JP2003532690A - 乳癌を同定、診断および治療する方法 - Google Patents
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- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
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- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1048—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell determinant being a carcino embryonic antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
本願の開示内容は、前悪性および悪性の乳癌を同定および治療する方法と、このためのシステムおよびキットとを記載する。診断方法は、同定用薬剤として単独で作用する標的分子、または同定用薬剤に連結した標的分子を含む、生体内で除去できる薬剤を管内投与することを含み、治療方法は、治療用薬剤に連結した標的分子または治療作用も有する標的分子を含む、生体内で除去できる薬剤を投与することを含む。
Description
【０００１】
関連特許
本願は、参照として全体の開示内容が本明細書に組み入れられている、米国特
許法施行規則1.78条(3)項に準拠して、1998年10月2日に提出された暫定特許出願
番号第60/102,829号の恩典を主張する、1999年10月1日に提出された一部継続出
願番号第09/410,336号である。
許法施行規則1.78条(3)項に準拠して、1998年10月2日に提出された暫定特許出願
番号第60/102,829号の恩典を主張する、1999年10月1日に提出された一部継続出
願番号第09/410,336号である。
【０００２】
発明の背景
1．発明の分野
本発明は一般に、乳癌の同定、診断、及び治療のための医学的方法に関する。
【０００３】
乳癌は女性に最も一般的な癌であり、毎年100,000人を大きく越える新たな症
例が存在する。アメリカ合衆国では、8人の婦人に一人が乳癌にかかっていると
結果的に診断されるらしい。数多くの治療が年間を通して開発されているが、そ
れでもなお効果的な治療法はこの疾患を早期検出することに大きく関わっている
。しかしながら婦人の非常に多くが、初期及び悪性の乳房の疾患が関与する症状
をかかえており、乳癌が存在するかどうかを調べるためにさらに診断及び評価を
行う必要がある。そのためさまざまな診断技術が開発されており、その最も一般
的なのは中心部分の生検（core biopsy）及び切除生検というような外科的手法
である。最近では、細針吸引法（fine needle spiration :FNA）の細胞学が開発
されているが、それは外科的手法よりも侵襲性は小さいものの、必ずしも外科的
生検に置き代わるというわけではない。
例が存在する。アメリカ合衆国では、8人の婦人に一人が乳癌にかかっていると
結果的に診断されるらしい。数多くの治療が年間を通して開発されているが、そ
れでもなお効果的な治療法はこの疾患を早期検出することに大きく関わっている
。しかしながら婦人の非常に多くが、初期及び悪性の乳房の疾患が関与する症状
をかかえており、乳癌が存在するかどうかを調べるためにさらに診断及び評価を
行う必要がある。そのためさまざまな診断技術が開発されており、その最も一般
的なのは中心部分の生検（core biopsy）及び切除生検というような外科的手法
である。最近では、細針吸引法（fine needle spiration :FNA）の細胞学が開発
されているが、それは外科的手法よりも侵襲性は小さいものの、必ずしも外科的
生検に置き代わるというわけではない。
【０００４】
他のさまざまな診断技術が研究の目的で提案されている。乳管から得られる体
液を外部で収集して分析を行い、乳癌の危険度とある程度相関させたことは、本
発明にとって特に関心がもたれる。しかしながらこのような体液の収集物は一般
的には乳頭の表面から採集され、腺管構造の全体からの物質を含んでいる。個々
の腺管の状態についての情報は一般的には得られない。個々の腺管についての情
報はカニューレを挿入して内視鏡検査かX線透視検査を行って得ることができる
が、そのような検査は乳頭からの分泌物がある婦人に対してや、研究の目的でお
もに行われており、乳房内のそれぞれの腺管については通常検査されていなかっ
た。
液を外部で収集して分析を行い、乳癌の危険度とある程度相関させたことは、本
発明にとって特に関心がもたれる。しかしながらこのような体液の収集物は一般
的には乳頭の表面から採集され、腺管構造の全体からの物質を含んでいる。個々
の腺管の状態についての情報は一般的には得られない。個々の腺管についての情
報はカニューレを挿入して内視鏡検査かX線透視検査を行って得ることができる
が、そのような検査は乳頭からの分泌物がある婦人に対してや、研究の目的でお
もに行われており、乳房内のそれぞれの腺管については通常検査されていなかっ
た。
【０００５】
乳癌は通常、一本の腺管系より生じて数年の間は前癌状態で存在するため、個
々の乳管内の内視鏡や乳管からの体液収集物は、仲介するマーカーを同定するた
めの重要な診断上の裏づけを保持している。腺管の分泌液、ならびに個々の乳管
から基本的に腺管毎に得られる細胞性及び非細胞性のマーカー材料（例えば、タ
ンパク質、炭水化物、及び他の非細胞性マーカー材料ばかりでなく、上皮細胞や
他の細胞も）を容易に収集できることが重要な価値となろうことは、本発明にと
って特に関心がもたれる。収集したマーカー材料を調べることによって、それぞ
れの腺管における癌及び前癌状態を非常に早い段階で同定することができる。さ
らにその状態を特定の腺管と関連させることによって、治療の効果を高め、患者
への外傷を小さくしようと試みるとともに、治療をその腺管に特異的に指向させ
て行うことができる。
々の乳管内の内視鏡や乳管からの体液収集物は、仲介するマーカーを同定するた
めの重要な診断上の裏づけを保持している。腺管の分泌液、ならびに個々の乳管
から基本的に腺管毎に得られる細胞性及び非細胞性のマーカー材料（例えば、タ
ンパク質、炭水化物、及び他の非細胞性マーカー材料ばかりでなく、上皮細胞や
他の細胞も）を容易に収集できることが重要な価値となろうことは、本発明にと
って特に関心がもたれる。収集したマーカー材料を調べることによって、それぞ
れの腺管における癌及び前癌状態を非常に早い段階で同定することができる。さ
らにその状態を特定の腺管と関連させることによって、治療の効果を高め、患者
への外傷を小さくしようと試みるとともに、治療をその腺管に特異的に指向させ
て行うことができる。
【０００６】
しかしながらこのような診断技術を行う能力は限られている。これまでは、信
頼性のある堅実な方式で腺管口を同定することは非常に困難であった。しかしな
がらこの問題は、1997年9月16日に出願された同時係属中の米国特許第08/931,78
6号に報告された発明によって解決された。なおその開示全体が参照として本明
細書に組み入れられる。管の口をラベルすることによって、それぞれの腺管につ
いての入口の位置を確認することができる。
頼性のある堅実な方式で腺管口を同定することは非常に困難であった。しかしな
がらこの問題は、1997年9月16日に出願された同時係属中の米国特許第08/931,78
6号に報告された発明によって解決された。なおその開示全体が参照として本明
細書に組み入れられる。管の口をラベルすることによって、それぞれの腺管につ
いての入口の位置を確認することができる。
【０００７】
たとえ乳房の管の全てへのアクセスがここで達成できたとしても、診断法の成
功は、各腺管の網状組織の少なくともその領域から、ほとんどの領域から、好ま
しくはすべての領域から細胞材料及び非細胞材料を収集する能力に依存すると思
われる。乳管は非常に複雑であり、入り組んだ三次元の幾何学構造をしており、
網状組織のより離れた部分で徐々に直径が小さくなっている。したがって腺管の
網状組織から表示材料試料を得ることは重要な難題である。
功は、各腺管の網状組織の少なくともその領域から、ほとんどの領域から、好ま
しくはすべての領域から細胞材料及び非細胞材料を収集する能力に依存すると思
われる。乳管は非常に複雑であり、入り組んだ三次元の幾何学構造をしており、
網状組織のより離れた部分で徐々に直径が小さくなっている。したがって腺管の
網状組織から表示材料試料を得ることは重要な難題である。
【０００８】
個々の乳管から細胞材料を得ようとする以前の試行では、ほんの一部分におい
てのみ成功していた。本発明者らの一人によって報告されたように、Loveおよび
Barsky (1996) The Lancet 348: 997-999において、乳管に堅いカニューレを挿
入し、非常に少容量（0.2ml〜0.5ml）の生理的食塩水を点滴注入した。生理的食
塩水をキャピラリーチューブにより分割して回収し、細胞の材料を生理的食塩水
から回収した。しかしながら細胞材料が腺管の網状組織のほとんどの部分かある
いは全ての部分から回収されたかどうかは明らかでなかった。このような標本試
料を得ることができない限り、信頼性のある診断は実施できない。この論文は二
管カテーテルの開発を目的とするが、そのようなカテーテルまたはその使用はこ
の発表には記載されていない。
てのみ成功していた。本発明者らの一人によって報告されたように、Loveおよび
Barsky (1996) The Lancet 348: 997-999において、乳管に堅いカニューレを挿
入し、非常に少容量（0.2ml〜0.5ml）の生理的食塩水を点滴注入した。生理的食
塩水をキャピラリーチューブにより分割して回収し、細胞の材料を生理的食塩水
から回収した。しかしながら細胞材料が腺管の網状組織のほとんどの部分かある
いは全ての部分から回収されたかどうかは明らかでなかった。このような標本試
料を得ることができない限り、信頼性のある診断は実施できない。この論文は二
管カテーテルの開発を目的とするが、そのようなカテーテルまたはその使用はこ
の発表には記載されていない。
【０００９】
一般に乳癌は、乳管が並んでいる細胞において、および末端の腺管小葉単位（
terminal ductal lobular unit）において、個々の細胞が過剰増殖して乳管が「
腺管過形成」に至ると考えられる第1段階で発生する。その後過形成細胞のいく
つかは、新生物や癌になる異型性の過形成細胞という重大な危険度を伴った異型
性になる可能性がある。最初に癌化した細胞は乳管内に留まっていて、その状態
はインサイチューでの腺管癌（DCIS）であると言われる。しかしながら時間が経
過するとその癌細胞は腺管内の環境から外側に侵襲する能力を持ち、患者にとっ
て致命的になる可能性のある中期段階の危険性を示す。乳癌は、前悪性と悪性の
別個の細胞段階、即ち正常の腺管上皮、異型性の腺管過形成、インサイチューで
の腺管癌（DCIS）、及び最終的に侵襲性の腺管癌を経て進行する。この最初の三
段階は腺管系内で確認でき、従って診断して治療する場合には、最大の治癒可能
性がある。
terminal ductal lobular unit）において、個々の細胞が過剰増殖して乳管が「
腺管過形成」に至ると考えられる第1段階で発生する。その後過形成細胞のいく
つかは、新生物や癌になる異型性の過形成細胞という重大な危険度を伴った異型
性になる可能性がある。最初に癌化した細胞は乳管内に留まっていて、その状態
はインサイチューでの腺管癌（DCIS）であると言われる。しかしながら時間が経
過するとその癌細胞は腺管内の環境から外側に侵襲する能力を持ち、患者にとっ
て致命的になる可能性のある中期段階の危険性を示す。乳癌は、前悪性と悪性の
別個の細胞段階、即ち正常の腺管上皮、異型性の腺管過形成、インサイチューで
の腺管癌（DCIS）、及び最終的に侵襲性の腺管癌を経て進行する。この最初の三
段階は腺管系内で確認でき、従って診断して治療する場合には、最大の治癒可能
性がある。
【００１０】
DCIS段階にある乳癌には理論的には平穏な治療ができるが、効果的な治療をす
るには早期診断と効果的な治療形態の両者が必要である。現在では、マンモグラ
フィーが乳癌を検出するために当技術分野で地位を得ている診断ツールである。
しかしながらマンモグラフィーは、大きさが0.1cm〜1cmの範囲内に達した腫瘍を
検出する能力しかないことがよくある。このような腫瘍塊は、この疾患の進行が
開始してから8年から10年という期間で達せられると思われる。このような遅い
段階で乳癌が検出されると、効果的な治療が可能になるには遅すぎることが多い
。
るには早期診断と効果的な治療形態の両者が必要である。現在では、マンモグラ
フィーが乳癌を検出するために当技術分野で地位を得ている診断ツールである。
しかしながらマンモグラフィーは、大きさが0.1cm〜1cmの範囲内に達した腫瘍を
検出する能力しかないことがよくある。このような腫瘍塊は、この疾患の進行が
開始してから8年から10年という期間で達せられると思われる。このような遅い
段階で乳癌が検出されると、効果的な治療が可能になるには遅すぎることが多い
。
【００１１】
乳癌及びDCISをかなり早期に検出することを保証する別の診断方式は、同時係
属中の米国特許第08/931,786号、同第09/067,661号、同第09/301,058号、及び同
第60/122,076号に記載されており、それらの開示内容全体は参照として本明細書
に組み入れられている。これらの出願にはともに、乳房の乳頭にある一個または
複数（通常はすべて）の個々の腺管口を同定するため、及び過形成、DCIS、また
は他の異常な状態が個々の腺管の網状組織に存在するかどうかを検出する目的で
その網状組織から細胞材料及び他の材料を収集するための技術が記載されている
。これらの技術は、早くて正確な乳癌及び他の疾患状態の診断を行う際に非常に
役立つと思われるが、それらは一旦診断された状態の抑制及び治療を直接的に行
うものではない。
属中の米国特許第08/931,786号、同第09/067,661号、同第09/301,058号、及び同
第60/122,076号に記載されており、それらの開示内容全体は参照として本明細書
に組み入れられている。これらの出願にはともに、乳房の乳頭にある一個または
複数（通常はすべて）の個々の腺管口を同定するため、及び過形成、DCIS、また
は他の異常な状態が個々の腺管の網状組織に存在するかどうかを検出する目的で
その網状組織から細胞材料及び他の材料を収集するための技術が記載されている
。これらの技術は、早くて正確な乳癌及び他の疾患状態の診断を行う際に非常に
役立つと思われるが、それらは一旦診断された状態の抑制及び治療を直接的に行
うものではない。
【００１２】
乳癌に対する従来の治療方法は、もっと後の段階の疾患を治療することに焦点
が当てられており、それには乳房の切除、腫瘍の局所的切除（「腫瘍摘除」）、
放射線照射、及び化学療法が含まれる。これらの技術が非常に有効であることも
多いが、それらは特定の欠点を有している。乳房の切除は癌が局所的に再発する
ことに対して最高の保証をもたらすが、外観を損ない、患者に非常に困難な選択
を迫る。腫瘍摘除は外観を損なうことは少ないが、癌の再発の危険度がより高い
。放射線照射と化学療法は辛く、再発に対して完全に有効ではない。このような
従来の治療法は、非常に早い段階で乳房の前悪性及び悪性の状態を検出するのが
可能になると約束された新規の診断技術の利点の全てを常に得られるわけではな
いと思われる。
が当てられており、それには乳房の切除、腫瘍の局所的切除（「腫瘍摘除」）、
放射線照射、及び化学療法が含まれる。これらの技術が非常に有効であることも
多いが、それらは特定の欠点を有している。乳房の切除は癌が局所的に再発する
ことに対して最高の保証をもたらすが、外観を損ない、患者に非常に困難な選択
を迫る。腫瘍摘除は外観を損なうことは少ないが、癌の再発の危険度がより高い
。放射線照射と化学療法は辛く、再発に対して完全に有効ではない。このような
従来の治療法は、非常に早い段階で乳房の前悪性及び悪性の状態を検出するのが
可能になると約束された新規の診断技術の利点の全てを常に得られるわけではな
いと思われる。
【００１３】
乳房の管が並んでいるところにおける癌及び他の異常な状態を治療及び/また
は阻害する方法は、参照として本明細書にそのすべての開示内容が組み入れられ
る、1999年9月17日に出願された同時係属中の米国特許第09/313,463号に記載さ
れている。その出願では、放射線周波数及び他の形態のエネルギーが過形成増殖
を阻害するために腺管の並んでいる部分を壊死させるために用いられる。有効で
あることはわかっているものの、これらの手法が全ての癌及び他の乳腺の異常を
治療するのに満足のゆくものであるかどうかは明かでない。
は阻害する方法は、参照として本明細書にそのすべての開示内容が組み入れられ
る、1999年9月17日に出願された同時係属中の米国特許第09/313,463号に記載さ
れている。その出願では、放射線周波数及び他の形態のエネルギーが過形成増殖
を阻害するために腺管の並んでいる部分を壊死させるために用いられる。有効で
あることはわかっているものの、これらの手法が全ての癌及び他の乳腺の異常を
治療するのに満足のゆくものであるかどうかは明かでない。
【００１４】
乳癌及び侵襲性の癌、インサイチューでの腺管癌（DCIS）のような前癌状態、
並びに異型性の腺管過形成（ADH）を確認、診断、治療、及び/または抑制を行う
ための改良された別の手法を提供することが望ましい。特に、個々の乳管内のDC
IS及び他の異常な状態を早期に診断する手法と組み合わせて用いることのできる
治療方式を提供することが望まれる。このような手法は、現在の手法よりも患者
にとって侵襲性と外傷性が小さいべきであるとともに、結果的に乳房の美観の消
失が最小または美観を損なわないべきであって、さらに乳管内及び/または腺管
の網状組織全体と末端の腺管小葉単位のいたるところの標的部位に局所的に効果
がなくてはならない。好ましくはこの手法は、一回で、または非常に少ない治療
期間で行なわれる能力があるべきである。少なくともこれらの三つの目的のうち
のいくつかが、以下に記載した発明によって達成できると思われる。
並びに異型性の腺管過形成（ADH）を確認、診断、治療、及び/または抑制を行う
ための改良された別の手法を提供することが望ましい。特に、個々の乳管内のDC
IS及び他の異常な状態を早期に診断する手法と組み合わせて用いることのできる
治療方式を提供することが望まれる。このような手法は、現在の手法よりも患者
にとって侵襲性と外傷性が小さいべきであるとともに、結果的に乳房の美観の消
失が最小または美観を損なわないべきであって、さらに乳管内及び/または腺管
の網状組織全体と末端の腺管小葉単位のいたるところの標的部位に局所的に効果
がなくてはならない。好ましくはこの手法は、一回で、または非常に少ない治療
期間で行なわれる能力があるべきである。少なくともこれらの三つの目的のうち
のいくつかが、以下に記載した発明によって達成できると思われる。
【００１５】
2. 背景の技術の説明
同時係属中の米国特許第08/931,786号及び同第09/067,661号、同第09/313,463
号、並びに同第09/301,058号が先に記載されており、その全体が本明細書で参照
される。乳管へのアクセスに関連する本発明者の一人による刊行物には、Loveお
よびBarsky (1996) Lancet 348: 997-999と、15th Annual San Antonio Breast
Cancer Symposium, San Antonio, TX, Abstract 197において公開されたLove (1
992) 「Breast duct endoscopy: a pilot study of a potential technique for
evaluating intraductal disease」と、BarskyおよびLove (1996)「Pathologic
al analysis of breast duct endoscoped mastectomies,」Laboratory Investig
ation, Modern Pathlogy, Abstract 67が含まれる。本発明者らによる早期に乳
管にアクセスする操作についての記載は、Lewis (1997) Biophotonics Internat
ional, pages 27-28, May/June 1997に開示された。
号、並びに同第09/301,058号が先に記載されており、その全体が本明細書で参照
される。乳管へのアクセスに関連する本発明者の一人による刊行物には、Loveお
よびBarsky (1996) Lancet 348: 997-999と、15th Annual San Antonio Breast
Cancer Symposium, San Antonio, TX, Abstract 197において公開されたLove (1
992) 「Breast duct endoscopy: a pilot study of a potential technique for
evaluating intraductal disease」と、BarskyおよびLove (1996)「Pathologic
al analysis of breast duct endoscoped mastectomies,」Laboratory Investig
ation, Modern Pathlogy, Abstract 67が含まれる。本発明者らによる早期に乳
管にアクセスする操作についての記載は、Lewis (1997) Biophotonics Internat
ional, pages 27-28, May/June 1997に開示された。
【００１６】
乳頭の吸引及び/または画像形成する前の乳管へのコントラスト媒体の導入に
ついては、Sartorius (1995) Breast Cancer Res. Treat. 35: 255-266と、Loga
n (編), Breast Carcinoma, New York, Wiley, pp.281-300におけるSatoriousら
, (1977)「Contrast ductography for the recognition and localization of b
enign and malignant breast lessions: An improved technique,」と、Petraki
s (1993) Cancer Epidem. Biomarker Prev. 2: 3-10と、Petrakis (1993) Epide
m. Rev. 15: 188-195と、Petrakis (1986) Breast Cancer Res. Treat. 8: 7-19
と、Wrenschら, (1992) Am. J. Epidem. 135: 130-141と、Wrenschら, (1990) B
reast Cancer Res. Treat. 15: 39-51と、Wrenschら, (1989) Cancer Res. 49:
2168-2174に記載されている。細針による乳房の吸引で異常のバイオマーカーが
存在することは、Fabianら, (1993) Proc. Ann. Meet. Am. Assoc. Cancer Res.
