DE60106040T2

DE60106040T2 - Verfahren zur herstellung von dinatrium-2,2'-dithiobis(ethansulfonat)

Info

Publication number: DE60106040T2
Application number: DE60106040T
Authority: DE
Inventors: Jean-Bernard Cazaux; Eric Manginot; Marc Veyrat
Original assignee: BioNumerik Pharmaceuticals Inc
Current assignee: BioNumerik Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-07-18
Filing date: 2001-07-17
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2021-07-18
Also published as: FR2811987A1; JP2004533404A; EP1301477A1; AU7646001A; JP4936630B2; US20040024246A1; PT1301477E; ES2223895T3; DK1301477T3; US6936733B2; AU2001276460B2; CA2416007A1; ATE277900T1; WO2002006216A1; EP1301477B1; DE60106040D1; TR200402567T4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur industriellen Herstellung von Dinatrium-2,2'-dithiobis(alkylsulfonaten) und insbesondere von Dinatrium-2,2'dithiobis(ethansulfonat) (Dimesna).
Dimesna (ebenso wie sein Monomer Mesna) ist ein therapeutisches Mittel, das unter anderem als Schutzmittel geeignet ist, die an Patienten verabreicht werden, die an bestimmten Krebsarten leiden, um die toxische Wirkung von bestimmten Platinkomplexen, die in der Chemotherapie als cis-Platin verwendet werden, zu vermindern (cf. insbesondere die PCT-Patentanmeldung WO 98/14426).
Eine bestimmte Anzahl von Patentanmeldungen betrifft Verfahren zur Herstellung von Dimesna oder Mesna. Darunter kann insbesondere die PCT-Patentanmeldung WO 98/14426 genannt werden. Die Verfahren zur Herstellung von Dimesna oder von ähnlichen Produkten, die in dieser letzteren Patentanmeldung beschrieben sind, können durch das nachstehende Reaktionsschema zusammengefasst werden, wobei Hal ein Halogenatom darstellt und R₂ einen SO₃M- oder PO₃M₂-Rest darstellt, das Atom M Natrium, Kalium oder Wasserstoff sein kann, wobei es selbstverständlich ist, dass wenn das Reagens der allgemeinen Formel (IIb) eingesetzt wird, R₂ ausschließlich einen PO₃M₂-Rest darstellt:
Bei diesem Verfahren wird die Synthese-Zwischenstufe der allgemeinen Formel (III) nicht isoliert und ergibt durch Erhitzen in Gegenwart von Sauerstoff direkt das Disulfid der allgemeinen Formel (Ia).
Ein weiteres Zugangsverfahren zu den symmetrischen Disulfiden, wie Dimesna, ist in Phosphorus, Sulfur and Silicon (1994), 95-96, 351-352, beschrieben. Dieses Verfahren kann durch das folgende Syntheseschema zusammengefasst werden, wobei (BTS)₂ 2-Mercaptobenzotriazoldisulfit darstellt:
Dennoch besteht ein häufiges Problem bei der Synthese von Mesna oder Dimesna im Vorliegen von zahlreichen Verunreinigungen in dem erhaltenen Mesna oder Dimesna, im allgemeinen Salze, wie Natriumbromid, oder Salze des Acetat-Typs, die bei den bis jetzt angewandten Herstellungsverfahren entstehen. Die Beseitigung dieser Verunreinigungen, um ein brauchbares Produkt zu erhalten, bei der Herstellung von Dimesna bedeutet einen beträchtlichen Zeit- und Geldverlust.
Die Anmelderin hat nun ein neues Verfahren bereitgestellt, durch das sich Dinatrium-2,2'-dithiobis(alkylsulfonate) und insbesondere Dimesna in einer Form erhalten lassen, die von Verunreinigungen, die bei den bis jetzt eingesetzten Verfahren entstehen, frei ist.
Dieses neue Verfahren zur industriellen Herstellung von Dinatrium-2,2'-dithiobis(alkylsulfonaten) ist in dem nachstehenden Reaktionsschema zusammengefasst:
In dem vorstehenden Schema bedeutet Hal ein Halogenatom und vorzugsweise ein Bromatom, M bedeutet ein Natrium- oder Kaliumatom, und n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 2. Die Schritte (a) und (c) werden vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt. Vorzugsweise stellt M ein Natriumatom dar.
Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur industriellen Herstellung eines Disulfids der allgemeinen Formel (I)
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte umfasst:

