ES2269103T3 - Procedimientos y dispositivos para el suministro de agentes a conductos galactoforos mamarios. - Google Patents

Procedimientos y dispositivos para el suministro de agentes a conductos galactoforos mamarios. Download PDF

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Abstract

Un dispositivo para conducto galactóforo mamario, capaz de permanecer en un conducto galactóforo, para suministrar un agente a un conducto galactóforo mamario a lo largo del tiempo que comprende: un depósito permanente capaz de permanecer en el conducto, y una sonda o tubo conectado al depósito para recargar el depósito permanente cuando está vacío, o para proporcionar la recuperación del depósito permanente desde el conducto, en el que el depósito libera agente al conducto a lo largo del tiempo.

Description

Procedimientos y dispositivos para el suministro de agentes a conductos galactóforos mamarios.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
El campo de esta invención es el suministro de agentes a conductos galactóforos mamarios.
2. Descripción de la técnica anterior
El suministro de medicamentos a pacientes de cáncer de mama, y pacientes que tienen otras dolencias mamarias que requieren intervención terapéutica, ha estado limitado a la administración sistémica del fármaco recetado, cuya clara desventaja es que se trata todo el cuerpo por una dolencia localizada en la mama. Aunque los antibióticos sistémicos para la mastitis (infección en el conducto mamario) son tratamientos razonables, y cuando el cáncer de mama se hace metastático, la administración sistémica también es razonable, hay dolencias que permanecen confinadas al tejido mamario y que se tratarían de forma más eficaz por administración local.
La intervención quirúrgica local es común en el tratamiento de cáncer de mama localizado, como se ha demostrado por la práctica generalizada de biopsias con aguja fina (AAF), lumpectomía (extirpación de un bulto mamario), y mastectomía parcial. Frecuentemente después de una lumpectomía o mastectomía parcial, el tejido de la mama se irradia de forma adyuvante. Tales procedimientos generalmente alteran el tejido mamario, y en todo caso no proporcionan una oportunidad para el suministro local de un agente terapéutico a las mamas.
Se están desarrollando procedimientos diagnósticos que suponen la recolección de fluido ductal, en algunos casos por canulación o cateterización de un conducto mamario para recolectar tal fluido para el análisis citológico o con marcador. Originalmente, la recuperación de fluido ductal se facilitó por la recolección del fluido de la descarga espontánea del pezón, y más tarde de la aspiración del pezón. Papanicolaou y col. (1958) Cancer, 11:377-409 describe la citología exfoliativa de la descarga espontánea del pezón de la glándula mamaria humana y su valor en el diagnóstico del cáncer de mama. Goodson WH y King EB, Chapter 4: Discharges and Secretions of the Nipple, The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases (1998) 2ª edición Vol 2, Bland y Kirby Eds. W.B. Saunders Co, Filadelfia, PA págs. 51-74 describe la descarga del pezón y los modos en los que se ha usado para dolencias caracterizadas mamarias. La citología de aspiración del pezón para el estudio de los precursores del cáncer de mama se describe en King y col. (1983) Journal of the National Cancer Institute 71(6): 1115-21. La hiperplasia epitelial citológica y la hiperplasia atípica diagnosticadas en el fluido aspirado del pezón están asociadas con el riesgo incrementado de cáncer de mama en un estudio de 2701 mujeres como se describe en Wrensch y col. (1992) Am. J. Epidemiology, vol. 135 (2): 130-141. El fluido aspirado del pezón se identifica como un prometedor procedimiento no invasivo para identificar marcadores celulares de riesgo de cáncer de mama en Sauter y col. (1997) British Journal of Cancer 76(4): 494-501.
La diagnosis usando fluido ductal recuperado accediendo al conducto con un dispositivo basado en el lumen como un catéter o cánula es descrito por Sartorius y col. (1997) quienes propusieron una evaluación citológica de fluido mamario recuperado usando catéteres capilares de un solo lumen para la detección de la enfermedad de mamaria como se describe en Journal of the National Cancer Institute 59(4): 1073-80. Love y Barsky, (1996) Lancet 348(9033):997-9 demostraron la recuperación de fluido ductal por endoscopia del conducto mamario usando un dispositivo de un solo lumen para estudiar las etapas de la enfermedad cancerígena mamaria.
Una compañía llamada Diagnostics, Inc. formada en 1968, produjo dispositivos para obtener fluido ductal mamario para la evaluación citológica. Los dispositivos incluían un dispositivo de aspiración del pezón para recolectar fluido aspirado del pezón de sujetos, y catéteres de un solo lumen para recuperar fluido ductal. Los dispositivos se vendieron antes del 28 de mayo de 1976, con el fin de recolectar fluido ductal mamario para la evaluación
citológica.
El documento WO 99/55384 describe procedimientos de lavado ductal usando catéteres de doble lumen para la infusión del fluido de lavado a través del lumen de infusión y la recuperación de fluido ductal que se mezcla con el fluido de lavado y que se recoge a través de un lumen de recogida de un catéter de doble lumen. El documento WO00/39557 describe un catéter de doble lumen para el suministro y recuperación de fluido ductal para diagnóstico. El documento WO 00/51666 describe un dispositivo colector para el suministro basado en el lumen de un agente terapéutico a múltiples conductos mamarios en una sola mama al mismo tiempo.
Mientras que la canulación y cateterización son medios adecuados para la recuperación de fluido del conducto mamario para diagnóstico, y también aproximaciones razonables al suministro intraductal de agentes terapéuticos, sería una gran ventaja perfeccionar los dispositivos y modalidades de suministro intraductal disponibles para pacientes que tienen dolencias mamarias localizadas para las cuales la administración terapéutica más segura, menos tóxica y más efectiva es la intraductal.
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La presente invención perfecciona la terapia intraductal existente y en desarrollo proporcionando dispositivos y modalidades de suministro intraductal alternativos, y prolongando la utilidad y la práctica de las actualmente conocidas y descritas modalidades de suministro intraductal usando la cateterización ductal y la canulación ductal.
Bibliografía relevante
La patente de EE.UU. número 5.763.415 de Sukumar describe procedimientos profilácticos y terapéuticos del tratamiento del epitelio ductal de un conducto mamario tratando el conducto con un agente destructor del epitelio, y reivindica un procedimiento del tratamiento del epitelio ductal de una glándula mamaria profiláctica y terapéuticamente para el cáncer con canulación ductal de un conducto, y administración de un vector que comprende timidina quinasa al conducto y su profármaco ganciclovir.
La patente de EE.UU número 4.981.692 de Popescu y col. describe y reivindica un procedimiento para el tratamiento de infecciones en un animal (especialmente animales bovinos) por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de aminoglucósido en forma de liposoma por infusión intramamaria.
Las patentes de EE.UU números 4.202.329 y 4.365.632 de Kortum describen un procedimiento y aparato para estimular la resistencia inmune por la introducción de al menos un cuerpo relativamente pequeño, sólido, no tóxico y sustancialmente no biodegradable, que tiene acción antigénica no específica, dentro de cada cisterna glandular de la ubre. La presencia duradera del cuerpo antigénico no específico provoca resistencia inmune incluyendo un incremento del número y actividad de células fagocíticas en la ubre, que a su vez proporciona protección contra la invasión bacteriana sin degradar la calidad de la leche. La patente de EE.UU número 4.202.329 reivindica un procedimiento para inhibir la infección bacteriana usando este procedimiento y aparato.
El documento US 4.340.054 enseña dispensadores dimensionados, modelados y adaptados para dispensar fármacos a cavidades corporales y aperturas corporales para usos que incluyen la administración oral, implantes intramusculares, y aplicaciones intrauterinas, vaginales, cervicales, rectales, nasales, óticas y dérmicas.
Resumen de la invención
La invención proporciona un dispositivo y un kit como se define en las reivindicaciones anexas.
La memoria descriptiva también se refiere a procedimientos para el tratamiento de una dolencia mamaria estableciendo una vía de acceso provisional a un conducto galactóforo mamario y suministrando un agente a través de la vía al conducto a lo largo del tiempo en el que en un periodo de tiempo definido una cantidad específica de agente se suministra a un ritmo relativamente constante. El establecimiento de una vía puede comprender la colocación de una unidad permanente que comprende un depósito en el seno galactóforo del conducto mamario con un conductor o tubo (o un anclaje o sonda) en la superficie del pezón para recuperar o recargar la unidad. La memoria descriptiva también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una dolencia mamaria que comprende la colocación de un implante dentro de una mama durante la cirugía mamaria (el implante comprende un depósito), y el suministro de un agente desde el depósito al conducto a lo largo del tiempo en el que en un periodo de tiempo definido una cantidad específica de agente se suministra a un ritmo relativamente constante. La revelación también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una dolencia mamaria que comprende el acceso a un conducto galactóforo mamario y el suministro de un agente que comprende una formulación de liberación temporal al conducto para suministrar el agente a lo largo del tiempo en el conducto, en el que en un periodo de tiempo definido se suministra una cantidad específica de agente a un ritmo relativamente constante.