34: A1556に記載されている。乳頭に分泌物がある婦人の腺管内の乳頭腫を同定
するするために堅い1.2mmの内視鏡を使用することについては、Makitaら, (1991
) Breast Cancer Res. Treat. 18: 179-188に記載されている。乳頭の分泌物を
研究するために0.4mmのフレキシブルな観察機器を使用することについては、Oka
zakiら, (1991) Jpn. J. Clin. Oncol. 21: 188-193に記載されている。乳頭の
ブロットによって得られる液体で行うCEAについては、Imayamaら, (1996) Cance
r 78: 1229-1234に記載されている。管内カニューレ挿入によって乳房に上皮破
壊性物質を送達することについては、国際公開公報第97/05898号及び米国特許第
5,763,415号に記載されている。
ついては、Sartorius (1995) Breast Cancer Res. Treat. 35: 255-266と、Loga
n (編), Breast Carcinoma, New York, Wiley, pp.281-300におけるSatoriousら
, (1977)「Contrast ductography for the recognition and localization of b
enign and malignant breast lessions: An improved technique,」と、Petraki
s (1993) Cancer Epidem. Biomarker Prev. 2: 3-10と、Petrakis (1993) Epide
m. Rev. 15: 188-195と、Petrakis (1986) Breast Cancer Res. Treat. 8: 7-19
と、Wrenschら, (1992) Am. J. Epidem. 135: 130-141と、Wrenschら, (1990) B
reast Cancer Res. Treat. 15: 39-51と、Wrenschら, (1989) Cancer Res. 49:
2168-2174に記載されている。細針による乳房の吸引で異常のバイオマーカーが
存在することは、Fabianら, (1993) Proc. Ann. Meet. Am. Assoc. Cancer Res.
34: A1556に記載されている。乳頭に分泌物がある婦人の腺管内の乳頭腫を同定
するするために堅い1.2mmの内視鏡を使用することについては、Makitaら, (1991
) Breast Cancer Res. Treat. 18: 179-188に記載されている。乳頭の分泌物を
研究するために0.4mmのフレキシブルな観察機器を使用することについては、Oka
zakiら, (1991) Jpn. J. Clin. Oncol. 21: 188-193に記載されている。乳頭の
ブロットによって得られる液体で行うCEAについては、Imayamaら, (1996) Cance
r 78: 1229-1234に記載されている。管内カニューレ挿入によって乳房に上皮破
壊性物質を送達することについては、国際公開公報第97/05898号及び米国特許第
5,763,415号に記載されている。
【００１７】
子宮、胆嚢、血管、及び他の中空の体内器官のエネルギー仲介切除については
次の米国特許第4,776,349号、同第4,869,248号、同第4,872,458号、同第4,979,9
48号、同第5,045,056号、同第5,100,388号、同第5,159,925号、同第5,222,938号
、同第5,277,201号、同第5,242,390号、同第5,403,311号、同第5,433,708号、同
第5,507,744号、及び同第5,709,224号に記載されている。
次の米国特許第4,776,349号、同第4,869,248号、同第4,872,458号、同第4,979,9
48号、同第5,045,056号、同第5,100,388号、同第5,159,925号、同第5,222,938号
、同第5,277,201号、同第5,242,390号、同第5,403,311号、同第5,433,708号、同
第5,507,744号、及び同第5,709,224号に記載されている。
【００１８】
細胞毒物質または上皮破壊性物質を腺管内に投与することによる乳癌の治療に
ついては、国際公開公報97/05898号に記載されている。
ついては、国際公開公報97/05898号に記載されている。
【００１９】
本発明の概要
本発明は、悪性と前悪性の乳房の病変の同定、診断（ステージ分類を含む）、
及び治療を行うための改良された方法、システム、並びにキットを提供する。特
定すると、改良された方法及び装置が、乳管にある細胞または体液を分析して診
断を行い、さらにステージ分類を行うとともに、癌細胞や癌組織を治療する段階
、及び/または癌細胞の増殖の出現を抑制する段階を提供する。これらの方法は
、乳管の癌または他の疾患のおそれがある患者において行われると思われる。
及び治療を行うための改良された方法、システム、並びにキットを提供する。特
定すると、改良された方法及び装置が、乳管にある細胞または体液を分析して診
断を行い、さらにステージ分類を行うとともに、癌細胞や癌組織を治療する段階
、及び/または癌細胞の増殖の出現を抑制する段階を提供する。これらの方法は
、乳管の癌または他の疾患のおそれがある患者において行われると思われる。
【００２０】
前悪性または悪性の病変は通常、乳管系の末端の腺管小葉単位に制限されてい
る。末端の腺管小葉単位、即ちTDLUは、腺管及び乳房の基底部に存在していてそ
こに向かう腺管の支流からなる網状組織である。この網状組織は、TDLUから乳頭
に向かって延びる乳房の母乳管に流れる。最終的に、腺管口の母乳管の各末端は
乳頭の表面に位置している。婦人はそれぞれの乳頭に平均して6個から12個の腺
管口を持っている。末端の腺管小葉単位の描写及び定義については、Wellings S
R, Pathol Res Pract 166(4): 515-35 (1989)、StirlingおよびChandler, Virch
ows Arch A Pathol Anat Histol 372 (3): 205-26 (1976)、及びFrasterら, Am
J Sung Pathol 22 (12): 1521-7 (1998)参照のこと。
る。末端の腺管小葉単位、即ちTDLUは、腺管及び乳房の基底部に存在していてそ
こに向かう腺管の支流からなる網状組織である。この網状組織は、TDLUから乳頭
に向かって延びる乳房の母乳管に流れる。最終的に、腺管口の母乳管の各末端は
乳頭の表面に位置している。婦人はそれぞれの乳頭に平均して6個から12個の腺
管口を持っている。末端の腺管小葉単位の描写及び定義については、Wellings S
R, Pathol Res Pract 166(4): 515-35 (1989)、StirlingおよびChandler, Virch
ows Arch A Pathol Anat Histol 372 (3): 205-26 (1976)、及びFrasterら, Am
J Sung Pathol 22 (12): 1521-7 (1998)参照のこと。
【００２１】
本発明による乳癌のアクセス、診断、及び治療は、乳房にある個々の腺管、腺
管の網状組織、及び末端の腺管小葉単位に向けられる。病変が周辺組織に侵襲す
る前に腺管内の病変に接近することは、身体検査、マンモグラフィー、磁気共鳴
イメージング（MRI）、及びインピーダンスマッピングといった現在利用可能な
技術よりも、乳房の新生物形成の病変をスクリーニングし、またその位置を明ら
かにするずっと感度の高い、正確な方法を提供する。本発明の方法は、乳房にあ
る個々の腺管または腺管網が前悪性及び/または悪性の病変を示すことを同定で
きるようにする。任意であるがこの方法はさらに、個々の腺管にある病変の位置
を決めることを可能にする。
管の網状組織、及び末端の腺管小葉単位に向けられる。病変が周辺組織に侵襲す
る前に腺管内の病変に接近することは、身体検査、マンモグラフィー、磁気共鳴
イメージング（MRI）、及びインピーダンスマッピングといった現在利用可能な
技術よりも、乳房の新生物形成の病変をスクリーニングし、またその位置を明ら
かにするずっと感度の高い、正確な方法を提供する。本発明の方法は、乳房にあ
る個々の腺管または腺管網が前悪性及び/または悪性の病変を示すことを同定で
きるようにする。任意であるがこの方法はさらに、個々の腺管にある病変の位置
を決めることを可能にする。
【００２２】
前悪性及び悪性の病変を示す腺管の網状組織を同定すること、及びその腺管の
網状組織における疾患の位置を正確に定義することに加えて、本発明は乳房の新
生物形成の病変のステージを明らかにするための新規の方法、及び周辺の（セン
チネル（sentinel））リンパ節の関与を同定する手段を提供する。リンパ節の関
与は、センチネル節の関与を含む。センチネル節は、乳癌では第一線の腋窩リン
パドレナージ節として定義されている（SalmonおよびEried, Presse Med 27 (11
): 509-12 (1998)参照）。乳房の周りのリンパ節には主として腋窩リンパ節が含
まれ、胸骨傍リンパ節への広がりは小さい（BlandおよびCopeland,「The Breast
: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases」1991 W. B.
Saunders Co., Philadelphia, PA pages 30-31参照）。このように本発明は、腫
瘍または病変がセンチネルリンパ節に広がっているかどうかを同定するための手
段を提供する。BlandおよびCopeland,「The Breast: Comprehensive Management
of Benign and Malignant Diseases」1991 W. B. Saunders Co., Philadelphia
, PA pages 27-29, 342、及び737-738も参照されたい。
網状組織における疾患の位置を正確に定義することに加えて、本発明は乳房の新
生物形成の病変のステージを明らかにするための新規の方法、及び周辺の（セン
チネル（sentinel））リンパ節の関与を同定する手段を提供する。リンパ節の関
与は、センチネル節の関与を含む。センチネル節は、乳癌では第一線の腋窩リン
パドレナージ節として定義されている（SalmonおよびEried, Presse Med 27 (11
): 509-12 (1998)参照）。乳房の周りのリンパ節には主として腋窩リンパ節が含
まれ、胸骨傍リンパ節への広がりは小さい（BlandおよびCopeland,「The Breast
: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases」1991 W. B.
