DE60029926T2 - Methoden und geräte zur applikation von substanzen in brustmilchgänge - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Das Gebiet dieser Erfindung betrifft die Abgabe von Mitteln an Brustmilchgänge.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Die Arzneistoffabgabe an Brustkrebspatienten und Patienten, die andere mit der Brust verbundene Zustände aufweisen, die einen therapeutischen Eingriff erfordern, war auf die systemische Verabreichung der verordneten Arzneistoffe beschränkt, wobei hier der klare Nachteil ist, dass der ganze Körper wegen eines Zustandes behandelt wird, der in der Brust lokalisiert ist. Obwohl systemische Antibiotika für Mastitis (Infektion im Brustgang) vernünftige Behandlungen sind, und obwohl in den Fällen, in denen Brustkrebs metastasiert, eine systemische Verabreichung ebenfalls vernünftig ist, existieren jedoch Zustände, die auf das Brustgewebe beschränkt sind und die am wirksamsten durch lokale Verabreichung behandelt werden könnten.
  • Ein lokaler chirurgischer Eingriff ist bei der Behandlung von lokalisiertem Brustkrebs üblich, wie es durch die weitverbreitete Praxis der Feinnadelbiopsien (Fine Needle Biopsies = FNAs), der Lumpektomie (Brustgeschwulstentfernung) und einer Teilmastektomie bewiesen wird. Oftmals wird im Anschluss an eine Lumpektomie oder an eine Teilmastektomie das Brustgewebe unterstützend bestrahlt. Solche Verfahren zerreißen im Allgemeinen das Brustgewebe und bieten in jedem Falle keine Möglichkeit für eine lokale Abgabe eines therapeutischen Mittels an die Brust.
  • Diagnostische Verfahren wurden entwickelt, die das Sammeln von Duktus- bzw. Milchgangflüssigkeit einschließen, in einigen Fällen durch Kanülieren oder Katheterisieren eines Brustganges bzw. Brustmilchganges, um eine solche Flüssigkeit für eine zytologische oder Marker-Analyse zu sammeln. Ursprünglich wurde die Gewinnung von Duktus-Flüssigkeit durch Sammeln der Flüssigkeit aus einem spontanen Ausfluss aus der Brustwarze erleichtert und später durch eine Brustwarzenabsaugung. Papanicolaou et al., (1958), Cancer, 11: 377–409 beschreibt eine exfoliative Zytologie aus einem spontanen Ausfluss aus der Brustwarze der humanen Brustdrüse und beschreiben ihren Wert in der Diagnose von Brustkrebs. Goodson WH & King EB, Kapitel 4: Discharches and Secretions of the Nipple, The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases (1998), 2. Ausg. Bd. 2, Bland & Kirby, Hgs. W. B. Saunders Co, Philadelphial, PA, Seiten 51–74, beschreibt einen Ausfluss aus der Brustwarze und die Art und Weise, in der dieser verwendet wurde, um die Zustände bzw. Erkrankungen der Brust zu charakterisieren. Ein Brustwarzenabsaugungs-Zytologie für die Studie von Brustkrebsvorläufern ist in King et al., (1983) Journal of the National Cancer Institute 71(6): 1115–1121 beschreiben. Eine zytologische epitheliale Hyperplasie und atypische Hyperplasie, die in Brustwarzenabsaugflüssigkeit diagnostiziert wurden, sind in einer Studie mit 2.701 Frauen mit dem erhöhten Risiko von Brustkrebs assoziiert, wie in Wrensch et al., (1992) Am. J. Epidemiology, v. 135(2): 130–141, beschrieben ist. Die Brustwarzenabsaugflüssigkeit wird als ein viel versprechendes, nicht-invasives Verfahren zum Identifizieren zellulärer Marker des Brustkrebsrisikos in Sauter et al., (1997) British Journal of Cancer 76(4): 494–501 identifiziert.
  • Eine Diagnose unter Verwendung von Milchgangflüssigkeit, die durch Zugriff auf den Milchgang mit einer Lumen-basierten Vorrichtung wiedergewonnen wurden, wie beispielsweise einem Katheter oder einer Kanüle, ist von Sartorius et al., (1977) beschrieben worden, der eine zytologische Auswertung der Brustflüssigkeit vorgeschlagen hat, die unter Verwendung von Haar-artigen Einfach-Lumenkathetern zum Nachweis von Brustkrebs gewonnen wurde, wie im Journal of the National Cancer Institute 59(4): 1073–1080, beschrieben ist. Love und Barsky, (1996) Lancet 348(9033): 997–999, demonstrierten die Gewinnung von Ductus-Flüssigkeit bzw. Milchgangflüssigkeit durch Brustmilchgangendoskopie unter Verwendung einer Einfach-Lumenvorrichtung zur Untersuchung der Stadien kanzeröser Brusterkrankungen.
  • Eine Firma mit dem Namen Diagnostics Inc., gegründet 1968, erzeugte Vorrichtungen zur Gewinnung von Brustmilchgangsflüssigkeit zur zytologischen Auswertung. Die Vorrichtungen schließen eine Brustwarzenabsaugungsvorrichtung, um NAF aus Patienten zu sammeln und Einfach-Lumenkatheter ein, um Ductus-Flüssigkeit zu gewinnen. Die Vorrichtungen wurden vor dem 28. Mai 1976 zum Zwecke der Sammlung von Brustmilchgangsflüssigkeit zur zytologischen Auswertung verkauft.
  • WO 99/55384 beschreibt Verfahren zur Ductus-Spülung unter Verwendung von dualen Lumenkathetern zum Infundieren einer Waschflüssigkeit durch das Infusionslumen und die Gewinnung von Ductus-Flüssigkeit, die sich mit der Waschflüssigkeit vermischt und die durch das Sammelvolumen eines dualen Lumenkatheters gesammelt wird. WO 00/39557 beschreibt einen dualen Lumenkatheter zur Abgabe und Gewinnung von Ductus-Flüssigkeit zur Diagnose. WO 00/51666 beschreibt eine Mehrfachvorrichtung zur Lumen-basierten Abgabe eines therapeutischen Mittels an mehrere Brustgänge an einer einzigen Brust zum selben Zeitpunkt.
  • Während eine Kanülierung und Katheterisierung geeignete Mittel zur diagnostischen Gewinnung von Brustmilchgangsflüssigkeit sind und ebenfalls vernünftige Ansätze zur intraductalen Abgabe therapeutischer Mittel, wäre es ein großer Vorteil, die intraductalen Abgabevorrichtungen und Modalitäten zu verbessern, die für Patienten verfügbar sind, die lokalisierte Brusterkrankungen aufweisen, für die die sicherste, am wenigsten toxische und effektivste therapeutische Verabreichung intraductal ist.
  • Die vorliegende Erfindung verbessert die bestehende und sich weiterentwickelnde intraductale Therapie durch Bereitstellung alternativer intraductaler Abgabevorrichtungen und Modalitäten und durch Ausweitung der Nützlichkeit und der Ausübung der gegenwärtig bekannten und beschriebenen intraductalen Abgabemodalitäten unter Verwendung einer ductalen Katheterisierung und einer ductalen Kanülierung.
  • Relevante Literatur
  • US-Patent Nr. 5763415 von Sukumar offenbart prophylaktische und therapeutische Verfahren zur Behandlung des Milchgangepithels eines Brustmilchganges durch Behandlung des Milchganges mit einem das Epithel zerstörenden Mittel und beansprucht ein Verfahren zur Behandlung des Ductus-Epithels einer Brustdrüse prophylaktisch oder therapeutisch für Krebs durch Ductus-Kanülierung eines Milchganges und Verabreichung eines Vektors, der Thymidinkinase umfasst, an den Milchgang und sein Prodrug Ganciclovir.
  • US-Patent Nr. 4981692 auf den Namen Popescu et al. offenbart und beansprucht ein Verfahren zur Behandlung von Infektionen in einem Tier (insbesondere Rinder) durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aminoglycosids in Liposom-Form durch intramammäre Infusion.
  • Die US-Patente Nr. 4202329 und 4365632 auf den Namen Kortum offenbaren ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Stimulierung der Immunresistenz durch Einführung zumindest eines relativ kleinen festen untoxischen, im Wesentlichen nicht biologisch abbaubaren Körpers, der eine unspezifische Antigen-Wirkung aufweist, in jede Drüsenzisterne des Euters. Das kontinuierliche Vorhandensein des unspezifischen Antigenkörpers induziert eine Immunresistenz, die eine Zunahme der Anzahl und Aktivität phagozytischer Zellen im Euter einschließt, was wiederum einen Schutz gegen eine Bakterieninvasion ohne Verschlechterung der Milchqualität bereitstellt. US-Patent Nr. 4202329 beansprucht ein Verfahren zur Hemmung einer bakteriellen Infektion durch Verwendung dieses Verfahrens und dieser Vorrichtung.
  • US 4340054 offenbart einen Verteiler, der eine solche Größe, Form und Anpassung aufweist, dass Arzneistoffe in Körperhöhlen und Körperöffnungen verteilt werden, für Anwendungen, die eine orale Verabreichung, intramuskuläre Implantate, intrauterine, vaginale, zervikale, rektale, nasale, Ohr- und dermale Anwendungen einschließen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung und einen Kit wie in den beigefügten Ansprüchen definiert bereit. Die Offenbarung betrifft ebenfalls Verfahren zur Behandlung eines Zustandes der Brust durch Etablieren einer temporären Zugangsbahn zu einem Brustmilchgang und die Abgabe eines Mittels durch die Spur bzw. den Gang an den Milchgang über die Zeit hinweg, wobei über eine definierte Zeitspanne hinweg eine spezifische Menge eines Mittels in einer relativ konstanten Rate bzw. Geschwindigkeit abgegeben wird. Das Etablieren einer Spur bzw. Bahn kann das Anordnen einer innenliegenden Einheit, die ein Reservoir im Milchsäckchen des Brustmilchganges umfasst, mit einer Leitung oder Röhre (oder Leine oder Leitung) an die Brustwarzenoberfläche zur Gewinnung oder Wiederaufladung der Einheit umfassen. Die Offenbarung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes der Brust, umfassend das Anordnen eines Implantates in einer Brust während eines chirurgischen Eingriffs an der Brust (das Implantat umfasst ein Reservoir) und die Abgabe eines Mittels aus dem Reservoir an den Milchgang über eine Zeitspanne hinweg, wobei über eine definierte Zeitspanne eine spezifische Menge Mittel in einer relativ konstanten Rate abgegeben wird. Die Offenbarung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes der Brust, das den Zugang zu einem Brustmilchgang und die Abgabe eines Mittels, das eine Zeit-Verzögerungsformulierung umfasst, an den Milchgang zur Abgabe des Mittels über eine Zeitspanne hinweg in den Milchgang umfasst, wobei über eine definierte Zeitspanne eine spezifische Menge Mittel in einer relativ konstanten Rate abgegeben wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Vorrichtungen zur Abgabe eines Mittels an einen Brustmilchkanal über die Zeit hinweg bereit, das das Anordnen einer innenliegenden Einheit, die ein Reservoir in einem Milchgang umfasst oder das Anordnen einer Einheit an der Brustwarzenoberfläche umfasst, die einen Zugang zu dem Milchgang aufweist (beispielsweise eine Reißnagelkopfkonfiguration). Eine Leitung, Leine oder Röhre kann mit dem Reservoir verbunden sein, um das Mittel an den Brustmilchgang (beispielsweise mit dem Reißnagelkopf) abzugeben, oder eine Leitung, Leine oder Röhre kann an eine innenliegende Einheit angeschlossen sein, die ein Reservoir umfasst, für den Zweck der Wiederbefüllung oder Gewinnung einer gebrauchten innenliegenden Einheit. In jedem Falle setzt das Reservoir in der Einheit (entweder innenliegend oder an der Brustwarzenoberfläche befindlich) das Mittel an den Milchgang über die Zeit hinweg frei.