La invención proporciona dispositivos para el suministro de un agente a un conducto galactóforo mamario a lo largo del tiempo que comprende la colocación de una unidad permanente que comprende un depósito dentro de un conducto, o la colocación de una unidad en la superficie del pezón que tiene una vía de acceso al conducto (por ejemplo, una configuración en cabeza de chincheta). Se puede conectar una sonda, anclaje o tubo al depósito para suministrar agente al conducto (por ejemplo, con la cabeza de chincheta) o se puede conectar una sonda, anclaje o tubo a una unidad permanente que comprende un depósito con el fin de recargar o recuperar una unidad gastada permanente. En cualquier caso, el depósito en la unidad (tanto permanente como fijado en la superficie del pezón) libera agente al conducto a lo largo del tiempo.
El agente suministrado puede ser un agente terapéuticamente activo, incluyendo por ejemplo, cualquier agente adecuado para tratar la dolencia mamaria identificada, incluyendo por ejemplo, cualquier agente anticancerígeno, cualquier agente profiláctico, o cualquier agente para tratar cualquier otra dolencia mamaria o para la profilaxis contra una dolencia mamaria. Así, por ejemplo, el agente si es un agente anticancerígeno puede incluir, por ejemplo, un modulador de la actividad de estrógenos, un agente citostático, o un agente citotóxico. El agente también puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo, un péptido, un polipéptido, un ácido nucleico, un polinucleótido, una molécula orgánica pequeña, una macromolécula, un polímero, un carbohidrato, o un lípido. El agente se puede formular para ser liberado a lo largo del tiempo dentro del conducto mamario. El agente se puede suministrar al seno galactóforo del conducto mamario para liberarse desde allí al resto del sistema ductal, o el agente se puede suministrar a cualquier parte del conducto mamario incluyendo, por ejemplo, los lúmenes ductales del sistema ductal y también la unidad terminal ductal lobular.
La invención también incluye kits que tienen un dispositivo descrito en este documento para el suministro de un agente al conducto mamario. Los kits pueden incluir además un agente o agentes descritos en este documento para el suministro al conducto mamario.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una sección transversal de dos conductos mamarios en una mama.
La figura 2 muestra un dispositivo de suministro externo que accede a dos conductos mamarios.
La figura 3 muestra una unidad permanente anclada y que reside en un conducto.
La figura 4 muestra una unidad permanente que es una bomba osmótica que tiene forma de entrada atraumática y que tiene un anclaje hacia la superficie del pezón, que reside en el conducto.
La figura 5 muestra un suministro intraductal guiado por un catéter de una unidad permanente anclada.
La figura 6 muestra la integración de la punta de un catéter con una unidad atraumática permanente.
La figura 7 muestra el circuito para un microchip para hacer que una unidad de tipo burbuja permanente suministre un agente intraductalmente.
La figura 8 muestra un microchip en una burbuja de forma atraumática preparado para el suministro a un conducto y que tiene un anclaje para la recuperación o la recarga.
La figura 9 muestra conectores biodegradables en los conductos.
La figura 10 muestra tubos en los conductos para el acceso frecuente a los conductos con un instrumento de tipo catéter.
Descripción de las formas de realización específicas
Las siguientes formas de realización y ejemplos preferidos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
El procedimiento descrito del tratamiento de una dolencia mamaria comprende el establecimiento de una vía de acceso provisional al conducto galactóforo mamario y el suministro de un agente a través de la vía al conducto a lo largo del tiempo en el que en un periodo de tiempo definido una cantidad específica de agente se suministra a un ritmo relativamente constante. La dolencia mamaria puede ser cualquier dolencia mamaria, por ejemplo precáncer o cáncer de mama. El cáncer de mama se desarrolla a través etapas celulares premalignas y malignas diferenciadas: epitelio ductal normal, hiperplasia ductal atípica, carcinoma ductal in situ (CDIS) (incluyendo un CDIS de bajo grado y un CDIS de grado alto), y por último carcinoma ductal invasivo. La línea entre el cáncer y el precáncer se define de forma distinta en el campo, pero el precáncer puede incluir esas dolencias hasta el CDIS de grado bajo, y el cáncer puede incluir CDIS de grado alto y carcinoma invasivo. La dolencia mamaria (especialmente precáncer o cáncer de mama) se puede identificar por mamografía, examen físico de la mama, RM (resonancia magnética), análisis de fluido aspirado del pezón para células anormales, lavado ductal de la mama, u otros medios para identificar la dolencia. Preferiblemente el procedimiento de identificación de la dolencia puede proporcionar información que lleva a en qué conducto o conductos mamarios se localiza la dolencia. La dolencia se puede presentar en el lumen del conducto mamario o en la unidad terminal ductal lobular (TDLU).
El establecimiento de una vía de acceso provisional al conducto mamario se puede llevar a cabo de una serie de formas. Provisional indica una longitud de la duración de un protocolo de tratamiento, y puede significar horas, días, semanas, meses o años, o cualquier periodo de tiempo que no se considere un acceso permanente al conducto. En una forma de realización simple la vía de acceso puede ser un tubo o lumen situado en el conducto en el orificio ductal y que se extiende hacia el interior del lumen ductal a una pequeña distancia (por ejemplo, de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 12 mm) proporcionando al médico un pasaje para el suministro periódico basado en el cateterismo o en la canulación de un agente. El acceso puede ser por ejemplo, diario, semanal, o mensual o cualquier intervalo de tiempo adecuado al régimen de dosificación y al objetivo de facilitar un tratamiento eficaz (por ejemplo, detener o eliminar las células anormales en el conducto mamario). De forma alternativa, se puede colocar un dispositivo en el conducto en cualquier posición en el conducto por ejemplo, desde el principio del conducto cerca del orificio ductal hacia el interior e incluyendo los extremos lobulares del sistema ductal, y cualquier lugar intermedio. Una colocación preferida del dispositivo, en algunas situaciones, será la colocación del dispositivo en el seno galactóforo. Cuando se localiza una lesión en el interior del conducto, la colocación preferida del dispositivo puede ser en el sitio de la lesión o lesiones. Donde el dispositivo comprende también una sonda o anclaje que avanza desde el dispositivo colocado en el conducto a la superficie del pezón, se establece una vía de acceso provisional durante la duración de tiempo que el dispositivo reside en el conducto. El anclaje (sonda, tubo o cable) unido al dispositivo puede ser además desmontable y/o extraíble, y también puede ser capaz de unirse de nuevo al dispositivo cuando se desee recargar el dispositivo o extraerlo.
El establecimiento de una vía de acceso puede comprender la colocación de una unidad permanente que comprende un depósito en el conducto mamario, (por ejemplo, en el seno galactóforo del conducto mamario) con una sonda, anclaje, conductor o tubo a la superficie del pezón para recuperar o recargar la unidad. Así, una vía de acceso puede comprender un anclaje, sonda, conductor, tubo o lumen conectado a una unidad permanente que se suministra al conducto. El establecimiento de una vía de acceso puede significar un acceso de una sola vez al conducto para suministrar una unidad permanente (por ejemplo, una bomba o microchip) que se recupera y/o recarga después usando el anclaje o sonda unido al dispositivo. Una vez que la unidad permanente se ha suministrado al conducto puede tener una sonda o lumen de acceso que se extiende hacia el exterior de la mama a través del orificio ductal y que proporciona la capacidad para tener acceso al conducto para recuperar la unidad permanente o para recargarla. Como se ha mencionado, el anclaje o sonda puede ser desmontable y luego capaz de volver a unirse después cuando sea el momento de recargar o extraer el dispositivo.