Saunders Co., Philadelphia, PA pages 30-31参照）。このように本発明は、腫
瘍または病変がセンチネルリンパ節に広がっているかどうかを同定するための手
段を提供する。BlandおよびCopeland,「The Breast: Comprehensive Management
of Benign and Malignant Diseases」1991 W. B. Saunders Co., Philadelphia
, PA pages 27-29, 342、及び737-738も参照されたい。
【００２３】
乳房の病変の位置を正確に示すとともに疾患の段階を定義する両方の能力を有
しているため、最も適当な外科的または医学的治療を決定しかつ実行し、それに
よって優れた臨床的な結果が得られるという医者の能力を大きく高めることがで
きる。そのうえ、現在のスクリーニング法よりも感度の高い技術であって、かつ
乳房の病変を正確に位置を決めることができるため、できる限り最も早い段階（
中期に進行する前）で病変を同定することが可能であり、それによって正確な治
療用の外科的切除や特異的に標的化する医学的治療法が可能になって治癒の見込
みが高まる。
しているため、最も適当な外科的または医学的治療を決定しかつ実行し、それに
よって優れた臨床的な結果が得られるという医者の能力を大きく高めることがで
きる。そのうえ、現在のスクリーニング法よりも感度の高い技術であって、かつ
乳房の病変を正確に位置を決めることができるため、できる限り最も早い段階（
中期に進行する前）で病変を同定することが可能であり、それによって正確な治
療用の外科的切除や特異的に標的化する医学的治療法が可能になって治癒の見込
みが高まる。
【００２４】
本発明の特定の局面では、標的分子が標的用薬剤、例えば標識化された部分か
物質、及び/または治療用薬剤の病変への送達を仲介するために用いられる。こ
の標的分子は抗体、リガンド、受容体などであってもよく、病変における標的の
物質に選択的に結合する能力があるものであると思われる。標的用薬剤として作
用する標識化された部分及び物質は、放射性標識、蛍光標識、化学発光性標識、
生物発光性標識などの便利な標識であるとよい。治療用薬剤は、抗新生物形成薬
、毒物、抗体（標的用物質としても治療用物質としても機能できる）などであっ
てもよい。治療用薬剤は、乳管内の病変を阻害したり、融除したり、または他の
方法で治療したりするために局所的に送達されることが考えられる。
物質、及び/または治療用薬剤の病変への送達を仲介するために用いられる。こ
の標的分子は抗体、リガンド、受容体などであってもよく、病変における標的の
物質に選択的に結合する能力があるものであると思われる。標的用薬剤として作
用する標識化された部分及び物質は、放射性標識、蛍光標識、化学発光性標識、
生物発光性標識などの便利な標識であるとよい。治療用薬剤は、抗新生物形成薬
、毒物、抗体（標的用物質としても治療用物質としても機能できる）などであっ
てもよい。治療用薬剤は、乳管内の病変を阻害したり、融除したり、または他の
方法で治療したりするために局所的に送達されることが考えられる。
【００２５】
乳癌は、離散の（discrete）前悪性及び悪性の細胞ステージ、即ち正常の腺管
上皮、異型性腺管の過形成、インサイチューでの腺管癌、及び最終的には侵襲性
の腺管癌を経て進行する。初めの3つのステージは、末端の腺管小葉単位などの
腺管系に留まっており、したがって診断して治療を行えば治癒の可能性は最も大
きい。これらの段階はすべて、特有の細胞マーカー及びエピトープによって特性
を明らかにできるが、その際、それらのそれぞれが腺管系内の病変の正確な位置
を定義するための同定用薬剤に結合させた特異的分子による標的となりうる。ス
テージ分類とは、例えば細胞が正常であるか、前癌であるか、または癌であるか
（例えば、良性であるか、前悪性か、または悪性か）を同定することによる腺管
上皮細胞のステージ分類を言う。更に詳細に言うと、腺管の上皮細胞をステージ
分類する方法を追加してもよく、例えば前癌細胞が過形成性、異型的な過形成性
、またはインサイチューでグレードの低い癌として同定することができる。同様
に癌細胞は、例えばインサイチューでグレードの高い癌や侵襲性の癌として同定
できる可能性がある。
上皮、異型性腺管の過形成、インサイチューでの腺管癌、及び最終的には侵襲性
の腺管癌を経て進行する。初めの3つのステージは、末端の腺管小葉単位などの
腺管系に留まっており、したがって診断して治療を行えば治癒の可能性は最も大
きい。これらの段階はすべて、特有の細胞マーカー及びエピトープによって特性
を明らかにできるが、その際、それらのそれぞれが腺管系内の病変の正確な位置
を定義するための同定用薬剤に結合させた特異的分子による標的となりうる。ス
テージ分類とは、例えば細胞が正常であるか、前癌であるか、または癌であるか
（例えば、良性であるか、前悪性か、または悪性か）を同定することによる腺管
上皮細胞のステージ分類を言う。更に詳細に言うと、腺管の上皮細胞をステージ
分類する方法を追加してもよく、例えば前癌細胞が過形成性、異型的な過形成性
、またはインサイチューでグレードの低い癌として同定することができる。同様
に癌細胞は、例えばインサイチューでグレードの高い癌や侵襲性の癌として同定
できる可能性がある。
【００２６】
現在では、外科医が確認できる最も有用なステージは、インサイチューでの癌
や侵襲性の癌などの癌である。乳癌はマンモグラフィーや身体検査などの現在の
標準的な患者管理である方式によって最も同定されやすく、そしてこれらの方式
によって検出されるものはたいてい癌（インサイチューまたは侵襲性のいずれか
）である。したがって本発明に関して外科医にとっての最大の助力は、外科医が
外科手術（例えば、「Y」もしくは「J」または他のタイプの切除）の際に癌組織
をきれいにかつ完全に切断できるように、腺管や末端の腺管小葉単位における病
変及び/または腫瘍を局所的に同定できることである。本発明はまた、磁気共鳴
イメージング（MRI）によって検出できる病変の位置を明らかにする方法、また
は例えば陽電子放出型断層撮影法（positional emission tomography）（PET）
などの、乳房組織を開く必要のない他のそのような方法も提供する。MRI−検出
可能な分子（例えば、Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, Californiaから入手で
きるもの）、または不透明な分子など、または例えばヨウ素−125またはインジ
ウム−111のような放射性化合物、または米国特許第4,938,948号（その開示内容
全体が本明細書に参照として組み入れられる）に開示されている他のそのような
化合物を用いて標識した標的分子及び/またはそれらに複合化した標的分子が、
組織を切断する前に、あるいはMRIの援助により切除生検で、外科医に追加の、
または別の指針を提供する。このように好ましい標的分子は癌を同定したり、結
合したりまたは検出したりできる。コントラストによって異型性の病変を検出す
ることで、癌及び前癌状態の早いステージでの新しい治療を開発できる。したが
って、より慎重な観察およびカウンセリングを必要とする患者の同定が可能にな
る。
や侵襲性の癌などの癌である。乳癌はマンモグラフィーや身体検査などの現在の
標準的な患者管理である方式によって最も同定されやすく、そしてこれらの方式
によって検出されるものはたいてい癌（インサイチューまたは侵襲性のいずれか
）である。したがって本発明に関して外科医にとっての最大の助力は、外科医が
外科手術（例えば、「Y」もしくは「J」または他のタイプの切除）の際に癌組織
をきれいにかつ完全に切断できるように、腺管や末端の腺管小葉単位における病
変及び/または腫瘍を局所的に同定できることである。本発明はまた、磁気共鳴
イメージング（MRI）によって検出できる病変の位置を明らかにする方法、また
は例えば陽電子放出型断層撮影法（positional emission tomography）（PET）
などの、乳房組織を開く必要のない他のそのような方法も提供する。MRI−検出
可能な分子（例えば、Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, Californiaから入手で
きるもの）、または不透明な分子など、または例えばヨウ素−125またはインジ
ウム−111のような放射性化合物、または米国特許第4,938,948号（その開示内容
全体が本明細書に参照として組み入れられる）に開示されている他のそのような
化合物を用いて標識した標的分子及び/またはそれらに複合化した標的分子が、
組織を切断する前に、あるいはMRIの援助により切除生検で、外科医に追加の、
または別の指針を提供する。このように好ましい標的分子は癌を同定したり、結
合したりまたは検出したりできる。コントラストによって異型性の病変を検出す
ることで、癌及び前癌状態の早いステージでの新しい治療を開発できる。したが
って、より慎重な観察およびカウンセリングを必要とする患者の同定が可能にな
る。
【００２７】
本発明は、同定用及び/または治療用分子に結合させた標的用薬剤を、特殊な
腺管にカニューレ挿入することで乳頭を通して（通常は一個または複数の腺管口
を通して）直接的に腺管の網状組織に送達する方法を提供する。この方式で局所
的に送達すると、標的部位に到達する同定用薬剤の濃度を全身性で送達すること
によって可能となるであろう濃度よりも増加させることができるため、同定用薬
剤の効果を高めると思われる。例えば、全身性で送達されると過度になる可能性
のある用量を、許容できない副作用及び毒性を生じさせることなく局所的に送達
することができる。
腺管にカニューレ挿入することで乳頭を通して（通常は一個または複数の腺管口
を通して）直接的に腺管の網状組織に送達する方法を提供する。この方式で局所
的に送達すると、標的部位に到達する同定用薬剤の濃度を全身性で送達すること
によって可能となるであろう濃度よりも増加させることができるため、同定用薬
剤の効果を高めると思われる。例えば、全身性で送達されると過度になる可能性
のある用量を、許容できない副作用及び毒性を生じさせることなく局所的に送達
することができる。
【００２８】
また局所的送達は、他の組織と交差作用できる薬剤で患者を治療する機会を提
供し、さもなければそれは全身性のプロトコールから削除できる（例えば乳癌組
織と反応し、かつ例えば肺や肝臓の組織と反応する薬剤）。したがって全身性で
送達すると身体の他の組織と交差作用する可能性のある、多くの潜在能力を持っ
た乳癌または前癌状態の乳癌の治療用薬剤を、身体の他の組織と交差作用する危
具なく乳房に局所的に送達できる。
供し、さもなければそれは全身性のプロトコールから削除できる（例えば乳癌組
織と反応し、かつ例えば肺や肝臓の組織と反応する薬剤）。したがって全身性で
送達すると身体の他の組織と交差作用する可能性のある、多くの潜在能力を持っ
た乳癌または前癌状態の乳癌の治療用薬剤を、身体の他の組織と交差作用する危
具なく乳房に局所的に送達できる。
【００２９】
「標的用薬剤」という用語には、標的細胞または標的抗原（例えば、細胞表面
または分泌された抗原）に特異的に結合して、関心対象の細胞タイプの同定を行
うためのビヒクルとして機能するある様式に含まれる化合物または物質（例えば
抗体（ヒト化抗体、部分ヒト化抗体、および非ヒト抗体を含む）、タンパク質、
ペプチド、ポリヌクレオチド、薬物、化学物質、リガンド、受容体など）が含ま
れる。本発明とっての標的用薬剤には、Her−2（EGF受容体）またはErbBファミ
リーのリガンドもしくは受容体と、熱ショックタンパク質27などのような熱ショ
ックタンパク質（HSP）と、サイトケラチン（特定するとケラチン14）と、エス
トロゲン及びプロゲステロン受容体（またはアンドロゲンもしくは他のステロイ
ド受容体）と、カテプシン−Dを含むカテプシンと、FGF1−18、VEGF、IGF−I、I
GF−II、PDGF、KGF、EGF、PLGF、HGF、TNF、TGFα、TGFβなどを含む増殖因子/
サイトカインと、ウロキナーゼ、ウロキナーゼタイプのプラスミノーゲンアクチ
ベーター（UPA）、プラスミン、アンチプラスミン、UPA受容体（UPAR）、フィブ
リノーゲン、PAI−1及び2−ケモカイン（C−C及びC−X−Cの両方）と、インテグ
リン、セレクチン、カドヘリン、アルファvベータ3を含むものと、CEA、PSA、マ
スピン、fas、fasリガンドと、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、TIMP、分
裂した基底膜のエピトープ、ストロモリシン−3−Ki−67、Ki−S1、p53、nm23、
bc1−2、p21ras、サイクリン、pS2のような腺管内の細胞標的に特異的な薬剤を
含むことができる。また本明細書に列挙した活性薬剤のいずれかから生じさせた
抗体も含まれる。他の標的用薬剤には、低分子、タンパク質/ペプチド、脂質、
または核酸を含んでいてもよい。選択されるある種の抗体は、それ自体が治療能
力と標的能力の両方を持っていると考えられる。このような一例には、乳癌につ
いて現在認められている治療法と同様に、Her−2受容体に対するモノクローナル
抗体が含まれる。
または分泌された抗原）に特異的に結合して、関心対象の細胞タイプの同定を行
うためのビヒクルとして機能するある様式に含まれる化合物または物質（例えば
抗体（ヒト化抗体、部分ヒト化抗体、および非ヒト抗体を含む）、タンパク質、
ペプチド、ポリヌクレオチド、薬物、化学物質、リガンド、受容体など）が含ま
れる。本発明とっての標的用薬剤には、Her−2（EGF受容体）またはErbBファミ
リーのリガンドもしくは受容体と、熱ショックタンパク質27などのような熱ショ
ックタンパク質（HSP）と、サイトケラチン（特定するとケラチン14）と、エス
トロゲン及びプロゲステロン受容体（またはアンドロゲンもしくは他のステロイ
ド受容体）と、カテプシン−Dを含むカテプシンと、FGF1−18、VEGF、IGF−I、I
GF−II、PDGF、KGF、EGF、PLGF、HGF、TNF、TGFα、TGFβなどを含む増殖因子/
サイトカインと、ウロキナーゼ、ウロキナーゼタイプのプラスミノーゲンアクチ
ベーター（UPA）、プラスミン、アンチプラスミン、UPA受容体（UPAR）、フィブ
リノーゲン、PAI−1及び2−ケモカイン（C−C及びC−X−Cの両方）と、インテグ
リン、セレクチン、カドヘリン、アルファvベータ3を含むものと、CEA、PSA、マ
スピン、fas、fasリガンドと、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、TIMP、分
裂した基底膜のエピトープ、ストロモリシン−3−Ki−67、Ki−S1、p53、nm23、
bc1−2、p21ras、サイクリン、pS2のような腺管内の細胞標的に特異的な薬剤を
含むことができる。また本明細書に列挙した活性薬剤のいずれかから生じさせた
抗体も含まれる。他の標的用薬剤には、低分子、タンパク質/ペプチド、脂質、
または核酸を含んでいてもよい。選択されるある種の抗体は、それ自体が治療能
力と標的能力の両方を持っていると考えられる。このような一例には、乳癌につ
いて現在認められている治療法と同様に、Her−2受容体に対するモノクローナル
抗体が含まれる。
【００３０】
このようにいくつかの例においては、標的用薬剤が治療作用を持っている。そ
れらは「標的用薬剤」であるため、病変の細胞に選択的に結合して限界を示し、
即ち他の上皮細胞と乳菅の並んでいる細胞には好んで結合しない。
れらは「標的用薬剤」であるため、病変の細胞に選択的に結合して限界を示し、
即ち他の上皮細胞と乳菅の並んでいる細胞には好んで結合しない。
【００３１】
標的用及び/または治療用薬剤の治療作用は、癌もしくは前癌細胞の標的また
は他の抗原が同じ細胞よりも成長して大きくなるのを妨害したり、阻止したり、
遅らせたり、または弱めたりする何らかの作用であり得る。また標的用薬剤は、
標的の異常な細胞に対する治療用薬剤に複合化させてもよく、病んでいるか異常
な細胞にその複合化した治療用薬剤を送達する。標的用薬剤自体は相当な細胞毒
物質ではないが、標的用薬剤は特異的に癌細胞や前癌細胞を標的とし、その癌細
胞や前癌細胞を治療用薬剤に複合化させた細胞毒物質と接触させる。そのため非
特異的結合と非特異的細胞毒作用は、健康な細胞と細胞毒の薬剤との間の接触が
避けられることで阻止される。この能力を持って作用する標的分子は特異的に癌
細胞または前癌細胞に活性な治療用薬剤を送達するために機能し、かつその活性
な薬剤（標的用薬剤に複合化させた）には、例えば国際公開公報第97/05898号に
列挙されているもののような細胞毒物質が用いられてもよく、かつ例えば細胞分
解性の薬剤、成長阻害剤、アンタゴニスト、アゴニスト、及び標的用分子に複合
化する能力があって腺管内で癌細胞または前癌細胞に効率的に送達される何らか
の他の治療上活性な薬剤のような他の薬剤が用いられてもよい。
は他の抗原が同じ細胞よりも成長して大きくなるのを妨害したり、阻止したり、
遅らせたり、または弱めたりする何らかの作用であり得る。また標的用薬剤は、
標的の異常な細胞に対する治療用薬剤に複合化させてもよく、病んでいるか異常
な細胞にその複合化した治療用薬剤を送達する。標的用薬剤自体は相当な細胞毒
物質ではないが、標的用薬剤は特異的に癌細胞や前癌細胞を標的とし、その癌細
胞や前癌細胞を治療用薬剤に複合化させた細胞毒物質と接触させる。そのため非
特異的結合と非特異的細胞毒作用は、健康な細胞と細胞毒の薬剤との間の接触が
避けられることで阻止される。この能力を持って作用する標的分子は特異的に癌
細胞または前癌細胞に活性な治療用薬剤を送達するために機能し、かつその活性
な薬剤（標的用薬剤に複合化させた）には、例えば国際公開公報第97/05898号に
列挙されているもののような細胞毒物質が用いられてもよく、かつ例えば細胞分