(a) Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei Hal ein Halogenatom ist, mit einem Thiolaceat der allgemeinen Formel CH₃COSM, wobei M ein Natrium- oder Kaliumatom darstellt;
(b) Umsetzung des in Schrit (a) erhaltenen Thiolacetats mit einer Base und anschließende Neutralisation mit einer Säure; und
(c) Umsetzung des intermediär erhaltenen Natriummercaptoalkylsulfonats der allgemeinen Formel (III)
mit Sauerstoff, um das Disulfid der allgemeinen Formel (I) zu ergeben;
(d) Zugabe von Ethanol zu dem in Schritt (c) erhaltenen Reaktionsgemisch, Erhitzen, um die Niederschläge zu solubilisieren, anschließend Abkühlen und Waschen des erhaltenen Feststoffs mindestens 1 Mal mit Ethanol.

Das Natriumthiolacetat CH₃COSNa von Schritt (a) des vorstehenden Verfahrens kann durch Umsetzung von Thiolessigsäure mit einer Base mit einem Metall M als Gegenion, beispielsweise NaOH oder KOH, wenn M Na bzw. K darstellt, erhalten werden. Vorzugsweise ist das Metall M Natrium. Auch wird die Reaktion von Schritt (a) vorzugsweise unter Erhitzen auf eine Temperatur über Umgebungstemperatur, beispielsweise auf eine Temperatur von 25 bis 100 °C, insbesondere von 75 und 85 °C, durchgeführt.
In Schritt (b) des vorstehenden Verfahrens ist die zur Hydrolyse des intermediär erhaltenen Thiolacetats bestimmte Base vorzugsweise NaOH oder KOH. Angesichts des exothermen Charakters der Reaktion wird das nach Schritt (a) erhaltene Reaktionsmedium vorzugsweise auf eine Temperatur abgekühlt, die der Umgebungstemperatur näher (sogar darunter) ist als die Temperatur von Schritt (a) (wenn beispielsweise die für Schritt (a) bevorzugte Temperatur 75 bis 85 °C beträgt, wird Schritt (b) vorzugsweise mit einer Anfangstemperatur von 45 bis 55 °C oder auch bei einer Teemperatur von 0 bis 45 °C durchgeführt). Der pH-Wert des Reaktionsmediums am Ende dieses Schritts beträgt 6 bis 8, vorzugsweise 6,5 bis 7,5 und noch mehr bevorzugt 7 bis 7,2. Die Säure, die eingesetzt wird, um den pH auf einen in etwa neutralen Wert zu bringen, ist vorzugsweise Essigsäure, allerdings kann auch jede geeignete Säure eingesetzt werden.
In Schritt (c) des vorstehenden Verfahrens wird das Reaktionsmedium vorzugsweise auf eine Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur erhitzt, beispielsweise auf eine Temperatur von 30 bis 90 °C, insbesondere 50 bis 60 °C. Der Sauerstoff wird vorzugsweise bei einem Druck von 0 bis 5 bar und noch mehr bevorzugt bei Atmosphärendruck durch das Reaktionsmedium hindurch gesprudelt. Anstelle von Sauerstoffgas kann alternativ oxygeniertes Wasser in einer in etwa stöchiometrischen Menge eingesetzt werden. Die Reaktion läuft vorzugsweise für eine Dauer von 2 bis 10 h und mehr, beispielsweise 8 h, ab (wobei diese Dauer vor allem durch die Dauer der Umsetzung vorgegeben ist, deren tatsächliches Ende beispielsweise durch HPLC, Dünnschichtchromatographie oder durch jedes andere Mittel, das dem Fachmann offensichtlich geeignet erscheint, verifiziert werden kann). Am Ende von Schritt (c) wird das Reaktionsmedium gegebenenfalls filtriert, beispielsweise über ein Filter mit einer Maschenweite eines Durchmessers von 0,5 bis 5 μm und vorzugsweise mit einer Maschenweite von 0,5 bis 1 μm.
In Schritt (d) des vorstehenden Verfahrens ist das zugesetzte Volumen an Ethanol eine Funktion des Volumens V des nach Schritt (c) erhaltenen. Reaktionsmediums und ist vorzugsweise das 0,8- bis 1,2-fache des in Schritt (c) erhaltenen Reaktionsvolumens und mehr bevorzugt das 0,9- bis 1,1-fache dieses Volumens. Das nach Zugabe von Ethanol erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur erhitzt, die zur Solubilisierung der Niederschläge ausreicht. Diese Temperatur kann beispielsweise 60 bis 70 °C betragen. Das Abkühlen der so erhaltenen Lösung erfolgt vorzugsweise langsam, und die Lösung wird vorzugsweise mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Immer noch bevorzugt, wird die Lösung anschließend auf eine Temperatur von 0 bis 40 °C, mehr bevorzugt von 0 bis 10 °C abgekühlt und wird mindestens 30 min, beispielsweise 1 h, bei dieser Temperatur gehalten. Nach einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das erste Waschen mit Hilfe eines Ethanol/Wasser-Gemisches durchgeführt, wobei das Verhältnis des Gemisches größer ist als 2 Volumina Ethanol auf 1 Volumen Wasser und beispielsweise 3 Volumina Ethanol auf 1 Volumen Wasser beträgt.