El agente se suministra a través de la vía al conducto a lo largo del tiempo, por ejemplo, a lo largo del tiempo tras la instalación de la unidad permanente, o a lo largo del tiempo tras la instalación de un tubo en el conducto para el acceso frecuente. Así, por ejemplo, una unidad permanente (por ejemplo, una alojada en el seno galactóforo del conducto o en otro lugar del sistema ductal y por ejemplo, una que tiene un anclaje o sonda hacia el exterior del conducto a través del orificio ductal para recargar o recuperar una unidad gastada permanente) suministra el agente en el lumen ductal a lo largo del tiempo. A lo largo del tiempo significa en un periodo de tiempo, por ejemplo, días, semanas, meses, años, para que la terapia suministre más de una dosis al mismo tiempo, pero más bien que la cavidad ductal y corporal reciba una secuencia de dosis para tratar la dolencia. El agente se suministra al conducto a lo largo del tiempo que significa que en uno o más puntos temporales el agente se dispersa en el conducto. Por ejemplo, cuando el suministro se hace por catéter a través de un tubo alojado en el conducto y que tiene una apertura nivelada con la superficie del pezón, a lo largo del tiempo incluyendo más de una vez, se hace un suministro de un agente al conducto. Además también por ejemplo, cuando el agente que se suministra comprende una formulación de liberación temporal, un solo suministro puede efectuar un suministro a lo largo del tiempo cuando el agente que se suministra originalmente al conducto libera su contenido en el conducto en pequeñas alícuotas para proporcionar un tratamiento al conducto a lo largo del tiempo.
El agente que se suministra al conducto mamario puede comprender una formulación de liberación temporal. El propio agente se puede formular para liberarse a lo largo del tiempo y no todo de una vez. Así, por ejemplo un gel de liberación temporal suministrado por catéter a través de un tubo colocado en el orificio ductal se puede suministrar al conducto en una administración, para una diseminación de liberación temporal del agente por todo el conducto. De manera similar, otros agentes en tales formulaciones o configuraciones como por ejemplo, perlas, cápsulas, esponjas, polímeros, u otra formulación capaz de proporcionar una liberación temporal de agente se puede suministrar a través de un tubo en el conducto accesible en el orificio ductal, por ejemplo, por catéter o cánula.
Así, en un periodo de tiempo definido una cantidad específica de agente se suministra a un ritmo relativamente constante al conducto. Por ejemplo una formulación de liberación temporal suministrada al conducto a través de una vía de acceso creada por ejemplo, por un tubo en el conducto liberará una cantidad específica de agente (por ejemplo, 1/10, 1/100 o 1/1000 del agente suministrado) a un ritmo relativamente constante (por ejemplo, cada 1-12 horas, cada 1-4 días, cada 1-2 semanas, mensualmente, bimestralmente) durante el tiempo que la formulación resida en el conducto. Por tanto respecto a la concentración de agente, el ritmo de liberación puede ser manipulado en la formulación para proporcionar la dosis y ritmo de liberación deseable para un suministro efectivo y seguro del agente al paciente. También por ejemplo, el agente puede estar contenido en un dispositivo que pueda liberar agente a un ritmo constante, por ejemplo, una bomba o microchip programado o desarrollado para suministrar agente a un ritmo relativamente constante. La bomba o chip puede estar alojado completamente en el conducto y tener un anclaje hacia el exterior de la mama para recargar o recuperar la bomba o microchip, o puede residir en la superficie del pezón (o en otro lugar de la mama) con una sonda o tubo introducido en el conducto (una vía de acceso) que proporciona la vía para el suministro al conducto. El ritmo de suministro de agente por la bomba o microchip se determina de la forma más probable por el ritmo de liberación de agente desde la bomba o microchip que se desarrolla en la bomba o microchip, y también se puede llevar a cabo por la concentración y/o cantidad de agente colocado en la bomba o microchip u otro dispositivo con el fin de suministrar agente. El ritmo es relativamente constante en cuanto a que una cantidad aproximada X de agente se suministra sobre una cantidad aproximada Y de tiempo.
Como se ha mencionado, el establecimiento de una vía de acceso puede comprender la colocación de una unidad permanente que comprende un depósito en el conducto mamario (por ejemplo, en el seno galactóforo o en otro lugar dentro del conducto mamario o TDLU) con un conductor o tubo (o anclaje o sonda) que lleva desde el dispositivo hasta la superficie del pezón para la recuperación o recarga de la unidad. El anclaje puede estar unido de forma permanente a la unidad o puede ser extraíble y/o se puede unir de nuevo, en ambos casos por ejemplo, para recargar o recuperar la unidad más tarde. La unidad permanente puede comprender una bomba, y la bomba puede ser una bomba osmótica. La bomba puede comprender una chincheta con una cabeza en la que la cabeza descansa en el exterior del conducto, y un eje conectado penetra en el conducto para el suministro del agente de forma intraductal. La cabeza de chincheta puede contener una bomba osmótica o de otro tipo. La bomba, osmótica o de otro modo, se puede colocar en el seno galactóforo o en otro lugar del conducto, por ejemplo, también con una sonda o anclaje unido para recargar o recuperar una bomba gastada.
El mecanismo de la bomba puede comprender por ejemplo, una bomba osmótica Duros^{TM}, fabricada por Alza Corporation situada en Palo Alto, California. El mecanismo de la bomba para la administración intraductal puede residir en la parte de la cabeza de chincheta de la bomba que descansa sobre la superficie del pezón, o puede comprender una unidad permanente que se coloca en el conducto. Bajo la cabeza de chincheta de la bomba se puede extender una punta, lumen, tubo o parte de un eje que se coloca en un conducto para que la bomba suministre su agente en el eje y así en el conducto. Una unidad permanente colocada en el conducto puede ser una bomba, por ejemplo, una bomba osmótica, y la bomba se puede colocar en el conducto en cualquier posición dentro del conducto. La bomba osmótica se puede montar o configurar esencialmente como las bombas descritas en la patentes de EE.UU números 5.531.736, 5.279.608, 5.562.654, 5.827.538, 5.798.119, 5.795.591, 4.552.561 o 5.492.534, con modificaciones apropiadas en tamaño y volumen para la administración al conducto de mamario, por ejemplo, para la colocación en el conducto (por ejemplo, el seno galactóforo u otro lugar del sistema ductal) o para la colocación en la superficie del pezón. La punta o eje de una bomba de cabeza de chincheta que reside en la superficie del pezón (accediendo la punta o eje al conducto) puede ser capaz de girar para acomodarse a conductos de varias posiciones a la superficie del pezón. Una sola bomba de cabeza de chincheta puede tener una o más puntas o ejes colocados bajo la cabeza de chincheta para acceder a un conducto o conductos particulares, por ejemplo, cuando se necesita acceder a dos o más conductos mamarios.
Una vez diseñada y configurada la bomba, se puede cargar con un agente formulado de forma apropiada para la administración intraductal. Una vez colocada en el conducto o en la superficie del pezón (con acceso al conducto) la bomba puede facilitar la administración de un agente farmacéutico o terapéutico al conducto. Posiblemente una bomba de cabeza de chincheta se puede configurar para administrar a todos los conductos ubicados en la mama de un individuo determinado. Una mama determinada puede estar dotada de varias unidades permanentes, cada una para cualquier conducto que requiera tratamiento. Otras bombas que se pueden usar o que se pueden adaptar a la administración intraductal pueden incluir, por ejemplo, aquellas descritas en Dash y col. J Pharmacol Toxicol Methods 40(1):1-12 (1998), Kim y col. IEEE Trans Biomed Eng 46(6):663-9 (1999), Bean California, Critical Care Nurs Clin North Am 10 (3):287-303 (1998). La bomba puede estar hecha de material biodegradable y se puede así degradar en la sonda después de su uso, antes que ser recuperado del interior del conducto. Las unidades permanentes pueden tener una sonda o anclaje unido o extraíble y unible de nuevo, por ejemplo, para recuperar o recargar la unidad.
