CN100396664C - 4，4’-二酮基-β-胡萝卜素衍生物的制备方法 - Google Patents
4，4’-二酮基-β-胡萝卜素衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了制备β-胡萝卜素衍生物如角黄素和虾青素的方法。该方法使用原位系统、采用亚硫酸盐、亚硫酸氢盐或酸式亚硫酸盐与溴酸盐结合产生次溴酸作为氧化剂。虾青素和角黄素获得了很好的产量，同时明显减少了反应时间。
Description
技术领域
本发明涉及分别将β-胡萝卜素和β-胡萝卜素衍生物如3，3’-二羟基-β-胡萝卜素(玉米黄质)直接氧化转化为4，4’-二酮基-β-胡萝卜素和3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β-胡萝卜素(虾青素)的方法。如此，可以从廉价的自然来源的原材料制备一种商业禽类饲料添加剂角黄素(裸藻酮，canthaxanthin)和一种商业鱼饲料添加剂虾青素。
背景技术
在商业上，虾青素是有重要经济价值的天然类胡萝卜素，它广泛用于水产业，赋予某些鱼类自然色彩，特别是鲑鱼和鳟鱼，因为这些鱼类不具备天然着色源。同样，角黄素是红色天然色素，用于禽类产业，赋予蛋黄和蛋壳色彩。这两种化合物都是合成制备。
通过全合成或藻类培养和细菌发酵制备虾青素(见例如，美国专利号6,022,701、6,015,684、5,972,642和5,935,808)。全合成制备虾青素费用昂贵，需要昂贵的原材料和试剂，并且非常费力。合成产生的同分异构体的完全混合物在自然界中通常不存在。藻类培养和细菌发酵产生的产品产量很低，其混合物含有不适合用作饲料添加剂的其它类胡萝卜素。同样，这些方法花费非常昂贵。
我们(美国专利申请号09/813,685)以前曾描述过将玉米黄质转化为虾青素，但是本发明方法提供了更简单的反应，并且产量更高。以前曾描述过将β-胡萝卜素合成转化成角黄素(美国专利号4,212,827)。然而，该方法使用了昂贵的碘化物试剂或分子溴以便完成氧化过程。本发明方法使用次溴化物代替分子溴，并且不需要上述引用专利中所用的5天的反应期。Masuda等人(Masuda等人，J.(1994)Org.Chem.59：5550-5555页)报告可以从NaBrO3和NaHSO3产生次溴酸(BrOH)。Sakaguchi等人(Sakaguchi等人(1997)Bull.Chem.Soc.Jpn.70：2561-2566页)报告可以在多种二醇的氧化反应中使用上述试剂以形成酮。但是，还没有关于在复杂生物分子如β-胡萝卜素和玉米黄质的氧化反应中使用次溴化物以形成商业上重要的色素的报告。本发明公开的方法较以前描述的方法的一个明显优点是明显减少了反应时间。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，描述了一种从β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物制备4，4’-二酮基衍生物的方法，包括在有机溶剂中将β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物与氧化剂溶液接触以便产生4，4’-二酮基衍生产物，其中通过将亚硫酸的钠盐或钾盐、亚硫酸氢的钠盐或钾盐或酸式亚硫酸的钠盐或钾盐的酸化水溶液与溴酸钠或溴酸钾水溶液混合而形成氧化剂。在一个实施方案中，β-胡萝卜素衍生物是玉米黄质，产物是虾青素。在一个可以选择的实施方案中，使用β-胡萝卜素，其产物是角黄素。
在所述方法的一个实施方案中，通过在由有机溶剂中的β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物和水溶液中的溴酸钠或溴酸钾组成的两相介质中加入选自亚硫酸钠或钾、亚硫酸氢钠或钾以及酸式亚硫酸钠或钾的酸化溶液形成氧化剂。在一个优选的实施方案中，通过将选自酸化亚硫酸钠或钾、酸化亚硫酸氢钠或钾以及酸化酸式亚硫酸钠或钾的水溶液与溴酸钠或溴酸钾水溶液混合形成氧化剂、然后将获得的混合液加入到β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物的有机溶剂中。在一个更优选的实施方案中，水溶液是酸性的。在一个优选的实施方案中，β-胡萝卜素衍生物是玉米黄质，而产物是虾青素。在一个可以选择的优选实施方案中，使用β-胡萝卜素，产物是角黄素。
在上述方法的优选实施方案中，有机溶剂是氯仿或二氯甲烷。