解性の薬剤、成長阻害剤、アンタゴニスト、アゴニスト、及び標的用分子に複合
化する能力があって腺管内で癌細胞または前癌細胞に効率的に送達される何らか
の他の治療上活性な薬剤のような他の薬剤が用いられてもよい。
【００３２】
このように親油性の薬物含有リポソームは、癌細胞または前癌細胞を特異的に
標的とするモノクローナル抗体または他の標的分子（例えば、タンパク質、ペプ
チド、核酸、または小さな有機分子）に複合化でき、かつその複合化化合物を乳
房の癌または前癌を治療学的に処理すべく腺管内に送達することができる。この
薬物含有リポソームには、治療作用のある望ましい薬物、例えば細胞毒物質（例
えば、国際公開公報第97/05898号に列挙されているような細胞毒物質など）、ま
たは癌細胞もしくは前癌細胞または関連する抗原と標的用薬剤（リポソームが結
合されている）を接触させることでリポソームにより運搬されて放出されうるい
ずれかの別の治療作用のある薬剤を含有させることができる。薬物含有リポソー
ムは、本明細書に記載したもののような利用可能なリポソームであってもよいし
、また米国特許第5,512,294号に記載されているもののようなリポソームであっ
てもよい。
標的とするモノクローナル抗体または他の標的分子（例えば、タンパク質、ペプ
チド、核酸、または小さな有機分子）に複合化でき、かつその複合化化合物を乳
房の癌または前癌を治療学的に処理すべく腺管内に送達することができる。この
薬物含有リポソームには、治療作用のある望ましい薬物、例えば細胞毒物質（例
えば、国際公開公報第97/05898号に列挙されているような細胞毒物質など）、ま
たは癌細胞もしくは前癌細胞または関連する抗原と標的用薬剤（リポソームが結
合されている）を接触させることでリポソームにより運搬されて放出されうるい
ずれかの別の治療作用のある薬剤を含有させることができる。薬物含有リポソー
ムは、本明細書に記載したもののような利用可能なリポソームであってもよいし
、また米国特許第5,512,294号に記載されているもののようなリポソームであっ
てもよい。
【００３３】
さらに本発明は、同定用薬剤、例えば成長因子かそれらの受容体、インテグリ
ン、プロテアーゼ、及び腫瘍特異的抗原などの、過剰発現するか、またはステー
ジ特異性のエピトープもしくは標的に誘導されるモノクローナル抗体または他の
分子を用いて腺管の網状組織に位置するかその近くにある異型性細胞または癌細
胞を同定する方法を提供する。好ましくは同定用薬剤は標的を結合した細胞膜に
対して特異的であるが、例えば細胞から産生され、親の細胞の近くに存在する可
溶性タンパク質産物、及び細胞壁を通過する能力のある同定用薬剤を用いる細胞
内の産物であって、例えば体内にあるか、細胞壁透過性のペプチドまたは低分子
のような他の細胞成分を検出することもできる。同定用薬物には、それ自体が画
像形成可能であるか、または放射線非伝導物質、放射線活性物質もしくは同様の
検出可能な物質（米国特許第4,928,948号に記載された物質も参照されたい）な
どの同定用化合物に結合できる小さな化学的実在物、タンパク質、または核酸が
用いられてもよい。また主な病変標的用薬剤は、二次抗体に対する、または確認
用化合物を運搬するか、もしくはそれ自体が確認用化合物である分子に対する標
的としてそれ自体が機能してもよい。腺管内の病変の広がりの同定、位置の決定
、及び輪郭の決定により、例えば外科的切除の「Y」タイプか「J」タイプかとい
うような、病変に対する適切な治療を行う位置を決めて方針を立てる医者の手腕
が大いに高められる。
ン、プロテアーゼ、及び腫瘍特異的抗原などの、過剰発現するか、またはステー
ジ特異性のエピトープもしくは標的に誘導されるモノクローナル抗体または他の
分子を用いて腺管の網状組織に位置するかその近くにある異型性細胞または癌細
胞を同定する方法を提供する。好ましくは同定用薬剤は標的を結合した細胞膜に
対して特異的であるが、例えば細胞から産生され、親の細胞の近くに存在する可
溶性タンパク質産物、及び細胞壁を通過する能力のある同定用薬剤を用いる細胞
内の産物であって、例えば体内にあるか、細胞壁透過性のペプチドまたは低分子
のような他の細胞成分を検出することもできる。同定用薬物には、それ自体が画
像形成可能であるか、または放射線非伝導物質、放射線活性物質もしくは同様の
検出可能な物質（米国特許第4,928,948号に記載された物質も参照されたい）な
どの同定用化合物に結合できる小さな化学的実在物、タンパク質、または核酸が
用いられてもよい。また主な病変標的用薬剤は、二次抗体に対する、または確認
用化合物を運搬するか、もしくはそれ自体が確認用化合物である分子に対する標
的としてそれ自体が機能してもよい。腺管内の病変の広がりの同定、位置の決定
、及び輪郭の決定により、例えば外科的切除の「Y」タイプか「J」タイプかとい
うような、病変に対する適切な治療を行う位置を決めて方針を立てる医者の手腕
が大いに高められる。
【００３４】
「同定用薬剤」という用語には、抗体、画像形成化合物（通常は抗体または他
の標的用分子に結合されている）を充填したリポソーム、蛍光化合物、放射性化
合物、放射線透過性の化合物などが含まれ、それらは画像工程で可視化する補助
手段として機能する。この同定用薬剤は、先に標的用薬剤（抗体または他の標的
用分子など）に結合させてもよいし、また関心対象となる部位に特異的に局在化
させるための二次的な標的用薬剤を必要としてもよい。またこの同定用薬剤は、
それ自体に標的用薬剤を結合する能力があってもよく、それによって可視化によ
り同定できるようになる。特異的な同定用薬剤には、−ガドリニウム（すべて放
射線画像のコントラスト形成剤）−テクニシウム（すべて、核医学の画像形成で
用いられる放射性核種）、強磁性材料（磁気センサーによって検出可能）−音波
ホログラフィーの反射材料（超音波で検出される）、電気伝導性材料（電気的セ
ンサーによって検出でき、マッピングできる）−サーモグラフィーの反射材料（
サーモグラフィーで検出される）；−外部でのモニターが可能であるか目で見る
ことのできる他の薬剤をインピーダンス胸部マッピングで検出可能なインピーダ
ンス変換分子が含まれる。標的用薬剤はまた、リポソーム、免疫リポソーム、分
岐ポリマー、タンパク質、または何らかの巨大分子などのキャリア中に存在させ
てもよい。
の標的用分子に結合されている）を充填したリポソーム、蛍光化合物、放射性化
合物、放射線透過性の化合物などが含まれ、それらは画像工程で可視化する補助
手段として機能する。この同定用薬剤は、先に標的用薬剤（抗体または他の標的
用分子など）に結合させてもよいし、また関心対象となる部位に特異的に局在化
させるための二次的な標的用薬剤を必要としてもよい。またこの同定用薬剤は、
それ自体に標的用薬剤を結合する能力があってもよく、それによって可視化によ
り同定できるようになる。特異的な同定用薬剤には、−ガドリニウム（すべて放
射線画像のコントラスト形成剤）−テクニシウム（すべて、核医学の画像形成で
用いられる放射性核種）、強磁性材料（磁気センサーによって検出可能）−音波
ホログラフィーの反射材料（超音波で検出される）、電気伝導性材料（電気的セ
ンサーによって検出でき、マッピングできる）−サーモグラフィーの反射材料（
サーモグラフィーで検出される）；−外部でのモニターが可能であるか目で見る
ことのできる他の薬剤をインピーダンス胸部マッピングで検出可能なインピーダ
ンス変換分子が含まれる。標的用薬剤はまた、リポソーム、免疫リポソーム、分
岐ポリマー、タンパク質、または何らかの巨大分子などのキャリア中に存在させ
てもよい。
【００３５】
同定用薬剤の特異性を増加させる別のアプローチには病変部位でフィブリン溶
解酵素またはプロテアーゼの利点を採用することが含まれ、そこではその酵素ま
たはプロテアーゼはフィブリン溶解活性またはプロテアーゼ活性が高まっている
領域を「明るくする」基質を開裂するために用いられる。例えばDCISまたは侵襲
性癌において発現レベルが高まっているUPAR、UPA、カテプシン、コラゲナーゼ
、またはメタロプロテナーゼを用いることで、これらの酵素によって活性化した
同定用薬剤で腺管内のこれらの病変を正確に位置を決めることができる。
解酵素またはプロテアーゼの利点を採用することが含まれ、そこではその酵素ま
たはプロテアーゼはフィブリン溶解活性またはプロテアーゼ活性が高まっている
領域を「明るくする」基質を開裂するために用いられる。例えばDCISまたは侵襲
性癌において発現レベルが高まっているUPAR、UPA、カテプシン、コラゲナーゼ
、またはメタロプロテナーゼを用いることで、これらの酵素によって活性化した
同定用薬剤で腺管内のこれらの病変を正確に位置を決めることができる。
【００３６】
これらの標的用薬剤は、非常に種類に富んだ同定用薬剤に任意で結合させても
よい。実際に同定用薬剤は非常に高い特異的活性と増幅可能性を有するべきであ
り（即ちこの概念では「分岐したDNA」に似ている）、それにより検出の容易性
が最大になる。いくつかの潜在性を持った同定用薬剤が下記に列挙されている。
よい。実際に同定用薬剤は非常に高い特異的活性と増幅可能性を有するべきであ
り（即ちこの概念では「分岐したDNA」に似ている）、それにより検出の容易性
が最大になる。いくつかの潜在性を持った同定用薬剤が下記に列挙されている。
【００３７】
本発明はまた、選択的癌細胞マーカーを用いて癌増殖または前癌増殖の侵襲性
、または危険性を階級付けする、またはステージ分類する方法も提供する。さま
ざまなステージの癌の侵襲性と関連する二つまたはそれ以上のマーカーの発現は
、上記に記載されたモノクローナル抗体または他の標識試薬を用いれば同時に腺
管内で測定することができる。特定の例として、Her−2の発現はDCISで飛躍的に
増加し、かつそれは侵襲性の癌に進行した後でもレベルは上昇し続ける。一方ス
ロトモリシン−3は、侵襲性の癌に隣接する細胞においてのみ発現性が高いよう
に思われる。Her−2及びストロモリシン-3に対する抗体が別個の同定用薬剤に結
合した場合、一方もしくはもう一方、または両方が存在するため、新生物形成性
の病変のステージをより正確に医師が判定する助けとなる。従って、これらのよ
うな別個のマーカーを用いると、母乳管の新生物形成性の病変をより正確にステ
ージ分類することが可能になり、かつ医師がこれらの病変を治療する際の最も適
切な治療法を決定するための非侵襲性の別法を提供することができる。
、または危険性を階級付けする、またはステージ分類する方法も提供する。さま
ざまなステージの癌の侵襲性と関連する二つまたはそれ以上のマーカーの発現は
、上記に記載されたモノクローナル抗体または他の標識試薬を用いれば同時に腺
管内で測定することができる。特定の例として、Her−2の発現はDCISで飛躍的に
増加し、かつそれは侵襲性の癌に進行した後でもレベルは上昇し続ける。一方ス
ロトモリシン−3は、侵襲性の癌に隣接する細胞においてのみ発現性が高いよう
に思われる。Her−2及びストロモリシン-3に対する抗体が別個の同定用薬剤に結
合した場合、一方もしくはもう一方、または両方が存在するため、新生物形成性
の病変のステージをより正確に医師が判定する助けとなる。従って、これらのよ
うな別個のマーカーを用いると、母乳管の新生物形成性の病変をより正確にステ
ージ分類することが可能になり、かつ医師がこれらの病変を治療する際の最も適
切な治療法を決定するための非侵襲性の別法を提供することができる。
【００３８】
「癌細胞マーカー」という用語は、特に腺管の上皮細胞の新生物形成性細胞を
特徴付ける全ての分子、分子構造、及び/または他のエピトープ性もしくは抗原
性の表面、またはその他の特徴のことを言う。例示的なマーカー分子はこの出願
の別の部分で列挙されている。本発明はさらに、リンパ節の関与を検出する方法
も提供する。拡散性の色素または放射性核種を腺管内に投与し、腺管内の病変に
特異的に評価する。このような薬剤は、現時点で行われている外科的方法や、他
の侵襲的で腫瘍内か腫瘍の周辺に注入される薬剤よりも、または病変標的マーカ
ー以外をまさに腺管内に投与した場合よりもずっと正確にキー-センチネル節（k
ey sentinel node）を同定する。このアプローチの利点は、腺管の網状組織全体
にわたって薬剤を放出するのではなく、病変の付近に焦点をあてて薬剤を放出す
ることができることにある。これによって特定の病変に最も通じていそうなリン
パ性を正確に同定することが可能になる。こうして本発明は、以前は検出できな
い腫瘍または病変の始まりのレベルを、侵襲性または外科的な手法を用いなくて
も得ることができる。
特徴付ける全ての分子、分子構造、及び/または他のエピトープ性もしくは抗原
性の表面、またはその他の特徴のことを言う。例示的なマーカー分子はこの出願
の別の部分で列挙されている。本発明はさらに、リンパ節の関与を検出する方法
も提供する。拡散性の色素または放射性核種を腺管内に投与し、腺管内の病変に
特異的に評価する。このような薬剤は、現時点で行われている外科的方法や、他
の侵襲的で腫瘍内か腫瘍の周辺に注入される薬剤よりも、または病変標的マーカ
ー以外をまさに腺管内に投与した場合よりもずっと正確にキー-センチネル節（k
ey sentinel node）を同定する。このアプローチの利点は、腺管の網状組織全体
にわたって薬剤を放出するのではなく、病変の付近に焦点をあてて薬剤を放出す
ることができることにある。これによって特定の病変に最も通じていそうなリン
パ性を正確に同定することが可能になる。こうして本発明は、以前は検出できな
い腫瘍または病変の始まりのレベルを、侵襲性または外科的な手法を用いなくて
も得ることができる。
【００３９】
本発明は前悪性または悪性の乳癌を治療する方法を提供し、その方法は、治療
用薬剤に結合した標的分子を提供する段階、及び癌細胞の増殖を阻害するのに充
分な量でその標的分子を予め選択した個々の乳管に送達する段階を含む。本発明
はまた、前悪性または悪性の乳癌を治療する方法も提供し、その方法は、治療作
用のある標的分子自体を提供する段階、及び予め選択した個々の乳管にその結合
化合物を、癌細胞の増殖を阻害するのに充分な量で送達する段階を含む。この治
療方法は、前悪性または悪性の乳癌が、過形成性、異型的な過形成性、インサイ
チューでグレードの低い腺管の癌、インサイチューでグレードの高い腺管の癌、
及び侵襲性の癌からなる群より選択されるステージを有する細胞を含んでいる場
合を包含することができる。
用薬剤に結合した標的分子を提供する段階、及び癌細胞の増殖を阻害するのに充
分な量でその標的分子を予め選択した個々の乳管に送達する段階を含む。本発明
はまた、前悪性または悪性の乳癌を治療する方法も提供し、その方法は、治療作
用のある標的分子自体を提供する段階、及び予め選択した個々の乳管にその結合
化合物を、癌細胞の増殖を阻害するのに充分な量で送達する段階を含む。この治
療方法は、前悪性または悪性の乳癌が、過形成性、異型的な過形成性、インサイ
チューでグレードの低い腺管の癌、インサイチューでグレードの高い腺管の癌、
及び侵襲性の癌からなる群より選択されるステージを有する細胞を含んでいる場
合を包含することができる。
【００４０】
本発明はさらに、先に記載したような標的用薬剤を種々の治療用薬剤に結合さ
せて、一次抗体または二次抗体が結合した薬剤や、または治療が必要とされてい
る病変または腺管の網状組織全体に局所的な治療をもたらすことが可能な他の分
子に対する標的として機能させることもできる。結合価の高い標的用薬剤が望ま
しいが、それによれば大量の診断用の同定用薬剤と治療用分子の両方を同時に運
搬して診断の感度及び治療能力を高めることができるからである。これらの薬剤
はその際、直接的に腺管の網状組織に投与され、これらの分子の診断能力と治療
能力を大きく高める。
せて、一次抗体または二次抗体が結合した薬剤や、または治療が必要とされてい
る病変または腺管の網状組織全体に局所的な治療をもたらすことが可能な他の分
子に対する標的として機能させることもできる。結合価の高い標的用薬剤が望ま
しいが、それによれば大量の診断用の同定用薬剤と治療用分子の両方を同時に運
搬して診断の感度及び治療能力を高めることができるからである。これらの薬剤
はその際、直接的に腺管の網状組織に投与され、これらの分子の診断能力と治療
能力を大きく高める。
【００４１】
「治療上活性な薬剤」という用語は、新生物細胞の増殖を鎮め、または阻害す
るといった望ましい治療効果を達成できる生物学的に活性な薬剤のことを言う。
例示的な生物活性の治療作用のある薬剤には、タンパク質、炭水化物、核酸、小
さな有機分子が含まれ、特に例えば酵素、抗体、抗新生物薬、細菌静止薬、殺菌
薬、抗ウイルス薬、止血薬、抗炎症薬、ホルモン、抗血管形成薬、抗体などが含
まれる。本発明に使用するに好ましい治療上活性な薬剤には、化学療法の低分子
（即ち、シクロホスファミド、アドリアミシン、タモキシフェン、ラロキシフェ
ン、タキソールなど）、治療的タンパク質（即ち、ハーセプチン（herceptin）
、マスピン、アンギオスタチン、エンドスタチンなど）及び遺伝子または核酸（
p53、マスピン、リボザイム）が含まれる。
るといった望ましい治療効果を達成できる生物学的に活性な薬剤のことを言う。
例示的な生物活性の治療作用のある薬剤には、タンパク質、炭水化物、核酸、小
さな有機分子が含まれ、特に例えば酵素、抗体、抗新生物薬、細菌静止薬、殺菌
薬、抗ウイルス薬、止血薬、抗炎症薬、ホルモン、抗血管形成薬、抗体などが含
まれる。本発明に使用するに好ましい治療上活性な薬剤には、化学療法の低分子
（即ち、シクロホスファミド、アドリアミシン、タモキシフェン、ラロキシフェ
ン、タキソールなど）、治療的タンパク質（即ち、ハーセプチン（herceptin）
、マスピン、アンギオスタチン、エンドスタチンなど）及び遺伝子または核酸（
p53、マスピン、リボザイム）が含まれる。
【００４２】
これらの治療薬は、上記に定義したリポソームや免疫リポソームのような非常
に様々な活性薬剤または別の担体に任意で結合させてもよい。