La unidad permanente o unidad que reside en la superficie del pezón puede comprender un microchip. El microchip puede estar modelado para adecuarse a su colocación en o sobre el conducto, o a otros aspectos de su función por ejemplo, en forma de cuadrado, disco rectangular, semióvalo, perla y otras formas útiles. El microchip puede estar hecho de un material maleable flexible, por ejemplo, un material plástico o polimérico o basado en silicona que se puede hacer rodar y doblar para acomodarse a la arquitectura interna del lumen de un conducto mamario. Por ejemplo, el microchip puede estar modelado como un semióvalo cuando sea plano y puede tener puertos catódicos y anódicos alternos espaciados con puertos que tienen un agente químico que se libera al activarse el conjunto de circuitos catódicos y anódicos (ver figura 7). El semióvalo u otra forma puede hacerse rodar por ejemplo, como una burbuja para colocarse en el conducto y permanecer allí para la liberación del agente a lo largo del tiempo (ver figura 8). La burbuja u otra configuración de microchip también puede comprender un anclaje, sonda o tubo tanto para recuperar el microchip gastado como para recargarlo de agente químico. El anclaje o sonda puede ser extraíble y también puede entonces unirse de nuevo en una fecha posterior para recargar y/o recuperar la unidad. El microchip puede estar hecho de material biodegradable y se puede así degradar en la sonda después de su uso, antes que ser recuperado. El microchip puede liberar el agente a lo largo del tiempo al activarse el mecanismo del microchip. Un microchip se puede colocar en el seno galactóforo u otra parte del conducto incluyendo por ejemplo, el lumen ductal y/o el TDLU de uno o más conductos mamarios. Un microchip de liberación controlada se describe en Santini y col. Nature 397(6717):335-8 (1999).
La invención proporciona un dispositivo para suministrar un agente a un conducto galactóforo mamario que comprende un tubo o eje colocado en el orificio ductal y que se extiende en longitud en el lumen ductal. El tubo puede residir en el orificio y extenderse en el conducto, y puede proporcionar acceso al conducto por un dispositivo de suministro basado en el lumen, para hacer suministros periódicos de un agente al conducto mamario usando el dispositivo de suministro basado en el lumen que accede al conducto a través de la vía de acceso colocada en el conducto. Otra administración intraductal alternativa puede comprender la colocación de pequeños tubos huecos en las aperturas del conducto y el uso de estos tubos semipermanentes (teniendo cada uno una apertura de puerto) como unidades de acceso para acceder al conducto de forma rutinaria (por ejemplo, con un dispositivo de suministro ductal basado en el lumen, por ejemplo, una aguja, cánula o catéter) para la administración de una formulación líquida o semisólida (por ejemplo, un gel) (que contiene por ejemplo, un agente terapéuticamente activo o un agente de diagnóstico) al conducto. El agente puede suministrarse al conducto generalmente en una unidad que puede propagarse a lo largo del tiempo al resto del conducto o a la mayor parte del resto del conducto, o puede lavarse en el conducto por un impulsor que sigue la administración de un bolo de agente. El suministro puede dirigirse al seno galactóforo, siempre que el agente se pueda distribuir a la parte del conducto donde se necesita que haga efecto, por ejemplo, por difusión por todo el conducto a lo largo del tiempo. De manera óptima el agente se puede suministrar profundamente en el conducto, por ejemplo, a la unidad terminal ductal lobular del sistema ductal. Como mínimo, el agente entrará en contacto con cualquier región del conducto en la que están presentes células anormales, una lesión o tumor. Se pueden colocar miembros en forma de tubo en sus respectivos conductos para facilitar el suministro basado en el cateterismo o la canulación de un agente al conducto. Los tubos que tienen una apertura proporcionan un fácil acceso al conducto periódicamente, por ejemplo, diariamente, semanalmente o mensualmente, dependiendo de las necesidades de la terapia.
La memoria descriptiva se refiere además a un procedimiento para tratar un conducto galactóforo mamario que comprende la colocación de un implante en la mama durante la cirugía mamaria; el implante comprende un depósito que tiene un agente. El agente del depósito se suministra desde el depósito al conducto a lo largo del tiempo en el que en un periodo de tiempo definido una cantidad específica de agente se suministra a un ritmo relativamente constante. El depósito puede comprender una formulación de liberación temporal o un material biodegradable. El depósito puede comprender un dispositivo por ejemplo, una bomba o microchip, o puede comprender una unidad de material biodegradable que comprende un agente por ejemplo, una esponja, un polímero, una perla o conjunto de perlas, u otra configuración de implante que se puede degradar durante o tras la liberación a lo largo del tiempo de un agente. Un dispositivo como una bomba o microchip se puede unir a una sonda o anclaje que se enrolla a la superficie del pezón a través del orificio ductal para que el dispositivo se pueda recuperar o recargar más tarde. El anclaje o sonda puede ser desmontable, y también puede ser capaz de ser unido de nuevo. El implante puede ser por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU número 4.711.251 que describe un conductor implantable corporal. El implante puede ser por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU número 5.840.059 que describe un catéter de transmisión por láser alargado y flexible. Estos mismos dispositivos se pueden usar como implantes colocados en el conducto tras la cirugía o para establecer una vía de acceso al conducto colocando el dispositivo en el conducto y reteniendo el conductor en la superficie del pezón.
Un paciente de cáncer de mama puede ser tratado extirpando una parte de tejido anormal que comprende una lesión (por ejemplo, la lesión que tiene células precancerígenas o cancerígenas) y colocando de un implante en o cerca de la región del tejido extirpado. El implante puede comprender un dispositivo de suministro o unidad permanente capaz de suministrar un agente a la mama tras la cirugía durante un periodo de tiempo. El dispositivo o unidad puede comprender por ejemplo, una bomba, un implante biopolimérico, un gel, una cápsula de liberación temporal, un microchip, una gota que contiene agente, o una esponja. El agente puede comprender un agente terapéutico. La extirpación de una parte del tejido mamario puede comprender el desarrollo de un procedimiento como, por ejemplo, una lumpectomía, una ductectomía, una ductectomía parcial, una extirpación de una lesión precancerígena, una extirpación de una lesión cancerígena, una extirpación "J" o una extirpación "Y". El implante se puede retener en la mama tras la colocación durante un periodo de tiempo en un intervalo de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 24 meses. El implante puede tener un anclaje, sonda, conductor o tubo que sigue al conducto al orificio ductal en la superficie del pezón para recuperar una unidad gastada permanente o recuperarla. El anclaje o sonda puede ser desmontable y/o capaz de ser unido de nuevo.
La memoria descriptiva también se refiere a un procedimiento para tratar una dolencia mamaria que comprende el acceso a un conducto galactóforo mamario, y suministrar un agente que comprende una formulación de liberación temporal al conducto para el suministro del agente a lo largo del tiempo en el conducto. En un periodo de tiempo definido una cantidad específica de agente se suministra a un ritmo relativamente constante. El agente de liberación temporal puede comprender un material biodegradable. El agente puede realizarse de formas tales como por ejemplo, una perla, una esponja, una cápsula, o un conector, y materiales tales como por ejemplo, un polímero, un material orgánico, una crema, o un gel. Un elemento biodegradable que tiene agente unido o liberable a partir de la composición del elemento se puede insertar en el conducto para degradarse en el mismo y diseminar el agente unido en el elemento. Tal elemento puede incluir por ejemplo, un conector que se inserta en el lumen y se degrada en el conducto, perlas que se degradan en el conducto (por ejemplo, insertables por catéter o cánula), una esponja que porta agente, por ejemplo, que se expande y libera agente al entrar en contacto con el fluido ductal, una cápsula que tiene agente para liberarlo en el conducto, un conector o implante polimérico, o un gel que se puede suministrar por catéter o cánula al conducto por ejemplo, por liberación temporal en el mismo (preferiblemente el gel se expande y penetra en el conducto para cubrir el mayor área posible de superficie del lumen ductal).
El agente se puede formular con forma de eje sólido y el eje puede comprender un polímero biodegradable que se disuelve lentamente en el conducto tras la colocación en el conducto, dispersando agente activo a lo largo del tiempo. Estos ejes sólidos se pueden formular de un material de disolución o diseminación lenta, por ejemplo, un portador biocompatible y biodegradable que aloja un agente terapéutico para distribuirlo en el conducto. A lo largo del tiempo, por tanto, el eje disminuirá y finalmente desaparecerá y tendrá que reemplazarse por otro eje terapéutico. A lo largo del tiempo el eje disminuye cuando el agente se libera del eje y se dispersa en el conducto incluyendo posiblemente regiones del conducto, por ejemplo, el seno, el lumen ductal y/o la unidad terminal ductal lobular. De forma alternativa, el miembro con forma de tubo se coloca en un conducto mamario en el pezón. Un dispositivo de suministro basado en catéter que tiene un mecanismo de infusión puede acceder al conducto a través de un miembro con forma de tubo insertando la punta distal desde la que se dispersa el agente en el conducto.