为了概述本发明与现有技术比较的优点，上面已经描述了本发明的某些目的和优点。当然，可以理解的是没有必要根据本发明任何特定的实施方案获得所有的这些目的或优点。因此，例如，本发明技术人员可以理解实施或实现的方式是获得这里描述的一种或一组优点或者使该种或该组优点最优化，而没必要获得如这里描述或推测的其它目的或优点。
从以下优选的实施方案的详细描述中可以看出，本发明进一步的方面、特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
虽然描述的实施方案代表了本发明优选的实施方案，可以理解在不背离本发明宗旨的情况下，本领域技术人员可以将其进行修改。本发明的范围仅仅根据所附的权利要求确定。
本发明涉及将β-胡萝卜素和β-胡萝卜素衍生物氧化转化成相应的4，4’-二酮基-β-胡萝卜素衍生物的方法。通过公开的方法可以容易地从β-胡萝卜素和玉米黄质制备有重要经济价值的化合物如角黄素和虾青素。该方法包括将有机溶剂中的玉米黄质或β-胡萝卜素与氧化剂接触，而所述的氧化剂是通过在溴酸盐水溶液中加入亚硫酸盐、亚硫酸氢盐或酸式亚硫酸盐形成的。在一个优选的实施方案中，所述的盐是钠盐或钾盐。
在一个实施方案中，反应溶剂是含卤素溶剂，溶液的pH值是酸性的。溴酸盐和亚硫酸盐可以在反应前混合，也可以在稍后的反应期间加入混合。在一个优选的实施方案中，玉米黄质或β-胡萝卜素是混合成浆或者溶解在氯仿和含有溴酸钠或溴酸钾的水溶液中的。慢慢加入亚硫酸氢钠水溶液引发反应。在另一个优选的实施方案中，通过混合溴酸钠和亚硫酸氢钠制备氧化剂水溶液，将该溶液加入到氯仿溶液或糊状玉米黄质或β-胡萝卜素中以引起反应。
本发明在形成其它类胡萝卜素化合物的4，4’-酮基基团中也具有某些用处。这些化合物包括但不限于：海胆酮、虾红素(astacene)、β，ε-胡萝卜-4-酮(phoenicopterone)、3-羟角黄素(3-羟裸藻酮)和3，3’-二羟海胆酮。
本发明涉及用氧化剂处理β-胡萝卜素和β-胡萝卜素衍生物的方法。进行烯丙基氧化反应的非限定性实例或在氧化反应中可以使用的试剂在Barry Trost和Ian Fleming编辑，“Comprehensive OrganicSynthesis(综合性有机合成)”，第7卷，Pergamon Press，New York，1991，83-117页，和Richard C.Larock“Comprehensive OrganicTransformations(综合性有机转化)”，Wiley-VCH，New York，1999，1207-1209页中有综述，在此引入以供参考。但是，这些条件中的大多数使敏感β-胡萝卜素结构产生实质或完全的降解。相反，在本发明的一个优选的实施方案中，以较好的产量实现了该敏感结构的双倍烯丙基氧化。优选地，通过在酸性条件下来自溴酸钠或钾和亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠的氧化剂的活性，可以将在乙醇部分含有或不含阻断基团的玉米黄质直接氧化成虾青素或虾青素衍生物。
在本发明的一个优选的实施方案中，该反应利用在第二层中氯化了的溶剂与加入到亚硫酸氢钠溶液中的溴酸钠或钾的水溶液层一起在两相体系中进行。在一个优选的实施方案中，有机溶剂是氯仿，水溶液的pH值为1-3。另外优选的，可以通过将溴酸钠或溴酸钾与亚硫酸钠的酸化溶液或亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠溶液一起混合制备和储存氧化溶液。优选地，获得的介质的pH值为1-3。
在一个可以选择的实施方案中，可以用β-胡萝卜素取代玉米黄质作为原材料，反应产物为角黄素。
在本发明的一个实施方案中，氧化剂与玉米黄质或β-胡萝卜素的比率在催化数量至2摩尔当量之间变化。术语“催化数量”是指低于反应中使用的玉米黄质或β-胡萝卜素的化学计算量的氧化剂数量。术语“化学计算量”是指反应中使用的试剂相对于选择性底物、分子或化合物的等摩尔比率或数量。
在本发明的一个实施方案中，反应在具有惰性有机溶剂层和水溶液层的两相体系中进行。有机层可以是任何惰性溶剂，但是优选使用氯仿或二氯甲烷。
在本发明的一个实施方案中，根据反应条件，玉米黄质或β-胡萝卜素与有机溶剂的比率在1∶10至1∶500之间变化。优选地，玉米黄质或β-胡萝卜素与有机溶剂的比率为1∶10至大约1∶200。
在一个实施方案中，反应在酸性条件下进行。在一个优选的实施方案中，反应介质的pH值可以为0-6。在一个最优选的实施方案中，pH值为1-3。可以使用任何非反应性酸调节酸度。在一个优选的实施方案中，通过加入硫酸增加酸度。
