JP2002535635A - 乳前癌または乳癌の女性の同定、モニターおよび治療 - Google Patents

乳前癌または乳癌の女性の同定、モニターおよび治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、エストロゲン関連マーカーのレベルを測定することによって、乳癌および乳前癌について女性をスクリーニングするための方法である。本発明はさらに、1つまたはそれ以上の異常な導管上皮細胞およびエストロゲン関連マーカーを有すると同定されるような患者の治療方法を提供する。本発明は、ホルモン補充治療（HRT）のために患者をスクリーニングするための方法、および一旦HRTを始めた患者をモニターする方法を提供する。本発明は、癌の危険性の減少および更年期障害の症状（または全身のエストロゲンのより低いレベルに関連した他の症状）の両方に対する、閉経期間近の、閉経期の、または閉経後の女性の治療方法を提供する。本発明はまた、上記のスクリーニング、モニター、および治療の方法のためのキットを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願の相互参照 本出願は、37 CFR §1.78の下、1999年5月17日に提出された米国特許出願第09
/313,463号、および1999年1月26日に提出された米国特許仮出願第60/117,281号
の利益および優先権を請求し、これらの全ての開示は本明細書に参照として組み
入れられる。
【０００２】 発明の背景１．発明の分野 本発明の分野は、乳前癌または乳癌の危険性がある、もしくは乳前癌または乳
癌の女性を同定、治療およびモニターすることである。
【０００３】２．背景技術の説明 アメリカ合衆国の女性における閉経のおおよその年齢は51歳であり、推定平均
寿命は85歳である；このようにアメリカの女性の多くは重要なエストロゲンの産
生がない状態で寿命の1/3を生きていると考えられる。エストロゲン補充法が、
更年期障害の症状を改善するために、1935年に初めて使用され、数年後、エスト
ロゲン補充法が加齢に関連する骨粗鬆症に有益な効果があるということが発見さ
れた。1966年頃、閉経期はエストロゲン摂取により「治癒可能な疾患」であるこ
とが明らかになった。1975年において、論文によって、持続的なエストロゲンだ
けの補充が子宮内膜癌の危険性を増加すると警告された。1980年初頭まで、子宮
内膜癌の危険性を否定した新規の合成エストロゲンが処方された。それ以来、心
臓血管の死亡率に対するエストロゲンの利点に注目された。現在、エストロゲン
治療の懸念が、乳癌に関して存在するが、因果関係を示しているいくつかの報告
、およびそのような関係を同定していない他の報告について論議されている。（
「ダンフォースの産科学と婦人科学」（Danforth's Obstetrics and Gynecology
）、第7版、スコット（Scott)ら編、JB リッピンコット社、フィラディルフィア
、1994年の771頁から要約されている。）
【０００４】 乳癌の病因学におけるエストロゲンまたはエストロゲン/プロゲスチンの組み
合わせを用いたホルモン補充治療（HRT) の役割が議論され続けているが（Coldi
tz、GA J. Women's Health 8(3):347-57（1999））、ホルモン使用した場合の年
間当たりの乳癌の危険性の増加規模は、1年だけ閉経を遅らせる場合の増加規模
と同等である（Colditz、GA J．Nat'l Cancer Inst 90（11):814-23 (1998）。
これらの結果に対する支持を加えている他の報告があり、これは現在進行中であ
り最近揃えられた実験的かつ臨床的証拠が、胸部新生組織形成がホルモン依存的
過程であること（Newmanら、J．Surg．Oncol. 71(4):250-260(1999))、およびそ
のような閉経後の患者がHRTを延長すると胸部新生組織形成が増加する可能性が
あるということを示唆していると結論をまとめている。タヴァニとベッキア（Ta
vani and Vecchia）、Drugs Aging 14（5):347-57（1999）において少なくとも1
つのグループによって行われた研究は、女性が50歳で治療を始めた場合には5年
から15年の間HRT中の女性について乳癌の危険性が2.3%であることが示されてい
る。更年期障害の症状を経験している患者に、エストロゲンとエストロゲン/プ
ロゲスチンの組み合わせが最も高い頻度で処方され、一般に、これらの患者に対
して治療期間が約1年であるが、中には、5年間までの患者もいる。それ程多くは
ないが、エストロゲンが骨粗鬆症（骨密度低下）を経験している閉経後の女性に
処方される。潜在的に深刻で生命を脅かす状態である骨粗鬆症のための治療期間
を長くすることができる。骨粗鬆症は骨折しやすくなるため、特に股関節部骨折
のために死亡率が増加することに関連しており、世界中の何百万の人々を襲って
いる。閉経期の年齢（つまり、およそ50歳以上）の女性は、骨粗鬆症に関連する
骨密度低下が進行する傾向がある1つのカテゴリーとなる。ワッツ（Watts)、Obs
tet Gynecol Surv 54（8）:532-8（1999）を参照のこと。骨粗鬆症は、エストロ
ゲンの投与を用いて減少される。例として、シャウプ（Shoupe) D、Hosp Pract
（Off Ed）34（8）:97-103、107-8、113-4（1999）を参照のこと。
【０００５】 エストロゲンの投与は、閉経後の女性においての心血管のリスクの危険性を減
らすためのプラスの効果も持つ。（例えば、シャウプ（Shoupe） D、Hosp Pract
（Off Ed）34（8）:97-103、107-8、113-4（1999）を参照のこと。）エストロ
ゲン治療によって冠状動脈心臓疾患（および股関節部骨折）の危険性が減少する
が、長期間のエストロゲン治療によって子宮内膜癌の危険性が増加し、乳癌の危
険性がわずかに増加するという証拠がある（Grady Dら、Ann Intern Med 117（1
2）:1016-37（1992）を参照のこと）。
【０００６】 従って、エストロゲンの危険性と利益を説明する際は、乳癌と診断された女性
が更年期障害の症状を改善するためにホルモンを控えめにして用いるよう推奨さ
れている（Colditz GA、Oncology 11（10）:1491-4、1497、1498、1501（1997）
を参照のこと）。その呼びかけはまた、心臓疾患と骨粗鬆症の長期間の予防のた
めのHRTに対する選択肢となり（コルディッツ（Colditz） GA、Oncology 11（10
）:1491-4、1497、1498、1501（1997）、およびエッティンガー（Ettinger)、B
Proc Soc Exp Biol Med 217:2-5（1998）参照）、特に長期間のエストロゲン補
充治療が全ての引き起こされる疾患についての死亡率をより低くすることに関連
し、心血管疾患の減少によって原則的にこの明白な防御を与えるということを示
す調査（エッティンガー（Ettinger)、Bら、Obstet Gynecol 87（1）:6-12（199
6）を参照のこと）を考慮し、参照のこと。概して、閉経後のホルモン治療は、
閉経後の全ての女性に対して勧めてはいけない(Grady、Dら、Ann Intern Med 11
7（12）:1016-37（1992）およびBarrett-Connor EおよびGrady D、Annu Rev Pub
lic Health 19:55-72（1998）参照のこと)。
【０００７】 このように、エストロゲン刺激に対するエストロゲン陽性乳癌の傷害の確立さ
れた感受性以外の、エストロゲンについての大きい利益が与えられるが、閉経後
の女性および彼女らに処方している医師へ、患者の最も関心のある治療の情報選
択をするための情報を提供するための、感度のよいスクリーニングおよびモニタ
ー方法を開発することが賢明であると考えられる。本発明は、これらの利点を提
供する。
【０００８】関連文献 胸部体液が、周知の胸部疾患を持たない泌乳していないフィンランド人の女性
から採取され、エストロゲンを含むマーカーについて調べられた；液中のエスト
ロゲンレベルは、血清中より6倍高く（ウィンダー（Wynder）ら、Cancer 47（6
）:1444-50（1981））； かつ、西欧の女性の導管液中に見いだされるエストロ
ゲンの高いレベルと乳癌の発生に相関関係があるようであった（ウィンダー（Wy
nder）とヒル（Hill） Lancet、2（8043）:840-2（1977））。
【０００９】 104人の標準的な女性について、血清および胸部体液の乳頭吸引物中のエスト
ロゲン（エストロンおよびエストラジオール）レベルの、生殖期および閉経期の
特徴の関係について調べられ（Petrakis et al. Int J Cancer 40(5): 587-91 (
1987)）；胸部体液および血清のレベルは相関はなく；胸部体液エストロゲンレ
ベルが血清レベルより約5〜45倍高く；血清エストロゲンレベルが閉経後の女性
は閉経前の女性より低く；胸部体液中のエストロゲンが高濃度であることと血清
エストロゲンレベルに相関関係が無いことが、血清の研究で乳癌の危険性と血清
エストロゲンにおける多様性に関連づけできない理由を説明する可能性がある。
【００１０】 生検された良性胸部疾患を持つ女性は、対照よりも胸部体液E2（エストラディ