Un eje o conector sólido también se puede colocar en el orificio ductal, por ejemplo, un implante biopolimérico para la lenta disolución y distribución de un agente terapéutico que reside en la matriz biopolimérica. Ver, por ejemplo, Yapp y col. Anticancer Drugs 9(9):791-6 (1998). El implante biopolimérico se puede también introducir más en el conducto, por ejemplo en el seno galactóforo, el lumen ductal y/o a mayor profundidad en el conducto (por ejemplo, la unidad terminal ductal lobular del conducto). La ventaja de colocarlo en el orificio en un lugar visible es que resulta evidente cuando el implante se disuelve completamente, lo cual puede indicar el momento del reemplazo del implante en el conducto, o una oportunidad para monitorizar el tratamiento de la dolencia para determinar el próximo tiempo óptimo para la administración y/o cuál sería ser la dosificación o ambos.
La invención proporciona un dispositivo para suministrar un agente a un conducto galactóforo mamario a lo largo del tiempo que comprende un depósito capaz de permanecer en el conducto o en la superficie del pezón, y una sonda o tubo conectado al depósito para suministrar agente al conducto, recargar un depósito permanente cuando esté vacío, o proporcionar la recuperación de un depósito permanente a partir del conducto, en el que el depósito libera agente al conducto a lo largo del tiempo. El depósito vacío permanente se puede recargar a través de la sonda o tubo. El depósito puede comprender una bomba que puede ser por ejemplo, osmótica. El depósito puede comprender un microchip. El depósito puede mantener un volumen de agente por ejemplo, en el intervalo de 0,001 ml aproximadamente a 10 ml aproximadamente. El depósito puede suministrar un volumen de agente a un ritmo en un intervalo de 0,0001 ml/día aproximadamente a 0,001 ml/hora aproximadamente. Preferiblemente el agente es concentrado y/o eficaz en cantidades mínimas.
Volviendo ahora a las figuras, la figura 1 representa la mama 10 que tiene una superficie del pezón 11, un conducto 12, un orificio 13, un lumen 14, un esfínter 15 del seno galactóforo, un seno galactóforo 16 y una ramificación de los conductos 16. Un dispositivo es introducido o una vía de acceso es proporcionada a través del orificio 13, y el lumen 14, y los dispositivos pueden residir en el seno galactóforo 15. La figura 2 representa un dispositivo en el que el mecanismo de suministro 20 reside en el exterior del conducto y el dispositivo proporciona miembros de acceso 21 conectados al mecanismo de suministro y que residen en el conducto para el suministro del agente al conducto. Los miembros de acceso 21 pueden estar diseñados para ajustarse al seno galactóforo 16 y tener una cabeza 22 que es mantenida por el esfínter 15 del seno galactóforo, y tubos 23 que se extienden en el conducto para el suministro del agente en los conductos 12. El dispositivo externo 20 puede ser una bomba, por ejemplo, una bomba osmótica. La bomba puede ser un dispositivo contenido, y el elemento de contención puede estar hecho de una membrana o material flexible. De forma alternativa, el elemento de contención puede ser un material más rígido. El dispositivo puede fijarse al pezón por cualquier medio, por ejemplo, por succión, un agente para fijar a la superficie del pezón, cinta o similar, o la unión proporcionada por las cabezas 22 que abrazan los esfínteres 15 del seno galactóforo.
La figura 3 representa una unidad permanente 30 alojada en el seno galactóforo 16 que tiene un anclaje 31 que se extiende a través del orificio 13 para recargar y/o recuperar la unidad permanente 30. La unidad permanente 30 se coloca en el seno galactóforo 16. La unidad permanente se puede alojar en cualquier lugar del conducto, y no necesariamente justo en el seno galactóforo. La unidad permanente puede ser cualquier dispositivo de suministro adecuado que tiene un depósito que contiene agente y un medio para suministrar un agente al conducto a lo largo del tiempo, por ejemplo, la unidad permanente puede ser una bomba o un microchip. La bomba puede ser una bomba osmótica. El microchip puede ser activable una vez que se haya colocado en la sonda, o justo antes de su colocación. El anclaje 31 puede ser una sonda, o puede ser un tubo que tiene un lumen para el suministro del agente en el tubo o lumen para recargar o reponer la unidad permanente. El anclaje o sonda puede ser desmontable, y también posiblemente unible de nuevo para un uso o acceso posterior a la unidad. Preferiblemente la unidad permanente 30 se ajusta cómodamente en el seno galactóforo 16 (u otra posición en el sistema ductal) con espacio para dispensar el agente, y sin embargo es flexible o plegable cuando está gastada para su fácil extracción del conducto 12 a través del lumen 14 y el orificio 13.
La figura 4 muestra una bomba osmótica de la unidad permanente 40 antes de su colocación en el conducto. La bomba 40 tiene un extremo frontal atraumático 41 y un anclaje 42 para la extracción o recarga de la bomba. El agente 43 está representado en la bomba, pero puede estar en la bomba de cualquier manera que se adecue al diseño de la bomba y que facilite el suministro de agente al conducto.
La figura 5 representa el suministro intraductal guiado por catéter a una unidad permanente anclada. La unidad permanente 50 se ancla con una sonda 51 que tiene un lumen que se conecta a una fuente de recarga cuando la unidad necesita ser recargada. El catéter 52 está diseñado para acceder al conducto y suministrar la unidad en el seno galactóforo durante la duración del tratamiento.
La figura 6 proporciona una unidad permanente 60 (por ejemplo, una bomba o un microchip) que tiene medios de unión 61 para unirse a la punta 63 del catéter. La unidad 60 cuando está unida a la punta 63 del catéter puede acceder al conducto y la punta del catéter puede meter la unidad 60 en el conducto y seno galactóforo. A partir de entonces, cuando la unidad 60 está bien posicionada en el conducto y/o seno, la punta del catéter 63 puede liberarse de la unidad 60 y sacarse del anclaje 62 dejando colocada una unidad anclada para el suministro de agente al conducto, y la recarga o extracción de la unidad como se desee después de que se disperse el agente.
La figura 7 representa un circuito de un microchip 70. El circuito contiene un miembro catódico 71 y un miembro anódico 72 y pocillos 73 que tienen agente químico que se puede dispersar al activarse el circuito 70 del microchip. El material del microchip en la superficie plana 74 puede ser silicona u otro material adecuado para el circuito y es preferiblemente un material flexible que se pueda ajustar a la arquitectura del conducto o seno galactóforo en el que está colocado. Preferiblemente también el material se puede modelar después de que se llene el circuito por ejemplo, en una burbuja u otra forma atraumática para el suministro al conducto y mientras resida en el conducto.
La figura 8 muestra un microchip 80 (por ejemplo, un chip representado en la figura 7) en una burbuja con forma atraumática preparada para el suministro al conducto y que tiene un anclaje 81 para la recuperación o la recarga. El anclaje 81 puede ser una sonda para recuperar el microchip 80, o puede contener un lumen para la recarga y el anclaje 81 en ese caso podría acceder a las cámaras del microchip diseñadas para contener el agente (ver cámaras 73 en la figura 7).
La figura 9 muestra conectores biodegradables (o ejes) 90 en los conductos. Los conectores pueden ser varillas rectas, o como se representa aquí tener una curvatura 91 para proporcionar un medio de mantenimiento para mantener los conectores 90 colocados, por ejemplo, cerrándose en el seno galactóforo y/o el esfínter del seno. Los conectores 90 pueden estar hechos de un material biodegradable, por ejemplo, un polímero u otro material biodegradable para dispensar el agente en el conducto a un ritmo relativamente constante cuando el conector se disuelve.
La figura 10 muestra tubos 100 en los conductos para el acceso frecuente a los conductos con un instrumento 101 de tipo catéter. Los tubos 100 pueden permanecer en los conductos durante un periodo de tiempo proporcionando una vía de acceso para un suministro basado en catéter de un agente al conducto. El agente puede ser, por ejemplo, un agente formulado en una formulación de liberación temporal para que el agente una vez que se haya suministrado al conducto se disperse al conducto a lo largo del tiempo. De forma alternativa, el agente puede ser un agente que actúa relativamente de inmediato al entrar en contacto con el conducto. Al usar las vías de acceso establecidas por los tubos 100, el agente puede ser suministrado con una frecuencia deseada al conducto, por ejemplo, diariamente, semanalmente o mensualmente.
