642A1; US20040010164A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin durch Oxidation von Beta-Carotin oder davon abgeleiteten Carotinoiden mit konjugierten Doppelverbindungen.

Description

Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin durch Oxidation von Beta-Carotin oder davon abgeleiteten Carotinoiden mit konjugierten Doppelbindungen.
Stand der Technik
Canthaxanthin ist eines von vielen natürlichen Pigmenten und kommt in zahlreichen Tieren und Pflanzen vor. Es findet sowohl in der Aquakultur als auch in der Geflügelzucht seit langem als Rotfarbstoff eine breite Anwendung.

Bekannte Verfahren zur Darstellung von Canthaxanthin aus Beta-Carotin nutzen entweder Salze der Chlor- bzw. Bromsäure ( DE 2534805 ), Salze der Periodsäure ( DT 1793308 ) oder Manganoxide (Lu, Yu; Kuang, Binghai; Zhang, Bin, Fine Chemicals, China, 2000, 17, 74–76) als Oxidationsmittel. Für einen vollständigen Umsatz sind allerdings lange Reaktionszeiten oder hohe Überschüsse an Oxidationsmittel notwendig. Die beschriebenen Verfahren sind somit unwirtschaftlich und sicherheitstechnisch bedenklich.

In DT 1793308 wird laut Beispiel 1 Beta-Carotin mit 4 Äquivalenten Natriumperiodat und 2 Mol-% Iod in einem Zweiphasen-Gemisch aus Chloroform und Wasser zur Reaktion gebracht. Nach zwei Stunden Reaktionszeit erhält man durch Fällung Canthaxanthin in einer Ausbeute von 33,7%. Eine Aussage über den gewünschten all-trans-Anteil wird nicht gemacht.

DE 2534805 beschreibt in Beispiel 1 die Oxidation von Beta-Carotin mit zehn Äquivalenten Natriumchlorat unter Zusatz von katalytischen Mengen an Iod. Die Reaktion ist erst nach 36 Stunden (h) bei Raumtemperatur beendet und liefert nach Fällung 69,5% Canthaxanthin mit einem all-trans-Anteil von 82%. In Beispiel 2 kann die Ausbeute auf 78,5% gesteigert werden, wenn nicht weniger als 30 Äquivalente Natriumchlorat benutzt werden. Die Verwendung anderer Katalysatoren als Iod, wie z.B. Kaliumiodid oder Oxide von Elementen aus Gruppe Va, VIa oder VIIa lieferten schlechtere Ergebnisse.

In EP-A-1059290 gelingt es durch gleichzeitige Verwendung der Katalysatoren Iod und Kaliumiodid die Reaktionszeit auf 2 h bei vergleichbaren Ausbeuten zu reduzieren. Doch auch hier sind 15 Mol-Äquivalente des brandfördernden und bei höherer Temperatur zur Explosion neigenden Natriumchlorats notwendig. Nach Reaktionsende erhält man ein Gemisch, das 76% Canthaxanthin mit einem all-trans Anteil von 52% enthält.

Im Angesicht des Standes-der-Technik, wäre es wünschenswert ein Verfahren bereitzustellen, dass keine brandfördernden Chemikalien benötigt und trotzdem in kurzen Reaktionszeiten durchzuführen ist.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin, bei dem man die direkte Oxidation von Beta-Carotin oder einer der oben beschriebenen Vorläufer zu Canthaxanthin mit handelsüblichen Salzen von Hypohalogenischen Säuren oder die freigesetzten Hypohalogenischen Säuren, wie zum Beispiel, HOCl, HOI bzw. HOBr, und deren Zerfallsprodukte in vollständigen Umsätzen und guten Selektivitäten durchführen kann.