Am Ende von Schritt (d) kann das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Eindampfen unter Entlüften getrocknet und die Abwesenheit von restlichem Ethanol/Wasser durch NMR verifiziert werden. Alternativ kann dieses Produkt unter reduziertem Druck oder durch jedes andere geeignete, dem Fachmann bekannte Verfahren getrocknet werden.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel (I) so, dass n = 0 bedeutet, und ist demnach Dimesna.
Wenn nicht anderweitig definiert, besitzen sämtliche angewandten Fachbegriffe hier die gleiche Bedeutung wie diejenige, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung geläufig sind. Ferner sind sämtliche Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, sämtliche Patentschriften und alle anderen Druckschriften, die hier erwähnt sind, hiermit als Referenz mit umfasst.
Das folgende Beispiel ist zur Erläuterung der vorstehenden Verfahren angegeben und darf keinesfalls als eine Einschränkung des Umfangs der Erfindung betrachtet werden.
BEISPIEL
Herstellung von Dinatrium-2,2'-dithiobis(ethansulfonat) (Dimesna)
Bei der nachstehenden Vorgehensweise, entspricht eine Temperatur, wenn ihr vorangestellt "etwa "erwähnt ist, einem Temperaturintervall von ±5 °C um die angegebene Temperatur.
In einem zweiten Reaktionsgefäß R' wird 1 kg Natriumbromethansulfonat (1,16 Äq.) vorgelegt. Die Lösung des Reaktionsgefäßes R wird dem Inhalt des zweiten Reaktionsgefäßes zugesetzt. Das Reaktionsgefäß R wird mit 0,1 1 filtriertem Wasser gespült, und das Spülwasser dem Inhalt des Reaktionsgefäßes R' zugesetzt. Das Gemisch des Reaktionsgefäßes R' wird auf eine Temperatur von etwa 80 °C gebracht und bei dieser Temperatur etwa 1 h 30 min gerührt. Das tatsächliche Ende der Reaktion wird durch HPLC verifiziert. Die Lösung wird nun auf etwa 50 °C abgekühlt.
In einem anderen Reaktionsgefäß wird eine Sodalösung durch Mischen von 2 1 filtriertem Wasser und 1,36 kg Sodapulver hergestellt. Die erhaltene Lösung wird bei etwa 20 °C homogenisiert. Diese Lösung wird in das Reaktionsgefäß R' einlaufen gelassen, wobei eine exotherme Reaktion hervorgerufen wird. Das Reaktionsmedium wird etwa 30 min gerührt. Das tatsächliche Ende der Reaktion wird durch HPLC geprüft. Das Gemisch des Reaktionsgefäßes R' wird nun auf eine Temperatur von etwa 55 °C gebracht.
Wiederum in einem anderen Reaktionsgefäß wird eine Essigsäurelösung durch Mischen von 0,3 1 filtriertem Wasser und 0,3 1 Essigsäure hergestellt. Diese Lösung wird in das Reaktionsgefäß R' einlaufen gelassen. Wenn bei der Prüfung festgestellt wird, dass der pH 7,0 bis 7,2 beträgt, wird Sauerstoff durch das Reaktionsmedium gesprudelt, wobei die Temperatur des so erhaltenen Gemisches in dem Reaktionsgefäß R' konstant bei etwa SS °C gehalten wird. Nach 8 h Kontakt wird der pH erneut kontrolliert und das tatsächliche Ende der Reaktion durch HPLC geprüft (wenn die Reaktion nicht beendet ist, wird weiterhin Sauerstoff solange wie notwendig bei einer Temperatur von etwa 45 °C hindurch gesprudelt). Das Reaktionsmedium wird nun über ein Filter einer Maschenweite von etwa 1 μm filtriert.
Dann wird dem nach der Filtration erhaltenen Gemisch Ethanol in einem Volumen zugesetzt, das dem Volumen des Reaktionsmediums entspricht, und kräftig gerührten. Gegebenenfalls bilden sich Niederschläge, die in diesem Fall durch Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 65 °C solubilisiert werden. Das Gemisch wird nun nach und nach auf etwa 20 °C abgekühlt und kann gegebenenfalls eine Nacht bei 20 °C stehen gelassen werden. Das erhaltene Gemisch wird nun auf etwa 5 °C abgekühlt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Suspension wird anschließend luftgetrocknet.
In einem gesonderten Reaktionsgefäß wird eine ethanolische Lösung durch Mischen von 0,1875 l filtriertem Wasser und 0,5625 l Ethanol hergestellt. Diese, bei einer Temperatur von etwa 20 °C homogenisierte Lösung wird zum Waschen des "Kuchens" verwendet, der durch die Lufttrocknung der vorhergehenden Suspension erhalten wird. Der "Kuchen" wird noch mit 0,75 l Ethanol gewaschen, anschließend wird der Feststoff bei 60 °C unter Entlüften getrocknet, bis NMR kein Vorliegen von Ethanol mehr zeigt. Somit werden 0,70 kg Dimesna gewonnen.