在本发明一个实施方案中，反应温度可以在0℃至50℃之间变化。在一个优选的实施方案中，反应是在10℃至40℃之间完成的。
本领域技术人员可以理解，在不背离本发明宗旨的情况下可以进行多种不同的修改。因此，应该清楚的认识到本发明的形式仅仅是为了阐明，而无意限制本发明的范围。
实施例1
氧化剂制备
搅拌情况下将3.2克溴酸钠溶解在24ml水中。在一个分离的烧瓶中，将1.6克亚硫酸氢钠溶解在24ml水中，混合溶液。形成的任何溴都允许蒸发。清澈、无色溶液用于以下的反应。
玉米黄质转化为虾青素
将55％纯度的天然来源的玉米黄质(0.275克，0.48毫摩尔)混合在10ml氯仿中成糊状。在室温下，加入1.6ml实施例1的氧化剂。将混合物快速搅拌30分钟后溶液分层，用5ml水洗涤有机层。有机层浓缩为5ml，加入20ml己烷，沉淀形成并过滤。将过滤物浓缩干燥，残留物溶解在5ml无水乙醇中。然后将溶解的残留物用4ml水洗涤。将混合物冷却至5℃并过滤。用20％乙醇水溶液洗涤固体，固体干燥产生0.14克(51％)的虾青素产品，其中含有超过30重量％的虾青素。
实施例2
玉米黄质转化为虾青素
在一合适的烧瓶中加入20克天然产品混合物，天然产品混合物中含有混合在200ml氯仿中成糊状的12.2克玉米黄质(21.4毫摩尔)。在该混合物中加入8.05克(53.3毫摩尔)溴酸钠溶液。在20℃-30℃的温度下在该混合物中滴加8ml通过将6.66克的偏亚硫酸氢钠溶解在24ml水中制备的溶液3小时。滴加完成后，反应混合物通过Celite筛过滤，水相分离。40-42℃下通过真空蒸发去除氯仿。将获得的微湿固体加入到190ml的温(50℃)95％乙醇中。搅拌混合物，慢慢冷却至-10℃。将获得的固体过滤并在真空下干燥，产生8.8克(72.14％)的虾青素产物，含有的虾青素超过25％。
实施例3
β-胡萝卜素转化为角黄素
在一烧瓶中装入0.5克的β-胡萝卜素和10ml氯仿。搅拌混合物形成溶液。在该溶液中加入1.6ml实施例1中描述的氧化剂溶液。将混合物搅拌1.5小时完成反应。使溶液分层，有机层用水洗涤1次，蒸发产生的残留物溶解在10ml的温乙醇中。将该乙醇溶液慢慢加入到50ml水中，形成沉淀，将沉淀过滤并干燥，产生纯度大约为80％的85％的角黄素。
Claims (8)
1.一种从β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物制备4，4’-二酮基衍生物的方法，它包括将有机溶剂中的β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物与氧化剂溶液接触以便产生4，4’-二酮基衍生产物，其中所述的氧化剂是通过将亚硫酸钠或钾盐、亚硫酸氢钠或钾盐或酸式亚硫酸钠或钾盐溶液的酸化水溶液与溴酸钠或溴酸钾水溶液混合而形成的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的β-胡萝卜素衍生物是玉米黄质，所述的产物是虾青素。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的氧化剂是通过将选自亚硫酸钠或钾、亚硫酸氢钠或钾以及酸式亚硫酸钠或钾的酸化溶液加入到两相介质中而形成的，其中所述两相介质包括在有机溶剂中的β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物和在水溶液中的溴酸钠或溴酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中通过将选自酸化亚硫酸钠或钾、酸化亚硫酸氢钠或钾以及酸化酸式亚硫酸钠或钾的水溶液与溴酸钠或溴酸钾水溶液混合而形成所述氧化剂，并将所获得的溶液加入到β-胡萝卜素或β-胡萝卜素衍生物的有机溶剂溶液中。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述的有机溶剂是氯仿或二氯甲烷。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述的β-胡萝卜素衍生物是玉米黄质，所述的产物是虾青素。
7.根据权利要求1所述的方法，其中使用β-胡萝卜素，所述的产物是角黄素。
8.根据权利要求3或4所述的方法，其中使用β-胡萝卜素，所述的产物是角黄素。
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