オール）およびE2(エストロン) レベルが高いことが判明したが；血清と胸部体
液測定に関して相関関係があることの証明は見つけられなかった。アーンスター
（Ernster)ら、J Natl Cancer Inst 79（5）:949-60（1987）。
【００１１】 パパニコラウ（Papanicolaou)ら、（1958）Cancer、11:377-409は、ヒトの乳
腺の偶発的な乳頭分泌物からの剥離細胞学と乳癌の診断におけるその価値を記述
している。グットソン（Goodson）WHとキング（King）EB、第4章:「乳頭分泌物
と分泌 」（Discharges and Secretions of the Nipple）、The Breast:「良性
および悪性疾患の包括的治療技術」（Comprehensive Management of Benign and
Malignant Diseases)(1998）第2版、第2巻、ブランド（Bland)およびカービー
（Kirby)編、W.B. サウンダーズ（Saunders)社、フィラデルフィア、PA 51-74頁
に、乳頭分泌物と胸部の特徴となる症状に対して用いられる方法を記述している
。
【００１２】 サートリウス（Sartorius)ら、（1977）は、Journal of the National Cancer
Institute 59(4):1073-80に記載の胸部疾患の検出のための胸部体液の細胞学的
評価を提案している。ラブ（Love）とバースキー（Barsky）、（1996）Lancet 3
48（9033）:997-9は、乳癌疾患の段階を調べるための胸部導管内視鏡検査によっ
て導管液の回収を示した。
【００１３】 乳癌前駆体の調査のための乳頭吸引細胞学は、キング（King）ら、（1983） J
ournal of the National Cancer Institute 71(6):1115-21において記述されて
いる。乳頭吸引液について診断された細胞学的上皮過形成および非定型過形成は
、レンシュ（Wrensch)ら、（1992）Am. J. Epidemiology、v.135(2):130-141に
記述されるように、2701人の女性についての調査における乳癌の危険性の増加と
関連がある。
【００１４】 乳頭吸引液は、サウター（Sauter)ら、（1997）British Journal of Cancer 7
6(4):494-501において乳癌の危険性を示す細胞マーカーを同定する見込みのある
非侵襲性の方法として同定されている。
【００１５】 Diagnostics, Incという会社は、1968年に設立され、細胞学的評価用の胸部導
管液を採取する装置を作成した。該装置は、対象からNAFを採取するための乳頭
吸引装置と導管液を回収するカテーテルを含む。該装置は、細胞学的評価のため
の胸部導管液を採取する目的で、1976年5月28日以前に販売された。
【００１６】 発明の概要 本発明は、乳癌または乳前癌の女性をスクリーニングするための方法を提供し
、その方法は、患者の胸部の少なくとも1つの導管から導管液サンプルを供給し
、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活性、エストロゲン合成の副産物およびエス
トロゲン合成の上流に働くエフェクタータンパク質を含むマーカーのサンプル中
のレベルを測定することを含み；正常値以上の検出可能なレベルが乳癌または乳
前癌の危険性が増加していることを示す。該方法は、さらにサンプルに中に1つ
またはそれ以上の前癌、もしくは癌にかかった導管上皮細胞を検出し；前癌また
は癌細胞の存在により、患者がエストロゲン活性調節物質の投与から利益を得る
機会が増加していることを示すことを含むことができる。検出は、導管過形成、
非定型導管過形成、低程度導管腫瘍インサイチュー（LG-DCIS）、高程度導管腫
瘍インサイチュー（HG-DCIS）および 侵襲性癌腫を含む段階における細胞を検出
することを含むことができる。該方法は、サンプル中のエストロゲンレベルまた
はエストロゲン代謝レベルを測定することを含むことができるが、正常値以上の
レベルが導管における異常細胞の発生の危険性を示す。該方法は、さらに表面の
エストロゲン受容体の存在を検出するために任意の異常細胞を検査し、エストロ
ゲン受容体の存在によって細胞がホルモン応答性であることを示す。該方法は、
サンプル中の前癌または癌の導管上皮細胞を検出することを含むことができ、前
癌または癌の導管上皮細胞の存在によって、患者がエストロゲン活性調節物質の
少なくとも1回の投与から利益を得て、患者がHHRTを中止し、HRTにおいてホルモ
ン用量を減らし、および/もしくは1つの異なるホルモンまたは更年期障害の症状
または骨粗鬆症を治療するための薬剤へ切り換える機会が増加していることが示
される。さらに、該方法は、サンプル中のエストロゲンまたはエストロゲン代謝
産物の上昇したレベルを測定することを含むことができ、正常値以上のレベルが
胸部の癌または前癌を発生する危険性が増加していることを示す。該方法は、さ
らに表面のエストロゲン受容体の存在を検出するための任意の異常な細胞を検査
することを含むことができ、エストロゲン受容体の存在により細胞がホルモン応
答性であることを示す。
【００１７】 本発明は、さらに胸部導管における1つまたはそれ以上の前癌もしくは癌の導
管上皮細胞を有すこと、かつ導管液サンプル中のアロマターゼ酵素、アロマター
ゼ活性、エストロゲン合成の副産物、およびエストロゲン合成の上流に働くタン
パク質からなる群より選択されるマーカーの上昇したレベルを有すると測定され
た女性の治療方法を提供し、該方法は女性に対してアロマターゼ阻害剤の少なく
とも1回の用量を投与することを含む。(a)胸部導管における前癌または癌の導管
上皮細胞、および(b)導管液サンプル中のエストロゲンまたはエストロゲン代謝
産物の増加したレベルについて、1つまたはそれ以上、もしくはこれらの両方を
有していることを検査された女性の別の治療方法は、エストロゲン活性調節物質
の少なくとも1回の用量を管内に投与することを含むことができる。エストロゲ
ン活性調節物質は、エストロゲンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、選択性
エストロゲン受容体調節物質、エストロゲン合成の上流に働くタンパク質エフェ
クターの調節物質、およびエストロゲン活性調節物質カクテルを含むことができ
る。
【００１８】 本発明は、閉経後ホルモン補充治療（HRT)のための患者のスクリーニング方法
も提供し、該方法は、患者の胸部の少なくとも1つの導管から導管液サンプルを
供給し、前癌または癌の導管上皮細胞の存在について導管液サンプルを検査する
ことを含み；導管液サンプル中の前癌または癌上皮細胞を有する患者において、
HRTは否定される。該方法はさらに、導管液中のアロマターゼ酵素、アロマター
ゼ活性、エストロゲン、エストロゲン代謝産物、エストロゲン合成の副産物、ま
たはエストロゲン合成の上流に働くタンパク質を含むマーカーのレベルをサンプ
ルにおいて測定することを含むことができ、正常値以上のレベルが胸部の癌また
は前癌の発生の危険性が増加していることを示す。該方法は、さらにサンプル中
の前癌または癌の導管上皮細胞を検出することを含むことができ、前癌または癌
の上皮細胞の存在によりHRTにおけるホルモンのより低い用量を少なくとも1回の
投与で利益が得られ、患者がHRTの際にマーカーおよび導管上皮細胞の変化を綿
密にモニターし、乳癌の減少した危険性を提供するHRT用薬剤を選択し、患者をH
RTに委ねず、かつ罹患した1つまたは複数の導管に対して管内へエストロゲン活
性調節物質を投与する機会が増加する。
【００１９】 本発明は、患者の1つまたはそれ以上の導管から導管液サンプルを供給し、か
つ前癌または癌の導管上皮細胞について導管液サンプルを検査する工程を含む、
ホルモン補充治療(HRT)中の閉経後の女性をモニターする方法を提供し、ここで
、前癌または癌の導管上皮細胞を有すると認められた患者に対して必要な治療は
、HRTを中止し、HRTにおけるホルモン用量を減らし、エストロゲン活性調節物質
を全身に取り込み、エストロゲン活性調節物質を導管内に取り込み、更年期障害
の症状を緩和するための1種類の異なる薬剤に切り換え、かつ骨量減少を緩和す
るための異なる薬剤へ切り替えることを含む。選択された行為がエストロゲン活
性調節物質を取り込むことを含む場合、エストロゲン活性調節物質が導管内へ投
与され得る。エストロゲン活性調節物質は、アロマターゼ活性を含むことができ
る。該方法は、さらに、エストロゲン、エストロゲン代謝産物、アロマターゼ酵
素、アロマターゼ活性の証拠、エストロゲン合成の副産物、またはエストロゲン
合成の上流に働くエフェクタータンパク質を含むマーカーの上昇したレベルにつ
いて導管液を検査することを含むことができ；正常値以上の1つまたはそれ以上
のマーカーの上昇したレベルを有する患者に指示された治療は、HRTにおけるホ
ルモンのより低い用量を投与すること、患者がHRTの際にマーカーを綿密にモニ
ターすること、患者がHRTの際に導管上皮細胞の変化を綿密にモニターすること
、癌の危険性を減少するHRT用薬剤を選択すること、HRTを中止すること、または
罹患した1つまたは複数の導管に対してエストロゲン活性調節物質を導管内へ投