  • Das abgegebene Mittel kann ein therapeutisch wirksames Mittel sein, einschließlich beispielsweise irgendeines Mittels, das zur Behandlung des identifizierten Zustands der Brust geeignet ist, einschließlich beispielsweise irgendeines Anti-Krebsmittels, irgendwelcher prophylaktischer Mittel oder irgendeines Mittels zur Behandlung irgendeines anderen Zustandes der Brust oder zur Prophylaxe gegen einen Zustand der Brust. Somit kann beispielsweise das Mittel, wenn es ein Anti-Krebsmittel ist, beispielsweise einen Modulator der Östrogenaktivität, ein zytostatisches Mittel oder ein zytotoxisches Mittel einschließen. Das Mittel kann ebenfalls beispielsweise einen Antikörper, ein Peptid, ein Polypeptid, eine Nucleinsäure, ein Polynucleotid, ein kleines organisches Molekül, ein Makromolekül, ein Polymer, ein Kohlenhydrat oder ein Lipid einschließen. Das Mittel kann so formuliert werden, dass es über die Zeit hinweg in einem Brustmilchgang freigesetzt wird. Das Mittel kann an das Milchsäckchen des Brustmilchganges für eine Freisetzung in den Rest des Ductus-Systems von dort aus abgegeben werden, oder das Mittel kann an irgendeinen Teil des Brustmilchganges abgegeben wer den, beispielsweise einschließlich des Ductus-Lumens des Ductus-Systems und ebenfalls an die terminale lobuläre Ductus-Einheit.
  • Die Erfindung schließt ebenfalls Kits ein, die eine hierin beschriebene Vorrichtung aufweisen, zur Abgabe eines Mittels an einen Brustmilchgang. Die Kits können weiterhin ein Mittel oder Mittel einschließen, das hierin zur Abgabe an einen Brustmilchgang beschrieben wurde.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt einen Querschnitt zweier Brustmilchgänge in einer Brust.
  • 2 zeigt die externe Abgabevorrichtung, die Zugang zu zwei Brustmilchgängen aufweist.
  • 3 zeigt eine innenliegende Einheit mit einer Leine, die in einem Milchgang verbleibt.
  • 4 zeigt eine innenliegende Einheit, die eine osmotische Pumpe ist, die eine atraumatische Einführform aufweist und die eine Leine zur Brustwarzenoberfläche aufweist, und im Milchgang verbleibt.
  • 5 zeigt die durch Katheter geleitete intraductale Abgabe einer innenliegenden Einheit mit einer Leine.
  • 6 zeigt die Integration einer Katheterspitze mit einer atraumatischen innenliegenden Einheit.
  • 7 zeigt den Schaltkreis für einen Mikrochip zur Herstellung einer kokonartigen innenliegenden Einheit zur intraductalen Abgabe eines Mittels.
  • 8 zeigt einen Mikrochip in einem atraumatisch geformten Kokon, der zur Abgabe an einen Milchgang vorgesehen ist, und der zur Wiedergewinnung und zur Wiederbefüllung eine Leine aufweist.
  • 9 zeigt einen biologisch abbaubaren Stopfen in den Milchgängen.
  • 10 zeigt Röhren in den Milchgängen zum häufigen Zugang zu den Milchgängen mit einem Katheter-artigen Instrument.
  • Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
  • Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind zu Veranschaulichungszwecken dargestellt und sollen keinesfalls als einschränkend aufgefasst werden.
  • Das offenbarte Verfahren zur Behandlung eines Zustands der Brust umfasst das Etablieren eines temporären Zugangs zu einem Brustmilchgang; und die Abgabe eines Mittels auf diesem Wege an den Milchgang über eine Zeitspanne hinweg, wobei über eine definierte Zeitspanne eine spezifische Menge an Mittel in einer relativ konstanten Geschwindigkeit abgegeben wird. Der Brustzustand kann irgendein Brustzustand sein, beispielsweise Brust-Präkrebs oder Krebs. Brustkrebs schreitet durch voneinander getrennt prämaligne und maligne Zellstadien voran: normales Milchgangepithel, atypische Ductus-Hyperplasie, Ductus-Karzinom in situ (DCIS) (einschließlich niedriggradigem DCIS und hochgradigem DCIS) und letztendlich ein invasives Ductus-Karzinom. Die Trennlinie zwischen Krebs und Präkrebs wird auf dem Gebiet unterschiedlich definiert, jedoch kann Präkrebs solche Zustände bis zu einer niedergradigen DCIS einschließen und Krebs kann hochgradige DCIS und invasives Karzinom einschließen. Der Zustand der Brust (insbesondere Brust-Präkrebs oder Krebs) kann durch Mammogramm, physikalische Überprüfung der Brust, MRI (Magnetresonanzbildgebung), Analyse einer Brustwarzenabsaugflüssigkeit für abnormale Zellen, Ductus-Spülung der Brust oder andere Mittel zum Identifizieren des Zustands identifiziert werden. Vorzugsweise kann das Verfahren zum Identifizieren des Zustandes Informationen bereitstellen, die zu einer Erkenntnis führen, in welchem Brustmilchgang oder -milchgängen der Zustand lokalisiert ist. Der Zustand kann in der Brust im Milchgang-Lumen oder in der lobulären terminalen Ductaleinheit (TDLU) entstehen.
  • Die Etablierung eines zeitweiligen Zugangsweges zum Brustgang kann auf mehreren Wegen erreicht werden. Temporär bedeutet eine Zeitspanne einer Behandlungsvorschrift und kann Stunden, Tage, Wochen, Monate oder Jahre bedeuten oder irgendeine Zeitspanne, die nicht als permanenter Zugang zum Milchgang angesehen werden kann. In einer einfachen Ausfüh rungsform kann der Zugangsweg eine Röhre oder ein Lumen sein, das im Milchgang an der Milchgangöffnung angeordnet ist und sich in den Ductus-Lumen für eine kleine Distanz hinein erstreckt (beispielsweise von ungefähr 5 mm bis ungefähr 12 mm), wodurch dem praktizierenden Arzt eine Passage für Katheter- oder Kanülen-basierte Abgabe eines Mittels auf regulärer Basis bereitgestellt wird. Der Zugang kann beispielsweise täglich, wöchentlich oder monatlich oder irgendein Zeitintervall sein, das für die Dosierungsvorschrift und das Ziel der Erleichterung einer effektiven Behandlung geeignet ist (beispielsweise um die abnormalen Zellen im Brustmilchgang festzuhalten oder zu eliminieren). Alternativ kann eine Vorrichtung im Milchgang in irgendeiner Position im Milchgang angeordnet werden, beispielsweise vom Beginn des Milchgangs ab nahe der Milchgangöffnung bis hinab und einschließlich der lobulären Enden des Ductus-Systems und irgendeines Ortes dazwischen. Eine bevorzugte Anordnung der Vorrichtung wird in einigen Situationen die Anordnung der Vorrichtung in dem Milchsäckchen sein. Wenn eine Verletzung innerhalb des Milchgangs lokalisiert ist, kann die bevorzugte Anordnung der Vorrichtung an einem Ort der Läsion oder Läsionen sein. Wenn die Vorrichtung ebenfalls eine Leitung oder Leine umfasst, die von der Vorrichtung am Ort im Milchgang zur Brustwarzenoberfläche verläuft, wird ein temporärer Zugangsweg für die Zeitdauer, für die die Vorrichtung im Milchgang verbleibt, etabliert. Die Leine (Leitung, Röhre oder Draht), die an der Vorrichtung befestigt ist, kann weiterhin ablösbar und/oder entfernbar sein und kann ebenfalls dazu in der Lage sein, an die Vorrichtung wieder befestigt zu werden, wenn es erwünscht ist, die Vorrichtung wiederzubefüllen oder diese zu entfernen.
  • Die Etablierung eines Zugangswegs kann die Anordnung einer innenliegenden Einheit, die ein Reservoir im Brustmilchgang umfasst (beispielsweise im Milchsäckchen des Brustmilchgangs) mit einer Leitung, Leine, Schnur oder Röhre an der Brustwarzenoberfläche umfassen, um die Einheit wiederzugewinnen oder wiederzubefüllen. Somit kann ein Zugangsweg eine Leine, Leitung, Führung, Röhre oder Lumen umfassen, die an der innenliegenden Einheit angeschlossen sind, die an den Milchgang abgegeben wird. Die Etablierung eines Zugangswegs kann einen einmaligen Zugang zum Milchgang bedeuten, um eine darin enthaltene Einheit abzugeben (beispielsweise eine Pumpe oder Mikrochip), die später durch Verwendung der Leine oder einer Leitung, die an der Vorrichtung befestigt ist, wiedergewonnen und/oder wiederbefüllt wird. Die darin liegende Einheit kann, wenn sie einmal an den Milchgang abgegeben wurde, eine Zugangsleitung oder Lumen aufweisen, das sich bis zum Äußeren der Brust durch die Ductus-Öffnung erstreckt und die die Fähigkeit aufweist, einen Zugang zur Führung aufzuweisen um die darin liegende Einheit wiederzugewinnen oder diese wiederzu befüllen. Wie erwähnt, kann die Leine oder Leitung ablösbar sein und dann später wieder befestigt werden, wenn der Zeitpunkt gekommen ist, die Vorrichtung wieder aufzuladen oder zu entfernen.