La invención comprende además un kit que comprende un dispositivo que comprende un depósito y capaz de permanecer en el conducto o sobre la superficie del pezón, y una sonda, tubo o anclaje conectado al depósito para suministrar agente al conducto, cargar el depósito permanente cuando está vacío, o proporcionar la recuperación de un depósito permanente desde el conducto en el que el depósito libera agente al conducto a lo largo del tiempo. El anclaje puede ser desmontable de la unidad y posiblemente también unible de nuevo para recargar o recuperar la unidad. El kit puede además comprender un agente para el suministro usando el dispositivo, por ejemplo, el depósito puede llenarse de agente antes de su colocación en el conducto. El kit también puede incluir instrucciones para el uso de los contenidos del kit, por ejemplo, el montaje o la carga de una unidad permanente o unidad que reside en la superficie del pezón, ritmos de suministro aproximados usando los dispositivos o formas posibles de modificar los ritmos de suministro, direcciones para posicionar la unidad o implante en o sobre el conducto, y cómo determinar dónde colocar la unidad, y similares. Las instrucciones se pueden pautar en general según la información descrita en este documento en discusiones sobre los procedimientos que usan el dispositivo de la invención, cuando sea apropiado.
Un agente para tratar una dolencia mamaria con el suministro del agente al conducto galactóforo mamario puede comprender una formulación seleccionada del grupo constituido por un líquido, un gel, una espuma, un aerosol, un polvo, una cápsula, una esponja, un polímero biodegradable, un material biodegradable, una perla, y un liposoma. El agente puede ser suministrado al seno galactóforo u otra parte del conducto, por ejemplo, los lúmenes o ramificaciones ductales o la unidad terminal ductal lobular (TDLU). El agente puede ser suministrado por un dispositivo seleccionado del grupo constituido por una pistola, una jeringuilla, un dispositivo de suministro basado en el lumen, un dispositivo de suministro basado en aerosol, y una bomba externa. Una vez que se ha suministrado el agente al conducto mamario en la formulación se puede liberar en el conducto a lo largo del tiempo. El agente puede comprender una molécula seleccionada del grupo constituido por un anticuerpo, un péptido, un polipéptido, un ácido nucleico, un polinucleótido, una molécula orgánica pequeña, una macromolécula, un polímero, un hidrato de carbono, y un lípido.
Diversas modalidades de formulaciones están disponibles para el suministro de un agente al seno galactóforo; entre las modalidades ilustradas, las apropiadas son que se pueden suministrar a cualquier parte del sistema ductal incluyendo por ejemplo, una esponja intraductal, perlas que contienen agente, un implante polimérico, un gel, y una cápsula. Colágenas, liposomales, u otros tipos de perlas de suministro pueden alojarse en el seno, lúmenes ductales, ramificaciones o TDLU para la dispersión del agente terapéutico en las perlas. Un conducto puede tener un implante polimérico colocado en él para disolverse a lo largo del tiempo para liberar el agente hospedado en el polímero a lo largo del tiempo en el sistema de conductos mamarios. Un conducto puede tener un gel polimérico biocompatible y biodegradable distribuido al menos a una parte del conducto.
La cápsula de liberación temporal se puede colocar en una posición en el interior de una parte de un conducto galactóforo mamario. La cápsula puede ser biodegradable y/o una cápsula de liberación temporal. La cápsula de liberación temporal se puede formular por ejemplo, usando un modulador de la actividad de estrógenos como el agente activo esencialmente como se describe en la patente de EE.UU número 5.676.972 ó 5.613.059. La cápsula de liberación temporal así formulada y administrada intraductalmente, puede también contener por ejemplo, un combinado de dos o más agentes para un fin terapéutico apropiado para el tratamiento de precáncer o cáncer en un conducto, ya que puede ser cualquier agente suministrado por una modalidad descrita en esta invención.
Cualquiera de los agentes de cualquiera de los suministros locales descritos en este documento se puede formular por ejemplo, en forma de líquido, gel, crema, formulación de liposomas, polímero, formulación de liberación temporal, sólido, y cualquier otra formulación apropiada para el suministro local particular. La formulación de liposomas puede comprender liposomas como los descritos por ejemplo, en los documentos WO 96/14864, WO-97/38731, US 5.512.294, EP 36.277, WO 83/02069, Y US 5.077.057. El agente puede ser un agente de diagnóstico o un agente terapéutico. La formulación puede incluir por ejemplo, un líquido, un gel, una espuma, un aerosol, un polvo, una cápsula, una esponja, un polímero biodegradable, un material biodegradable, una perla, o un liposoma. El agente puede ser suministrado a cualquier lugar del conducto mamario. El agente puede ser suministrado por un dispositivo seleccionado del grupo constituido por una pistola, una jeringuilla, un dispositivo de suministro basado en el lumen, un dispositivo de suministro basado en aerosol, y una bomba externa. El agente puede ser suministrado al conducto mamario en la formulación que se libera en el conducto a lo largo del tiempo. El agente puede comprender una molécula seleccionada del grupo constituido por un anticuerpo, un péptido, un polipéptido, un ácido nucleico, un polinucleótido, una molécula orgánica pequeña, una macromolécula, un producto químico, un polímero, un carbohidrato, y un lípido.
El tratamiento terapéutico puede dirigirse específicamente a las células o moléculas enfermas usando una molécula dirigida conjugada a un agente terapéutico. Los agentes dirigidos pueden incluir compuestos o sustancias (como anticuerpos, fármacos, productos químicos, etc.) que se unen específicamente para incorporarse a o de alguna manera servir como un vehículo para la identificación de tipos de células de interés. Los agentes diana para el procedimiento descrito incluyen por ejemplo, dianas celulares intraductales que incluyen Her2 (receptor EGF) o cualquier ligando o receptor de la familia ErbB, cualquier proteína de choque térmico (HSP), como la proteína de choque térmico 27 y similares; citoqueratinas (especialmente la queratina 14); receptores de estrógenos y progesterona (o cualquier andrógeno u otro receptor de esteroides); catepsinas que incluyen la catepsina-D; factores de crecimiento/citoquinas que incluyen FGF1-18, VEGF, IGF-I, IGF-II, PDGF, KGF, EGF, PLGF, HGF, TNF, TGF alfa, TGF beta y similares; receptores de factor de crecimiento a FGF1-18, VEGF, IGF-I, IGF-II, PDGF, KGF, EGF, PLGF, HGF, TNF, TGF alfa y beta y similares; urocinasa, activador de plasminógeno de tipo urocinasa (UPA), fibrinolisina, antiplasmina, receptor de UPA (UPAR), fibrinógeno, PAI-1 Y 2, -quimiocinas (ambas C-C y C-X-C); integrinas, selectinas, cadherinas, que incluyen alfa v beta 3; CEA, PSA, maspina, fas, ligando de fas; colagenasas, metaloproteinasas, TIMP, epítopos de membrana basal alterada, estromolisina-3 -Ki-67, Ki-S1, p53, nm23, bcl-2, p21ras, ciclinas, pS2. También incluidos están los anticuerpos generados de cualquiera de los agentes activos listados en esta invención. Otros agentes dirigidos incluyen por ejemplo, moléculas pequeñas, proteínas/péptidos, lípidos, o ácidos nucleicos. Ciertos anticuerpos elegidos pueden tener por sí mismos tanto capacidad blanco como terapéutica. Tal ejemplo incluiría el anticuerpo monoclonal al receptor Her-2 ya que esto es actualmente una terapia aprobada para el cáncer de mama.
Los agentes terapéuticamente activos pueden ser cualquier agente biológicamente activo capaz de conseguir un efecto terapéutico deseado, como matar o inhibir la proliferación de una célula neoplásica, por ejemplo. Ejemplares agentes bioactivos terapéuticamente activos incluyen por ejemplo, proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, incluyendo específicamente enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos, agentes bacterioestáticos, agentes bacterianos móviles, agentes antivirales, agentes hemostáticos, agentes antiinflamatorios, hormonas, agentes antiangiogénicos, anticuerpos, y similares. Los agentes terapéuticamente activos preferidos para el uso en el procedimiento desvelado incluyen moléculas pequeñas quimioterapéuticas (es decir, ciclofosfamida, adriamicina, tamoxifeno, raloxifeno, taxol, etc.) -proteínas terapéuticas (es decir, herceptina, maspina, andiostatina, endostatina, etc.) -genes/ácidos nucleicos (p53, maspina, ribozimas contra dianas celulares importantes). Estos agentes terapéuticos se pueden acoplar opcionalmente a una amplia variedad de agentes activos o alternativamente portadores, como liposomas o inmunoliposomas por ejemplo, o formulaciones poliméricas biodegradables, por ejemplo para el suministro de liberación temporal.