与することを含む。マーカーが正常値以上に上昇し、導管上皮細胞が正常な場合
、患者は、HRTを続け、マーカーレベルおよび導管上皮細胞の特徴の変化につい
て、定期的にモニターするように指示される。
【００２０】 本発明は、閉経期間近、閉経期、または閉経後の女性の癌の危険、および更年
期障害の症状、骨粗鬆症、心血管系の危険性を減少するための治療方法を提供し
、該方法により、閉経期間近、閉経期、または閉経後の女性が、導管液中のエス
トロゲン、エストロゲン代謝産物、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活性、エス
トロゲン合成の副産物、またはエストロゲン合成の上流に働くタンパク質を含む
マーカーの上昇したレベルを有することを見い出し、該方法は、エストロゲンホ
ルモンの全身の投与、および1つまたはそれ以上のマーカーの上昇したレベルを
示す乳管へのエストロゲン活性調節物質の局所的投与を含む。エストロゲン活性
調節物質は、エストロゲンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、またはエスト
ロゲン活性調節物質カクテルを含むことができる。エストロゲン活性調節物質は
、トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、レンタロ
ン、フォルメスタンおよびライバイゾールからなる群より選択されるアロマター
ゼ阻害剤であってもよい。
【００２１】 本発明はまた、乳管からの導管液サンプルを回収するための装置と特許請求し
たいずれかの方法に係る方法の使用説明を含むキットを供給する。キットはさら
に、患者へ導管内輸送するための治療薬を含み、該治療薬はエストロゲン活性調
節物質を含む。エストロゲン活性調節物質は、アロマターゼ阻害剤を含むことが
できる。
【００２２】 特定の態様の説明 以下に述べる好ましい態様と実施例は、説明のために提示したものであり、限
定するためのものではない。
【００２３】 本発明の方法は、患者の胸部の少なくとも1つの導管から導管液サンプルを供
給し；ある特定のマーカーの上昇したレベルを検出することを含む、乳癌または
乳前癌の危険性がある女性をスクリーニングする方法を提供し、ここで、1つま
たはそれ以上のマーカーの増加したレベルが乳癌または乳前癌の危険性が増加し
ていることを示す。女性は、任意の女性であってよく、従って例えば、閉経前、
閉経間近、閉経期、または閉経後というように分類され得る。閉経前の女性の年
齢は、月経開始後ではなく、閉経の前に正確に位置づけされる任意の女性であっ
てよい。閉経期間近の年齢は、閉経の約5〜7年前である。50歳くらい、つまり50
歳の2つまたは3つ上、もしくは2つまたは3つ下ぐらいの年齢で閉経し、閉経後の
女性は約50歳以降、例えば閉経を終了した女性である。女性は、乳癌と以前診断
されていてもよい。女性は、閉経後であってもよく、ホルモン補充治療（HRT）
中の女性でもよい。マーカーは、例えば、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活性
、エストロゲン合成の副産物またはエストロゲン合成の上流に働くエフェクター
タンパク質のような1つまたはそれ以上のエストロゲン関連マーカーである。
【００２４】 本方法は、患者の少なくとも1つの胸部導管から導管液サンプルを供給するこ
とによって行われる。導管液サンプルの供給は、胸部からのサンプルを得ること
を含むこともできる。導管液サンプルを供給することは、前もって得られたサン
プルを受け入れることも含む。例えば、研究室は患者や開業医からの導管液サン
プルを受け入れることができ、研究室は、サンプルの解析をすることを指示され
得る。液体が胸部から得られるところでは、液体サンプルは、例えば、乳管の乳
頭吸引によって、または少なくとも1つの胸部乳管の導管洗浄によって得ること
ができる。液体は、乳頭吸引によってまたは導管洗浄によって採取される場合、
液体は1つの導管からのみ採取され得る。例えば、液体の解析が1つの導管にさか
のぼれるように、導管と採取する管に印をつけることができる。
【００２５】 管の洗浄処置によって、管腔壁の一面を覆う管上皮細胞を管から押し流す。洗
浄液またはウォッシュ液を管内へ注入し、導管液と混合した洗浄液を採取する。
洗浄は、ともに係属中で所有されている出願第09/067,661号、第09/301,058号、
PCT/US第99/09141号、第60/122,076号、第09/313,463号、第60/143,359号および
出願第09/473,510号に記述され、これらのすべては完全に参照として組み込まれ
る。吸引は、最大量の細胞および/または液体を回収するために管腔に到達する
道具に適用され得る場合がある。洗浄またはウォッシュ液を管内へ注入し、採取
できる。胸部導管の到達を、例えばラブ（Love）およびバースキー（Barsky）、
(1996)Lancet 348:997-999、マキタ（Makita)ら、(1991)Breast Cancer Res Tre
at 18:179-188またはオカザキ（Okazaki）ら、（1991）Jpn J. Clin. Oncol. 21
:188-193に記載のように容易にすることができる。または、導管液を、医療道具
、例えば、ウォッシュ液を注入するために導管に配置し、ウォッシュ液および導
管液の混合液を回収するカテーテルまたはカニューラを用いて回収できる。胸部
導管からの液体は、前癌または癌であると考えられる段階の細胞を含有する導管
上皮細胞を含むことができる。
【００２６】 胸部導管の乳頭吸引は、減圧することによって達成される。乳頭吸引技術はま
た、共に係属、所有中の特許出願第60/108,449号およびその後1999年11月12日に
提出された実用出願代理人ドケット番号第18612-610号において記述され特許請
求される。両出願は全体として本明細書に参照として組み入れられる。乳頭吸引
液は、例えば、グッドソン（Goodson）WHおよびキング（King)EB、第4章：「乳
頭からの流出と分泌物 」（Discharges and Secretions of the Nipple)、The B
reast：「良性および悪性の疾患の包括的治療技術」(Comprehensive Managament
of Benign and Malignant Diseases)(1998)第2版、第2巻、ブランド(Bland)と
カービー(Kirby)編、W.B.サウンダーズ（Saunders)社 、フィラデルフィア、PA
51-74頁；レンシュ（Wrensch）ら、（1992）American Journal of Epidemiology
.135（2）:130-41および、サウター（Sauter）ら、（1997）British Journal of
Cancer. 76(4):494-501に記述されるように回収される。導管洗浄は、1998年4
月28日に出願された継続中の特許出願第09/067,661号において記述される。病変
細胞は、例えば、ペトレイキス（Petrakis）（1993）Cancer Epidem. Biomarker
Prev.2:3-10、ペトレイキス（Petrakis）（1986）Breast Cancer Res. Treat 8
:7-19、レンシュ（Wrensch）ら、（1992）Am. J. Epidem.135:130-141、レンシ
ュ（Wrensch）ら、（1990）Breast Cancer Res Treat 15:39-21、およびレンシ
ュ（Wrensch）ら、（1989）Cancer Res. 49:2168-2174に記載のように、例えば
乳頭吸引液体を得るための乳頭を吸引することによって、これらの細胞のいくつ
かを含む導管液を採取することによって回収される。乳頭からの分泌液が乳頭表
面上に自然発生する場合、これらの分泌液もまた採取され得る。
【００２７】 導管液は、インサイチュー、つまり、例えば、特定のマーカーが導管内に導入
され、胸部内部から同定され得る胸部内部および胸部導管の内部で解析されても
よい。管内でインサイチュー試験することは、導管上皮細胞を調べる非侵襲性の
手段と考えられることもできる。本発明の方法によって調べられる導管上皮細胞
は、インサイチューで調べられることができ（つまり、管内において;例えばマ
ーカーが細胞または導管内の細胞構成要素に結合でき、マーカーへ付着するタグ
によって胸部内部から同定され得る）、またはその後導管上皮細胞、例えば、ち
ょうど記述したような非侵襲性手段によって患者の胸部から除去される。インサ
イチュー解析方法は、例えば米国特許第5,169,774号、第5,720,937号、第5,677,
171号、第5,720,954号、第5,725,856号、第5,770,195号、第5,772,997号に記述
されるような分子生物学的な手段、方法および材料の使用を含むことができる。
その他で、または本明細書に記載の乳癌と乳癌の前癌に対するマーカーはまた、
胸部導管のインサイチュー解析のために用いられても構わない。
【００２８】 導管液は、前癌または癌にかかった導管上皮細胞の存在を検出するために調べ
られる。液体サンプル（導管上皮細胞を含む）は、乳癌の前癌または乳癌を同定
するための有効な手段、例えば、回収、または同定された細胞の細胞学的解析を
含む手段によって解析することができる。導管上皮細胞の検査は、例えば細胞の