  • Das Mittel wird durch den Weg zum Milchgang über die Zeit hinweg abgegeben, beispielsweise über eine Zeitspanne nach der Installation der innenliegenden Einheit oder über die Zeit hinweg nach Installation einer Röhre im Milchgang für einen häufigen Zugang. Somit gibt beispielsweise eine innenliegende Einheit (beispielsweise eine, die sich in dem Milchsäckchen des Milchganges oder anderswo im Ductus-System befindet und beispielsweise eine, die eine Leine oder Leitung an der Außenseite des Milchganges durch die Ductus-Öffnung zum Wiederbefüllen oder zur Wiedergewinnung einer gebrauchten inliegenden Einheit aufweist) das Mittel in das Ductus-Lumen über die Zeit hinweg ab. Über die Zeit hinweg bedeutet eine Zeitspanne, beispielsweise Tage, Wochen, Monate oder Jahre, so dass die Therapie mehr als eine Dosis zu einem Zeitpunkt abgibt, sondern eher der Körper und die Ductus-Cavität eine Reihe von Dosen empfängt, um den Zustand zu behandelt. Das Mittel wird an den Ductus über die Zeit hinweg abgegeben, was bedeutet, das an einem oder mehreren Zeitpunkten das Mittel im Ductus dispergiert wird. Wenn beispielsweise die Abgabe durch einen Katheter durch eine Röhre erfolgt, die sich im Ductus befindet, und die eine Öffnung mit der Brustwarzenoberfläche aufweist wird über die Zeit hinweg einschließlich mehr als eines Zeitpunkts der Abgabe ein Mittel dem Gang zugeführt. Ebenfalls kann weiterhin als Beispiel, wo das Mittel eine Zeit-Verzögerungsformulierung umfasst, eine einzige Abgabe eine Abgabe über die Zeit hinweg bewirken, wobei das Mittel, das ursprünglich an den Milchgang abgegeben wird, seinen Inhalt in den Milchgang in kleinen Teilmengen freisetzt, um eine Behandlung des Milchganges über die Zeit hinweg bereitzustellen.
  • Das Mittel, das an den Brustmilchgang abgegeben wird, kann eine Depotformulierung umfassen. Das Mittel selbst kann zur Freisetzung selbst über die Zeit hinweg (als Depot) formuliert sein, und nicht zur Freisetzung an einem einzigen Zeitpunkt. Somit kann beispielsweise ein Depotgel, das durch den Katheter durch eine Röhre abgegeben wird, die sich an der Ductus-Öffnung befindet, an den Milchgang in einer Verabreichung abgegeben werden, für eine Depotverteilung des Mittels durch den Milchgang. In ähnlicher Weise können andere Mittel in solchen Formulierungen oder Konfigurationen wie beispielsweise Kügelchen, Kapseln, Schwämme, Polymere oder andere Formulierungen, die dazu in der Lage sind, eine Depot wirkung des Mittels bereitzustellen, durch eine Röhre in den Milchgang abgegeben werden, der an der Ductus-Öffnung zugänglich ist, beispielsweise durch Katheter oder Kanüle.
  • Somit wird über eine definierte Zeitspanne eine spezielle Menge eines Mittels bzw. Wirkstoffes in einer relativ konstanten Rate an den Milchgang abgegeben. Beispielsweise wird eine Zeitverzögerungsformulierung, die an den Milchgang durch einen Zugangsweg abgegeben wurde, der beispielsweise durch eine Röhre im Milchgang erzeugt wurde, eine spezifische Menge eines Mittels (beispielsweise 1/10, 1/100 oder 1/1000 des abgegebenen Mittels) in einer relativ konstanten Geschwindigkeit (beispielsweise 1 bis 12 Stunden, jeweils 1 bis 4 Tage, jeweils 1 bis 2 Wochen, monatlich, zweimonatlich) während des Zeitraumes freisetzen, in dem sich die Formulierung im Milchgang befindet. Deswegen kann die Konzentration des Mittels, die Freisetzungsgeschwindigkeit in der Formulierung manipuliert werden, um eine Dosierung und Freisetzungsgeschwindigkeit bereitzustellen, die für eine wirksame und sichere Abgabe des Mittels an den Patienten wünschenswert ist. Ebenfalls kann beispielsweise das Mittel in einer Vorrichtung enthalten sein, die das Mittel in einer konstanten Rate freisetzt, beispielsweise eine Pumpe oder ein Mikrochip, der so programmiert oder technisch verändert wurde, dass er das Mittel in einer relativ konstanten Geschwindigkeit freisetzt. Die Pumpe oder der Chip können im Ductus vollständig angeordnet sein und können eine Leine an der Außenseite der Brust zur Wiedergewinnung oder Wiederbefüllung der Pumpe oder des Mikrochips aufweisen oder können an der Brustwarzenoberfläche vorliegen (oder anderswo an der Brust) mit einer Leitung oder Röhre, die in den Milchgang eingebracht wurde (ein Zugangsweg), der den Weg zur Abgabe an den Milchgang bereitstellt. Die Abgabegeschwindigkeit des Mittels durch die Pumpe oder den Mikrochip wird am wahrscheinlichsten durch die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels aus der Pumpe oder des Mikrochips bestimmt, und kann ebenfalls durch die Konzentration und/oder die Menge eines Mittels bewirkt werden, das in der Pumpe oder dem Mikrochip angeordnet ist oder durch eine andere Vorrichtung zum Zwecke der Mittelabgabe. Die Geschwindigkeit ist relativ konstant insofern als ungefähr die Menge X an Mittel über die Menge Y an Zeit abgegeben wird.
  • Wie erwähnt, kann die Etablierung eines Zugangswegs das Anordnen einer innenliegenden Einheit umfassen, die ein Reservoir im Brustmilchgang aufweist (beispielsweise im Milchsäckchen oder anderswo innerhalb des Brustganges oder TDLU) mit einer Führung oder Röhre (oder Leine oder Leitung), die aus der Vorrichtung an die Brustwarzenoberfläche führt, um die Einheit wiederzugewinnen oder wiederzubefüllen. Die Leine kann permanent an der Ein heit befestigt sein oder kann entfernbar und/oder wiederanbringbar sein, beispielsweise in dem Fall, in dem die Einheit später wiederbefüllt oder wiedergewonnen wird. Die Pumpe kann einen Reißnagel mit einem Kopf umfassen, wobei der Kopf außerhalb des Milchganges verbleibt und ein angeschlossener Schaft den Milchgang zur Abgabe des Mittels intraductual durchdringt. Der Reißnagelkopf kann eine osmotische oder eine andere Art einer Pumpe enthalten. Die Pumpe, sei es osmotisch oder eine andere Art, kann in dem Milchsäckchen oder anderswo im Milchgang angeordnet werden, beispielsweise ebenfalls mit einer Leitung oder einer Leine, die zur Wiederbefüllung oder Wiedergewinnung einer verbrauchten Pumpe befestigt ist.
  • Der Pumpenmechanismus kann beispielsweise eine osmotische DurosTM-Pumpe, hergestellt von Alza Corporation, Palo Alto, CA umfassen. Der Pumpenmechanismus für die intraductale Verabreichung kann im Reißnagelkopf-Anteil der Pumpe sitzen, der sich auf der Brustwarzenoberfläche befindet, oder kann eine darin liegende Einheit umfassen, die im Milchgang angeordnet ist. Unter dem Reißnagelkopf der Pumpe kann eine Spitze, ein Lumen, eine Röhre der ein Schaftanteil sein, der in einem Milchgang so angeordnet ist, dass die Pumpe das Mittel zu dem Schaft und somit in den Milchgang abgibt. Eine innenliegende Einheit, die im Milchgang angeordnet ist, kann eine Pumpe sei, beispielsweise eine osmotische Pumpe, und die Pumpe kann im Milchgang in jeder Position innerhalb des Milchgangs angeordnet sein. Die osmotische Pumpe kann im Wesentlichen wie die im US-Patent Nr. 5531736, 5279608, 5562654, 5827538, 5798119, 5795591, 4552561 oder 5492534 beschriebenen Pumpen zusammengebaut oder konfiguriert sein, mit geeigneten Modifikationen bezüglich der Größe und des Volumens zur Verabreichung an den Milchgang einer Brust, beispielsweise zur Anordnung im Milchgang (beispielsweise dem Milchsäckchen oder anderswo im Ductus-System) oder zur Anordnung an der Nippeloberfläche. Die Spitze oder der Schaft einer Reißnagelkopfpumpe, die auf der Brustwarzenoberfläche befindlich ist (die Spitze oder der Schaft, die Zugang zum Milchgang haben), können dazu in der Lage sein, sich zu drehen, um Milchgänge verschiedener Positionen an der Brustwarzenoberfläche aufzunehmen. Eine Einzelne Reißnagelkopfpumpe kann ein oder mehrere Spitzen oder Schafte aufweisen, die unterhalb des Reißnagelkopfes angeordnet sind, um einen Zugang zu einem speziellen Milchgang oder Milchgängen zu haben, beispielsweise, wenn man zu zwei oder mehreren Milchgängen in einer Brust Zugang haben muss.
  • Die Pumpe kann, wenn sie einmal designt und konfiguriert wurde, mit einem in geeigneter Weise formulierten Mittel zur intraductalen Verabreichung befüllt werden. Wenn sie einmal in dem Milchgang oder auf der Brustwarzenoberfläche (mit Zugang zum Milchgang) angeordnet ist, kann die Pumpe die Verabreichung eines Arzneistoffes oder eines therapeutischen Mittels an den Milchgang erleichtern. Begreiflicherweise kann eine Reißnagelkopfpumpe so konfiguriert sein, dass sie alle Milchgänge, die sich in der Brust eines gegebenen Individuums befinden, versorgt. Eine vorgegebene Brust kann mit mehreren innenliegenden Einheiten ausgestattet sein, eine jeweils für jeden Milchgang, der eine Behandlung erfordert. Weitere Pumpen können dazu verwendet werden oder können an eine intraductuale Verabreichung angepasst werden, und können beispielsweise Solches einschließen, was in Dash et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 40(1): 1–12 (1989), Kim et al., IEEE Trans Biomed. Eng. 46(6): 663–669 (1999), Bean CA, Critical Care Nurs. Clin. North. Am. 10(3): 287–303 (1998), beschrieben ist. Die Pumpe kann aus biologisch abbaubarem Material hergestellt sein und kann sich somit im Körper nach Verwendung abbauen, eher als sie aus dem Milchgang wiedergewonnen wird. Die innenliegenden Einheiten können eine Leitung oder einen Faden bzw. eine Leine aufweisen, der zur Wiedergewinnung oder Wiederbefüllung der Einheit an dieser befestigt oder entfernbar und wiederbefestigbar ist.
  • Die innenliegende Einheit oder Einheit, die auf der Brustwarzenoberfläche verweilt, kann einen Mikrochip umfassen. Der Mikrochip kann so geformt sein, dass seine Anordnung in oder an den Milchgang angepasst ist oder an andere Aspekte seiner Funktion, beispielsweise in einer quadratischen, rechtwinkligen Wafer-, semiovalen, Kügelchen- oder anderen nützlichen Form. Der Mikrochip kann aus einem biegsamen dehnbaren Material hergestellt sein, beispielsweise einem Kunststoff oder Polymer oder Silikon-basiertem Material, das gerollt und gekrümmt werden kann, um sich an die Innenarchitektur des Lumens eines Brustganges anzupassen. Beispielsweise kann der Mikrochip in einer semiovalen Form ausgeformt sein, wenn er flach ist, und kann alternierende Kathoden- und Anoden-Anschlüsse aufweisen, die mit Anschlüssen beabstandet sind, die ein chemisches Mittel aufweisen, das nach Aktivierung der Kathode und des Anoden-Kreislaufes freigesetzt wird (siehe 7). Die semiovale oder andere Form kann beispielsweise wie ein Kokon gerollt werden, um im Milchgang angeordnet zu werden, und kann dort zur Freisetzung des Mittels über die Zeit hinweg verweilen (siehe 8). Der Kokon oder eine andere Konfiguration des Mikrochips kann ebenfalls eben auch eine Leine, Leitung oder Röhre entweder zur Wiedergewinnung des gebrauchten Mikrochips oder zur Wiederbefüllung mit einem chemischen Mittel umfassen. Die Leine oder Lei tung kann entfernbar sein und kann ebenfalls zu einem späteren Zeitpunkt zur Wiederbefüllung und/oder Wiedergewinnung der Einheit erneut daran befestigt werden. Der Mikrochip kann aus einem biodegradierbaren bzw. biologisch abbaubaren Material hergestellt sein und kann sich somit im Körper nach Verwendung abbauen, eher als er wiedergewonnen wird. Der Mikrochip kann das Mittel über die Zeit hinweg nach Aktivierung des Mikrochip-Mechanismus freisetzen. Ein Mikrochip kann in den Milchsäckchen oder einem anderen Teil des Ductus angeordnet werden, einschließlich beispielsweise des Ductus-Lumens und/oder der TDLU einer oder mehrerer Brustgänge. Ein Mikrochip mit kontrollierter Freisetzung ist in Santini et al. Nature 397(6717): 335–8 (1999) beschrieben.