Insbesondere, ist die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin durch Oxidation von Beta-Carotin oder anderen Oxidationszwischenprodukten, in Gegenwart von

a) einem Oxidationsmittel,
b) einem Katalysator, und
c) einem inerten, organischen Lösungsmittels,

dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel ein Salz von Hypohalogenischen Säuren oder die durch Ansäuern der wässrigen Lösungen dieser Salze "in situ" freigesetzten Hypohalogenischen Säuren und deren Zerfallsprodukte einsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin beinhaltet die Oxidation von Beta-Carotin, Retro-Dehydrocarotin, Echinenon, Isozeaxanthin, Isocryptoxanthin, 4'-Hydroxyechinenon oder anderer Oxidationszwischenprodukte mit Salzen von hypohalogenischen Säuren oder die freigesetzten hypohalogenischen Säuren, wie zum Beispiel, HOCl bzw. HOBr, und deren Zerfallsprodukte, in einem pH von 4–8, in Gegenwart von Halogenen, wie Chlor, Brom, oder Iod, oder von Oxiden oder Oxosäuren der Elemente der Gruppen Va, VIa, oder VIIa, oder von Oxiden der Gruppe VIII des Periodensystems, oder deren Salze, und eines gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lösungsmittels bei niederen Temperaturen.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man freie Halogene Chlor, Brom oder Iod, oder die Alkali, Erdalkali oder Ammoniumsalze der entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren oder Oxide oder Oxosäuren von Selen oder von einem der Elemente der Gruppen Va, VIa, oder VIIa, oder eines Salzes dieser Oxosäuren oder durch Oxide der Elemente der Gruppe VIII als Katalysator einsetzt; in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels; dass man bei niedrigen Temperaturen arbeitet, und dass man als Oxidationsmittel entweder ein Salz der Hypochlorigen Säure, der Hypobromigen Säure oder der Hypoiodischen Säure oder die freigesetzten Säuren HOCl, HOBr bzw. HOI und deren Zerfallsprodukte selbst verwendet, und bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis 70°C arbeitet und als Ausgangsmaterial auch Echinenon oder andere Carotinoide mit niedrigerer Oxidationsstufe als Canthaxanthin verwendet.

Wesentliche Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den bisher bekannten Verfahren sind die Verwendung von preiswerter und sicherheitstechnisch vorzuziehender Chlorbleichlauge (NaOCl-Lösung in Wasser), der Einsatz von nur 4 Äquivalenten an Oxidationsmittel und die sehr kurzen Reaktionszeiten. Das Verfahren übertrifft in der Wirtschaftlichkeit damit alle bisher beschriebenen Methoden.

Die Ausgangsstoffe werden in Form von Lösungen der Oxidation unterzogen. Bevorzugt verwendet man Lösungen von 1 bis 40 g des zu oxidierenden Carotinoids in 1 Liter eines gegenüber den Reaktionspartnern inerten, organischen Lösungsmittels, das nicht mit Wasser mischbar ist.

Als inerte, organische Lösungsmittel kommen chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen, 1,1,2-Trichlorethylen, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol, Dialkylether, beispielsweise Diethylether, Din-propylether oder Schwefelkohlenstoff in Betracht. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Chloroform und Dichlormethan.

Als Oxidationsmittel kommen Salze der Hypochlorigen Säure oder der Hypobromigen Säure, insbesondere die Erdalkali-, Alkali- oder Ammoniumsalze oder die "in situ" hergestellten freien Säuren und deren Zerfallsprodukte, die beim Ansäuern der Salzlösungen entstehen in Betracht. Beispielhafte Oxidationsmittel sind Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit, Kaliumhypobromit, Natriumhypoiodit, oder Kaliumhypoiodit. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Natriumhypochlorit und Natriumhypobromit, wobei Natriumhypochlorit besonders bevorzugt ist.

Zerfallsprodukte sind beispielsweise freie Halogensäuren, wie Chlor-, Brom- oder Iodsäuren bei einem pH unter 7, oder deren Salze, wie Chlorate, Bromate oder Iodate bei einem pH über 7.

Die Oxidationsmittel werden zweckmäßigerweise in Form von wässrigen Lösungen mit einer Konzentration von 1 bis 15 Gew.-% zur Reaktionsmischung gegeben. Das Molverhältnis Oxidationsmittel zu Ausgangssubstanz liegt im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 5 : 1 Mol. Ein mehr als 10-father molarer Überschuss an Oxidationsmittel führt zu Verlusten in der Ausbeute.