形態または細胞内容物のような有用な指標を調べることによって達成され得る。
細胞内容物は、例えば、タンパク質、核酸、または細胞内の他の分子マーカーを
含むことができる。細胞の形態は、導管上皮細胞が正常（つまり、前癌性または
癌性ではなく、または非癌性で他に異常のない）、前癌（つまり、過形成、非定
型導管過形成（ADH）または低程度の導管癌腫インサイチュー（LG-DCIS）、また
は癌（つまり、高程度導管癌腫インサイチュー（HG-DCIS）または侵襲性癌腫を
含む）であるかどうかの確証に役に立つことができる。細胞内容物の解析は、形
態学によって確立された場合と同様な段階の確立に役立ち、細胞における前癌ま
たは癌の症状の進行を広くとらえ得る。このように、導管上皮細胞は、例えば細
胞内または細胞表面上のタンパク質マーカー、核酸マーカー、または生化学的マ
ーカーのような他のマーカーについて、または新生組織形成の証拠を供給する任
意のマーカーについて解析される可能性がある。例えば、導管の管腔および/ま
たは末端導管小葉単位（TDLU）を含む導管胸部乳管の任意の部分から導管上皮細
胞を得ることができる。TDLU由来の細胞はまた、例えば、過形成、非定型、イン
サイチュー癌腫、および侵襲性癌腫を含むTDLUからではない、他の管腔の導管上
皮細胞において見られる場合と同様の段階である。
【００２９】 導管からまたは乳頭吸引から回収された細胞について行われ得る細胞学的アッ
セイは、例えばキング（King）ら、J. Nat'l Cancer Inst (1983) 71:1115-21、
レンシュ（Wrensh）ら、（1992）Am. J. Epidem. 135:130-141、パパニコラウ（
Papanicolaou）ら、（1958）Cancer、11：377-409とグッドソン（Goodson）WHお
よびキング（King）EB、第4章：「乳頭からの流出と分泌物 」（Discharges and
Secretions of the Nipple)、THE BREAST：「良性および悪性の疾患の包括的治
療技術」(COMPREHENSIVE MANAGEMENT OF BENIGN AND MALIGNANT DISEASES)(1998
)第2版、第2巻、ブランド（Bland）とカービー（Kirby）編、W.B.サウンダーズ
（Saunders)社 、フィラデルフィア、PA 51-74頁に記載のアッセイを含むことが
できる。例えば、グッドソン（Goodson）とキング（King）(60頁)に記載のよう
に、非定型過形成は、細胞が異常であり、染色体のきめの粗さが増し、およびよ
り多くの単細胞ならびに細胞群の傾向を有することを示す。癌腫インサイチュー
に関しては、パパニコラウ（Papanicolaou）らは、細胞異常、例えば、導管細胞
を含む乳頭分泌物液に関しての細胞学によって診断される核の異常を記述してい
る。異常細胞の細胞学はまた、サートリアス（Sartorius）ら、（1977）J. Natl
Cancer Inst 59:1073-1080、およびキング（King）ら、（1983）JNCI 71（6）1
115-1121に記載されるように行われ得る。非定型および癌腫のインサイチューは
、ページ（Page）ら、（1998）Mod Pathol 11（2）:120-8に記載のように病理学
的に幅広く特徴づけられる。導管液は、スライド上にいくらかの液体を置き、光
学顕微鏡を用いた標準的な細胞学染色によって細胞学的技術を用いて解析され得
る。細胞は、公開された方法を用いて個々の細胞と細胞クラスターにおける非定
型増殖パターンについて調べることができ、この方法は、マウリカンド（Mouriq
uand）J、（1993）S カーガー（Karger）出版社、「触診できない胸部傷害の診
断:超音波検査図で制御された微細な針の吸引:細胞学の診断および予後の密接な
関係」（Diagnosis of Non-Palpable Breast Lesions: Ultrasonographically C
ontrolled Fine-Needle Aspiration:Diagnostic and Prognostic Implications
of Cytology) （ISBN 3805557477）;クライン（Kline）TSおよびIK、医学書院医
学出版社「胸部：臨床的吸引生検の手引き」（Breast:Guides to Clinical Aspi
ration Biopsy)(LSBN 0896401596;マスード（Masood)、American Society of Cl
inical Pathology:199S.11月、「胸部の細胞学」（Cytopathology of the Breas
t）ISBN 0891893806;およびフェルドマン（Feldman）PS、American Society of
Clinical Pathology、1984年11月、「微細な針吸引の細胞学とその臨床的適用:
胸部と肺」(Fine Needle Aspiration Cytology and Its Clinical Applications
:Breast and Lung)ISBN 0891891846を含む。
【００３０】 アロマターゼ酵素は、例えば、ブランケンスタイン（Blankenstein)ら、J．St
eroid Biochem Mol Biol (1999)69:293-297;ブロディー（Brodie）ら、J．Stero
id Biochem Mol Biol (1999)69:205-210;ブリューゲマイアー(Brueggemeier)ら
、Cancer Lett(1999）40:27-35;ブロディー（Brodie）ら、Breast Cancer Res T
reat(1998）49 suppl 1:S85-91;および、ゴス（Goss）PE、Breast Cancer Res T
reat (1998) 49 suppl 1:S59-65;disc. S73-7に記載のように、任意のアロマタ
ーゼ酵素または任意の形態のアロマターゼ酵素であっても構わない。アロマター
ゼ活性は、任意の検出可能なまたは測定可能なアロマターゼ活性、例えば、マゴ
フィン（Magoffin)ら、Ginekol Pol(1999）70:1-7；シェントン（Shenton)ら、B
reast Cancer Res Treat （1998）49 Supple 1:S101-107;及びサンテン（Santen
）ら、Breast Cancer Res Treat （1998）49 Suppl 1:S93-99;disc S109-119に
記載の検出可能なアロマターゼ活性であっても構わない。エストロゲン合成の副
産物は、任意の代謝産物またはエストロゲン分解産物であってもよく、例えば、
クー（Xu)ら、J. Clin Endocrinol Metab(1999）84（11):3914-8に記載の、例え
ば、2-ヒドロキシエストロン、4-ヒドロキシエストロン、16 α-ヒドロキシエス
トロン、4-ヒドロキシエストラジオール、および他のものを含む。エストロゲン
生合成は、フィッシュマン（Fishman)らに対する米国特許第4,546,098号に記載
されている。エストロゲン合成の上流に働くエフェクタータンパク質は、例えば
、エストロゲン合成に関与する、作用する、もしくは貢献する任意のタンパク質
であってもよく、または、エストロゲン合成に影響を与え、かつなんらかの方法
で調節される場合には、最初のエフェクタータンパク質に対する最初の調節効果
のエストロゲン合成の下流を次に調節する任意のタンパク質であっても構わない
。
【００３１】 導管液サンプルはさらに、上昇したレベルが正常のレベル以上である、上昇し
たエストロゲンレベル、またはエストロゲン代謝産物レベルの存在を調べること
ができる。本明細書における典型的な目的は、胸部導管液に局在しているマーカ
ー（例えば、エストロゲンまたはエストロゲン関連マーカーまたはその他のマー
カー）のレベルに言及している。正常レベルは1集団の中で確立されることがで
き、副集団内で定義されてもよい（例えば、年齢または他のパラメーターによっ
て）。正常レベルは、健康であると思われ、1つまたはそれ以上の異常な導管上
皮細胞を有していない女性において見いだされるレベルである。例として、エス
トラジオールおよびエストロン、16 α-ヒドロキシエストロン、4-ヒドロキシエ
ストラジオール、4-ヒドロキシエストロン、2-ヒドロキシエストロゲンおよび4-
ヒドロキシエストロゲンを含む、少なくとも15個の内在性エストロゲンが周知で
（例として、Xuら、J. Clin Enocrinol Metab、84（11）:3914-8（1999）を参照
）、かつクー（Xu）らに記載のように、または、例えば免疫組織化学、結合アッ
セイ、抗体検出などのようなエストロゲン様特性を持つホルモンを検出するため
の当技術分野において標準的な他の手段によって測定され得る。
【００３２】 そのうえ、前癌または癌の上皮細胞の細胞表面上のエストロゲン受容体の存在
もまた検出され得る。エストロゲン受容体の存在は、細胞における通常のタンパ
ク質の存在を検出するために使用できる任意の標準的技術によって試験すること
ができる。前癌およびいくつかの初期癌において、エストロゲン受容体が陽性で
あると予測される（つまり、標準的なエストロゲン受容体試験によって20%また