に様々な活性薬剤または別の担体に任意で結合させてもよい。
【００４３】
本発明はまた、癌の病変部位にある細胞を同定する別法も提供する。異常に速
い速度で分割を行っている細胞が、同定及び/または治療の標的になると思われ
る。多くの確立された薬剤を、母乳管内や母乳管の近くにある増殖中の細胞に選
択的に取り込ませることができる。これらの薬剤には、ヌクレオシド類自体（Br
DU、標識されたチミジンなど）またはタンパク質、脂質もしくは核酸の合成の増
加に関連する細胞構成要素、及び必須要素が含まれる。
い速度で分割を行っている細胞が、同定及び/または治療の標的になると思われ
る。多くの確立された薬剤を、母乳管内や母乳管の近くにある増殖中の細胞に選
択的に取り込ませることができる。これらの薬剤には、ヌクレオシド類自体（Br
DU、標識されたチミジンなど）またはタンパク質、脂質もしくは核酸の合成の増
加に関連する細胞構成要素、及び必須要素が含まれる。
【００４４】
本発明はまた、腺管の病巣を標的とする画像形成または治療のための好ましい
薬剤が腺管から未結合の薬剤を除去する必要なく、生体によって容易に除去され
る薬剤であるということも提供する。腺管からの未結合の薬剤の除去は、流体中
の未結合の物質を回収し、かつ、例えば腺管にアクセスするために使用される用
具の内腔を経由した、腺管からの流体を回収するという目的で、腺管を洗浄する
ために腺管にアクセスする追加の段階を必要とすると一般に考えられている。従
って、画像形成目的それとも治療目的のために病巣を標的とするかどうかにかか
わらず、好ましい薬剤は、腺管内への輸液が適当な期間内に安全に生体内で除去
される薬剤である。
薬剤が腺管から未結合の薬剤を除去する必要なく、生体によって容易に除去され
る薬剤であるということも提供する。腺管からの未結合の薬剤の除去は、流体中
の未結合の物質を回収し、かつ、例えば腺管にアクセスするために使用される用
具の内腔を経由した、腺管からの流体を回収するという目的で、腺管を洗浄する
ために腺管にアクセスする追加の段階を必要とすると一般に考えられている。従
って、画像形成目的それとも治療目的のために病巣を標的とするかどうかにかか
わらず、好ましい薬剤は、腺管内への輸液が適当な期間内に安全に生体内で除去
される薬剤である。
【００４５】
本発明の発見は、ある種の抗体およびそれらの断片は、生体によって除去され
、担当医が生体から未結合の抗体を除去する必要がないので、画像形成剤または
治療用薬剤を送達するのに最適であることである。担当医が腺管にアクセスおよ
び／または洗浄することが必要な回数は少ないほど良いので、生体によって安全
かつ効率的に除去されうるこれらの抗体および抗体断片を使用する処置に利点を
提供する。本発明のさらに別の発見は、ある種の低分子または他の標的薬剤は、
病巣の細胞を標的とする能力を有するだけではなく、未結合の部分は非常に小さ
いので、腺管の洗浄または腺管からの除去を必要とすることなく、生体内で除去
されるのに十分小さいということである（または、これらの部分は、生体内での
除去を容認される品質を有する）。サイズは、病巣の細胞を標的とするこれらの
部分のいずれかが、例えば、洗浄処置中に腺管を介して未結合の分子を生体から
除去する必要なく、腺管を介しておよび生体が除去する能力に何らかの役割を果
たすと考えられる。しかし、サイズはこの能力に寄与する唯一の因子ではないか
もしれないし、本発明は、それがどのように作用するかの理論に限定されない。
、担当医が生体から未結合の抗体を除去する必要がないので、画像形成剤または
治療用薬剤を送達するのに最適であることである。担当医が腺管にアクセスおよ
び／または洗浄することが必要な回数は少ないほど良いので、生体によって安全
かつ効率的に除去されうるこれらの抗体および抗体断片を使用する処置に利点を
提供する。本発明のさらに別の発見は、ある種の低分子または他の標的薬剤は、
病巣の細胞を標的とする能力を有するだけではなく、未結合の部分は非常に小さ
いので、腺管の洗浄または腺管からの除去を必要とすることなく、生体内で除去
されるのに十分小さいということである（または、これらの部分は、生体内での
除去を容認される品質を有する）。サイズは、病巣の細胞を標的とするこれらの
部分のいずれかが、例えば、洗浄処置中に腺管を介して未結合の分子を生体から
除去する必要なく、腺管を介しておよび生体が除去する能力に何らかの役割を果
たすと考えられる。しかし、サイズはこの能力に寄与する唯一の因子ではないか
もしれないし、本発明は、それがどのように作用するかの理論に限定されない。
【００４６】
従って、同定用薬剤に連結した標的分子を提供し、前悪性または悪性の癌細胞
を同定するのに十分な量の連結化合物を事前に選択しておいた個々の乳管を介し
て送達し、任意の結合細胞を同定し、任意の未結合の連結化合物を生体内におい
て除去させることによって、乳管または乳管網を含む哺乳類の生体内において前
悪性または悪性の乳癌の位置を同定する方法であって、担当医が未結合の連結化
合物を除去する必要なく、腺管の細胞に結合しない任意の連結化合物が乳管網か
ら拡散して、生体内に吸収され、除去される方法が本発明によって提供される。
送達する段階は、例えば、乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入を含んで
もよい。処置は、乳房の2つ以上のにアクセスし、連結化合物を送達する段階を
含んでもよい。これは乳房の全ての腺管を含んでもよい（例えば、約6本〜約9本
の腺管）。細胞は、細胞周囲組織および細胞を含む組織を切除する目的のために
同定することができる。標的薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗
体、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の
重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化
学物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を
含んでもよい。好ましい薬剤は生体内で除去されるのに十分に小さい、および/
またはサイズ以外のパラメーターに基づいて除去される能力を有する。例えば、
（洗浄および流体回収処置による）薬剤の除去のような処置を必要とすることな
く、薬剤が生体内で除去されることは、本発明の方法によって乳管を画像形成お
よび治療する処置において望ましい。Fab'断片および他の抗体断片以外に、好ま
しい薬剤は、例えば、セスタミビなどの低分子であってもよい。
を同定するのに十分な量の連結化合物を事前に選択しておいた個々の乳管を介し
て送達し、任意の結合細胞を同定し、任意の未結合の連結化合物を生体内におい
て除去させることによって、乳管または乳管網を含む哺乳類の生体内において前
悪性または悪性の乳癌の位置を同定する方法であって、担当医が未結合の連結化
合物を除去する必要なく、腺管の細胞に結合しない任意の連結化合物が乳管網か
ら拡散して、生体内に吸収され、除去される方法が本発明によって提供される。
送達する段階は、例えば、乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入を含んで
もよい。処置は、乳房の2つ以上のにアクセスし、連結化合物を送達する段階を
含んでもよい。これは乳房の全ての腺管を含んでもよい（例えば、約6本〜約9本
の腺管）。細胞は、細胞周囲組織および細胞を含む組織を切除する目的のために
同定することができる。標的薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗
体、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の
重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化
学物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を
含んでもよい。好ましい薬剤は生体内で除去されるのに十分に小さい、および/
またはサイズ以外のパラメーターに基づいて除去される能力を有する。例えば、
（洗浄および流体回収処置による）薬剤の除去のような処置を必要とすることな
く、薬剤が生体内で除去されることは、本発明の方法によって乳管を画像形成お
よび治療する処置において望ましい。Fab'断片および他の抗体断片以外に、好ま
しい薬剤は、例えば、セスタミビなどの低分子であってもよい。
【００４７】
本発明はまた、乳管または乳管網を含む、哺乳類の生体内において前悪性また
は悪性の乳癌の位置を同定する方法であって、同定用薬剤を提供する段階と、前
悪性または悪性の癌細胞を同定するのに十分な量の同定用薬剤を事前に選択して
おいた個々の乳管に送達する段階と、任意の結合細胞を同定する段階と、任意の
未結合の連結化合物を生体内において除去させる段階とを含み、未結合の同定用
薬剤を担当医が除去する必要なく、腺管内の細胞に結合しない任意の同定用薬剤
が乳管網から拡散して、生体に吸収されて除去される方法を提供する。標的分子
の場合と同様に、同定用薬剤の送達は乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導
入を含んでもよい。同定用薬剤は乳房の2つ以上の腺管に送達されてもよい。こ
れは最大で乳房の全ての腺管を含むことができる（例えば、約6本〜約9本の腺管
）。細胞は、細胞周囲組織および細胞を含む組織を切除する目的のために同定さ
れる。同定用薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、
抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽
鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、
リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含んでもよい。
低分子は、例えば、セスタミビであってもよい。
は悪性の乳癌の位置を同定する方法であって、同定用薬剤を提供する段階と、前
悪性または悪性の癌細胞を同定するのに十分な量の同定用薬剤を事前に選択して
おいた個々の乳管に送達する段階と、任意の結合細胞を同定する段階と、任意の
未結合の連結化合物を生体内において除去させる段階とを含み、未結合の同定用
薬剤を担当医が除去する必要なく、腺管内の細胞に結合しない任意の同定用薬剤
が乳管網から拡散して、生体に吸収されて除去される方法を提供する。標的分子
の場合と同様に、同定用薬剤の送達は乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導
入を含んでもよい。同定用薬剤は乳房の2つ以上の腺管に送達されてもよい。こ
れは最大で乳房の全ての腺管を含むことができる（例えば、約6本〜約9本の腺管
）。細胞は、細胞周囲組織および細胞を含む組織を切除する目的のために同定さ
れる。同定用薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、
抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽
鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、
リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含んでもよい。
低分子は、例えば、セスタミビであってもよい。
【００４８】
本発明はまた、画像形成/標的/同定方法に類似した治療方法も提供する。従っ
て、哺乳類の生体内に位置する前悪性または悪性の乳癌を治療する方法であって
、治療用薬剤に連結した標的分子を提供する段階と、癌細胞の増殖を阻止するの
に十分な量の連結化合物を事前に選択しておいた個々の乳管を介して送達する段
階と、未結合の連結化合物を生体を通じて除去させる段階とを含み、未結合の連
結化合物を担当医が除去する必要なく、腺管内の細胞に結合しない任意の連結剤
が乳管網から拡散して、生体に吸収されて除去される方法が提供される。ここで
も、送達する段階は乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入を含んでもよい
。連結化合物は、例えば、2つ以上の腺管を治療することが望ましい乳房の2つ以
上の腺管に送達されてもよい。これは乳房の全ての腺管を含んでもよい（例えば
、約6本〜約9本の腺管）。標的薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、
抗体、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体
の重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、
化学物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤
を含んでもよい。低分子は、例えば、セスタミビであってもよい。治療用薬剤は
、細胞傷害剤、細胞溶解剤、細胞増殖抑制剤、増殖阻止剤、アンタゴニスト、ア
ゴニストおよび薬物または薬剤を含有するリポソームからなる群から選択されて
もよい。治療用薬剤は、標的薬剤に連結することができ、癌細胞または前癌細胞
に対する治療作用を有する薬剤を含んでもよい。
て、哺乳類の生体内に位置する前悪性または悪性の乳癌を治療する方法であって
、治療用薬剤に連結した標的分子を提供する段階と、癌細胞の増殖を阻止するの
に十分な量の連結化合物を事前に選択しておいた個々の乳管を介して送達する段
階と、未結合の連結化合物を生体を通じて除去させる段階とを含み、未結合の連
結化合物を担当医が除去する必要なく、腺管内の細胞に結合しない任意の連結剤
が乳管網から拡散して、生体に吸収されて除去される方法が提供される。ここで
も、送達する段階は乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入を含んでもよい
。連結化合物は、例えば、2つ以上の腺管を治療することが望ましい乳房の2つ以
上の腺管に送達されてもよい。これは乳房の全ての腺管を含んでもよい（例えば
、約6本〜約9本の腺管）。標的薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、
抗体、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体
の重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、
化学物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤
を含んでもよい。低分子は、例えば、セスタミビであってもよい。治療用薬剤は
、細胞傷害剤、細胞溶解剤、細胞増殖抑制剤、増殖阻止剤、アンタゴニスト、ア
ゴニストおよび薬物または薬剤を含有するリポソームからなる群から選択されて
もよい。治療用薬剤は、標的薬剤に連結することができ、癌細胞または前癌細胞
に対する治療作用を有する薬剤を含んでもよい。
【００４９】
本発明はまた、治療作用を有する標的分子を使用する治療方法を提供する。従
って、本発明は、哺乳類の生体内に位置する前悪性または悪性の乳癌を治療する
方法であって、治療作用を有する標的分子を提供する段階と、癌細胞の増殖を阻
止するのに十分な量の標的分子を事前に選択しておいた個々の乳管を介して送達
する段階と、未結合の標的分子を生体から除去させる段階とを含み、標的分子を
担当医が除去する必要なく、腺管の細胞に結合しない任意の標的分子が乳管網か
ら拡散し、生体に吸収され、除去される方法を提供する。ここでも、送達する段
階は乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入を含んでもよく、標的分子は乳
房の2つ以上の腺管に送達されてもよい（例えば、合計約6本〜約9本の腺管）。
標的分子は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、抗体のF(
ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽鎖、ヒト
化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、リポソー
ム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含んでもよい。低分子は
、例えば、セスタミビであってもよい。治療作用は、細胞傷害作用、細胞溶解作
用、細胞増殖抑制作用、増殖阻止作用、拮抗作用、作用剤の作用および免疫毒性
からなる群から選択されてもよい。治療作用は、癌細胞または前癌細胞に対して
有効である。
って、本発明は、哺乳類の生体内に位置する前悪性または悪性の乳癌を治療する
方法であって、治療作用を有する標的分子を提供する段階と、癌細胞の増殖を阻
止するのに十分な量の標的分子を事前に選択しておいた個々の乳管を介して送達
する段階と、未結合の標的分子を生体から除去させる段階とを含み、標的分子を
担当医が除去する必要なく、腺管の細胞に結合しない任意の標的分子が乳管網か
ら拡散し、生体に吸収され、除去される方法を提供する。ここでも、送達する段
階は乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入を含んでもよく、標的分子は乳
房の2つ以上の腺管に送達されてもよい（例えば、合計約6本〜約9本の腺管）。
標的分子は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、抗体のF(
ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽鎖、ヒト
化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、リポソー
ム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含んでもよい。低分子は
、例えば、セスタミビであってもよい。治療作用は、細胞傷害作用、細胞溶解作
用、細胞増殖抑制作用、増殖阻止作用、拮抗作用、作用剤の作用および免疫毒性
からなる群から選択されてもよい。治療作用は、癌細胞または前癌細胞に対して
有効である。
【００５０】
画像形成、同定、局在化または治療する場合には、前悪性または悪性の乳癌は
、過形成、異型過形成、低悪性度非浸潤性乳癌、高悪性非浸潤性乳癌および浸潤
癌からなる群から選択される病期を有する細胞を含んでもよい。
、過形成、異型過形成、低悪性度非浸潤性乳癌、高悪性非浸潤性乳癌および浸潤
癌からなる群から選択される病期を有する細胞を含んでもよい。
【００５１】
臨床に関連する本発明の有用性によると、本発明は、乳管の病巣を局在化また
は治療するキットであって、ヒト乳房の腺管網にアクセスするように構成された
少なくとも1つのカテーテルと、上記の画像形成方法、同定方法、局在化方法ま
たは治療する方法のいずれかによる方法を記載した使用説明書とを含むキットを
提供する。キットは、キットを実施する方法に使用される試薬を保持する少なく
とも1つの容器をさらに含んでもよい。キットは、カテーテルと、カテーテルを
キットの他の成分と共に使用する使用説明書とを収容する包装をさらに含む。キ
ットは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、抗体のF(ab')
断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗
体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、リポソーム、
低分子および核酸からなる群から選択される少なくとも一部を含む薬剤を含む試
薬をさらに含んでもよい。
は治療するキットであって、ヒト乳房の腺管網にアクセスするように構成された
少なくとも1つのカテーテルと、上記の画像形成方法、同定方法、局在化方法ま
たは治療する方法のいずれかによる方法を記載した使用説明書とを含むキットを
提供する。キットは、キットを実施する方法に使用される試薬を保持する少なく
とも1つの容器をさらに含んでもよい。キットは、カテーテルと、カテーテルを
キットの他の成分と共に使用する使用説明書とを収容する包装をさらに含む。キ
ットは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、抗体のF(ab')
断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗
体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、リポソーム、
低分子および核酸からなる群から選択される少なくとも一部を含む薬剤を含む試
薬をさらに含んでもよい。
【００５２】
特定の態様の説明
標的分子が局所的に投与されると、その標的分子は前悪性及び悪性の乳癌の病
変の同定及び/または治療に利用することができる。その標的分子は、病変のタ
イプと標的分子の特異性に基づいて選択すれよい。例えば癌性の病変に対する標
的分子には、癌細胞または抗原に特異的な標的分子が用いられる。同様に異型性
細胞に対する標的分子には、異型性の腺管上皮細胞または抗原に対して特異的な
分子が含まれる。例えばHer−2抗原に対する抗体はインサイチューでの癌を検出
することができ、そのためHer−2に対する抗体または他の標的分子をインサイチ
ューの癌を検出するために利用する。切除するにあたって乳管の癌を同定したい
と希望している外科医は、例えばインサイチューまたは侵襲性のいずれかの癌に
特異的な抗体を選択する。こうして例えばヒト抗c−erbB−2抗体（ヘルセプチン
）は、Lufterら, Int J Biol Markers 14 (2): 55-9 (1999)に記載されているよ
うに、癌（例えば侵襲性の癌）または前癌（例えばインサイチューでグレードの
低い腺管癌）を治療するために乳管に投与される局所的治療において利用できる
。治療的に作用しうる、または前癌もしくは癌の病変を同定するための他の標的
分子には、例を挙げると、乳管に局所的に送達することによって利用できるFerr
anteら, Cancer Chemother Pharmacol 43 Suppl: S61-8 (1999)に記載された化
合物、例えばパクリタキセル（paclitaxel）と、Adluriら, Br J Cancer 79 (11
-12): 1806-12 (1999)に記載されているようなQS−21をプラスしたMUC1−KLHと
、Tagliabueら, Eur J Cancer 34 (12): 1982-3 (1998)に記載された標的分子と
、Clin Cancer Res 1 (8): 859-64 (1995)に記載されたイムノトキシンと、Seon
ら, Clin Cancer Res 3 (7): 1031-44 (1997)に記載された抗非ヒトエンドグリ
ンイムノトキシンと、Reddishら, Int J Cancer 76 (6): 817-23 (1998)に記載
されたような合成MUC1ペプチドと、Parkら, Cancer Lett 118 (2): 153-60 (199
7)及びParkら, Proc. Nat'l Acad Sci 92 (5): 1327-31 (1995)と、Valeriusら,
Blood 90 (11): 4485-92 (1997)に記載されたもののような二重特異性の抗体と
、DeNardoら, J Nucl Med 38 (8): 1180-5 (1997)に記載されているような抗体B
rE−3マウスIgG1モノクローナル抗体と、Moscatelloら, Cancer Res 57 (8): 14
19-24 (1997)に記載されているようなペプチドワクチンと、Petersonら, Cancer
Res 55 (23 Suppl): 5847s-5851s (1995)に記載されているようなMUC1モノクロ
ーナル抗体と、Howellら, Int J Biol Markers 10 (3): 129-35 (1995)に記載さ
れているようなモノクローナル抗体と、Markenら, J Biol Chem 269 (10): 7397
-401 (1994)に記載されているようなL6抗原を標的とする分子とが含まれる。
変の同定及び/または治療に利用することができる。その標的分子は、病変のタ
イプと標的分子の特異性に基づいて選択すれよい。例えば癌性の病変に対する標
的分子には、癌細胞または抗原に特異的な標的分子が用いられる。同様に異型性
細胞に対する標的分子には、異型性の腺管上皮細胞または抗原に対して特異的な
分子が含まれる。例えばHer−2抗原に対する抗体はインサイチューでの癌を検出
することができ、そのためHer−2に対する抗体または他の標的分子をインサイチ
ューの癌を検出するために利用する。切除するにあたって乳管の癌を同定したい
と希望している外科医は、例えばインサイチューまたは侵襲性のいずれかの癌に
特異的な抗体を選択する。こうして例えばヒト抗c−erbB−2抗体（ヘルセプチン
）は、Lufterら, Int J Biol Markers 14 (2): 55-9 (1999)に記載されているよ
うに、癌（例えば侵襲性の癌）または前癌（例えばインサイチューでグレードの
低い腺管癌）を治療するために乳管に投与される局所的治療において利用できる
。治療的に作用しうる、または前癌もしくは癌の病変を同定するための他の標的
分子には、例を挙げると、乳管に局所的に送達することによって利用できるFerr
anteら, Cancer Chemother Pharmacol 43 Suppl: S61-8 (1999)に記載された化
合物、例えばパクリタキセル（paclitaxel）と、Adluriら, Br J Cancer 79 (11
-12): 1806-12 (1999)に記載されているようなQS−21をプラスしたMUC1−KLHと
、Tagliabueら, Eur J Cancer 34 (12): 1982-3 (1998)に記載された標的分子と
、Clin Cancer Res 1 (8): 859-64 (1995)に記載されたイムノトキシンと、Seon
ら, Clin Cancer Res 3 (7): 1031-44 (1997)に記載された抗非ヒトエンドグリ
ンイムノトキシンと、Reddishら, Int J Cancer 76 (6): 817-23 (1998)に記載
されたような合成MUC1ペプチドと、Parkら, Cancer Lett 118 (2): 153-60 (199
7)及びParkら, Proc. Nat'l Acad Sci 92 (5): 1327-31 (1995)と、Valeriusら,
Blood 90 (11): 4485-92 (1997)に記載されたもののような二重特異性の抗体と
、DeNardoら, J Nucl Med 38 (8): 1180-5 (1997)に記載されているような抗体B
rE−3マウスIgG1モノクローナル抗体と、Moscatelloら, Cancer Res 57 (8): 14
19-24 (1997)に記載されているようなペプチドワクチンと、Petersonら, Cancer
Res 55 (23 Suppl): 5847s-5851s (1995)に記載されているようなMUC1モノクロ
ーナル抗体と、Howellら, Int J Biol Markers 10 (3): 129-35 (1995)に記載さ
れているようなモノクローナル抗体と、Markenら, J Biol Chem 269 (10): 7397
-401 (1994)に記載されているようなL6抗原を標的とする分子とが含まれる。
【００５３】
前悪性または悪性の癌の病変（例えば前癌または癌）を同定するため及び/ま
たは治療するために利用できるいくつかの抗体標的分子には、44−3A6抗原（Dud
aら, Tumor Biol 12: 254-260 (1991)参照）、A−80抗原（Eriksonら, Hum Path
ol 23 (12): 1366-1372 (1992)、Shinら, APMIS 97: 1053-1067 (1989)、Shinら
, APMIS 97 (12): 1053-67 (1989)参照）、DF3抗原（Ohuchiら, JNCI 79 (1): 1
09-(1987)参照）、H23抗原（Zaretsyら, FEBS 265: 1,246-50、Kedyarら, Proc
Nat'l Acad Sci 86 (4): 1362-6 (1989)、Steinら, Int J. Cancer 47 (2): 163
-9 (1991)参照）、83 D4抗原（Pancinoら, Hybridoma 9 (4): 389-(1990)、Kons
kaら, Int J Oncol 12 (2): 361-7 (1998)、Pancinoら, Br. J. Cancer 63 (3):
390-8 (1991)参照）、及びJDB1抗原（StrelkauskasおよびTaylor, Cancer Innu
nol Immunother 23 (1): 31-40 (1986)及びStrelkauskasら, Hum Antibodies Hy
bridomas 5 (3-4): 157-64参照）に特異的な抗体、抗体B72.3（Tavassoliら, Am
J Surg Pathol 14 (2): 128-33 (1990)、Preyら, Hum Pathol 22 (6): 598-602
(1991)、Lamkiら, J Nucl Med 32 (7): 1326-32 (1991)、及びContegiacomoら,
Eur J Cancer 30A (6): 813-20 (1994)参照）、Courtneyら, Br J Cancer Supp
l 10: 92-5 (1990)に記載されているような抗体323/A3、並びにKuhajaら, Cance
r 52: 1257-64 (1983)に記載されているような癌胎児性抗原（CEA）が含まれる
。一般に乳癌に関与するモノクローナル抗体及び乳癌に関与するいくつかの特定
のモノクローナル抗体はThor 13 (4): 393-401 (1986)にて論じられている。
たは治療するために利用できるいくつかの抗体標的分子には、44−3A6抗原（Dud
aら, Tumor Biol 12: 254-260 (1991)参照）、A−80抗原（Eriksonら, Hum Path
ol 23 (12): 1366-1372 (1992)、Shinら, APMIS 97: 1053-1067 (1989)、Shinら
, APMIS 97 (12): 1053-67 (1989)参照）、DF3抗原（Ohuchiら, JNCI 79 (1): 1
09-(1987)参照）、H23抗原（Zaretsyら, FEBS 265: 1,246-50、Kedyarら, Proc
Nat'l Acad Sci 86 (4): 1362-6 (1989)、Steinら, Int J. Cancer 47 (2): 163
-9 (1991)参照）、83 D4抗原（Pancinoら, Hybridoma 9 (4): 389-(1990)、Kons
kaら, Int J Oncol 12 (2): 361-7 (1998)、Pancinoら, Br. J. Cancer 63 (3):
390-8 (1991)参照）、及びJDB1抗原（StrelkauskasおよびTaylor, Cancer Innu
nol Immunother 23 (1): 31-40 (1986)及びStrelkauskasら, Hum Antibodies Hy
bridomas 5 (3-4): 157-64参照）に特異的な抗体、抗体B72.3（Tavassoliら, Am
J Surg Pathol 14 (2): 128-33 (1990)、Preyら, Hum Pathol 22 (6): 598-602
(1991)、Lamkiら, J Nucl Med 32 (7): 1326-32 (1991)、及びContegiacomoら,
Eur J Cancer 30A (6): 813-20 (1994)参照）、Courtneyら, Br J Cancer Supp
l 10: 92-5 (1990)に記載されているような抗体323/A3、並びにKuhajaら, Cance
r 52: 1257-64 (1983)に記載されているような癌胎児性抗原（CEA）が含まれる
。一般に乳癌に関与するモノクローナル抗体及び乳癌に関与するいくつかの特定
のモノクローナル抗体はThor 13 (4): 393-401 (1986)にて論じられている。
【００５４】
いくつかの好ましい薬剤は、上記の抗体または抗体の断片であり、生体が容易
に吸収でき、かつ画像形成分子または治療分子に連結することができる低分子も
好ましい。これらの低分子および/または抗体あるいは画像形成剤は、例えば、
画像形成または治療分子に連結したテクネチウム-99mセスタミビ、18F-FDG、ガ
ドリニウム-DOTAおよび抗-CEA(CEA-Scan)のFab部分のような組み合わせを連結さ
れた形態で含んでもよい。低分子セスタミビに連結した99mテクネチウム(99m-Tc
)は、Obwegeserら、J. Nucl. Med 2000, 41(3): 426-8およびObwegeserら、Eur.
J. Nucl. Med. 1999, 26(12): 1553-9に全身送達に関連して記載されている。
全身投与により癌を画像化するための14C-ガドリニウム-テトラアザシクロドデ
カン四酢酸(Gd-DOTA)およびガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸(Gd-DTPA
)の使用は、Takedaら、Eur. J. Radiol. 1998, 26(3); 290-6, Curtletら、Inve
st. Radiol 1998, 33(10): 752-61に記載されており、Gd-DOTAはLoubeyreら、Ma
gn. Reson. Imaging 1999 17(4): 627-31にさらに記載されている。(18)F-フル
オロデオキシグルコース(FDG)および陽電子射出断層撮影(PET)を使用した乳癌の
画像形成はSchellingら、J. Clin. Oncol. 2000 18(8): 1689-1695に記載されて
いる。全身投与した放射性標識抗体を用いた乳癌の画像形成は、結直腸癌検出が
承認されているCEA抗体Fab'断片、Arcitumomab(また、CEA-Scanとも呼ばれる、I
mmunomedics社製、ニュージャージー州モーリスプラインズ)を使用したGoldenbe
rg and Nabi, Semin. Nucl. Med. 1999, 29(1): 41-8に記載されている。
に吸収でき、かつ画像形成分子または治療分子に連結することができる低分子も
好ましい。これらの低分子および/または抗体あるいは画像形成剤は、例えば、
画像形成または治療分子に連結したテクネチウム-99mセスタミビ、18F-FDG、ガ
ドリニウム-DOTAおよび抗-CEA(CEA-Scan)のFab部分のような組み合わせを連結さ
れた形態で含んでもよい。低分子セスタミビに連結した99mテクネチウム(99m-Tc
)は、Obwegeserら、J. Nucl. Med 2000, 41(3): 426-8およびObwegeserら、Eur.