Katalysiert wird die Oxidation durch die Halogene Chlor, Brom oder Iod, oder durch Oxide oder Oxosäuren von Selen, oder durch die Oxide oder Oxosäuren der Elemente der Gruppen Va, VIa, oder VIIa, oder Oxide der Gruppe VIII des Periodensystems, oder deren Salze.

Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Selendioxid, selenige Säure oder deren Salze, Selensäure oder deren Salze, Vanadiumpentoxid, Vanadate, Polyvanadinsäuren oder deren Salze, Heteropolysäuren des Vanadiums, insbesondere mit den Elementen Wolfram, Molybdän und Phosphor, oder deren Salze, Molybdäntrioxid, Molybdate, insbesondere Ammoniummolybdat, Polymolybdate, Heteropolysäuren des Molybdäns, insbesondere mit den Elementen Vanadium oder Phosphor, Wolframtrioxid, Wolframate, Polywolframsäuren oder deren Salze, Heteropolysäuren des Wolframs, insbesondere mit den Elementen Vanadium und Phosphor oder deren Salze, Mangandioxid, Nickeloxid, Osmiumtetroxid, oder deren Gemische. Bevorzugte Katalysatoren sind die freien Halogene Chlor, Brom, Iod und die Alkali, Erdalkali oder Ammoniumsalze der entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren, wie zum Beispiel Natrium-chlorid, -bromid oder -iodid, Kalium-chlorid, -bromid oder -iodid, oder Ammonium-chlorid -bromid oder -iodid, und Osmiumtetroxid. Insbesondere eignet sich elementares Iod und Kaliumiodid oder ein Gemisch aus beiden als Katalysator.

Der Katalysator wird in reiner Form oder in Lösung zugegeben, z.B, in dem Lösungsmittel, das zur Lösung des zu oxidierenden Carotinoids verwendet wurde, oder in Wasser. Ebenso kann der Katalysator "in situ" gebildet werden. Die Menge an Katalysator beträgt zweckmäßigerweise 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das zu oxidierende Carotinoid.

Wegen der thermischen Empfindlichkeit der Stoffe wird die Oxidation bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, wie zum Beispiel zwischen –10°C und 70°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 10°C.

Die Umsetzung verläuft in einem pH-Bereich, beginnend vom neutralen Gebiet bis zum leicht sauren pH-Wert. Vorzugsweise arbeitet man bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 8. Zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes werden Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure oder Puffergemische verwendet.

Die Reaktionsdauer beträgt je nach den gewählten Bedingungen 0,1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 5 Stunden. Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform benötigt man 1 Stunde, um Canthaxanthin in optimaler Ausbeute zu erhalten.

Um eine Oxidation des Canthaxanthins durch Einwirkung von Luftsauerstoff zu verhindern, führt man die Umsetzung unter Inertgasatmosphäre aus. Unter den Reaktionsbedingungen geeignete Inertgase sind Argon, Neon, Helium, Kohlendioxid, insbesondere Stickstoff.