はそれ以上が染色される）。後期の癌およびいくつかの初期癌において、エスト
ロゲン受容体は陰性であっても構わない（解析される細胞は20％より少なく染色
される）。ERの存在を試験するためのアッセイは、標準的なプロトコール本（例
えば、サンブロック（Sambrook）、1989年、Molecular Cloning、A Laboratory
Manual、第2版、コールドスプリングハーバー出版、コールドスプリングハーバ
ー、ニューヨーク、およびアウスベル(Ausubel)ら、Current Protocols in Mole
cular Biology、1987-1997 Current Protocols、1994-1997 John Wiley and Son
s, Incにおいて）によって提供される標準的な細胞質タンパク質および/または
受容体検出アッセイを含むことができる。例えば、エストロゲン受容体の免疫細
胞化学ER-ICA（アボットパーク、ILにあるアボット研究室から入手できる）は、
乳管から回収される導管上皮細胞のER陽性の性質を確証するために胸部乳管液の
サンプル由来のERを同定し、定量するために使用し得る。
【００３３】 患者に投与されるエストロゲン活性調節物質は、例えばアロマターゼ阻害剤、
エストロゲンアンタゴニスト、選択性エストロゲン受容体調節物質、もしくはエ
ストロゲン合成の上流に働くエフェクタータンパク質の調節物質、もしくは例え
ば2つまたはそれ以上のこれらの試薬カクテルのようなこれらの任意の組み合わ
せを含むことができる。 これら全ては、エストロゲン活性調節物質として大ま
かに分類しても構わない。エストロゲン活性調節物質は、エストロゲンもしくは
その受容体を調節することまたはエストロゲン合成を阻害することのいずれかに
よってエストロゲン活性を阻害する試薬を含むことができる。エストロゲン活性
調節物質は、選択性エストロゲン受容体調節物質（SERM）、エストロゲンアンタ
ゴニスト、およびエストロゲン合成の調節物質からなる群より選択される1種類
の試薬を含むことができる。エストロゲン活性調節物質は、タモキシフェン、ラ
ロキシフェン、EM 800、ドロールオキシフェン、イオクスドロキシフェン、RU 3
9411、RU 58668、ICI 164384、ファスロデックス、ダイズ、ダイズイソフラボン
、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、またはアロマターゼ阻害剤でもよ
い。エストロゲン合成阻害剤は、例えば米国特許第4,546,098号に記述されてい
る。ダイズイソフラボンは、ゲニステインまたはデイドゼインでもよい。アロマ
ターゼ阻害剤（またはエストロゲンシンセターゼの阻害剤とも呼ばれる）は、ト
レミフェン、レトロゾール（CGS 20,269）(Lamb and Atkins、Drugs、56（6）:1
125-40（1998）、ICI 182,780（Longら、J Steroid Biochem Mol Biol 67（4）:
293-304（1998）、ファドロゾール塩酸塩（CGS 16949A）（Costaら、Cancer 85
（1）:100-3（1999）、ライバイゾール（ボロゾールとも呼ばれる）（Gossら、O
ncology 56（2）:114-21（1999）およびGoss、Breast Cancer Res Treat 49 Su
ppl:S59-65、S73-7(1998）、アナストロゾール（ZN 1033）（Brodieら、J. Ster
oid Biochem Mol Biol 69（1-6）:205-10（1999）、4-ヒドロキシアンドロステ
ンジオン（4-OHA、レンタロンまたはフォルメスタン、Trunetら、J Steroid Bi
ochem Mol Biol 61（3-6）:241-5（1997）参照）（Brodieら、J Steroid Bioc
hem Mol Biol 69（1-6）:205-10（1999）およびライバイゾールでも構わない。
【００３４】 他の可能な候補エストロゲン活性調節物質は、el キッシン（Khissiin)および
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から得られたエストロゲン活性調節物質を用いることができ、それはクー（Xu）
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とデイドゼインを入れたダイズおよびダイズイソフラボンを含む。アロマターゼ
阻害剤であるエストロゲン活性調節物質は、モア（Mor）ら、（1998）J Steroid
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necol 50（1-2）:25-29;ネイギー（Nagy）ら、（1996）Proc Natl Acad Sci USA
93（14）:7269-73;バーガー（Burger)ら、（1996）Eur J Obstet Gynecol Repr
od Biol 67（1）:27-33に記載されている。
【００３５】 方法はさらに、1つまたはそれ以上の前癌または癌の導管上皮細胞の存在を検
出するために導管液を調べることを含むことができ；前癌または癌の導管上皮細
胞が検出される場合には、患者がエストロゲン活性調節物質の投与を含むか、HR
Tを中止するか、HRTにおけるホルモン用量を減らすか、もしくは更年期障害の症
状または骨粗鬆症を治療するための1種類の異なるホルモンまたは薬剤へ切り替
える行為についての候補となり得る。そのような患者を、上記の導管液中のエス
トロゲンまたはエストロゲン受容体について検査してもよい。また、そのような
患者を治療するための任意の行為は、エストロゲン活性調節物質の投与を含むこ
とができ、エストロゲン活性調節物質を罹患した1つまたは複数の導管内へ投与
する。該行為が、エストロゲン活性調節物質の投与を含む場合においては、エス
トロゲン活性調節物質は例えばアロマターゼ阻害剤、エストロゲンアンタゴニス
ト、選択性エストロゲン受容体調節物質、またはエストロゲン合成の上流に作用
するエフェクタータンパク質の調節物質であっても構わない。
【００３６】 1つまたはそれ以上の前癌または癌の導管上皮細胞を有すること（例えば、本
明細書記載の方法によって）、およびアロマターゼ酵素、アロマターゼ活性、エ
ストロゲン合成の副産物、または導管液サンプル中のエストロゲン合成の上流に
働くタンパク質を含むマーカーの上昇したレベルを有すると測定された、閉経前
、閉経間近、閉経期、または閉経後の女性の治療は、アロマターゼ阻害剤の少な
くとも1回の用量を投与することを含むことができる。例示的なアロマターゼ阻
害剤は、本明細書に列挙されている。通常のレベルは、本明細書以外で記述され
るように測定されている。アロマターゼ阻害剤を投与することは、アロマターゼ
阻害剤の導管内輸送を含むことができる。導管内輸送は、導管内到達装置を用い
た胸部導管への到達とアロマターゼ阻害剤の輸送を含むことができる。アロマタ
ーゼ阻害剤は、ある一定時間放出する薬剤を含むことができる。1つまたはそれ
以上の前癌または癌の導管上皮細胞を有することを調べていない、閉経前、閉経
間近、閉経期、または閉経後の年齢の女性は、さらに定期的にモニターする必要
があるが、本明細書に記載の治療についての候補に必ずしもなる訳ではないと考
えられる。
【００３７】 1つまたはそれ以上の前癌または癌の導管上皮細胞を有し、および導管液サン
プル中のエストロゲンまたはエストロゲン代謝産物の上昇したレベルを持つと測
定された閉経前、閉経間近または閉経後の女性の治療は、エストロゲン活性調節
物質の少なくとも1回の用量を導管内へ投与することを含むことができる。エス
トロゲン活性調節物質は、例えば、エストロゲンアンタゴニスト、アロマターゼ
阻害剤、選択性エストロゲン受容体調節物質、エストロゲン合成の上流に作用す
るエフェクタータンパク質の調節物質、またはエストロゲン活性調節物質カクテ
ルを含む、例えば本明細書に列挙された任意のものであってもよい。
【００３８】 本発明は同様に、異常な導管上皮細胞を持つ女性において閉経後のホルモン補
充治療（HRT）が否定される、HRTから利益を得る機会が増加している女性をスク
リーニングする方法を提供する。例えば、女性における更年期障害の症状の改善
および/または骨粗鬆症、心臓病、または全身のエストロゲンレベルの減少に関
連する、もしくは関連すると考えられている任意の他の症状に対するできる限り
の防御、またはそれについての治療を所望する場合には、そのような女性は、HR
Tから利益を得るか測定される。ホルモン補充治療は、例えば、患者にエストロ
ゲンおよび/またはプロゲステロンの投与を含む。HRTは、概して、更年期障害の
症状を緩和する、および/または閉経の年齢と閉経後の女性に関連した健康を害
する危険性または他の合併症を減らすために行われる。女性は、外科的に閉経で
きる。方法は、患者の胸部の少なくとも1つの導管由来の導管液サンプルを供給
し、前癌または癌の導管上皮細胞の存在について導管液サンプルを調べることを
含み、該方法においては、1つまたはそれ以上の癌または癌の上皮細胞がある患
者が閉経後HRTについての候補ではない。導管液サンプルは、導管液中のアロマ
ターゼ酵素、アロマターゼ活性、エストロゲン、エストロゲン代謝産物、エスト
ロゲン合成の副産物またはエストロゲン合成の上流に作用するタンパク質を含む