Claims

Verfahren zur industriellen Herstellung eines Disulfids der allgemeinen Formel (I)
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden, aufeinanderfolgenden Schritte umfasst: (a) Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei Hal ein Halogenatom ist, mit einem Thiolaceat der allgemeinen Formel CH₃COSM, wobei M ein Natrium- oder Kaliumatom darstellt; (b) Umsetzung des in Schritt (a) erhaltenen Thiolacetats mit einer Base und anschließende Neutralisation mit einer Säure; und (c) Umsetzung des intermediär erhaltenen Natriummercaptoalkylsulfonats der allgemeinen Formel (III)
mit Sauerstoff, um das Disulfid der allgemeinen Formel (I) zu ergeben; (d) Zugabe von Ethanol zu dem in Schritt (c) erhaltenen Reaktionsgemisch, Erhitzen, um die Niederschläge zu solubilisieren, anschließend Abkühlen und Waschen des erhaltenen Feststoffs mindestens 1 Mal mit Ethanol.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass M in Schritt (a) ein Natriumatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (b) NaOH ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (d) zugesetzte Volumen an Ethanol dem 0,8- bis 1,2-fachen des in Schritt (c) erhaltenen Reaktionsvolumens entspricht.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (d) zugesetzte Volumen an Ethanol dem 0,9- bis 1,1-fachen des in Schritt (c) erhaltenen Reaktionsvolumens entspricht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Waschen in Schritt (d) einen ersten Waschschritt mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch umfasst, wobei das Verhältnis des Gemisches größer ist als 2 Volumina Ethanol auf 1 Volumen Wasser.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Waschen in Schritt (d) einen ersten Waschschritt mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch umfasst, wobei das Verhältnis des Gemisches 3 Volumina Ethanol auf ein Volumen Wasser beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass auf Schritt (c) eine Filtration des Reaktionsmediums über ein Filter mit einer Maschenweite von 0,5 bis 5 μm folgt, die vor Schritt (d) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Filter eine Maschenweite von 0,5 bis 1 μm aufweist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass n = 0 bedeutet.