  • Die Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Abgabe eines Mittels an einen Brustmilchgang bereit, die eine Röhre oder einen Schaft umfasst, der in de Ductus-Öffnung angeordnet ist und der sich für eine definierte Strecke in das Ductus-Lumen hinein erstreckt. Die Röhre kann in der Öffnung sitzen und sich in den Milchgang hinein erstrecken und kann einen Zugang zum Milchgang durch eine Lumen-basierte Abgabevorrichtung bereitstellen, um periodische Abgaben eines Mittels an den Brustmilchgang unter Verwendung der Lumen-basierten Abgabevorrichtung bereitzustellen, die einen Zugang zum Milchgang durch den Zugangsweg in den Milchgang ergibt. Die Lumen-basierte Abgabevorrichtung kann einen Katheter oder eine Kanüle umfassen. Weitere alternative intraductale Verabreichungen können in die Anordnung von kleinen Hohlröhren in den Öffnungen des Milchganges und die Verwendung dieser semipermanenten Röhren (die jeweils eine Anschluss-Öffnung aufweisen) als Zugangseinheiten zum Zugang des Milchganges auf einer Routinebasis (beispielsweise mit einer Lumen-basierten Ductus-Abgabevorrichtung, beispielsweise einer Nadel, Kanüle oder Katheter) zur Verabreichung einer flüssigen oder halbflüssigen (beispielsweise einer Gel-) Formulierung (die beispielsweise ein therapeutisch aktives Mittel oder ein diagnostisches Mittel enthält) an den Milchgang umfassen. Das Mittel kann an den Milchgang im Allgemeinen in einer Einheit verabreicht werden, die sich im Laufe der Zeit über den Rest des Milchgangs oder den größten Teil des Rests des Milchganges verteilt oder in den Milchgang durch einen Chaser gewaschen werden kann, gefolgt von einer Verabreichung eines Bolus eines Mittels. Die Abgabe kann das Milchsäckchen als Ziel definieren, vorausgesetzt, dass das Mittel über den Teil des Milchganges verteilt werden kann, wo seine Wirkung erforderlich ist, beispielsweise durch Diffusion durch den Milchgang über die Zeit hinweg. Optimalerweise kann das Mittel tief in den Milchgang abgegeben werden, beispielsweise an die terminale lobuläre ductale Einheit des Ductus-Systems. Als Minimum wird das Mittel jeden Bereich des Ductus berühren, an dem abnormale Zellen, eine Läsion oder Tumor, vorliegen. Röhrenartige Elemente können in ihren jeweiligen Milchgängen zur Erleichterung der regulären Katheter- oder Kanülen-basierten Abgabe eines Mittels an den Milchgang angeordnet werden Die Röhren, die eine Öffnung aufweisen, stellen einen leichten Zugang zum Milchgang auf regulärer Basis bereit, beispielsweise täglich, wöchentlich oder monatlich, abhängig von den Bedürfnissen der Therapie.
  • Die Offenbarung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Brustmilchgangs, das das Anordnen eines Implantates in einer Brust während eines chirurgischen Eingriffs an der Brust umfasst; wobei das Implantat ein Reservoir mit einem Mittel bzw. Wirkstoff umfasst. Das Mittel im Reservoir wird aus dem Reservoir an den Milchgang über die Zeit hinweg abgegeben, wobei über eine definierte Zeitspanne eine spezifische Menge eines Wirkstoffes in einer relativ konstanten Rate abgegeben wird. Das Reservoir kann eine Formulierung zur Zeitverzögerung oder ein biodegradierbares Material umfassen. Das Material kann eine Vorrichtung umfassen, beispielsweise eine Pumpe oder einen Mikrochip, oder kann eine Einheit eines biodegradierbaren Materials umfassen, das ein Mittel umfasst, beispielsweise einen Schwamm, ein Polymer, ein Kügelchen oder eine Reihe von Kügelchen oder eine andere Konfiguration eines Implantats, das sich während oder nach der Freisetzung über die Zeit eines Mittels biologisch abbauen kann. Eine Vorrichtung wie beispielsweise eine Pumpe oder ein Mikrochip können an eine Leitung oder eine Leine befestigt werden, die an die Brustwarzenoberfläche durch die Öffnung des Ductus gefädelt wurde, so dass die Vorrichtung zu einem späteren Zeitpunkt wiederbefüllt oder wiedergewonnen werden kann. Die Leine oder Leitung kann ablösbar sein und kann dazu in der Lage sein, wieder befestigt zu werden. Das Implantat kann beispielsweise wie im US-Patent Nr. 4711251 offenbart sein, das eine Körperimplantierbare Führung beschreibt. Das Implantat kann beispielsweise wie in US-Patent Nr. 5840059 offenbart sein, das einen länglichen, flexiblen Laser-Transmissionskatheter beschreibt. Dieselben Vorrichtungen können als Implantate angeordnet im Milchgang nach einem chirurgischen Eingriff verwendet werden oder um einen Zugangsweg zum Milchgang durch Anordnen der Vorrichtung im Milchgang und Zurückhalten der Führung an der Brustwarzenoberfläche zu etablieren.
  • Ein Brustkrebspatient kann durch Ausschneiden eines Anteils eines abnormalen Gewebes behandelt werden, das eine Läsion umfasst (beispielsweise eine Läsion mit präkanzerösen oder kanzerösen Zellen) und durch Anordnen eines Implantats in oder nahe der Region des ausgeschnittenen Gewebes. Das Implantat kann eine Abgabevorrichtung oder eine innenliegende Einheit umfassen, die dazu in der Lage ist, ein Mittel an die Brust nach dem chirurgischen Eingriff für eine Zeitspanne abzugeben. Die Vorrichtung oder Einheit kann beispielsweise eine Pumpe, ein Biopolymerimplantat, ein Gel, eine Depotkapsel, einen Mikrochip, ein Kügelchen, das ein Mittel enthält, oder einen Schwamm umfassen. Das Mittel kann ein therapeutisches Mittel umfassen. Das Ausschneiden eines Teils des Brustgewebes kann die Durchführung eines Verfahrens umfassen wie beispielsweise eine Lumpektomie, eine Ductektomie, eine Teil-Ductektomie, das Ausschneiden einer präkanzerösen Läsion, das Ausschneiden einer kanzerösen Läsion, ein „J"-Ausschneiden oder ein „Y"-Ausschneiden. Das Implantat kann in der Brust nach der Anordnung für eine Zeitspanne im Bereich von ungefähr 1 Monat bis 24 Monaten zurückgehalten werden. Das Implantat kann eine Schnur, Leitung, Führung oder Röhre aufweisen, die dem Milchgang zur Milchgang- bzw. Ductus-Öffnung an der Brustwarzenoberfläche folgt, um eine gebrauchte inliegende Einheit wiederzugewinnen oder diese wiederzubefüllen. Die Schnur oder Leitung kann ablösbar sein und/oder wieder befestigbar sind.
  • Die Offenbarung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes der Brust, das den Zugang zu einem Brustmilchgang und die Abgabe eines Mittels umfasst, das eine Depotformulierung umfasst, an den Ductus, zur Abgabe des Mittels über eine Zeitspanne in den Milchgang. Über eine definierte Zeitspanne wird eine spezifische Menge eines Mittels in einer relativ konstanten Rate abgegeben. Das Depotmittel kann ein biodegradierbares Material umfassen. Das Mittel kann in solchen Formen wie beispielsweise Kugel, Schwamm, Kapsel oder Stöpsel ausgeführt sein und solche Materialien, wie beispielsweise ein Polymer, ein organisches Material, eine Creme oder ein Gel können verwendet werden. Ein biodegradierbares Element, das ein Mittel festgebunden oder aus der Zusammensetzung des Elementes freisetzbar aufweist, kann in den Milchgang eingefügt sein, um sich darin abzubauen und das Mittel, das in dem Element gebunden ist, zu verteilen. Ein solches Element kann beispielsweise einen Stopfen einschließen, der in das Lumen eingeführt wurde und sich im Milchgang abbaut, Kügelchen, die sich im Milchgang abbauen (beispielsweise durch Katheter oder Kanüle einfügbar), einen Schwamm, der das Mittel trägt, beispielsweise einen Schwamm, der sich ausdehnt und Mittel nach Kontakt mit Ductus-Flüssigkeit freisetzt, eine Kapsel, die ein Mittel zur Freisetzung im Milchgang aufweist, ein Polymerstopfen oder -implantat oder ein Gel, das durch den Katheter oder die Kanüle an den Milchgang beispielsweise zur Freisetzung über die Zeit darin abgegeben werden (das Gel expandiert vorzugsweise und bewegt sich im Milchgang, so dass es die maximale Oberfläche des ductalen Lumens, die möglich ist, bedeckt).
  • Das Mittel kann in Form eines festen Schaftes bzw. Stabes formuliert sein und der Stab kann ein biologisch abbaubares Polymer umfassen, das sich langsam im Milchgang nach Anordnung im Milchgang auflöst und den aktiven Wirkstoff über die Zeit hinweg dispergiert bzw. verteilt. Diese festen Stäbe können aus einem sich langsam auflösenden oder verteilenden Material formuliert bzw. zubereitet sein, beispielsweise einem biokompatiblen, biologisch abbaubaren Träger, der ein therapeutisches Mittel zur Verteilung im Milchgang in sich birgt. Über die Zeit hinweg wird der Stab deswegen schrumpfen und eventuell ganz verschwinden und muss durch einen anderen therapeutischen Stab ersetzt werden. Über die Zeit hinweg wird deswegen der Stab schrumpfen, wenn das Mittel aus dem Stab freigesetzt und in den Gang dispergiert wird, einschließlich möglicher Regionen des Ganges, beispielsweise des Sinus bzw. Milchsäckchens, des Ductus-Lumens und/oder der terminalen Ductus lobulären Einheit. Alternativ wird das röhrenartige Element in einem Ductus auf der Brustwarze der Brust angeordnet. Eine Katheter-basierte Abgabevorrichtung mit einem Infusionsmechanismus kann einen Zugang zum Duct bzw. Milchgang durch ein röhrenartiges Element durch Einfügen einer distalen Spitze finden, aus dem das Mittel in den Milchgang dispergiert wird.