マーカーの上昇したレベルについて調べられ得る。導管液は、さらに、導管上皮
細胞上のエストロゲン受容体の存在について調べられ得る。前癌または癌の導管
上皮細胞があるか調べられた患者について、1つまたはそれ以上のマーカーの増
加は、HRTにおけるより低量のホルモン用量の投与を含むか、患者がHRTの際にマ
ーカーと導管上皮細胞の変化を綿密にモニターするか、乳癌の危険性を低下する
HRT用薬剤を選択するか、患者をHRTにゆだねないか、または罹患した1つまたは
複数の導管に対してエストロゲン活性調節物質を投与する治療の必要を示す。患
者をモニターする際は、マーカーが増加し、導管上皮細胞が正常な場合は、患者
をHRTにゆだねることができ、マーカーレベルまたは導管上皮細胞の特性の変化
について定期的にモニターすることができる。方法の前記態様のように、導管液
サンプルを供給することは、胸部由来のサンプルを得ることを含むことができ；
導管液サンプルを供給することは前もって得られたサンプルを受け入れることが
でき;液を乳頭吸引によって、または少なくとも1つの乳管の導管洗浄によって得
ることができ；液を1つの導管のみから採取することができる。導管液を調べる
ことは、導管上皮細胞が前癌または癌であるかどうか決定するためのサンプルに
おいて、導管上皮細胞を細胞学的検査を含むことができ、細胞学は本明細書に列
挙される方法を含むことができる。ある状況においては、乳癌の危険性を引き下
げるHRT用薬剤を選択することが指示される。
【００３９】 本発明は、さらに患者の胸部の1つまたはそれ以上の導管由来の導管液サンプ
ルを供給し、前癌または癌の導管上皮細胞について導管液サンプルを検査するこ
とを含むホルモン補充治療（HRT）中の閉経後の女性をモニターする方法を含み
、該方法はそのような患者に対する必要と示される治療が、HRTを中止すること
、HRTにおけるホルモン用量を減らすこと、エストロゲン活性調節物質を全身に
取り込み始めること、エストロゲン活性調節物質を導管内に取り込み始めること
、更年期障害の症状を弱めるための異なる薬物に切り換えること、かつ骨低下を
減少するための異なる薬物へ切り換えることを含む。該方法は、さらに癌または
前癌の導管上皮細胞上のエストロゲン受容体の存在について導管液サンプルを検
査することを含むことができる。治療は、エストロゲン活性調節節質の取り込み
を含むことができ、エストロゲン活性調節物質は導管内に投与され得る。エスト
ロゲン活性調節物質は、アロマターゼ阻害剤を含むことができる。治療は、更年
期障害の症状または骨粗鬆症の危険性を緩和するための異なる薬物（例えば、フ
ォサマックス）に切り換えることを含むこともできる。モニターする方法は、さ
らにエストロゲン、エストロゲン代謝産物、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活
性の証拠、エストロゲン合成の副産物、またはエストロゲン合成の上流に作用す
るエフェクタータンパク質を含むマーカーの上昇したレベルについて導管液をア
ッセイすることを含むことができ；HRTにおけるより低量なホルモン用量を投与
することを含み、患者がHRT中の際にマーカーを綿密にモニターし、患者がHRT中
の際に導管上皮細胞の変化を綿密にモニターし、癌の危険性を引き下げられるHR
Tのための薬剤を選択し、もしくは罹患した1つまたは複数の導管エストロゲン活
性調節物質を導管内投与することを含む治療の必要を示す。マーカーが増加し、
導管上皮細胞が正常な場合、患者は、HRTを続けるよう指示され、マーカーレベ
ルと導管上皮細胞の変化について定期的にモニターされても構わない。HRTから
利益を得ることを測定された患者における１つまたはそれ以上の異常な導管上皮
細胞が見つかった場合に、骨密度低下と異常細胞を治療するための異なる選択肢
は、最も好ましい治療である可能性がある。例えば、選択性エストロゲン活性調
節物質を選んでもよい。骨粗鬆症を治療し続けるために投与される可能性がある
他の薬剤は、アレンドロネイトと鼻孔のカルシトニンを含む。ワッツ（Watts）O
bstet Gynecol Surv 54(8):532-8(1999)を参照のこと。さらに、患者の病歴にお
けるある所で、患者は、現在利用できる任意の物質を含む、異なった作用をする
他のエストロゲン活性調節物質から利益を得る可能性もある。骨粗鬆症において
いくらか緩和される利益を得る可能性もあり、または（アルデンドロネイトおよ
び/または鼻孔のカルシトニンのような）付加的な薬剤が投与される可能性があ
る。本発明は、さらに、閉経期間近の、閉経期の、または閉経後の女性が、導管
液中のエストロゲン、エストロゲン代謝産物、アロマターゼ酵素、アロマターゼ
活性、エストロゲン合成の副産物、またはエストロゲン合成の上流に作用するタ
ンパク質を含むマーカーの上昇したレベルを持つか測定される、癌の危険性と更
年期障害の症状の緩和の両方、骨粗鬆症、または心血管の損傷の危険性について
、閉経期間近の、閉経期の、または閉経後の女性を治療する方法を提供する。
治療は、エストロゲンホルモンを全身に投与し、1つまたはそれ以上のマーカー
の上昇したレベルを同定された１つまたはそれ以上の胸部乳管へ、エストロゲン
活性調節物質を局所的に投与することを含む。エストロゲン活性調節物質の局所
的な投与は、導管内投与を含むことができる。エストロゲン活性調節物質は、エ
ストロゲンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、またはエストロゲン活性調節
物質カクテルを含むことができる。エストロゲン活性調節物質は、アロマターゼ
阻害剤、例えばトリメフェン、アナストロゾール（ZN 1033）、レトロゾール（C
GS 20,269）、ICI 182、ファドロゾール塩酸塩（CGS 16949A）、ライバイゾール
（ボロゾールとも呼ばれる）、または4-ヒドロキシアンドロステンジオン（4-OH
A、レンタロンまたはフォルメスタン）であってもよい。方法は、全身へのエス
トロゲンの投与の前、最中、後を含むある時間において前癌または癌の導管上皮
細胞について患者の１つまたはそれ以上の胸部導管をモニターすることを含むこ
とができる。
【００４０】 本発明は、さらに該方法を実行するためのキットを提供する。キットは、その
目的のために作られた装置（例えば、胸部導管に到達し、導管から導管液サンプ
ルを回収するためのカニューラまたはカテーテル）を使用した上記の方法に指向
されるように、女性の胸部からの導管液サンプルを回収することによって女性を
スクリーニングするために提供される。前癌または癌のためのHRTから利益を得
ることを測定された閉経後の女性のスクリーニングためのキットは、女性の胸部
からの導管液サンプルを回収するための装置と、そのようなスクリーニングのた
めの本明細書に記載の方法を含む説明を含むことができる。前癌または癌のため
のHRTにおける閉経後の女性をモニターするためのキットは、女性の胸部から導
管液サンプルを回収するための装置と上記のモニターの方法を含有する説明を含
む。1つまたはそれ以上の前癌または癌の導管上皮細胞を持つ測定された女性を
治療するためのキットは、女性の胸部から導管液サンプルを回収するための装置
と上記の患者の治療方法を含む説明を含む。そのようなキットは、さらに、患者
へ導管内輸送または他の局所的輸送のための治療薬を含み、治療薬は、エストロ
ゲン活性調節物質を含むことができる。エストロゲン活性調節物質は、アロマタ
ーゼ阻害剤を含むことができる。治療薬は、患者へ導管内輸送によって放出され
得る。説明は、薬剤の適当な用量と投与を決定するための治療アルゴリズムを含
むことができる。アルゴリズムは、例えば同定された薬剤、または薬剤カクテル
、用量、投与回数、かつ患者についての計画をモニターすることを含むことがで
きる。
【００４１】 実施例1. HRTのための骨粗鬆症の症状の閉経後の女性のスクリーニング 子宮摘出後の50歳の女性を低骨密度について検査し、骨密度が低い女性を見つ
けだす。彼女の右胸と左胸のいくつかの導管を洗浄し、液を別々の解析のために
別々にした状態でおいた。異常な導管上皮細胞は、液についての細胞学的解析後
に検出されなかった。彼女は、組み合わせたエストロゲン/プロゲスチン製剤のH
RT中の年間の胸部導管洗浄について計画された。
【００４２】2. 治療の持続的適合についてのHRT中の女性「A」のモニター 閉経後6年間HRTを受けている65歳の女性を、3つの液産生導管の導管洗浄によ
って異常な導管上皮細胞について検査する（彼女の右胸の2つの導管と左胸の1つ
の導管）。液産生導管は両胸の乳頭吸引によって同定され、その後すぐに乳頭吸
引処置が行われ、液産生導管は洗浄された。全ての液産生導管は、導管過形成が
示された。エストロゲン用量はより低量で、HRTは続けられ、6ヶ月間導管液を回
収し、解析した。
【００４３】3. 治療の持続的適合についてのHRT中の女性「B」のモニター 女性「B」（57歳）は、50歳で子宮摘出した後、閉経後7年間HRTをしている。
彼女の骨密度が低いという傾向は、医者によって勧められたエストロゲン/プロ
ゲスチン治療を始めてから減少している。57歳の時に両胸は乳頭吸引され、その
処置で右胸の液産生導管を同定した。この導管は洗浄され、回収液を細胞学によ
って解析する。導管液サンプルは、導管上皮細胞異常を示さない。彼女の主治医