J. Nucl. Med. 1999, 26(12): 1553-9に全身送達に関連して記載されている。
全身投与により癌を画像化するための14C-ガドリニウム-テトラアザシクロドデ
カン四酢酸(Gd-DOTA)およびガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸(Gd-DTPA
)の使用は、Takedaら、Eur. J. Radiol. 1998, 26(3); 290-6, Curtletら、Inve
st. Radiol 1998, 33(10): 752-61に記載されており、Gd-DOTAはLoubeyreら、Ma
gn. Reson. Imaging 1999 17(4): 627-31にさらに記載されている。(18)F-フル
オロデオキシグルコース(FDG)および陽電子射出断層撮影(PET)を使用した乳癌の
画像形成はSchellingら、J. Clin. Oncol. 2000 18(8): 1689-1695に記載されて
いる。全身投与した放射性標識抗体を用いた乳癌の画像形成は、結直腸癌検出が
承認されているCEA抗体Fab'断片、Arcitumomab(また、CEA-Scanとも呼ばれる、I
mmunomedics社製、ニュージャージー州モーリスプラインズ)を使用したGoldenbe
rg and Nabi, Semin. Nucl. Med. 1999, 29(1): 41-8に記載されている。
【００５５】
上述した方法に加えて本発明にはまた、乳房の個々の腺管の網状組織にカニュ
ーレを挿入するため、および腺管の網状組織に診断用及び/または治療用薬剤を
送達するためのシステムとキットが含まれる。このシステムは、個々の腺管網状
組織に通常は乳房の乳頭の開口を経てアクセスできるように形成されたカテーテ
ルを含む。このようなアクセスを可能にする適当なカテーテルは、本明細書に参
照としてその開示全体が組み入れられる、同時係属中の米国特許第09/301,058号
に記載されている。このシステムはさらに、先に記載したような少なくとも一つ
の標識用試薬や治療用試薬を含み、それは患者において処置を遂行するのに好ま
しい量、通常は「単位用量」と言われる量でバイアルまたは他の滅菌性容器中に
存在している。このシステムには、以下に記載したキットに入れた構成要素のよ
うな他の構成要素をさらに含んでいてもよい。
ーレを挿入するため、および腺管の網状組織に診断用及び/または治療用薬剤を
送達するためのシステムとキットが含まれる。このシステムは、個々の腺管網状
組織に通常は乳房の乳頭の開口を経てアクセスできるように形成されたカテーテ
ルを含む。このようなアクセスを可能にする適当なカテーテルは、本明細書に参
照としてその開示全体が組み入れられる、同時係属中の米国特許第09/301,058号
に記載されている。このシステムはさらに、先に記載したような少なくとも一つ
の標識用試薬や治療用試薬を含み、それは患者において処置を遂行するのに好ま
しい量、通常は「単位用量」と言われる量でバイアルまたは他の滅菌性容器中に
存在している。このシステムには、以下に記載したキットに入れた構成要素のよ
うな他の構成要素をさらに含んでいてもよい。
【００５６】
キットは、本発明の診断及び/または治療方法のいずれかを示している説明書
と組み合わせて少なくとも一本のアクセスカテーテルを含んでいる。さらにこの
キットはこの方法を実施するのに必要な何らかの試薬を含んでいればよく、通常
はカテーテルと使用説明書と任意の試薬を保持するパッケージ及び望まれる可能
性のある他のキット構成要素を備えている。
と組み合わせて少なくとも一本のアクセスカテーテルを含んでいる。さらにこの
キットはこの方法を実施するのに必要な何らかの試薬を含んでいればよく、通常
はカテーテルと使用説明書と任意の試薬を保持するパッケージ及び望まれる可能
性のある他のキット構成要素を備えている。
【００５７】
ここで図1を参照すると、例示的なキット100には、一対のアクセスカテーテル
（そして任意でそれ以上）、使用説明書（IFU）、及びバイアル104に入れた試薬
が含まれる。この使用説明書の全部または一部はパッケージ上に提供されていて
もよいし、あるいはどこか他のところに提供されていてもよいが、通常その使用
説明書は、別個の用紙か別個の小冊子に印刷されていると思われる。パッケージ
110としては箱、バッグ、トレー、チューブ、ポーチ、または他の便利な医療装
置パッケージを含むことができる。少なくともこのアクセス用カテーテル102を
用いると、パッケージ内の滅菌が維持できる。システムはカテーテル102と試薬1
04を含み、任意で他の構成要素を含む。
（そして任意でそれ以上）、使用説明書（IFU）、及びバイアル104に入れた試薬
が含まれる。この使用説明書の全部または一部はパッケージ上に提供されていて
もよいし、あるいはどこか他のところに提供されていてもよいが、通常その使用
説明書は、別個の用紙か別個の小冊子に印刷されていると思われる。パッケージ
110としては箱、バッグ、トレー、チューブ、ポーチ、または他の便利な医療装
置パッケージを含むことができる。少なくともこのアクセス用カテーテル102を
用いると、パッケージ内の滅菌が維持できる。システムはカテーテル102と試薬1
04を含み、任意で他の構成要素を含む。
【００５８】
以下に提供する本発明の実施例は、制限するために開示するものではなく、むし
ろ本発明を例証するものである。
ろ本発明を例証するものである。
【００５９】
実施例
1．乳癌細胞のインビボでの腫瘍の位置の決定と治療−SCIDマウス
分娩後の若い雌のSCIDマウスに、BT−474またはMCF7細胞のような乳癌細胞を
乳管に注入し、さらにこれらの細胞の癌による増殖を助長するためにエストロゲ
ンペレットの皮下インプラントを入れる。数日から2週間後、これらのマウスの
乳管を細い一本の管腔カテーテルでアクセスして生理的食塩水を注入し、腺管液
と混合されたその生理的食塩水を搾りとって集めることによってヒトの乳癌の存
在を、回収された細胞を細胞学的に分析して検出する。
乳管に注入し、さらにこれらの細胞の癌による増殖を助長するためにエストロゲ
ンペレットの皮下インプラントを入れる。数日から2週間後、これらのマウスの
乳管を細い一本の管腔カテーテルでアクセスして生理的食塩水を注入し、腺管液
と混合されたその生理的食塩水を搾りとって集めることによってヒトの乳癌の存
在を、回収された細胞を細胞学的に分析して検出する。
【００６０】
ヒトの乳癌細胞を宿していることが判明したマウスを二つのグループに分割す
る。最初のグループは触診できる腫瘍を含まずマンモグラフィーでも陰性のマウ
スであり、2番目のグループは触診でわかる腫瘍を含むマウスである。Gd3＋、Dy3＋ 、Tc及びInのような画像コントラスト増強薬剤（米国特許第5,512,294号に記
載されている）を含む抗−p185Her−2免疫リポソーム（国際公開公報第97/38731
号に記載されている）を、国際公開公報第97/38731号に記載されているように両
方のグループ由来のマウスに乳頭で乳管にアクセスすることによって投与し、腫
瘍に接触させる。30分から1時間後、アクセスした乳房を生理的食塩水で洗浄し
て非特異的に付着した免疫リポソームを除去する。MRIをその動物に行って乳管
内部の乳癌病変部の位置を決定する。病変の位置の情報を、MRI、再度行ったマ
ンモグラフィー写真及び身体検査の間で相互に関連させる。腫瘍の大きさと腫瘍
または病変から共鳴するMRIシグナルとの間に線形回帰が形成される。この回帰
の推定法を用いることでマンモグラフィー写真及び/または身体検査で検出され
ない腫瘍または病変の大きさを決定できる。
る。最初のグループは触診できる腫瘍を含まずマンモグラフィーでも陰性のマウ
スであり、2番目のグループは触診でわかる腫瘍を含むマウスである。Gd3＋、Dy3＋ 、Tc及びInのような画像コントラスト増強薬剤（米国特許第5,512,294号に記
載されている）を含む抗−p185Her−2免疫リポソーム（国際公開公報第97/38731
号に記載されている）を、国際公開公報第97/38731号に記載されているように両
方のグループ由来のマウスに乳頭で乳管にアクセスすることによって投与し、腫
瘍に接触させる。30分から1時間後、アクセスした乳房を生理的食塩水で洗浄し
て非特異的に付着した免疫リポソームを除去する。MRIをその動物に行って乳管
内部の乳癌病変部の位置を決定する。病変の位置の情報を、MRI、再度行ったマ
ンモグラフィー写真及び身体検査の間で相互に関連させる。腫瘍の大きさと腫瘍
または病変から共鳴するMRIシグナルとの間に線形回帰が形成される。この回帰
の推定法を用いることでマンモグラフィー写真及び/または身体検査で検出され
ない腫瘍または病変の大きさを決定できる。
【００６１】
また、125-ヨウ素、131-ヨウ素、および111-インジウムのような放射性画像形
成用試薬を含む他の画像形成試薬も免疫リポソームの代わりに利用できる。これ
らの試薬を利用すれば、ガンマカウンターカメラがその含有量で画像形成する際
に用いられる。
成用試薬を含む他の画像形成試薬も免疫リポソームの代わりに利用できる。これ
らの試薬を利用すれば、ガンマカウンターカメラがその含有量で画像形成する際
に用いられる。
【００６２】
続いて行う治療実験は、ヒトの癌を有する1サブセットのマウスを用いて進行
させる。Her−2抗体を複合化したリポソームがイットリウム−90を癌細胞に送達
するために用いられる。癌のある乳管にはその後生理的食塩水を注入することに
よって腺管細胞を集め、異常を探す。異常が存続していたら別の治療を行ってそ
の状態をモニターする。
させる。Her−2抗体を複合化したリポソームがイットリウム−90を癌細胞に送達
するために用いられる。癌のある乳管にはその後生理的食塩水を注入することに
よって腺管細胞を集め、異常を探す。異常が存続していたら別の治療を行ってそ
の状態をモニターする。
【００６３】
2．乳癌細胞のインビボでの腫瘍の位置の決定と治療−形質転換ラット
分娩後の若い数匹の雌のc−erbB−2形質転換ラット（Davies BRら, 1999, Am
J Pathol 155: 303）を研究のために用いる。それらが最初に妊娠した後、それ
らのラットの胸部を細い一本の管腔カテーテルでアクセスして生理的食塩水を注
入し、腺管液と混合されたその生理的食塩水を搾りとって集めることによって異
型性細胞または癌の存在を、回収された細胞の細胞学的分析によって検出する。
J Pathol 155: 303）を研究のために用いる。それらが最初に妊娠した後、それ
らのラットの胸部を細い一本の管腔カテーテルでアクセスして生理的食塩水を注
入し、腺管液と混合されたその生理的食塩水を搾りとって集めることによって異
型性細胞または癌の存在を、回収された細胞の細胞学的分析によって検出する。
【００６４】
ヒト乳癌細胞を有することが判明したラットを二つのグループに分割する。最
初のグループは触診でわかる腫瘍を含まずマンモグラフィーでも陰性のラットで
あり、2番目のグループは触診でわかる腫瘍を含むマウスである。Gd3＋、Dy3＋
、Tc及びInのような画像コントラスト増強試薬（米国特許第5,512,294号に記載
されている）を含む抗−p185Her−2免疫リポソーム（国際公開公報第97/38731号
に記載されている）を、国際公開公報第97/38731号に記載されているように両方
のグループ由来のラットに乳頭で乳管にアクセスすることによって投与し、腫瘍
に接触させる。30分から1時間後、アクセスした乳房を生理的食塩水で洗浄して
非特異的に付着した免疫リポソームを除去する。MRIをその動物に行って乳管内
部の乳癌細胞の位置を決定する。腫瘍の位置の相互関連を、MRIと再度行った身
体検査またはマンモグラフィー写真との間で決定する。腫瘍の大きさと腫瘍また
は病変から共鳴するMRIシグナルとの間に線形回帰が形成される。この回帰の推
定法を用いることでマンモグラフィー写真及び/または身体検査で検出されない
腫瘍または病変の大きさを決定できる。
初のグループは触診でわかる腫瘍を含まずマンモグラフィーでも陰性のラットで
あり、2番目のグループは触診でわかる腫瘍を含むマウスである。Gd3＋、Dy3＋
、Tc及びInのような画像コントラスト増強試薬（米国特許第5,512,294号に記載
されている）を含む抗−p185Her−2免疫リポソーム（国際公開公報第97/38731号
に記載されている）を、国際公開公報第97/38731号に記載されているように両方
のグループ由来のラットに乳頭で乳管にアクセスすることによって投与し、腫瘍
に接触させる。30分から1時間後、アクセスした乳房を生理的食塩水で洗浄して
非特異的に付着した免疫リポソームを除去する。MRIをその動物に行って乳管内
部の乳癌細胞の位置を決定する。腫瘍の位置の相互関連を、MRIと再度行った身
体検査またはマンモグラフィー写真との間で決定する。腫瘍の大きさと腫瘍また
は病変から共鳴するMRIシグナルとの間に線形回帰が形成される。この回帰の推
定法を用いることでマンモグラフィー写真及び/または身体検査で検出されない
腫瘍または病変の大きさを決定できる。
【００６５】
また、125−ヨウ素や131−ヨウ素や111−インジウムのような放射性画像形成
用試薬を含む他の画像形成試薬も免疫リポソームの代わりに利用できる。このよ
うな画像形成のためにはガンマカウンターカメラが利用できると思われる。
用試薬を含む他の画像形成試薬も免疫リポソームの代わりに利用できる。このよ
うな画像形成のためにはガンマカウンターカメラが利用できると思われる。
【００６６】3． FITC標識F(ab')2断片は哺乳類の乳管から除去される
FITC標識抗体が約27時間以内のうちにウサギ乳管から消失することができるこ
とを判定するための実験を実施した。雌ウサギはKralek飼育場(カリフォルニア
州サンタクルーズ)から獲得した。ウサギに必要な麻酔の量は体重(5kg)に基づい
て算出した。ケタミンおよびキシランの混合物を投与する。ケタミンは50 mg/kg
の量を投与し、キシランは3 mg/kgの量を投与する。5 kgのウサギでは、次いで2
50 mgのケタミンおよび15 mgのキシランを使用した。適当な希釈液を調製した。
麻酔したウサギをてい毛し、乳頭表面をケラチン除去剤で処理した。Dako(Denma
rk DK 2600 Glostrup)製のFITC標識CEA F(ab')2断片(FITCはフルオレセインイソ
チオシアネート異性体である)を使用した。ブタ抗-ウサギ免疫グロブリンのFITC
標識F(ab')2断片（コード番号F0054）は、元の濃度0.5 g/Lを0.1% BSA 1.5 ml
で希釈した抗体濃度0.2 g/LのFITC標識F(ab')2CEA抗体 0.5 mlとして提供した
。2つの濃度のFITC-F(ab')2を使用した：20 ug/mlおよび50 ug/ml。FITC-Fabは
、500 ug/ml BSA含有PBS溶液中で調製する。各乳房の皮膚の注射腺管領域を印す
るためのマーカーとして、イソソファンブルーをFITC-Fab溶液と混合する。陽性
対照は、乳頭に20 ug/mlのFITCの濃度のFITC-Fab 0.5 mlを注射し、別の乳頭に5
0 ug/mlのFITCの濃度のFITC-Fab 0.5 mlを注射することによって得た。陽性対照
は、抗体が除去されていないと思われる蛍光の絶対最大値を示すために、ウサギ
を屠殺した後であるが、採取する前に乳頭に注射した。抗体と標識の混合物を反
応バイアル中で30分インキュベートした後に、FITC-F(ab')2と（注射を視覚によ
り追跡するための）イソソファンブルーとの混合物0.5 mlを各乳頭に注射した。
全ての時間経過時点が同じ回収時点において終了するように、注射は交互に行っ
た。従って、27時間インキュベートする予定の乳頭は1日めに注射し、約27時間
後の2日目に採取し、2時間インキュベートする予定の乳頭は、2日目の採取2時間
前にに注射した。27時間および2時間インキュベートしたものは共に、0.5 ml PB
Sによって0.5時間間隔で2回「追跡した」。採取時に、ウサギを屠殺し、乳頭を
切除または切開する前に、連結体を注射した腺管の位置を同定するために、イソ
ファンブルー染料を注射した。動物を屠殺にした後で、採取前に、陽性対照乳頭
に注射した。乳房組織の背部からの蛍光像を撮影し、蛍光強度の差を可視化する
ことによって結果を判定した。結果は以下の表1を参照。
とを判定するための実験を実施した。雌ウサギはKralek飼育場(カリフォルニア
州サンタクルーズ)から獲得した。ウサギに必要な麻酔の量は体重(5kg)に基づい
て算出した。ケタミンおよびキシランの混合物を投与する。ケタミンは50 mg/kg
の量を投与し、キシランは3 mg/kgの量を投与する。5 kgのウサギでは、次いで2
50 mgのケタミンおよび15 mgのキシランを使用した。適当な希釈液を調製した。
麻酔したウサギをてい毛し、乳頭表面をケラチン除去剤で処理した。Dako(Denma
rk DK 2600 Glostrup)製のFITC標識CEA F(ab')2断片(FITCはフルオレセインイソ
チオシアネート異性体である)を使用した。ブタ抗-ウサギ免疫グロブリンのFITC
標識F(ab')2断片（コード番号F0054）は、元の濃度0.5 g/Lを0.1% BSA 1.5 ml
で希釈した抗体濃度0.2 g/LのFITC標識F(ab')2CEA抗体 0.5 mlとして提供した
。2つの濃度のFITC-F(ab')2を使用した：20 ug/mlおよび50 ug/ml。FITC-Fabは
、500 ug/ml BSA含有PBS溶液中で調製する。各乳房の皮膚の注射腺管領域を印す
るためのマーカーとして、イソソファンブルーをFITC-Fab溶液と混合する。陽性
対照は、乳頭に20 ug/mlのFITCの濃度のFITC-Fab 0.5 mlを注射し、別の乳頭に5
0 ug/mlのFITCの濃度のFITC-Fab 0.5 mlを注射することによって得た。陽性対照
は、抗体が除去されていないと思われる蛍光の絶対最大値を示すために、ウサギ
を屠殺した後であるが、採取する前に乳頭に注射した。抗体と標識の混合物を反
応バイアル中で30分インキュベートした後に、FITC-F(ab')2と（注射を視覚によ
り追跡するための）イソソファンブルーとの混合物0.5 mlを各乳頭に注射した。
全ての時間経過時点が同じ回収時点において終了するように、注射は交互に行っ
た。従って、27時間インキュベートする予定の乳頭は1日めに注射し、約27時間
後の2日目に採取し、2時間インキュベートする予定の乳頭は、2日目の採取2時間
前にに注射した。27時間および2時間インキュベートしたものは共に、0.5 ml PB
Sによって0.5時間間隔で2回「追跡した」。採取時に、ウサギを屠殺し、乳頭を
切除または切開する前に、連結体を注射した腺管の位置を同定するために、イソ
ファンブルー染料を注射した。動物を屠殺にした後で、採取前に、陽性対照乳頭
に注射した。乳房組織の背部からの蛍光像を撮影し、蛍光強度の差を可視化する
ことによって結果を判定した。結果は以下の表1を参照。
【００６７】
【表１】
【００６８】4. 抗体除去に対するブロックおよび追跡の影響
上記実験3に記載するようにウサギを調製した。ウサギの6つの乳頭に印をし、
清潔にした。麻酔したウサギをてい毛し、乳頭表面をケラチン除去剤で処理した
。Dako(Denmark DK 2600 Glostrup)製のFITC標識CEA F(ab')2断片(FITCはフルオ
レセインイソチオシアネート異性体である)を使用した。ブタ抗-ウサギ免疫グロ
ブリンのFITC標識F(ab')2断片（コード番号F0054）は、元の濃度0.5 g/Lを0.1%
BSA 1.5 mlで希釈した抗体濃度0.2 g/LのFITC標識F(ab')2CEA抗体 0.5 mlとし
て提供した。50 ug/mlの濃度のFITC-F(ab')2をウサギ乳頭に注射するために使用
した。FITC-Fabは、500ug/ml BSA含有PBS溶液中で調製した。各乳房の皮膚の注
射腺管領域を印するためのマーカーとして、イソソファンブルーをFITC-Fab溶液
と混合する。陽性対照は、抗体が除去されていないと思われる蛍光の絶対最大値