Los agentes que se pueden suministrar a un conducto mamario o a múltiples conductos mamarios incluyen cualquier agente que se considera eficaz para tratar la dolencia mamaria identificada. Así, por ejemplo, si a un paciente se le identifica cáncer o precáncer de mama, un agente descrito en la patente de EE.UU número 5.763.415 de Sukumar o su correspondiente publicación PCT WO 97/05898 se puede suministrar a la mama de un paciente intraductalmente en una formulación o vehículo de suministro seleccionado, suministrada al conducto o conductos usando el dispositivo de suministro apropiado para esa formulación o vehículo de suministro.
La investigación básica en la biología molecular del cáncer de mama parece estar indicando que el cáncer parece responder a la administración de alguna forma de modulador de la actividad de estrógenos. Ver, Howell y col. (1998) Recent Results Cancer Res 152:227-244 ("The Primary use of Endocrine Therapies"). Para reducir el cáncer, se administra al paciente un agente que bloquea la actividad de estrógenos, tanto modulando el estrógeno, su receptor, o bloqueando la síntesis de estrógenos. Un modulador de la actividad de estrógenos puede comprender una clase de agentes seleccionados del grupo constituido por un modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM), un antagonista de estrógenos, y un modulador de la síntesis de estrógenos. El modulador de la actividad de estrógenos puede ser tamoxifeno, raloxifeno, EM 800, droloxifeno, ioxdroxifeno, RU 39411, RU 58668, ICI 164384, faslodex, soja, una isoflavona de soja, una gonadotropina que libera antagonista hormonal, o un inhibidor de aromatasa. La isoflavona de soja puede ser genisteina o daidzeina. El inhibidor de aromatasa puede ser torimifeno o anastrozol.
Algunos posibles moduladores candidatos de la actividad de estrógenos se describen en el Khissiin y Leclercq, (1998) Steroids 63 (11): 565-74; O'Regan y col. (1998) J Nat'l Cancer Inst 90(20):1552-8; Favoni y Cupis (1998) Trends Pharmacol Sci 19(10): 406-15; Williams, GM (1998) J Nat'l Cancer Inst 90:1671; Huynh y col. (1996) Clin Cancer Res 2:2037-2042; England y Jordan (1997) Oncol Res (9:397-402; Ashby y col. (1997) Regul Toxicol Pharmacol 25:226-31, Long y col. (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67:293-304. Además, los moduladores de la actividad de estrógenos obtenidos de plantas o alimentos se pueden usar, incluyendo soja e isoflavonas de soja, incluyendo genisteina y daidzeina, como se describe en Xu y col. (1998) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7:1101-8, Charland y col. (1998) Int J Mol Med 2:225-228, Franke y col. (1998) Am J Clin Nutr 68:1466S-1473S, Kim y col. (1998) Am J Clin Nutr 68: 1418S-1425S, Shao y col. (1998) Cancer Res 58:4851-7, Shao y col. Journal of Cellular Biochemistry 69(1):44-54, 1998; Liggins y col. (1998) Anal Biochem 264:1-7, Kinoshita y col. (1998) Adv Exp Med Biol 439: 1178-29, y Dees y Kennedy (1998) Curr Opin Oncol 10(6):517-522. Los moduladores de la actividad de estrógenos que son inhibidores de aromatasa se describen en Mor y col. (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67 (5-6):403-411; Goss y col. (1999) Oncology 56(2):114-121; Coombes (1998) Recent Results Cancer Res 152:277-84; Costa y col. (1999) Cancer (Cáncer) 85:100-3; Long y col. (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67(4): 293-304; y Lamb y Adkins (1998) Drugs 56(6):1125-40. Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHA) se describen en la página web www.amaassn.org/special/womh/newsline/reuters/03315440.htm (fecha 5/4/99); y en otras publicaciones incluyendo Jonat (1998) Br J Cancer 78 Suplemento 4:5-8; Szamel y col. (1998) Cancer chemother Pharmacol 42(3):241-6; Ciardo y col. (1998) Minerva Ginecol 50(1-2):25-29; Nagy y col. (1996) Proc Natl Acad Sci EEUU 93(14):7269-73; Burger y col. (1996) Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 67(1):27-33. El modulador de la actividad de estrógenos puede comprender un antagonista de estrógenos, un inhibidor de aromatasa, o un combinado de moduladores de la actividad de estrógenos. El modulador de la actividad de estrógenos puede ser un inhibidor de aromatasa por ejemplo, torimifeno, anastrozol (ZN 1033), letrozol (CGS 20.269), ICI 182, clorhidrato de fadrozol (CGS 16949A), rivizor (también llamado vorozol), o 4-hidroxi-androstenodiona (4-OHA, lentaron o formestan).
Otros agentes también se pueden suministrar al conducto junto con el agente terapéutico que proporciona el beneficio primario terapéutico, por ejemplo, un beneficio para prevenir o tratar el precáncer o el cáncer de mama. Así, por ejemplo, agentes de curación de heridas, antibióticos, o agentes terapéuticos adyuvantes se pueden suministrar por los procedimientos y dispositivos descritos en esta invención.
El agente se suministrará al conducto o conductos en una dosis apropiada, teniendo en cuenta la estatura y salud general relativa del paciente, la dolencia diagnosticada y etapa de la dolencia, el número de conductos que se están tratando y si se están tratando ambas mamas, el ritmo de liberación del fármaco que se está suministrando en la formulación particular de liberación temporal o vehículo de suministro de liberación temporal, el ritmo deseado de liberación, la efectividad anticipada del fármaco por unidad de fármaco, la dosis diaria deseada, la frecuencia o conveniencia de la readministración disponible, y otros factores relevantes que pueden determinar tal decisión de tratamiento como la dosificación para un fármaco suministrado intraductalmente.
Por ejemplo, la formulación comercialmente disponible vendida por Zeneca Pharmaceuticals con la marca registrada Nolvadex (tamoxifeno) se puede usar a una dosis recomendada por el fabricante y el médico de tratamiento, por ejemplo, un intervalo de 10 mg a 40 mg diariamente de tamoxifeno, de forma óptima aproximadamente 20 mg diariamente. Una dosis local apropiada para el mismo fármaco, por ejemplo, suministrado intraductalmente, incluyéndose por ejemplo, como un líquido, cápsula, gel, de liberación temporal u otra formulación podría ser una fracción apropiada de la dosis sistémica, por ejemplo, un intervalo desde 1/2 a 1/50 de la dosis sistémica diaria de tamoxifeno. Así, un intervalo razonable de dosis local podría ser de 0,2 mg a 20 mg de tamoximeno, en el extremo superior, y de 0,5 mg a 2 mg de tamoxifeno en una dosis de nivel medio y en un intervalo de 0,01 mg a 1 mg de tamoxifeno en un posible extremo inferior de la escala extrapolada. Donde la administración local no es diaria, pero es por ejemplo, una cápsula de liberación temporal, o cateterización semanal, la dosis sistémica diaria puede usarse como un punto de referencia para extrapolar una fracción diaria que se multiplicará por 7 (para 7 días a la semana) o algún otro multiplicador apropiado dependiendo del periodo de liberación temporal o la periodicidad de la administración local. Así, por ejemplo, se puede usar una cápsula de liberación temporal que tiene un ritmo de suministro a un conducto de aproximadamente 0,2 mg diarios, y una duración de 10 días. Un protocolo de cateterización semanal puede administrar 20 mg en un gel de liberación temporal que es luego dispersado en el conducto a un ritmo de aproximadamente 3 mg al día. Generalmente se asume en el cálculo de una dosis local a partir de una dosis sistémica conocida aconsejada que la dosis local puede ser menor que la dosis sistémica y seguirá teniendo el mismo si no un mejor efecto en un conducto galactóforo mamario. Se asume que estos cálculos locales se establecen basándose en cada lesión, y se aplican a cada conducto que tiene una lesión y que requiere tratamiento. Así, por ejemplo, la dosis local se duplica donde las lesiones se ubican en dos conductos, y, por ejemplo, una cápsula de liberación temporal se administra a cada conducto que tiene una lesión.
Acciones y ensayos comparativos para analizar la potencia y eficacia relativa de diversos moduladores de la actividad de estrógenos especialmente con relación a la actividad de receptor de estrógenos y otros acontecimientos moleculares se describen en Lu y col. (1998) Breast Cancer Res Treat 50:63-71, Jeng y col. (1998) Endocrinology 139:4164-74, Kurebayashi y col. (1998) Oncology S1:23-24, Celius y col. (1999) Environ Health Perspect 107:63-68, para fines que incluyen la determinación de dosis relativas tanto para diversos moduladores de la actividad de estrógenos como para la administración de un modulador de la actividad de estrógenos particular extrapoladas desde dosis sistémicas a locales. Las dosis de otros agentes se pueden determinar de forma similar.