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Zu 4 g Beta-Carotin in 270 mL Dichlormethan wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0–5°C eine Lösung aus 55 mg Iod in 30 mL Dichlormethan gegeben. Anschließend tropft man bei dieser Temperatur innerhalb von 30 min 20 mL Chlorbleichlauge (NaOCl, Gehalt ca. 12% aktives Chlor) zu. Die Chlorbleichlauge wird zuvor mit 1N H₂SO₄ schwach sauer gestellt (pH 6) und innerhalb von 10 min. eingesetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 30 min bei 0°C rühren. Während dieser Zeit färbt sich die organische Phase zunehmend dunkler. Man verdünnt mit Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 4,8 g des Rohproduktes mit einem Canthaxanthinanteil von 80 Flächenprozent. Der all-trans Anteil des Canthaxanthins ergibt sich mittels HPLC zu 71%. Zur Isomerisierung versetzt man den Rückstand mit 25 mL Aceton und 40 mg Iod und erwärmt solange zum Rückfluss, bis im HPLC kein Z-Isomerensignal mehr auftritt.
Das Canthaxanthin kann aus dem Reaktionsgemisch durch die Anwendung der üblichen Methoden zur Trennung von Bestandteilen eines Gemischs abgetrennt werden. Man kann beispielsweise die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernen und das Canthaxanthin durch Umkristallisation isolieren.
Beispiel 2
Zu 4 g Beta-Carotin in 270 mL Dichlormethan wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0–5°C eine Lösung aus 40 mg Natriumiodid in 10 mL Wasser gegeben. Anschließend tropft man bei dieser Temperatur innerhalb von 30 min 20 mL Chlorbleichlauge (NaOCl, Gehalt ca. 12% aktives Chlor) zu.
Die Chlorbleichlauge wird zuvor mit 1N H₂SO₄ schwach sauer gestellt (pH 6) und innerhalb von 10 min. eingesetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 30 min bei 0°C rühren. Während dieser Zeit färbt sich die organische Phase zunehmend dunkler. Man verdünnt mit Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 4.9 g des Rohproduktes mit einem Canthaxanthinanteil von 72 Flächenprozent. Der all-trans Anteil des Canthaxanthins ergibt sich mittels HPLC zu 65%. Zur Isomerisierung versetzt man den Rückstand mit 25 mL Aceton und 40 mg Iod und erwärmt solange zum Rückfluss, bis im HPLC kein Z-Isomerensignal mehr auftritt.
Analysenbedingung:

Säule: Inertsil C-8 5μ 250 × 4.6, 40°C, 1.0 ml/min
Solvens: Wasser/Methanol/THF von 10/1/9 bis 9/2/29
Detektor: UV/VIS 450 nm

Claims

Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin durch Oxidation von Beta-Carotin oder anderen Oxidationszwischenprodukten, in Gegenwart von a) einem Oxidationsmittel, b) einem Katalysator, und c) einem inerten, organischen Lösungsmittels dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel ein Salz von Hypohalogenischen Säuren oder die durch Ansäuern der wässrigen Lösungen dieser Salze "in situ" freigesetzten Hypohalogenischen Säuren und deren Zerfallsprodukte einsetzt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel ein Erdalkali-, Alkali- oder Ammoniumsalz der Hypochlorigen Säure, Hypobromigen Säure oder der Hypoiodigen Säure, oder der durch Ansäuern der wässrigen Lösungen dieser Salze "in situ" hergestellten freien Säuren und deren Zerfallsprodukte ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel "in situ" aus Natriumhypochlorit hergestellt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidationszwischenprodukte Retro-Dehydrocarotin, Echinenon, Isozeaxanthin, Isocryptoxanthin, oder 4'-Hydroxyechinenon sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es bei Temperaturen von –10°C bis 70°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen 0°C und 10°C beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte, organische Lösungsmittel chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dialkylether, oder Schwefelkohlenstoff ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte, organische Lösungsmittel Chloroform, Dichlormethan, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen, 1,1,2-Trichlorethylen, Benzol, Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol, Diethylether, Di-npropylether ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Chloroform oder Dichlormethan ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein Halogen, ein Oxid oder eine Oxosäure der Elemente der Gruppen Va, VIa, oder VIIa, oder ein Oxid der Gruppe VIII des Periodensystems, oder deren Salze, ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator elementares Chlor, Brom oder Iod ist oder ein Alkali, Erdalkali oder Ammoniumsalz der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure, ein Gemisch aus diesen oder Osmiumtetroxid.
Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator elementares Iod ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Oxidationsmittel zu Ausgangssubstanz von 1 : 1 bis 10 : 1 Mol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Molarverhältnis von Oxidationsmittel zu Ausgangssubstanz von 1 : 1 bis 5 : 1 Mol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das die Oxidation in einem pH von 4 bis 8 durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsdauer zwischen 0,1 und 10 Stunden beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsdauer 1 Stunde beträgt.