はエストロゲン/プロゲスチン治療を確立された用量で続けるよう指示し、患者
を適当な時間間隔で低骨密度をモニターするよう指示する。
【００４４】 個々の出版物または特許出願が詳細にかつ個別に参照として組み込まれ示され
る場合と同様に、本明細書に引用した全ての出版物と特許出願は、本明細書の参
照として組み込まれる。先行発明は、明確な理解を目的とする説明と実施例でい
くらか詳細に記述されているが、付加された特許請求の精神または範囲から逸脱
することなく変更及び改変され、本明細書の教授から、一般の当業者には容易に
理解できると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/24 Ａ６１Ｋ 45/00 38/43 Ａ６１Ｐ 5/30 45/00 5/32 Ａ６１Ｐ 5/30 9/00 5/32 15/12 9/00 19/10 15/12 35/00 19/10 43/00 １１１ 35/00 Ｃ１２Ｑ 1/02 43/00 １１１ Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｍ Ｃ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｔ Ｇ０１Ｎ 33/48 33/74 33/50 Ａ６１Ｋ 37/38 33/74 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハング デイビッド アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ベル モント ベルモント キャニオン ロード 2634 (72)発明者 セン ヒュイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 オー クランド マソニック アベニュー 5142 Ｆターム(参考） 2G045 AA26 CB02 CB30 DA20 DA24 DA36 DA78 4B063 QA19 QQ03 QQ08 QR48 QR71 QS02 4C084 AA02 AA17 BA44 CA18 DB01 NA14 ZA971 ZB261 ZC111 ZC112 ZC202 ZC752 4C086 AA01 BC50 BC60 BC61 CB05 DA09 GA07 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA97 ZB26 ZC11 ZC20 ZC75 4C206 AA01 FA23 KA01 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA97 ZB26 ZC11 ZC20 ZC75

Claims (58)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の工程を含む、乳癌または前癌について女性をスクリー
    ニングする方法： 患者の胸部の少なくとも1つの導管から導管液サンプルを供給する工程；およ
    び アロマターゼ酵素、アロマターゼ活性、エストロゲン合成の副産物およびエス
    トロゲン合成の上流に作用するエフェクタータンパク質からなる群より選択され
    るマーカーの、サンプル中におけるレベルを測定する工程；ここで、正常値以上
    の検出可能なレベルは、乳癌または前癌の危険性が増加していることを示す。
  2. 【請求項２】 前癌または癌の細胞の存在により、患者がエストロゲン活性
    調節物質の投与から利益を得る機会が増えることが示される、サンプル中の1つ
    またはそれ以上の前癌または癌の導管上皮細胞を検出する工程をさらに含む、請
    求項1記載の方法。
  3. 【請求項３】 導管過形成、非定形導管過形成、および低程度導管癌腫イン
    サイチュー（LG-DCIS）からなる群より選択される段階として細胞を検出する工
    程を含む、請求項2記載の方法。
  4. 【請求項４】高程度導管癌腫インサイチュー（HG-DCIS）および侵襲性癌腫
    からなる群より選択される段階として細胞を検出する工程を含む、請求項2記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 正常値以上のレベルにより、導管における異常細胞発生の危
    険性が示される、サンプル中のエストロゲンまたはエストロゲン代謝産物のレベ
    ルをさらに測定する、請求項1または2記載の方法。
  6. 【請求項６】 エストロゲン受容体の存在により、細胞がホルモン応答性で
    あることが示される、表面上のエストロゲン受容体の存在を検出するために任意
    の異常細胞を検査する工程をさらに含む、請求項2または5記載の方法。
  7. 【請求項７】 女性が閉経後およびホルモン補充治療（HRT）中である、請
    求項1記載の方法。
  8. 【請求項８】 前癌または癌の導管上皮細胞の存在により、患者がエストロ
    ゲン活性調節物質の少なくとも1回の投与から利益を得、HRTを中止し、HRTにお
    けるホルモン用量を減らし、および/または更年期障害の症状または骨粗鬆症を
    治療するための異なるホルモンもしくは薬剤へ切り換える機会が増えることが示
    される、サンプル中の前癌または癌の導管上皮細胞を検出する工程をさらに含む
    、請求項7記載の方法。
  9. 【請求項９】 正常値以上のレベルにより、胸部に癌または前癌が発生する
    危険性が増加していることが示される、サンプル中のエストロゲンまたはエスト
    ロゲン代謝産物のレベルを測定する工程をさらに含む、請求項8記載の方法。
  10. 【請求項１０】 エストロゲン受容体の存在により、細胞がホルモン応答性
    であることが示される、表面上のエストロゲン受容体の存在を検出するために任
    意の異常細胞をさらに検査する、請求項8記載の方法。
  11. 【請求項１１】 選択された行為がエストロゲン活性調節物質の投与を含み
    、エストロゲン活性調節物質が、罹患した１つまたは複数の導管の内部へ投与さ
    れる、請求項8記載の方法。
  12. 【請求項１２】 導管液サンプルの供給が胸部からのサンプルを得ることを
    含む、請求項1記載の方法。
  13. 【請求項１３】 導管液の供給が前もって得られたサンプルを受けることを
    含む、請求項1記載の方法。
  14. 【請求項１４】 液が乳頭吸引によって、または少なくとも1つの胸部乳管
    の導管洗浄によって得られた、請求項1記載の方法。
  15. 【請求項１５】 導管液サンプルの検査が導管上皮細胞の細胞学的検査を含
    む、請求項2または8記載の方法。
  16. 【請求項１６】 女性へアロマターゼ阻害剤の少なくとも1用量を投与する
    工程を含む、胸部導管に1つまたはそれ以上の前癌または癌の導管上皮細胞を有
    し、ならびに導管液サンプル中に、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活性、エス
    トロゲン合成の副産物、およびエストロゲン合成の上流に作用するタンパク質か
    らなる群より選択されるマーカーの上昇したレベルを有すると測定された女性を
    治療する方法。
  17. 【請求項１７】 アロマターゼ阻害剤がトレミフェン、アナストロゾール、
    レトロゾール、ファドロゾール、レンタロン、フォルメスタンおよびライバイゾ
    ールからなる群より選択される薬剤を含む、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】 投与がアロマターゼ阻害剤の導管内輸送を含む、請求項16
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】 導管内輸送が導管到達装置を用いて胸部導管に到達し、ア
    ロマターゼ阻害剤を輸送することを含む、請求項18記載の方法。
  20. 【請求項２０】 アロマターゼ阻害剤が時間放出製剤を含む、請求項18記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 エストロゲン活性調節物質の少なくとも1用量を導管内へ
    投与する工程を含む、(a)胸部導管における前癌または癌の導管上皮細胞、およ
    び(b)導管液サンプル中のエストロゲンまたはエストロゲン代謝産物の上昇した
    レベルのどちらか1つまたはその両方を有すると測定された女性を治療する方法
    。
  22. 【請求項２２】 エストロゲン活性調節物質がエストロゲンアンタゴニスト
    、アロマターゼ阻害剤、選択性エストロゲン受容体調節物質、エストロゲン合成
    の上流に作用するエフェクタータンパク質の調節物質、およびエストロゲン活性
    調節物質カクテルからなる群より選択される、請求項21記載の方法。
  23. 【請求項２３】 以下の工程を含む、閉経後ホルモン補充治療（HRT）のた
    めの患者をスクリーニングする方法： 患者の胸部の少なくとも1つの導管から導管液サンプルを供給する工程、およ
    び 前癌または癌の導管上皮細胞の存在について導管液サンプルを検査する工程； ここで、導管液サンプル中に前癌または癌の導管上皮細胞を含む患者において
    、HRTは否定される。
  24. 【請求項２４】 前癌の導管上皮細胞が、導管過形成、非定型導管過形成、