を示すために、ウサギを屠殺した後であるが、採取する前に乳頭に注射した。抗
体と標識の混合物を反応バイアル中で30分インキュベートした後に、FITC-F(ab'
)2とイソソファンブルーとの混合物0.5 ml（注射を視覚により追跡するための）
を各乳頭に注射した。全ての時間経過時点が同じ回収時点において終了するよう
に、注射は交互に行った。従って、20時間インキュベートする予定の乳頭は1日
目に注射し、約20時間後の2日目に採取し、2時間インキュベートする予定の乳頭
は2日目の、採取1.5時間前にに注射した。2つの乳頭（1つは20時間、1つは2時間
注射用）は共に、0.5 ml PBSによって1回追跡した。ブロッキング用に2つの乳頭
（抗体-FITC溶液との20時間および2時間のインキュベーションに各々1つ）を選
択し、その後、抗体と非特異的に結合し、FITCの読み値を誤らせる可能性のある
タンパク質をブロックするためのBSA（0.5 mg/ml）2.5 mlを含む抗体を注射した
。陽性対照は、FITC濃度50 ug/mlのFITC-Fab 0.5 mlを乳頭に注射することによ
って得る。従って、陽性対照は0時間のインキュベーションで、抗体溶液中2つの
異なるBSA濃度（0.5 mg/mlおよび1 mg/ml）で実施した。採取時にウサギを屠殺
にし、乳頭を切除または切開する前に、連結体を注射した腺管の位置を同定する
ために、イソファンブルー染料を注射した。動物を屠殺した後で、組織を切除す
る前に、陽性対照乳頭に抗体およびBSAを1つの溶液で注射した。乳房組織の背部
からの蛍光像を撮影し、蛍光強度の差を可視化することによって結果を判定した
。結果は以下の表2を参照。
清潔にした。麻酔したウサギをてい毛し、乳頭表面をケラチン除去剤で処理した
。Dako(Denmark DK 2600 Glostrup)製のFITC標識CEA F(ab')2断片(FITCはフルオ
レセインイソチオシアネート異性体である)を使用した。ブタ抗-ウサギ免疫グロ
ブリンのFITC標識F(ab')2断片（コード番号F0054）は、元の濃度0.5 g/Lを0.1%
BSA 1.5 mlで希釈した抗体濃度0.2 g/LのFITC標識F(ab')2CEA抗体 0.5 mlとし
て提供した。50 ug/mlの濃度のFITC-F(ab')2をウサギ乳頭に注射するために使用
した。FITC-Fabは、500ug/ml BSA含有PBS溶液中で調製した。各乳房の皮膚の注
射腺管領域を印するためのマーカーとして、イソソファンブルーをFITC-Fab溶液
と混合する。陽性対照は、抗体が除去されていないと思われる蛍光の絶対最大値
を示すために、ウサギを屠殺した後であるが、採取する前に乳頭に注射した。抗
体と標識の混合物を反応バイアル中で30分インキュベートした後に、FITC-F(ab'
)2とイソソファンブルーとの混合物0.5 ml（注射を視覚により追跡するための）
を各乳頭に注射した。全ての時間経過時点が同じ回収時点において終了するよう
に、注射は交互に行った。従って、20時間インキュベートする予定の乳頭は1日
目に注射し、約20時間後の2日目に採取し、2時間インキュベートする予定の乳頭
は2日目の、採取1.5時間前にに注射した。2つの乳頭（1つは20時間、1つは2時間
注射用）は共に、0.5 ml PBSによって1回追跡した。ブロッキング用に2つの乳頭
（抗体-FITC溶液との20時間および2時間のインキュベーションに各々1つ）を選
択し、その後、抗体と非特異的に結合し、FITCの読み値を誤らせる可能性のある
タンパク質をブロックするためのBSA（0.5 mg/ml）2.5 mlを含む抗体を注射した
。陽性対照は、FITC濃度50 ug/mlのFITC-Fab 0.5 mlを乳頭に注射することによ
って得る。従って、陽性対照は0時間のインキュベーションで、抗体溶液中2つの
異なるBSA濃度（0.5 mg/mlおよび1 mg/ml）で実施した。採取時にウサギを屠殺
にし、乳頭を切除または切開する前に、連結体を注射した腺管の位置を同定する
ために、イソファンブルー染料を注射した。動物を屠殺した後で、組織を切除す
る前に、陽性対照乳頭に抗体およびBSAを1つの溶液で注射した。乳房組織の背部
からの蛍光像を撮影し、蛍光強度の差を可視化することによって結果を判定した
。結果は以下の表2を参照。
【００６９】
【表２】
【００７０】
表2の結果は、ブロッキングまたはPBS洗浄を処置に使用したにもかかわらず、
20時間の群では蛍光残存量に差がないことを示している。2時間群では、最も早
い除去はブロック群（乳頭番号5）で、20時間群と同じくらい除去されると思わ
れ、2時間インキュベーションである乳頭番号3および乳頭番号7より良かった。
乳頭番号3はブロックもPBS洗浄も実施せず、乳頭番号7はPBS洗浄を実施したが、
ブロッキングを行っていない。残存蛍光を示す全ての結果は、陽性対照の10Xの
相対値に基づいており、残存蛍光の定性的評価であった。結果は、試験した動物
における2時間の抗体インキュベーションにおける連結抗体の満足な除去速度を
示す。
20時間の群では蛍光残存量に差がないことを示している。2時間群では、最も早
い除去はブロック群（乳頭番号5）で、20時間群と同じくらい除去されると思わ
れ、2時間インキュベーションである乳頭番号3および乳頭番号7より良かった。
乳頭番号3はブロックもPBS洗浄も実施せず、乳頭番号7はPBS洗浄を実施したが、
ブロッキングを行っていない。残存蛍光を示す全ての結果は、陽性対照の10Xの
相対値に基づいており、残存蛍光の定性的評価であった。結果は、試験した動物
における2時間の抗体インキュベーションにおける連結抗体の満足な除去速度を
示す。
【００７１】5. 99m-Tc-セスタミビ、(14C)-Gd-DOTA、Gd-DPTA、(18F)FDGおよび99m-Tc-CEA-
Scanを使用した腫瘍保有ラットの画像形成
1-メチル-1-ニトロソウレア(MNU)を投与することによってラットに乳癌を誘発
する。触知可能な乳癌を形成しているラットを選択する。最初の検討では合計10
匹のラットについて、以下の試薬の各々を注射するために2匹のラットを選択す
る：99m-Tc-セスタミビ、(14C)-Gd-DOTA、Gd-DPTA、(18F)FDGおよび99m-Tc-CEA-
Scan。各ラットの腫瘍を保有する乳腺に、以下のように約100 ul PBSの容量の溶
液をカニューレを挿入して投与する： 99m-Tc-セスタミビ(5.7〜6.8 uCi/ PBS 1 ml) 2分、5分、10分、20分、40分、80分および160分インキュベーション後に観
察。 (14C)-Gd-DOTA(2.9 mmol/ml) 1分、2分、4分、7分および15分インキュベーション後に観察。 Gd-DPTA(2.9 mmol/ml) 1分、2分、4分、7分および15分インキュベーション時に観察。 (18F)FDG(10mCi) 30分、60分および120分インキュベーション時に観察。 99m-Tc-CEA-Scan(5.7〜6.8 uCi/ PBS 1 ml) 5分、15分、30分、60分、120分、4時間、8時間および16時間インキュベーシ
ョン時に観察。
する。触知可能な乳癌を形成しているラットを選択する。最初の検討では合計10
匹のラットについて、以下の試薬の各々を注射するために2匹のラットを選択す
る：99m-Tc-セスタミビ、(14C)-Gd-DOTA、Gd-DPTA、(18F)FDGおよび99m-Tc-CEA-
Scan。各ラットの腫瘍を保有する乳腺に、以下のように約100 ul PBSの容量の溶
液をカニューレを挿入して投与する： 99m-Tc-セスタミビ(5.7〜6.8 uCi/ PBS 1 ml) 2分、5分、10分、20分、40分、80分および160分インキュベーション後に観
察。 (14C)-Gd-DOTA(2.9 mmol/ml) 1分、2分、4分、7分および15分インキュベーション後に観察。 Gd-DPTA(2.9 mmol/ml) 1分、2分、4分、7分および15分インキュベーション時に観察。 (18F)FDG(10mCi) 30分、60分および120分インキュベーション時に観察。 99m-Tc-CEA-Scan(5.7〜6.8 uCi/ PBS 1 ml) 5分、15分、30分、60分、120分、4時間、8時間および16時間インキュベーシ
ョン時に観察。
【００７２】
同じ薬剤を投与した2匹のラット各々の比較および２匹ごとに異なる薬剤を投
与した全てのラット間の比較を実施した。特定の薬剤の用量および利点または欠
点に関する結論をこれらのデータから得ることができる。セスタミビおよびFab'
CEAを含む薬剤の除去は、これらの分子のサイズが小さいこと、および腺管上皮
の下層組織に通過して、生体によって処理され、除去されると思われる能力によ
ると予想されるが、本発明はそれがどのように作用するかの理論に限定されない
。
与した全てのラット間の比較を実施した。特定の薬剤の用量および利点または欠
点に関する結論をこれらのデータから得ることができる。セスタミビおよびFab'
CEAを含む薬剤の除去は、これらの分子のサイズが小さいこと、および腺管上皮
の下層組織に通過して、生体によって処理され、除去されると思われる能力によ
ると予想されるが、本発明はそれがどのように作用するかの理論に限定されない
。
【００７３】
上記は本発明の好ましい態様の十分な説明であるが、種々の変更、改良および
等価物を使用することができる。従って、上記の説明は、添付の特許請求の範囲
によって規定される本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
等価物を使用することができる。従って、上記の説明は、添付の特許請求の範囲
によって規定される本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【図１】 本発明にかかる方法を実施するための少なくとも一本の腺管に挿
入するカニューレ、任意の試薬、使用にあたっての使用説明書、及び任意のパッ
ケージを備えたキットが図示されている。
入するカニューレ、任意の試薬、使用にあたっての使用説明書、及び任意のパッ
ケージを備えたキットが図示されている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ニコルチェフ ジュリアン
アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ポル
トラ ヴァレー ドゥラスノ ウェイ
251
(72)発明者 ハング デヴィッド
アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ベル
モント ベルモント キャニオン ロード
2634
(72)発明者 チェン ヒュイ
アメリカ合衆国 カリフォルニア州 オー
クランド メイソニック アヴェニュー
5142
Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC27 EE59
4C084 AA16 NA13 ZB261
4C085 HH03 HH07 HH11 JJ05 KA03
KA11 KA27 KA28 KA29 KA36
KB02 KB09 KB12 KB15 KB18
KB20 KB82 KB92 KB93 LL18
Claims (30)
- 【請求項１】 乳管または乳管網を含む、哺乳類の生体内において前悪性ま
たは悪性の乳癌の位置を同定する方法であって、 同定用薬剤に連結した標的分子を含む連結化合物を提供する段
階と、 前悪性または悪性の癌細胞を同定するのに十分な量の連結化合
物を事前に選択しておいた個々の乳管に送達する段階と、 任意の結合細胞を同定する段階と、 任意の未結合の連結化合物を生体内において除去させる段階と
を含み、未結合の連結化合物を担当医が除去する必要なく、乳管内の細胞に結合
しない任意の連結剤が乳管網から拡散して、生体に吸収されて除去される方法。 - 【請求項２】 送達する段階が乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入
を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項３】 連結化合物が乳房の2つ以上の腺管に送達される、請求項1に
記載の方法。 - 【請求項４】 細胞の周囲組織および細胞を含む組織を切除する目的のため
に細胞が同定される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項５】 標的薬剤が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、
抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖
、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物
質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含む
、請求項1に記載の方法。 - 【請求項６】 標的薬剤が低分子で、かつ該低分子がセスタミビである、請
求項5に記載の方法。 - 【請求項７】 乳管または乳管網を含む、哺乳類生体内の前悪性または悪性
の乳癌の位置を同定する方法であって、 前悪性および／または悪性の腺管細胞に結合する同定用薬剤を
提供する段階と、 前悪性または悪性の癌細胞に結合し、かつ同定するのに十分な
量の同定用薬剤を事前に選択しておいた乳管を介して送達する段階と、 任意の結合細胞を同定する段階と、 任意の未結合の連結化合物を生体内において除去させる段階と
を含み、未結合の同定用薬剤を担当医が除去する必要なく、乳管内の細胞に結合
しない任意の同定用薬剤が乳管網から拡散して、生体に吸収されて除去される方
法。 - 【請求項８】 送達する段階が乳管のカニューレ挿入またはカテーテル導入
を含む、請求項7に記載の方法。 - 【請求項９】 同定用薬剤が乳房の2つ以上の腺管に送達される、請求項7に
記載の方法。 - 【請求項１０】 細胞の周囲組織および細胞を含む組織を切除する目的のた
めに細胞が同定される、請求項7に記載の方法。 - 【請求項１１】 同定用薬剤が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗
体、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の
重鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化
学物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を
含む、請求項7に記載の方法。 - 【請求項１２】 哺乳類の生体内に位置する前悪性または悪性の乳癌を治療
する方法であって、 治療用薬剤に連結した標的分子を含む連結化合物を提供す
る段階と、 癌細胞の増殖を阻止するのに十分な量の連結化合物を事前
に選択した個々の乳管を介して送達する段階と、 未結合の連結化合物を生体により除去させる段階であって
、腺管内の細胞に結合しない任意の連結化合物が乳管網から拡散し、未結合の連
結化合物を担当医が除去する必要なく、生体に吸収され、除去される段階と を含む方法。 - 【請求項１３】 送達する段階が乳管のカニューレ挿入またはカテーテル留
置を含む、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】 連結化合物が乳房の2つ以上の腺管に送達される、請求項1
2に記載の方法。 - 【請求項１５】 標的薬剤が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体
、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重
鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学
物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含
む、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１６】 標的薬剤が、低分子を含み、かつ該低分子がセスタミビで
ある、請求項15に記載の方法。 - 【請求項１７】 治療用薬剤が、細胞毒性剤、細胞溶解剤、細胞分裂抑制剤
、増殖阻止剤、アンタゴニスト、アゴニストおよびリポソームを含有する薬物ま
たは薬剤からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１８】 治療用薬剤が、癌細胞または前癌細胞に対する治療活性を
有し、標的薬剤に連結することができる薬剤を含む、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１９】 哺乳類の生体内に位置する前悪性または悪性の乳癌を治療
する方法であって、 治療活性を有する標的分子そのものを提供する段階と、 前悪性または悪性の癌細胞の増殖を阻止するのに十分な量
の標的分子を事前に選択した個々の乳管を介して送達する段階であって、標的分
子の少なくとも一部が前悪性または悪性の癌細胞に結合する段階と、 未結合の標的分子を生体により除去させる段階であって、
乳管内の細胞に結合しない任意の標的分子が乳管網から拡散し、標的分子を担当
医が除去する必要なく、生体に吸収され、除去される段階と を含む方法。 - 【請求項２０】 送達する段階が乳管のカニューレ挿入またはカテーテル留
置を含む、請求項19に記載の方法。 - 【請求項２１】 標的分子が乳房の2つ以上の腺管に送達される、請求項19
に記載の方法。 - 【請求項２２】 標的分子が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体
、抗体断片、抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重
鎖、抗体の軽鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学
物質、脂質、リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される薬剤を含
む、請求項19に記載の方法。 - 【請求項２３】 標的分子が低分子を含み、該低分子がセスタミビであるを
含む、請求項22に記載の方法。 - 【請求項２４】 治療活性が、細胞毒性、細胞溶解活性、細胞分裂抑制活性
、増殖阻止、拮抗活性、作用活性（agonism）および免疫毒性からなる群から選
択される、請求項19に記載の方法。 - 【請求項２５】 治療活性が、癌細胞または前癌細胞に対して有効である、
請求項19に記載の方法。 - 【請求項２６】 前悪性または悪性の乳癌が、過形成、異型過形成、低悪性
度非浸潤性乳癌、高悪性度非浸潤性乳癌および浸潤性癌からなる群から選択され
る病期を有する細胞を含む、請求項12または19に記載の方法。 - 【請求項２７】 乳管の病巣を局在化または治療するキットであって、 ヒト乳房の腺管網にアクセスするように構成されている少
なくとも1つのカテーテルと、 請求項1〜請求項26のいずれかに記載の方法を記載する使
用説明書と を含むキット。 - 【請求項２８】 キットを用いて実施される方法に使用される試薬を収容す
る少なくとも1つの容器をさらに含む、請求項27に記載のキット。 - 【請求項２９】 カテーテルおよび使用説明書を収容するパッケージをさら
に含む、請求項27に記載のキット。 - 【請求項３０】 タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、
抗体のF(ab')断片、抗体のF(ab')2断片、抗体のFc部分、抗体の重鎖、抗体の軽
鎖、ヒト化抗体、ヒト化抗体断片、リガンド、受容体、薬物、化学物質、脂質、
リポソーム、低分子および核酸からなる群から選択される少なくとも一部を含む
薬剤を含む試薬をさらに含む、請求項27に記載のキット。
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