  • Ein fester Stab oder Stopfen kann ebenfalls in der Ductus-Öffnung angeordnet werden, beispielsweise ein Biopolymerimplantat für das langsame Lösen und Verteilen eines therapeutischen Mittels, das sich in der Biopolymermatrix befindet. Siehe beispielsweise Yapp et al., Anticancer Drugs 9(9): 791–6 (1998). Das Biopolymerimplantat kann ebenfalls weiter unten im Milchgang angeordnet werden, beispielsweise im Milchsäckchen, dem Ductus-Lumen und/oder weiterhin im Milchgang (beispielsweise der terminalen lobulären Ductus-Einheit des Milchgangs). Der Vorteil der Anordnung an der Öffnung an einem sichtbaren Ort besteht darin, dass es klar ist, wann das Implantat vollständig gelöst wird, was das Timing einer Ersetzung des Implantats im Milchgang anzeigen kann, oder eine Gelegenheit, die Behandlung des Zustandes zu überwachen, um den optimalen nächsten Zeitpunkt zur Verabreichung zu bestimmen und/oder wie die Dosierung gestaltet sein sollte oder beides.
  • Die Erfindung stellt eine Vorrichtung zu Abgabe eines Mittels an einen Brustmilchgang über die Zeit hinweg bereit, umfassend ein Reservoir bzw. Behälter, der dazu in der Lage ist, im Milchgang oder auf der Brustwarzenoberfläche zu liegen und eine Leitung oder eine Röhre, die mit dem Reservoir verbunden ist, um Mittel an den Milchgang abzugeben, um ein innenliegendes Reservoir wiederzubefüllen, wenn es leer ist, oder eine Wiedergewinnung eines innenliegenden Reservoirs aus dem Milchgang bereitzustellen, wenn das Reservoir das Mittel an den Milchgang über die Zeit hinweg freigesetzt hat. Das leere innenliegende Reservoir kann durch die Leitung oder Röhre wiederbefüllt werden. Das Reservoir kann eine Pumpe umfassen, die beispielsweise osmotisch sein kann. Das Reservoir kann einen Mikrochip umfassen. Das Reservoir kann ein Volumen des Mittels in sich bergen, beispielsweise im Bereich von ungefähr 0,001 ml bis 10 ml. Das Reservoir kann ein Volumen des Mittels in einer Rate in einem Bereich von ungefähr 0,0001 ml/Tag bis ungefähr 0,001 ml/Stunde abgeben. Vorzugsweise wird das Mittel konzentriert und/oder in winzigen Mengen verwendet.
  • Unter Bezugnahme auf die Figuren zeigt 1 eine Brust 10 mit einer Brustwarzenoberfläche 11, einem Milchgang 12, einer Öffnung 13, einem Lumen 14, einem Sphinkter des Milchsäckchens 15, einem Milchsäckchen 16 und einer Verzweigung der Milchgänge 16. Eine Vorrichtung wird eingebracht oder ein Zugangsweg durch die Öffnung 13 und das Lumen 14 bereitgestellt und die Vorrichtung kann sich in einem Milchsäckchen 15 befinden. 2 zeigt eine Vorrichtung, bei der der Abgabemechanismus 20 sich außerhalb des Milchganges befindet und die Vorrichtung Zugangselemente 21 bereitstellt, die an dem Abgabemechanismus befestigt sind und die im Milchgang zur Abgabe des Mittels an den Milchgang vorhanden sind. Die Zugangselemente 21 können so designt sein, dass sie an das Milchsäckchen 16 angepasst sind und einen Knopf 22 aufweisen, der durch den Milchsäckchen-Sphinkter 15 zurückgehalten wird, und Röhren 23, die sich in den Milchgang zur Abgabe des Mittels in die Milchgänge 12 erstrecken. Die Außenvorrichtung 20 kann eine Pumpe sein, beispielsweise eine osmotische Pumpe. Die Pumpe kann eine geschlossene Vorrichtung sein und das Verschluss- bzw. Verkapselungselement kann aus einer Membrane oder aus einem elastischen Material hergestellt sein. Alternativ kann das Verkapselungselement ein starreres Material sein. Die Vorrichtung kann an der Brustwarze durch irgendwelche Mittel befestigt werden, beispielsweise durch Ansaugen, durch ein Mittel zur Befestigung an der Brustwarzenoberfläche, ein Tape oder dergleichen oder die Befestigung, die durch die Knöpfe 22 bereitgestellt wird, die sich im Milchsäckchen-Sphinkter 15 befinden.
  • 3 zeigt eine innenliegende Einheit 30, die sich im Milchsäckchen 16 befindet und eine Schnur 31 aufweist, die sich durch die Öffnung 13 erstreckt, zum Wiederbefüllen und/oder Wiedergewinnen der innenliegenden Einheit 30. Die innenliegende Einheit 30 ist im Milch säckchen 16 angeordnet. Die inliegende Einheit kann an irgendeinem Ort im Milchgang angeordnet sein und muss sich nicht notwendigerweise genau im Milchsäckchen befinden. Die innenliegende Einheit kann irgendeine geeignete Abgabevorrichtung sein, die ein Reservoir, das Mittel zurückhält und ein Mittel zur Abgabe eines Mittels an den Milchgang über die Zeit hinweg aufweist, beispielsweise kann eine innenliegende Einheit als Pumpe oder Mikrochip ausgestaltet sein. Die Pumpe kann eine osmotische Pumpe sein. Der Mikrochip kann aktivierbar sein, wenn er einmal im Körper angeordnet ist oder gerade vor der Anordnung. Die Schnur 31 kann eine Leitung sein oder eine Röhre, die ein Lumen zur Abgabe des Mittels in die Röhre oder das Lumen aufweist, um die innenliegende Einheit wiederzubefüllen oder aufzufrischen. Die Schnur oder Leitung kann ablösbar sein und kann ebenfalls möglicherweise für eine spätere Anwendung oder einen Zugang zu der Einheit wiederbefestigbar sein. Vorzugsweise passt die innenliegende Einheit 30 bequem in das Milchsäckchen 16 (oder eine andere Position im Ductus-System), wobei genügend Raum vorhanden ist, um das Mittel zu verteilen und ist elastisch oder zusammenlegbar, wenn es verbraucht ist, so dass es aus dem Milchgang 12 einfacher durch das Lumen 14 und die Öffnung 13 entfernt werden kann.
  • 4 zeigt eine innenliegende Einheit als osmotische Pumpe 40 vor der Anordnung in dem Milchgang. Die Pumpe 40 weist ein atraumatisches Frontende 41 und eine Schnur zur Entfernung oder Wiederbefüllung der Pumpe auf. Das Mittel 43 ist in der Pumpe dargestellt, kann jedoch in irgendeiner Weise in der Pumpe vorliegen, die zum Pumpendesign passt und die die Mittelabgabe zum Milchgang erleichtert.
  • 5 zeigt eine Katheter-geführte intraductale Abgabe einer mit einer Schur versehenen innenliegenden Einheit. Die innenliegende Einheit 50 ist mit einer Leitung 51 versehen, die ein Lumen aufweist, die sie an eine Quelle zur Wiederbefüllung anschließt, wenn die Einheit wiederbefüllt werden muss. Der Katheter 52 stellt einen Zugang zum Milchgang bereit und gibt die Einheit in das Milchsäckchen für die Dauer der Behandlung ab.
  • 6 stellt eine innenliegende Einheit 60 (beispielsweise eine Pumpe oder ein Mikrochip) mit Befestigungsmitteln 61 bereit, um die Katheterspitze 63 zu befestigen. Die Einheit 60 kann, wenn sie an der Katheterspitze 63 befestigt ist, einen Zugang zum Milchgang finden, und die Katheterspitze kann die Einheit 60 in den Gang und in das Milchsäckchen hineindrücken. Danach kann, wenn die Einheit 60 im Gang und/oder Milchsäckchen angeordnet ist, die Katheterspitze 63 aus der Einheit 60 freigesetzt werden und durch die Schnur 62 zurückgezo gen werden, was eine mit einer Schnur versehene Einheit am Ort zur Abgabe eines Mittels an den Milchgang zurücklässt und ein Wiederbefüllen oder eine Entfernung der Einheit wie erwünscht, nachdem das Mittel verteilt wurde.
  • 7 zeigt einen Schaltkreis für einen Mikrochip 70. Der Schaltkreis enthält eine Kathode 71 und eine Anode 72 und Wells bzw. Ausnehmungen 73, die ein chemisches Mittel aufweisen, das nach Aktivierung des Schaltkreises 70 des Mikrochips dispergierbar ist. Das Material des Mikrochips auf der Ebene 74 kann Silizium oder ein anderes Material sein, das für den Schaltkreis geeignet ist, und ist vorzugsweise ein elastisches Material, das sich an die Architektur des Milchganges oder Milchsäckchens, in das es angeordnet wird, anpassen kann. Vorzugsweise kann das Material ebenfalls geformt werden, nachdem der Schaltkreis befüllt wird, beispielsweise in einem Kokon oder in einer anderen atraumatischen Form zur Abgabe des Milchganges und während es sich im Milchgang befindet.
  • 8 zeigt einen Mikrochip 80 (beispielsweise den in 7 dargestellten Chip) in einem atraumatisch geformten Kokon, der zur Abgabe an einen Milchgang geeignet ist, und der eine Schnur 81 zur Wiedergewinnung oder Wiederbefüllung aufweist. Die Schnur bzw. Leine 81 kann eine Leitung zur Wiedergewinnung des Mikrochips 80 sein oder kann ein Lumen zur Wiederauffüllung enthalten, und die Leine 81 würde in diesem Falle einen Zugang zu den Kammern des Mikrochips aufweisen, der zur Aufnahme des Mittels entwickelt wurde (siehe Kammern 73 in 7).
  • 9 zeigt einen biologisch abbaubaren Stopfen (oder Stäbe) 90 in den Milchgängen. Die Stopfen 90 können gerade Stäbe sein oder können wie hier dargestellt eine Krümmung 91 aufweisen, um ein Haltemittel bereitzustellen, das die Stopfen 90 am Ort hält, beispielsweise durch Arretieren im Milchsäckchen und/oder dem Sinus-Sphinkter. Die Stopfen 90 können aus einem biologisch abbaubaren Material hergestellt sein, beispielsweise einem Polymer oder anderem biologisch abbaubaren Material zum Dispergieren des Mittels in den Milchgang in einer relativ konstanten Rate, wenn sich der Stopfen auflöst.