    および低程度導管癌腫インサンチュー（LG-DCIS）からなる群より選択される段
    階の細胞を含む、請求項23記載の方法。
  25. 【請求項２５】 癌の導管上皮細胞が高程度導管癌腫インサイチュー（HG-D
    CIS）および侵襲性癌腫からなる群より選択される段階の細胞を含む、請求項23
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 正常値以上のレベルにより、胸部の癌または前癌を発生す
    る危険性の増加が示される、導管液におけるアロマターゼ酵素、アロマターゼ活
    性、エストロゲン、エストロゲン代謝産物、エストロゲン合成の副産物、および
    エストロゲン合成の上流に作用するタンパク質からなる群より選択されるマーカ
    ーのサンプル中のレベルを測定する工程をさらに含む、請求項23記載の方法。
  27. 【請求項２７】 エストロゲン受容体の存在により、細胞がホルモン応答性
    であることが示される、エストロゲン受容体の存在を検出するために癌または前
    癌の導管上皮細胞を検査する工程をさらに含む、請求項23または26記載の方法。
  28. 【請求項２８】 患者が外科的閉経後にある、請求項23記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前癌または癌の導管上皮細胞の存在により、患者がHRTに
    おけるより少ないホルモン用量の少なくとも1回の投与から利益を得、患者がHRT
    を受けている間、マーカーおよび導管上皮細胞の変化を綿密にモニターし、乳癌
    の危険性を減らすHRTのための薬剤を選択し、患者をHRTに置かず、ならびに罹患
    した1つまたは複数の導管の内部へエストロゲン活性調節物質を投与する機会が
    増加することが示される、サンプル中に前癌または癌の導管上皮細胞を検出する
    工程をさらに含む、請求項26または27記載の方法。
  30. 【請求項３０】 マーカーが増加し、導管上皮細胞が正常な場合に、患者が
    HRTに置かれ、マーカーレベルおよび導管上皮細胞の変化について定期的にモニ
    ターされる、請求項29記載の方法。
  31. 【請求項３１】 導管液サンプルの供給が胸部からのサンプルを得ることを
    含む、請求項23記載の方法。
  32. 【請求項３２】 導管液サンプルの供給が前もって得られたサンプルを受け
    ることを含む、請求項23記載の方法。
  33. 【請求項３３】 液が乳頭吸引によって、または少なくとも1つの乳管の導
    管洗浄によって得られた、請求項23記載の方法。
  34. 【請求項３４】 液が単一の導管から採取される、請求項23記載の方法。
  35. 【請求項３５】 導管液の検査が、導管上皮細胞が前癌または癌であるかど
    うか決定するためのサンプル中の該細胞の細胞学的検査を含む、請求項23記載の
    方法。
  36. 【請求項３６】 以下の工程を含む、ホルモン補充治療（HRT）中の閉経期
    または閉経後の女性をモニターする方法： 患者の胸部の1つまたはそれ以上の導管から導管液サンプルを供給する工程、
    および 前癌または癌の導管上皮細胞について導管液サンプルを検査する工程、 ここで、1つまたはそれ以上の前癌または癌の上皮細胞を有すると認められた
    患者に対して示された治療は、HRTの中止、HRTにおけるホルモン用量の減少、エ
    ストロゲン活性調節物質の全身摂取、エストロゲン活性調節物質の導管内摂取、
    更年期障害の症状を緩和するための異なる薬剤への切り換え、および骨量減少を
    緩和するための異なる薬剤への切り換えを含む。
  37. 【請求項３７】 前癌の導管上皮細胞が、導管過形成、非定型導管過形成、
    および低程度導管癌腫インサイチュー（LG-DCIS）からなる群より選択される段
    階の細胞を含む、請求項36記載の方法。
  38. 【請求項３８】 癌の導管上皮細胞が高程度導管癌腫インサイチュー（HG-D
    CIS）および侵襲性癌腫からなる群より選択される段階の細胞を含む、請求項36
    記載の方法。
  39. 【請求項３９】 エストロゲン受容体の存在により、細胞がホルモン応答性
    であることが示される、エストロゲン受容体の存在を検出するために前癌または
    癌の導管上皮細胞を検査する工程をさらに含む、請求項36記載の方法。
  40. 【請求項４０】 選択された行為がエストロゲン活性調節物質の摂取を含み
    、エストロゲン活性調節物質が導管内に投与される、請求項36記載の方法。
  41. 【請求項４１】 エストロゲン活性調節物質がアロマターゼ阻害剤を含む、
    請求項40記載の方法。
  42. 【請求項４２】 1つまたはそれ以上のマーカーが正常値以上の上昇したレ
    ベルを有する患者に対して示された治療が、HRTにおけるより少ないホルモン用
    量の投与、患者がHRTを受けている間のマーカーの綿密なモニター、患者がHRTを
    受けている間の導管上皮細胞の変化の綿密なモニター、癌の危険性を減少させる
    HRTのための薬剤の選択、HRTの中止、および罹患した1つまたは複数の導管への
    エストロゲン活性調節物質の導管内投与を含む、エストロゲン、エストロゲン代
    謝産物、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活性の証拠、エストロゲン合成の副産
    物、およびエストロゲン合成の上流に作用するエフェクタータンパク質からなる
    群より選択されるマーカの上昇したレベルについて導管液を分析する工程をさら
    に含む、請求項36または39記載の方法。
  43. 【請求項４３】 マーカーが正常値以上であり、導管上皮細胞が正常な場合
    に、患者のHRTを続け、マーカーレベルおよび導管上皮細胞の特性の変化につい
    て定期的にモニターする、請求項42記載の方法。
  44. 【請求項４４】 導管液サンプルの供給が胸部からのサンプルを得ることを
    含む、請求項36記載の方法。
  45. 【請求項４５】 導管液サンプルの供給が前もって得られたサンプルを受け
    ることを含む、請求項36記載の方法。
  46. 【請求項４６】 液が乳頭吸引によって、または少なくとも1つの乳管の導
    管洗浄によって得られた、請求項36記載の方法。
  47. 【請求項４７】 液が単一の導管から採取される、請求項36記載の方法。
  48. 【請求項４８】 導管液の検査が、導管上皮細胞が前癌または癌であるかど
    うか決定するためのサンプル中の該細胞の細胞学的検査を含む、請求項36記載の
    方法。
  49. 【請求項４９】 閉経期間近の、閉経期の、または閉経後の女性が、導管液
    中のエストロゲン、エストロゲン代謝産物、アロマターゼ酵素、アロマターゼ活
    性、エストロゲン合成の副産物、およびエストロゲン合成の上流に作用するタン
    パク質からなる群より選択されるマーカーの上昇したレベルを有することが認め
    られた、下記の工程を含む、癌の危険性および更年期障害の症状、骨粗鬆症、ま
    たは心血管疾患の危険性の減少のための、閉経期間近の、閉経期の、または閉経
    後の女性を治療する方法： エストロゲンホルモンを全身に投与する工程、および 1つまたはそれ以上のマーカーの上昇したレベルを示す胸部乳管にエストロゲ
    ン活性調節物質を局所的に投与する工程。
  50. 【請求項５０】 エストロゲン活性調節物質の局所的投与が導管内投与を含
    む、請求項49記載の方法。
  51. 【請求項５１】 エストロゲン活性調節物質がエストロゲンアンタゴニスト
    、アロマターゼ阻害剤、またはエストロゲン活性調節物質カクテルを含む、請求
    項49記載の方法。
  52. 【請求項５２】 エストロゲン活性調節物質がトレミフェン、アナストロゾ
    ール、レトロゾール、ファドロゾール、レンタロン、フォルメスタン、およびラ
    イバイゾールからなる群より選択されるアロマターゼ阻害剤である、請求項51記
    載の方法。
  53. 【請求項５３】 エストロゲンの全身投与の前、最中、および後からなる群
    より選択される時点の前癌または癌の導管上皮細胞について、患者の1つまたは
    それ以上の胸部導管をモニターする工程をさらに含む、請求項49記載の方法。
  54. 【請求項５４】 胸部導管から導管液サンプルを回収するための装置および
    上記請求項のいずれかに係る方法を示す使用説明を含むキット。
  55. 【請求項５５】 治療薬がエストロゲン活性調節物質を含む、患者への導管
    内輸送用治療薬をさらに含む、請求項54記載のキット。
  56. 【請求項５６】 エストロゲン活性調節物質がアロマターゼ阻害剤を含む、
    請求項55記載のキット。
  57. 【請求項５７】 治療薬がエストロゲン活性調節物質を含む、患者への導管
    内輸送用治療薬をさらに含む、請求項54記載のキット。
  58. 【請求項５８】 エストロゲン活性調節物質がアロマターゼ阻害剤を含む、
    請求項57記載のキット。
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