Ejemplos 1. Tratamiento terapéutico de lesiones precancerígenas en dos conductos mamarios de un paciente por lo demás asintomático usando una bomba osmótica intraductal colocada en el seno galactóforo de cada conducto
A un paciente se le diagnostican lesiones precancerígenas en dos conductos mamarios (un conducto en la mama derecha; un conducto en la mama izquierda) recuperando el fluido ductal de múltiples conductos de cada mama y analizando por separado el fluido de cada conducto por citología. El análisis reveló una dolencia hiperplásica ductal en los dos conductos sospechosos. Se dotó a cada conducto sospechoso de una bomba osmótica pequeña que se colocó con anestesia local en los conductos del sujeto a través del orificio ductal y el lumen ductal en el seno galactóforo del conducto que alojaba cómodamente cada mecanismo de bomba osmótica. Un pequeño cable o hilo se deja sobresaliendo a través del conducto al que se ha accedido para identificar la bomba, proporcionar un medio para recargarla sin extraer la bomba, y para proporcionar un medio para recuperar la bomba en una fecha posterior. Las bombas se llenaron con taxol a una concentración alta que se dispersa en cantidades mínimas a lo largo del tiempo por la acción de la bomba. El mecanismo de la bomba se analiza aspirando una pequeña parte del fluido ductal tras la instalación de la bomba para identificar una suma esperada de taxol en el fluido ductal. Las células ductales se vuelven a analizar por citología periódicamente (es decir, una vez al mes) lavando el conducto y recuperando el fluido de lavado y ductal, para identificar si el taxol está funcionando, o si la dosis o el ritmo de liberación necesita incrementarse o disminuirse.
2. Tratamiento terapéutico de una lesión cancerígena mamográficamente negativa y citológicamente positiva en un conducto mamario con un implante polimérico biodegradable que comprende tamoxifeno
A una mujer posmenopáusica que es mamográficamente negativa se le analizó el fluido ductal de los conductos mamarios y se identifica una lesión in situ con un carcinoma ductal de grado alto por análisis citológico en uno de sus conductos. El tamaño del conducto se estima usando agujas para galactografía progresivamente mayores para estimar el tamaño del lumen del orificio y de justo debajo del orificio. Un conector hecho de material polimérico biodegradable al que se le añade una alta concentración de tamoxifeno se hace especialmente para ajustarse al lumen y orificio ductal. El conector se introduce en el conducto mientras la mama esta bajo anestesia local y se introduce en el conducto a la máxima profundidad posible, quizá en el seno galactóforo si el seno está lo suficientemente cerca y lo suficientemente accesible al orificio ductal y a la parte inicial del lumen del conducto. El implante polimérico biodegradable tiene un ritmo de disolución esperado, tras la cual se coloca otro implante en el conducto, y así sucesivamente. Entre cada reemplazo de polímeros, el fluido ductal se analiza para el progreso en la reducción de las dolencias graves en el interior. La dosis de tamoxifeno local se incrementa al no hallar un cambio o al empeorar. Si sucesivamente se descubre que no mejora, el fármaco introducido en el implante polimérico se cambia, por ejemplo, a un agente citotóxico, y sigue el análisis adicional para el progreso.
3. Tratamiento terapéutico de una dolencia precancerígena en tres conductos mamarios con microchips de perlas administradas intraductalmente a los tres conductos afectados para la administración de liberación temporal de un fármaco que tenga una duración de seis meses
A una paciente de unos 30 años se le diagnostica hiperplasia ductal atípica en tres conductos mamarios tras el lavado ductal de los conductos que dieron fluido al aspirarse el pezón. Dos conductos están en la mama derecha, y un conducto está en la mama izquierda. Diversos microchips de perlas son preparados para cada conducto de mamario que va a ser tratado. Los microchips liberan una formulación altamente concentrada de un agente citotóxico en el conducto mamario. Las perlas se administran a los conductos mamarios con anestesia local usando una cánula de un solo lumen que tiene un lumen lo suficientemente grande como para transferir una perla cada vez. El conducto se dilata usando agujas para galactografía progresivamente mayores, para dilatar el conducto para que sea capaz de aceptar la cánula. La cánula se coloca en el conducto en una posición que se estima que está aproximadamente en la posición del seno galactóforo. Las perlas se insertan en el conducto usando pequeños soplos de aire que liberan las gotas en el lumen de la cánula y las expulsan en el seno galactóforo. Cada conducto recibe tres perlas. Los conductos son monitorizados in situ usando anticuerpos marcados con un tinte fluorescente para detectar una cuantificación aproximada de células anormales identificadas con luz fluorescente. A los conductos no mejorados o que mejoran lentamente se les administra una o dos perlas más. La sonda es monitorizado para asegurar que el agente citotóxico no se detecte sistémicamente. Cada perla dura aproximadamente cuatro meses, y por lo tanto se reemplaza en una dosis correspondiente a la cantidad estimada de células anormales identificadas que permanecen en el conducto.
4. Tratamiento terapéutico de una lesión cancerígena en un conducto mamario de un paciente con gel intraductal administrado mensualmente al conducto mamario usando un tubo de administración fijo colocado en el orificio del conducto diana
A un conducto mamario en la mama derecha de un paciente se le diagnostica un lesión in situ de carcinoma ductal de grado bajo. Con anestesia local, se dota al conducto del paciente de un tubo hueco que se introduce en el orificio ductal después de que se dilate el orificio usando agujas para galactografía, y el tubo se introduce en el lumen ductal hasta que el extremo del tubo quede nivelado con la superficie del pezón. El paciente recibe entonces una primera administración de un polímero de gel biodegradable lleno de una combinación de un modulador de la actividad de estrógenos y un agente citotóxico (por ejemplo, faslodex y taxol). La cantidad de gel administrado depende de la capacidad del seno galactóforo y lúmenes ductales, y en la mejor medida posible el conducto se llena del gel. El tiempo de dispersión del gel se estima basándose en la concentración de agentes terapéuticamente activos en el gel y al volumen de gel suministrado al conducto. El paciente es citado de nuevo para una readministración de más gel al finalizr ese periodo de tiempo. El tubo permanece colocado para facilitar las readministraciones (que ocurren aproximadamente en 3 a 6 semanas).
5. Tratamiento terapéutico adyuvante de cáncer de mama con dispositivo de suministro de implante mamario colocado en la mama de una mujer operada tras la lumpectomía
Una lumpectomía se realiza en la mama izquierda de una mujer tras la detección de un tumor palpable. El tejido mamario canceroso y el tejido sano que lo rodea se extraen durante el proceso. Una reconstrucción mamaria proporciona un implante bajo el músculo. El implante también contiene un dispositivo de bomba osmótica pequeña para suministrar un agente anticancerígeno a la mama en la zona de la cirugía, adyacente al lugar del implante. Un hilo conductor se enrolla en un conducto mamario cercano que alcanza el orificio, proporcionando la oportunidad de recargar la bomba cuando se vacía en tres meses aproximadamente.

Claims (10)

1. Un dispositivo para conducto galactóforo mamario, capaz de permanecer en un conducto galactóforo, para suministrar un agente a un conducto galactóforo mamario a lo largo del tiempo que comprende:
un depósito permanente capaz de permanecer en el conducto, y
una sonda o tubo conectado al depósito para recargar el depósito permanente cuando está vacío, o para proporcionar la recuperación del depósito permanente desde el conducto, en el que el depósito libera agente al conducto a lo largo del tiempo.
2. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que el depósito libera agente al conducto a un ritmo de aproximadamente 0,0001 ml/día a 0,001 ml/hora.
3. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que un depósito vacío permanente se puede recargar a través de la sonda o tubo.
4. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que el depósito comprende una bomba.
5. Un dispositivo según la reivindicación 4, en el que la bomba es osmótica.
6. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que el depósito contiene un volumen de agente en el intervalo de aproximadamente desde 0,001 ml a 10 ml.
7. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que el depósito comprende un microchip.
8. Un kit que comprende un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un kit que comprende un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un agente para el suministro a un conducto mamario usando el dispositivo.
10. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que el depósito comprende un material biodegradable.
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