  • 10 zeigt Röhren 100 in den Milchgängen für einen häufigen Zugang zu den Milchgängen mit einem Katheter-artigen Instrument 101. Die Röhren 100 können in den Milchgängen für eine Zeitspanne verbleiben, die einen Zugangsweg für eine Katheter-basierte Abgabe eines Mittels an den Milchgang bereitstellt. Das Mittel kann beispielsweise ein Mittel sein, das in einer Depotformulierung formuliert ist, so dass das Mittel einmal an den Milchgang abgegeben sich im Milchgang über die Zeit hinweg dispergiert. Alternativ kann das Mittel ein Mittel sein, das relativ unmittelbar nach Berührung mit dem Milchgang wirkt. Unter Verwendung der Zugangswege, die durch die Röhren 100 etabliert sind, kann das Mittel in einer erwünschten Frequenz an den Milchgang abgegeben werden, beispielsweise täglich, wöchentlich oder monatlich.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin einen Kit, der eine Vorrichtung umfasst, die ein Reservoir aufweist und die dazu in der Lage ist, im Milchgang oder auf der Brustwarzenoberfläche zu verweilen, und eine Leitung, Röhre oder Schnur bzw. Leine, die mit dem Reservoir verbunden ist, um das Mittel an den Milchgang abzugeben, das innenliegende Reservoir, wenn es leer ist wiederzubefüllen oder eine Wiedergewinnung eines innenliegenden Reservoirs aus dem Milchgang bereitzustellen, wobei das Reservoir Mittel an den Milchgang über die Zeit hinweg freisetzt. Die Leitung kann aus der Einheit ablösbar sein und möglicherweise ebenfalls zur Wiederbefüllung oder Wiedergewinnung der Einheit wiederbefestigbar sein. Der Kit kann weiterhin ein Mittel zur Abgabe unter Verwendung der Vorrichtung umfassen, beispielsweise kann das Reservoir mit dem Mittel vor Anordnung im Milchgang befüllt sein. Der Kit kann ebenfalls Instruktionen bzw. Anweisungen zur Verwendung des Kit-Inhalts einschließen, beispielsweise Zusammenbau oder Befüllung einer innenliegenden Einheit oder einer Einheit, die auf der Brustwarzenoberfläche vorliegt, ungefähre Abgabegeschwindigkeiten unter Verwendung der Vorrichtungen oder mögliche Wege, die Abgabegeschwindigkeiten zu modifizieren, Anweisungen zur Positionierung der Einheit oder des Implantats in oder an den Milchgang und wie es zu bestimmen ist, wo der Ort der Einheit ist und dergleichen. Die Instruktionen können im Allgemeinen nach der Information angeordnet werden, die hierin in Diskussionen über die Verfahren unter Verwendung der Vorrichtung der Erfindung offenbart sind, wo dies angezeigt ist.
  • Ein Mittel zur Behandlung eines Zustandes der Brust durch Abgabe des Mittels an einen Brustmilchgang kann eine Formulierung umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Flüssigkeit, einem Gel, einem Schaum, einem Aerosol, einem Pulver, einer Kapsel, einem Schwamm, einem biologisch abbaubaren Polymer, einem biologisch abbaubaren Material, einem Kügelchen und einem Liposom besteht. Das Mittel kann an das Milchsäckchen oder einen anderen Teil des Milchganges, beispielsweise das ductale Lumen oder die Verzweigungen der terminalen lobulären Ductus-Einheit (TDLU) abgegeben werden. Das Mittel kann durch eine Vorrichtung abgegeben werden, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Pistole, einer Spritze, einer Lumen-basierten Abgabevorrichtung, einer Aerosol-basierten Abgabevorrichtung und einer externen Pumpe besteht. Wenn das Mittel einmal an den Brustgang in der Formulierung abgegeben wurde, kann es in den Milchgang über die Zeit hinweg freigesetzt werden. Das Mittel kann ein Molekül ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Antikörper, einem Peptid, einem Polypeptid, einer Nucleinsäure, einem Polynucleotid, einem kleinen organischen Molekül, einem Makromolekül, einem Polymer, einem Kohlenhydrat und einem Lipid besteht, ausgewählt werden.
  • Verschiedene Formulierungsmodalitäten sind zur Abgabe eines Mittels an das Milchsäckchen verfügbar; zu den dargestellten Modalitäten, die an irgendeinen Teil des Ductus-Systems geliefert werden können, gehören beispielsweise ein intraductaler Schwamm, Kügelchen, die das Mittel enthalten, ein Polymerimplantat, ein Gel und eine Kapsel. Collagen, Liposomen oder andere Arten von Abgabekügelchen, Ductus-Lumen, Verzweigungen oder TDLU zur Verteilung des therapeutischen Mittels in den Kügelchen angeordnet werden. Ein Milchgang kann ein Polymerimplantat aufweisen, das darin zur Auflösung über die Zeit hinweg zur Freisetzung des im Polymer beherbergten Mittels über die Zeit hinweg in das Brustmilchgangsystem in der Lage ist. Ein Milchgang kann ein biokompatibles, biologisch abbaubares Polymergel aufweisen, das zumindest in einem Anteil des Milchganges verteilt ist.
  • Die Depotkapsel kann an einem Ort innerhalb eines Anteils eines Brustmilchganges angeordnet sein. Die Kapsel kann biologisch abbaubar sein und/oder eine Depotkapsel sein. Die Depotkapsel kann beispielsweise unter Verwendung eines Östrogen-Aktivitätsmodulators als aktiven Inhaltsstoff formuliert werden, wie es im Wesentlichen in US-Patent NR. 5676972 oder 5613059 beschrieben ist. Die Depotkapsel, die so formuliert und intraductal verabreicht wird, kann ebenfalls beispielsweise ein Gemisch aus zwei oder mehr Mitteln für einen geeigneten therapeutischen Zweck zur Behandlung von Präkrebs oder Krebs in einem Milchgang enthalten, und kann irgendwelche Mittel aufweisen, die durch irgendeine hierin beschriebene Modalität abgegeben werden.
  • Irgendeines der Mittel für irgendeine der hier beschriebenen lokalen Abgaben kann beispielsweise in einer flüssigen Form, einem Gel, einer Creme, einer Liposomenzubereitung, einem Polymer, einer Depotformulierung, einem Feststoff und irgendeiner anderen Formulierung formuliert werden, die für die spezielle lokale Abgabe geeignet ist. Die Liposomenformulie rung kann Liposomen umfassen, wie sie beispielsweise in WO 96/14864, WO 97/38731, US 5512294 , US 5527528 , EP 36277 , WO 83/02069 und US 5077057 beschrieben sind. Das Mittel kann ein diagnostisches Mittel oder ein therapeutisches Mittel sein. Die Formulierung kann beispielsweise eine Flüssigkeit, ein Gel, einen Schaum, ein Aerosol, ein Pulver, eine Kapsel, einen Schwamm, ein biodegradierbares Polymer, ein biodegradierbares Material, ein Kügelchen oder ein Liposom einschließen. Das Mittel kann an irgendeinen Ort im Brustmilchgang abgegeben werden. Das Mittel kann durch eine Vorrichtung abgegeben werden, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Pistole, einer Spritze, einer Lumen-basierten Abgabevorrichtung, einer Aerosol-basierten Abgabevorrichtung und einer externen Pumpe besteht. Das Mittel kann an den Brustmilchgang in der Formulierung, die in den Milchgang über die Zeit hinweg freizusetzen ist, abgegeben werden. Das Mittel kann ein Molekül umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Antikörper, einem Peptid, einem Polypeptid, einer Nucleinsäure, einem Polynucleotid, einem kleinen organischen Molekül, einem Makromolekül, einer Chemikalie, einem Polymer, einem Kohlenhydrat und einem Lipid besteht.
  • Die therapeutische Behandlung kann spezifisch auf die kranken Zellen oder Moleküle durch Verwendung eines Targeting-Moleküls gerichtet bzw. geleitet werden, das mit einem therapeutischen Mittel konjugiert ist. Targeting-Mittel schließen Verbindungen oder Substanzen ein (wie beispielsweise Antikörper, Arzneistoffe, Chemikalien, etc.), die spezifisch eingebaut werden oder in einer gewissen Weise als Trägerstoff zur Identifizierung der Zelltypen von Interesse dienen. Targeting-Mittel für das offenbarte Verfahren können beispielsweise intraductale zelluläre Targets, die Her2 (EGF-Rezeptor) oder irgendeinen Liganden oder Rezeptor der ErbB-Familie, irgendein Hitzeschockprotein (HSP), wie beispielsweise Hitzeschockprotein 27 und dergleichen; Cytokeratine (insbesondere Keratin 14); Östrogen- und Progesteronrezeptoren (oder irgendein Androgen oder ein anderer Steroidrezeptor); Cathepsine, einschließlich Cathepsin-D; Wachstumsfaktoren/Cytokine, einschließlich FGF1-18, VEGF, IGF-I, IGF-II, PDGF, KGF, EGF, PLGF, HGF, TNF, TGF alpha, TGF beta und dergleichen; Wachstumfaktorrezeptoren für FGF1-18, VEGF, IGF-I, IGF-II, PDGF, KGF, EGF, PLGF, HGF, TNF, TGF alpha und beta und dergleichen; Urokinase, Urokinase-artiger Plasminogenaktivator (UPA), Plasmin, Antiplasmin, UPA-Rezeptor (UPAR), Fibrinogen, PAI-1 und 2, Chemokine (beispielsweise C-C und C-X-C); Integrine, Selectine, Cadherine, einschließlich alpha v beta 3; CEA, PSA, Maspin, fas, fas-Ligand; Collagenasen, Metalloproteinasen, TIMPs, zerstörte Basalmembranepitope, Stromolysin-3, -Ki-67, Ki-S1, p53, nm23, bcl-2, p21 ras, Cycline, pS2 einschließen. Ebenfalls eingeschlossen sind Antikörper, die aus irgendeinem der aktiven hierin aufgelisteten Mittel erzeugt wurden. Andere Targeting-Mittel schließen beispielsweise kleine Moleküle bzw. Small Molecules, Proteine/Peptide, Lipide oder Nucleinsäuren ein. Bestimmte Antikörper, die ausgewählt werden, können selbst therapeutische ebenso wie Targeting-Fähigkeiten aufweisen. Ein derartiges Beispiel würde den monoklonalen Antikörper an den Her-2-Rezeptor einschließen, weil dies gegenwärtig eine zugelassene Therapie für Brustkrebs ist.
  • Therapeutisch aktive Mittel können irgendwelche biologisch aktiven Mittel sein, die dazu in der Lage sind, eine erwünschte therapeutische Wirkung zu erreichen, wie beispielsweise die Abtötung oder Hemmung der Proliferation einer neoplastischen Zelle. Beispielhafte bioaktive therapeutisch aktive Mittel schließen beispielsweise Proteine, Kohlenhydrate, Nucleinsäuren, speziell einschließend Enzyme, Antibiotika, anti-neoplastische Mittel, bakteriostatische Mittel, bakterizide Mittel, antivirale Mittel, hämostatische Mittel, antiinflammatorische Mittel, Hormone, antiangiogenetische Mittel, Antikörper und dergleichen ein. Bevorzugte therapeutisch aktive Mittel zur Verwendung in dem offenbarten Verfahren schließen chemotherapeutische Small Molecules (d. h. Cyclophosphamid, Adriamycin, Tamoxifen, Raloxifen, Taxol, etc.), therapeutische Protein (d. h. Herceptin, Maspin, Andiostatin, Endostatin, etc.), -gene/Nucleinsäuren (p53, Maspin, Ribozyme gegen bedeutende Zelltargets) ein. Diese therapeutischen Mittel können optional an eine breite Vielzahl aktiver Mittel oder alternativ ein Träger wie Liposomen oder Immunliposomen oder biologisch abbaubaren Polymerformulierungen gekoppelt sein, beispielsweise zur Depotabgabe.
