DE60010316T3 - Magnesiumomeprazol - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer verbesserten Form von Omeprazol Magnesium.
• Hintergrund der Erfindung
• Die unter dem generischen Namen Omeprazol bekannte Verbindung ist im europäischen Patent 0 005 129 beschrieben.
• Omeprazol ist für die Hemmung der Absonderung von Magensäure nützlich und weist in Säugetieren und Menschen eine die Magenschleimhaut schützende Wirkung auf. Omeprazol kann für die Prävention und Behandlung von mit Magensäure zusammenhängenden Störungen und entzündlichen Magen- und Darmkrankheiten in Säugetieren und Menschen einschließlich von z. B. Gastritis, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden.
• Der Begriff ”Omeprazol” wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet die neutrale Form der Verbindung, das bedeutet die Form ohne die Anwesenheit eines Salz-bildenden Kations.
• Gewisse Salze von Omeprazol sind im europäischen Patent 0 124 495 beschrieben.
• In der EP 0 124 495 offenbart das Beispiel 5 speziell die Synthese von Omeprazol Magnesium Dihydrat und Beispiel 6 offenbart speziell die Synthese von Omeprazol Magnesium Anhydrat. Die Herstellung der beschriebenen Omeprazol Magnesium-Salze weist beträchtliche Schwierigkeiten auf.
• Das Verfahren zur Herstellung und Isolierung des Dihydrats gemäß Beispiel 5 ist relativ komplex. Es benötigt das Herstellen des Natriumsalzes, das Zugeben einer Lösung von Magnesiumchlorid, um ein Präzipitat zu erhalten, das Entfernen von Wasser durch Zentrifugieren des Präzipitats, das Waschen des Präzipitats mit deionisiertem Wasser bis kein Cl^– mehr nachweisbar ist, das Trocknen an der Luft, Mahlen und das Trocknen im Vakuum bei 40°C für 24 Stunden. Darüber hinaus ist, da das resultierende Omeprazol Magnesium Dihydrat kristallin ist, die Geschwindigkeit des Auflösens im Darmfluid relativ langsam, wenn das Material nicht auf eine relativ feine Partikelgröße gemahlen wird.
• Das Verfahren zum Herstellen des Anhydrats gemäß Beispiel 6 ist einfacher. Man lässt Magnesium mit Methanol reagieren, um eine Lösung von Magnesiummethanolat in Methanol zu ergeben. Diese Lösung wird zu einer Lösung von Omeprazol in Methanol zugegeben, wobei die Menge von Omeprazol ein Mol für je zwei Mol Magnesium beträgt. Das Methanol wird dann verdampft, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben, der Omeprazol Magnesium Anhydrat ist. Das Anhydrat, wie es durch dieses Verfahren hergestellt wird, ist jedoch ebenfalls nicht ohne ein Problem. Wenn das Omeprazol Magnesium beim Verdampfen des Methanols aus der Lösung auskristallisiert, wird Restmethanol in den festen Partikeln eingeschlossen und kann durch Verdampfung nicht einfach entfernt werden. Methanol ist toxisch und hohe Levels werden im Allgemeinen in pharmazeutischen Chemikalien als unannehmbar angesehen.
• Das kanadische Patent 2 166 794 beschreibt etwas, das als verbesserte Form von Omeprazol Magnesium Dihydrat bezeichnet wird, die einen höheren Grad an Kristallinität aufweist als das aus Beispiel 5 der EP 0 124 495 . Diese Form weist einen Methanolgehalt von weniger als 0,1% auf. Wie das Produkt von Beispiel 5 der EP 0 124 495 ist es jedoch ein kristallines Dihydrat und das Verfahren zur Herstellung ist relativ komplex.
• Gemäß dem kanadischen Patent 2 166 794 war der Grad der Kristallinität einer Probe, die gemäß Beispiel 5 der EP 0 124 495 hergestellt wurde, 67%, wohingegen der Grad an Kristallinität der verbesserten Form zumindest 70% beträgt.
• Die kanadische Patentanmeldung Nr. 2 254 572 offenbart verbesserte Verfahren zur Herstellung von kristallinem Omeprazol Magnesium Dihydrat. Die Offenbarung bespricht den Stand der Technik und stellt insbesondere, in Bezug auf das Anhydrat von Beispiel 6 der EP 0 124 495 , Folgendes fest: ”Dieses Verfahren kann aufgrund der Notwendigkeit zur Trockenheit abzudampfen, nicht in großem Maßstab durchgeführt werden. Es wurde gefunden, dass unannehmbare und potentiell gefährliche Mengen von Methanol in diesem Feststoff eingeschlossen werden, was ihn pharmazeutisch unannehmbar macht.” Die Verfahren des kanadischen Patents 2 254 572 sind wiederum relativ komplex.