  • Mittel, die an einen Brustmilchgang oder an viele Brustmilchgänge abgegeben werden können, schließen irgendein Mittel ein, das zur Behandlung des in der Brust identifizierten Zustandes wirksam angesehen wird. Somit kann, wenn ein Patient mit Brustkrebs oder Präkrebs identifiziert wurde, ein in US-Patent Nr. 5763415 auf den Namen Sukumar oder seiner entsprechenden PCT-Anmeldung WO 97/05898 offenbartes Mittel der Brust eines Patienten intraductal in einer ausgewählten Formulierung oder Abgabevehikel bzw. Trägerstoff abgegeben werden, unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung für diese Formulierung oder eines Abgabevehikels an den Milchgang oder die Milchgänge abgegeben werden.
  • Grundlegende Forschungsarbeiten in der Molekularbiologie von Brustkrebs scheinen darauf hinzuweisen, dass Brustkrebs auf die Verabreichung mit einer gewissen Form eines Östrogen-Aktivitätsmodulators ansprechbar ist. Siehe Howell et al., (1998) Recent Results Cancer Res. 152: 227–244 („The Primary use of Endocrine Therapies"). Um den Krebs zu reduzieren, wird dem Patienten ein Mittel verabreicht, das die Östrogen-Aktivität blockiert, entweder durch Modulieren von Östrogen, seinem Rezeptor oder durch Blockieren der Östrogen-Synthese. Ein Östrogen-Aktivitätsmodulator kann eine Klasse von Mitteln umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem selektiven Östrogen-Rezeptormodulator (SERM), einem Östrogen-Antagonisten und einem Modulator der Östrogen-Synthese besteht. Der Östrogen-Aktivitätsmodulator kann Tamoxifen, Raloxifen, EM 800, Droloxifen, Ioxdroxifen, RU 39411, RU 58668, ICI 164384, Faslodex, Soja, einem Soja-Isoflavon, ein Gonadotropin-Freisetzungshormonagonist oder ein Aromatase-Inhibitor sein. Das Soja-Isoflavon kann Genistein oder Daidzein sein. Der Aromatase-Inhibitor kann Torimifen oder Anastrozol sein.
  • Einige mögliche Kandidaten-Östrogen-Aktivitätsmodulatoren sind in el Khissiin und Leclercq (1998) Steroids 63(11): 565–74; O'Regan et al. (1998), J. Nat'l. Cancer Inst. 90(20): 1552–8; Favoni und Cupis (1998) Tends Pharmacol. Sci. 19(10): 406–15; Williams, GM (1998) J. Nat'l. Cancer Inst. 90: 1671; Huynh et al. (1996) Clin. Cancer Res. 2: 2037–2042; England und Jordan (1997) Oncol. Res. 9: 397–402; Ashby et al. (1997) Regul. Toxicol. Pharmacol. 25: 226–31; Long et al. (1998) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67: 293–304 beschrieben. Zusätzlich können Östrogen-Aktivitätsmodulatoren, die aus Pflanzen oder Nahrungsmitteln gewonnen wurden, verwendet werden, einschließlich Soja und Soja-Isoflavonen, einschließlich Genistein und Daidzein, wie in Xu et al. (1998) Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 1101–8, Charland et al. (1998) Int. J. Mol. Med. 2: 225–228, Franke et al. (1998) Am. J. Clin. Nutr. 68: 1466S–1473S, Kim et al., (1998) Am. J. Clin. Nutr. 68: 1418S–1425S, Shao et al. (1998) Cancer Res. 58: 4851–7, Shao et al., Journal of Cellular Biochemistry 69(1): 44–54, 1998; Liggins et al. (1998) Anal. Biochem. 264: 1–7, Kinoshita et al. (1998) Adv. Exp. Med. Biol. 439: 1178–29, und Dees und Kennedy (1998) Curr. Opin. Oncol. 10(6): 517–522 beschrieben ist. Die Östrogen-Aktivitätsmodulatoren, die Aromatase-Inhibitoren sind, sind in Mor et al. (1998) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67(5–6): 403–411; Goss et al. (1999) Oncology 56(2): 114–121; Coombes (1998) Recent Results Cancer Res. 152: 288–84; Costa et al. (1999) Cancer 85: 100–3; Long et al. (1998) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67(4): 293–304; und Lamb und Adkins (1998) Drugs 56(6): 1125–40 beschrieben. Gonadotropin-Hormonfreisetzungsagonisten (GnRHA) sind auf der Website www. amaassn.org/special/womh/newsline/reuters/03315440.htm (Datum 4-5-99) und in anderen Publikationen beschrieben, einschließlich Jonat (1998) Br. J. Cancer 78 Suppl. 4: 5–8; Szamel et al. (1998) Cancer Chemother. Pharmacol. 42(3): 241–6; Ciardo et al. (1998) Minerva Gine col. 50(1–2): 25–29; Nagy et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93(14): 7269–73; Burger et al. (1996) Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 67(1): 27–33. Der Östrogen-Aktivitätsmodulator kann einen Östrogen-Antagonisten, einen Aromatase-Inhibitor oder ein Gemisch von Östrogen-Aktivitätsmodulatoren umfassen. Der Östrogen-Aktivitätsmodulator kann ein Aromatase-Inhibitor sein, beispielsweise Torimefen, Anastrozol (ZN 1033), Letrozol (CGS 20, 269), ICI 182, Fadrozolhydrochlorid (CGS 16949A), Rivizor (ebenfalls als Vorozol bezeichnet) oder 4-Hydroxyandrostendion (4-OHA, Lentaron oder Formestan).
  • Weitere Mittel können ebenfalls dem Milchgang zusammen mit dem therapeutischen Mittel zugeführt werden, das den primären therapeutischen Vorteil bereitstellt, beispielsweise ein Vorteil der Vorbeugung oder Behandlung von Brust-Präkrebs oder Krebs. Somit kann beispielsweise ein Wundheilungsmittel, Antibiotika oder adjuvante therapeutische Mittel durch die Verfahren und Vorrichtungen, die hierin beschrieben sind, abgegeben werden.
  • Das Mittel muss an den Milchgang oder die Milchgänge in einer geeigneten Dosierung abgegeben werden, indem die Größe und der relative Gesamtgesundheitszustand des Patienten, der diagnostizierte Zustand und das Stadium des Zustandes, die Anzahl der Milchgänge, die behandelt werden sollen und, ob beide Brüste behandelt werden müssen, die Freisetzungsgeschwindigkeit des zuzuführenden Arzneistoffes in der speziellen Depotformulierung oder Depotabgabevehikel, die erwünschte Freisetzungsgeschwindigkeit, die angenommene Wirksamkeit des Arzneistoffes pro Einheit des Arzneistoffes, die erwünschte tägliche Dosis, die Häufigkeit oder Erwünschtheit der verfügbaren wiederholten Verabreichung und andere relevante Faktoren in Erwägung gezogen werden, die eine solche Behandlungsentscheidung als Dosierung für einen Arzneistoff, der intraductal abgegeben werden soll, bestimmen können.
  • Beispielsweise kann die kommerziell erhältliche Formulierung, die von Zeneca Pharmaceuticals unter dem Markennamen Novaldex (Tamoxifen) erhältlich ist, in einer vom Hersteller und dem behandelnden Arzt empfohlenen Dosis verwendet werden, beispielsweise ein Bereich von 10 mg bis 40 mg Tamoxifen täglich, optimal ungefähr 20 mg pro Tag. Eine geeignete lokale Dosierung für denselben Arzneistoff, beispielsweise intraductal abgegeben, einschließlich beispielsweise als Flüssigkeits-, Kapsel-, Gel-, Depot- oder andere Formulierung, könnte eine geeignete Fraktion der systemischen Verabreichung sein, beispielsweise ein Bereich von 1/2 bis 1/50 der systemischen täglichen Tamoxifen-Dosis. Somit könnte ein vernünftiger Bereich in der lokalen Dosierung von 0,2 bis 20 mg Tamoxifen am oberen Ende und von 0,5 bis 2 mg Tamoxifen am mittleren Niveau der Dosierung sein und bei einem Bereich von 0,01 mg bis 1 mg Tamoxifen an einem möglichen unteren Ende der extrapolierten Skala. Wenn die lokale Verabreichung nicht täglich erfolgt, sondern beispielsweise eine Depotkapsel ist oder eine wöchentliche Katheterisierung, kann die tägliche systemische Dosierung als Bezugspunkt zum Extrapolieren einer täglichen Fraktion, mit 7 (für 7 Wochentage) zu multiplizieren sein oder irgendeinem anderen Multiplikator, abhängig von der Depotperiode oder der Periodizität der lokalen Verabreichung. Somit kann beispielsweise eine Depotkapsel mit einer Abgaberate von ungefähr 0,2 mg pro Tag an einem Milchgang oder einer Dauer von 10 Tagen verwendet werden. Eine wöchentliche Katheterisierungsvorschrift kann 20 mg in einem Depotgel verabreichen, was dann in den Milchgang in einer Geschwindigkeit von ungefähr 3 mg pro Tag verteilt wird. Es wird allgemein bei der Berechnung einer lokalen Dosierung aus einer bekannten angeratenen systemischen Dosierung angenommen, dass die lokale Dosierung weniger als die systemische Dosierung sein kann und nach wie vor dieselbe, wenn nicht sogar eine bessere Wirkung in einem Brustmilchgang aufweisen wird. Es wird angenommen, dass diese lokalen Berechnungen für eine Pro-Läsionsbasis bereitgestellt werden und auf jeden Milchgang, der eine Läsion aufweist und der Behandlung bedarf, angewendet werden kann. Somit wird beispielsweise die lokale Dosierung verdoppelt, wenn Läsionen sich in zwei Milchgängen befinden, und beispielsweise wird eine Depotkapsel jedem Milchgang, der eine Läsion aufweist, verabreicht.
  • Vergleichswirkungen und Assays zum Testen einer relativen Wirkstärke und Effektivität verschiedener Östrogen-Aktivitätsmodulatoren insbesondere bezüglich einer Östrogen-Rezeptoraktivität und anderer molekularer Ereignisse sind in Lu et al. (1998) Breast Cancer Res. Treat 50. 63–71, Jeng et al. (1998) Endocrinology 139: 4164–74, Kurebayashi et al. (1998) Oncology S1: 23–34, Celius et al. (1999) Environ Health Perspect. 107: 63–68 beschrieben für Zwecke, die die Bestimmung von relativen Dosierungen sowohl für verschiedene Östrogen-Aktivitätsmodulatoren als auch zur Verabreichung eines speziellen Östrogen-Aktivitätsmodulator einschließen, extrapoliert aus systemischen zu lokalen Dosierungen. Dosierungen anderer Mittel können in ähnlicher Weise bestimmt werden.
  • Beispiele
  • 1. Therapeutische Behandlung präkanzeröser Läsionen in zwei Brustmilchgängen eines ansonsten asymptomatischen Patienten unter Verwendung einer intraductalen osmotischen Pumpe, angeordnet im Milchsäckchen jedes Ganges
  • Bei einem Patienten wurden präkanzeröse Läsionen in zwei Brustmilchgängen (ein Gang in der rechten Brust, ein Gang in der linken Brust) durch Gewinnung von Ductus-Flüssigkeit von vielen Milchgängen an jeder Brust und durch separates Analysieren der Flüssigkeit jedes Ganges durch Zytologie diagnostiziert. Die Analyse zeigte einen hyperplastischen Zustand des Ductus in den beiden verdächtigten Milchgängen. Jeder verdächtigte Milchgang wurde mit einer kleinen osmotischen Pumpe ausgestattet, die unter Lokalanästhetika in die jeweiligen Milchgänge angeordnet wurde, durch die Ductus-Öffnung und das Ductus-Lumen in das Milchsäckchen des Ductus, das jeden osmotischen Pumpenmechanismus komfortabel beherbergte. Ein kleiner Draht oder Faden steht durch den Milchgang hervor, um die Pumpe zu identifizieren, ein Mittel zur Wiederauffüllung ohne Entfernung der Pumpe bereitzustellen und ein Mittel zur Wiedergewinnung der Pumpe zu einem späteren Zeitpunkt bereitzustellen. Die Pumpen wurden mit Taxol in einer hohen Konzentration befüllt, die in kleinsten Mengen über die Zeit durch Pumpenwirkung verteilt wird. Der Pumpenmechanismus wird durch Absaugen eines kleinen Anteils der Ductus-Flüssigkeit nach der Pumpeninstallation getestet, um die erwartete Menge an Taxol in der Ductus-Flüssigkeit zu identifizieren. Die Ductus-Zellen werden durch Zytologie periodisch reanalysiert (d. h. einmal pro Monat) durch Waschen des Milchganges und Wiedergewinnung der Spülung und der Ductus-Flüssigkeit, um zu identifizieren, ob das Taxol seinen Zweck erfüllt oder ob die Dosierung oder Freisetzungsgeschwindigkeit erhöht oder gesenkt werden muss.
  • 2. Therapeutische Behandlung einer mammographisch negativen, zytologisch positiven kanzerösen Läsion in einem Brustmilchkanal durch ein biologisch abbaubares Polymerimplantat, das Tamoxifen enthält
  • Bei einer postmenopausalen Frau, die mammographisch negativ war, wurden Ductus-Flüssigkeit und Brustmilchgänge getestet und eine hochgradige Ductus-Karzinom in situ-Läsion wird durch zytologische Analyse in einem ihrer Milchgänge identifiziert. Die Milchganggröße wird durch Verwendung von progressiv größeren Galaktographie-Nadeln ge schätzt, um die Lumengröße der Öffnung und gerade unterhalb der Öffnung zu schätzen. Ein Stopfen, der aus biodegradierbarem Polymermaterial hergestellt wurde, versehen mit einer hohen Konzentration an Tamoxifen, wird so hergestellt, dass er speziell in das Ductus-Lumen und die Öffnung passt. Der Stopfen wird in den Milchgang eingeführt, während die Brust unter Lokalanästhesie ist, und in den Milchgang so tief wie möglich hineingestoßen, möglicherweise bis in das Milchsäckchen, wenn das Milchsäckchen nah genug und ausreichend zugänglich für die Ductus-Öffnung und den frühen Lumenanteil des Ductus ist. Das biologisch abbaubare Polymerimplantat weist eine erwartete Auflösungsgeschwindigkeit auf, nach der ein anderes Implantat im Milchgang angeordnet wird usw. Zwischen den Polymer-Austauschungen wird die Ductus-Flüssigkeit bezüglich des Fortschreitens in der Verringerung des ernsthaften Zustandes getestet. Die Dosierung des lokalen Tamoxifens wird bis hin zur Erkenntnis erhöht, dass keine Veränderung oder Verschlechterung auftrat. Nach aufeinanderfolgenden Erkenntnissen keiner Verbesserung wird der in das Polymerimplantat eingebrachte Arzneistoff ausgetauscht, beispielsweise gegen ein zytotoxisches Mittel und ein weiteres Testen bezüglich eines Fortschritte folgt nach.
  • 3. Therapeutische Behandlung eines präkanzerösen Zustandes in drei Brustmilchgängen durch intraductuale Verabreichung von Kügelchen-Mikrochips an die drei befallenen Milchgänge für eine Depotverabreichung eines Arzneistoffes für zumindest 6 Monate
  • Bei einer 30 jährigen Patientin mit drei Brustmilchkanälen wird eine atypische Ductus-Hyperplasie nach Ductus-Spülung der Milchgänge diagnostiziert, die Flüssigkeit nach einer Brustwarzenabsaugung ergab. Zwei Milchgänge befinden sich auf der rechten Brust und ein Milchgang an der linken Brust. Mehrere Kügelchen-Mikrochips werden für jeden zu behandelnden Brustmilchgang hergestellt. Die Mikrochips setzen eine hoch konzentrierte Formulierung eines zytotoxischen Mittels in den Brustmilchgang frei. Die Kügelchen werden den Brustmilchgängen unter Lokalanästhesie unter Verwendung einer Einzellumen-Kanüle verabreicht, die ein Lumen aufweist, das groß genug ist, um ein Kügelchen pro Zeitpunkt hindurchzuführen. Der Milchgang wird unter Verwendung progressiv größerer Galaktographie-Nadeln dilatiert, um den Milchgang so zu dehnen, dass er die Kanüle aufnehmen kann. Die Kanüle wird in dem Milchgang in einer Position angeordnet, die ungefähr die Position des Milchsäckchens ist. Die Kügelchen werden in den Milchgang unter Verwendung von winzig kleinen Luftstößen eingefügt, die die Kügelchen in das Lumen der Kanüle freisetzen und diese in das Milchsäckchen ausstoßen. Jeder Milchgang wird drei Kügelchen aufnehmen. Die Milchgänge werden in situ unter Verwendung von Fluorezenzfarbstoff-markierten Antikörpern überwacht, um eine grobe Quantifizierung abnormaler Zellen nachzuweisen, die unter fluoreszierendem Licht identifiziert wurden. Nicht-verbesserte oder sich nur langsam verbessernde Milchgänge werden ein oder zwei mehr der Kügelchen verabreicht. Der Körper wird überwacht, um sicherzustellen, dass das zytotoxische Mittel nicht systemisch nachweisbar ist. Jedes Kügelchen bleibt ungefähr für vier Monate vorhanden und wird danach in einer Dosierung ersetzt, die der geschätzten Menge identifizierter abnormaler Zellen, die im Milchgang zurückbleiben, entspricht.
  • 4. Therapeutische Behandlung einer kanzerösen Läsion in einem Brustmilchgang eines Patienten durch intraductale Gel-Verabreichung monatlich an den Brustmilchgang unter Verwendung eines fixierten Verabreichungsrohres, das an der Öffnung des Zielmilch ganges angeordnet ist
  • Ein Brustmilchgang an der rechten Brust eines Patienten weist eine niedergradige Ductus-Karzinom in situ-Läsion auf. Unter Lokalanästhesie wird der Milchgang des Patienten mit einem Hohlrohr ausgestattet, das in die Ductus-Öffnung eingebracht wird, nachdem die Öffnung unter Verwendung von Galaktographie-Nadeln dilatiert wurde, und das Röhrchen wird in das Ductus-Lumen eingedrückt, bis das Ende des Röhrchens mit der Brustwarzenoberfläche bündig ist. Der Patient empfängt eine erste Verabreichung eines biologisch abbaubaren Gel-Polymers, gefüllt mit einem Gemisch eines Östrogen-Aktivitätsmodulators und eines zytotoxischen Mittels (beispielsweise Faslodex und Taxol). Die verabreichte Gel-Menge hängt von der Kapazität des Milchsäckchens und des Ductus-Lumens ab und der Milchgang wird zum bestmöglichen Umfang mit dem Gel gefüllt. Die Verteilungszeit des Gels wird auf Grundlage der Konzentration der therapeutisch wirksamen Mittel im Gel und des Gel-Volumens, das an den Milchgang abgegeben wird, geschätzt. Der Patient wird zur Wiederverabreichung von mehr Gel am Ende dieser Zeitspanne erneut terminiert. Die Röhre verbleibt am Ort, um die Wiederverabreichung zu erleichtern (die ungefähr zum Zeitpunkt 3 bis 6 Wochen auftritt).
  • 5. Adjuvante therapeutische Behandlung von Brustkrebs mit einer Brustimplantations-Abgabevorrichtung, angeordnet in der Brust einer Frau postchirurgisch nach einer Lumpektomie
  • Eine Lumpektomie wird an der linken Brust einer Frau nach Nachweis eines fühlbaren Tumors durchgeführt. Das Brustkrebsgewebe und das gesunde Gewebe, das dieses umgibt, wird während des Verfahrens entfernt. Eine Brustrekonstruktion stellt ein Implantat unter dem Muskel bereit. Das Implantat enthält ebenfalls eine kleine osmotische Pumpenvorrichtung zur Abgabe eines Antikrebsmittels an die Brust im Bereich des chirurgischen Eingriffs benachbart dem Implantatort. Ein Führungsdraht aus der Pumpe wird in den nahegelegenen Brustmilchgang, der zur Öffnung reicht, eingefädelt, und ergibt die Möglichkeit, die Pumpe, wenn sie in ungefähr 3 Monaten leer ist, wieder aufzufüllen.

Claims (10)

  1. Brustmilchgangvorrichtung, die in der Lage ist, in einem Milchgang zu verweilen, zur Abgabe eines Mittels in einen Brustmilchgang im Verlauf der Zeit, umfassend: ein innewohnendes Reservoir, das in der Lage ist, in dem Gang zu verweilen, und eine Leitung oder Röhre, die mit dem Reservoir verbunden ist, um das innewohnende Reservoir wieder aufzuladen, wenn es leer ist, oder um die Rückgewinnung des innewohnenden Reservoirs von dem Gang bereitzustellen, wobei das Reservoir Mittel in den Gang im Verlauf der Zeit abgibt.
  2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir Mittel in den Gang mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,0001 ml/Tag bis 0,001 ml/Stunde abgibt.
  3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei ein leeres, innewohnendes Reservoir durch die Leitung oder Röhre wieder aufgeladen werden kann.
  4. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir eine Pumpe umfasst.
  5. Vorrichtung gemäß Anspruch 4, wobei die Pumpe osmotisch ist.
  6. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir ein Volumen eines Mittels im Bereich von ungefähr 0,001 ml bis 10 ml besitzt.
  7. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir einen Mikrochip umfasst.
  8. Ein Kit umfassend eine Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
  9. Kit umfassend eine Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein Mittel zur Abgabe in einen Brustgang unter Verwendung der Vorrichtung.
  10. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir ein biologisch abbaubares Material umfasst.
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