• Verbesserte Verfahren für die Herstellung von kristallinem Omeprazol Magnesium Dihydrat sind außerdem in der PCT-Offenlegung Nr. WO 97/41114 beschrieben. Vom Grad der Kristallinität des Produkts von Beispiel 1 wird gesagt, dass er 80% beträgt. Wiederum sind die offenbarten Verfahren relativ komplex.
• Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das einzige Omeprazol Magnesium nach dem Stand der Technik, das einen annehmbar niedrigen Level an Methanol aufweist, ein kristallines Omeprazol Magnesium Dihydrat ist, das einen Grad der Kristallinität von 67% oder höher aufweist und nur durch relativ komplexe Verfahren hergestellt wird.
• Im Licht des vorhergehend Gesagten, ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Omeprazol Magnesium, das annehmbar niedrige Level von Methanol aufweist, aber im Wesentlichen amorph (nicht kristallin) ist, bereitzustellen.
• Kurze zusammenfassende Darstellung der Erfindung
• Omeprazol Magnesium, wenn dieses gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, wird durch Reagierenlassen von Magnesium in einem niederen Alkohol, um Magnesiumalkoholat zu bilden, Zugeben von Omeprazol in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol Magnesium und Blitzverdampfen des Alkohols, um ein festes Präzipitat zu bilden, ohne das Wachstum von Kristallen oder Partikeln zu erlauben, die den Alkohol in unannehmbaren Leveln einschließen, hergestellt. Das resultierende Material ist im Wesentlichen amorph (nicht kristallin).
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• In dem Verfahren zur Herstellung von Omeprazol Magnesium gemäß der vorliegenden Erfindung lässt man Magnesium in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, reagieren, um eine Lösung von Magnesiumalkoholat in dem Alkohol zu bilden.
• Das Atomgewicht von Magnesium beträgt 24,3 und das Molekulargewicht von Omeprazol beträgt 345,4. Da Magnesium divalent ist, ist die Menge an Magnesium, die benötigt wird, um 345,4 Gramm Omeprazol in Omeprazol Magnesium umzuwandeln, 12,15 Gramm.
• Daher werden 35,2 Gramm Magnesium benötigt, um 1 Kilo Omeprazol in Omeprazol Magnesium umzuwandeln.
• Das Verfahren zum Umwandeln von 1 Kilo Omeprazol in Omeprazol Magnesium beginnt daher mit dem Reagierenlassen von 35,2 Gramm Magnesium in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol. Die minimale Menge an Methanol, die benötigt wird, um 35,2 Gramm Magnesium vollständig umzusetzen und aufzulösen, beträgt etwa 1000 Gramm.
• Wenn das Magnesium in den Alkohol eingetaucht wird, wird die Reaktion durch die Erzeugung von Wasserstoffblasen offensichtlich, und die Reaktion ist abgeschlossen, wenn das gesamte Magnesium verbraucht wurde und die Gasentwicklung aufgehört hat. Das gesamte Magnesium wird dann als Magnesiumalkoholat in dem Alkohol vorliegen (d. h. Magnesiummethanolat in Methanol, wenn Methanol als der Alkohol verwendet wurde).
• Das Omeprazol kann dann direkt zu der Magnesiumalkoholatlösung zugegeben werden. Alternativ kann das Omeprazol zuerst in einem Alkohol oder in einem anderen organischen Lösemittel, das mit dem Alkohol mischbar ist, der dazu verwendet wurde, das Magnesiumalkoholat herzustellen, aufgelöst werden, und die resultierende Lösung kann dann zu der Magnesiumalkoholatlösung zugegeben werden.
• Wenn Methanol als das einzige Lösemittel verwendet wird, wird eine Gesamtmenge von nur etwa 1,5 Kilo benötigt, um 1 Kilo Omeprazol in Omeprazol Magnesium in Lösung durch das Methanol umzuwandeln.
• Daher ist es unter Verwendung von Mengen basierend auf 1 Kilo Omeprazol das einfachste und beste Verfahren, 35,2 Gramm Magnesium in etwa 1,5 Kilo Methanol reagieren zu lassen, zu warten, bis das Magnesium vollständig reagiert hat und dann 1 Kilo Omeprazol zu dieser Lösung zuzugeben und zu Rühren, um dieses aufzulösen. Die resultierende Lösung wird eine Lösung von Omeprazol Magnesium sein, die 1 Kilo Omeprazol in Methanol entspricht.
• Um ein festes Omeprazol Magnesium zu erhalten, das im Wesentlichen frei von organischem Lösemittel ist (d. h. im Wesentlichen frei von Methanol, wenn Methanol verwendet wird), ist es dann notwendig, das Lösemittel zu entfernen.
• Es wurde gefunden, dass dieses durch ”Blitzverdampfen” des Lösemittels erreicht werden kann. Blitzverdampfen soll so verstanden werden, dass dieses Verdampfen auf eine solche Weise bedeutet, um die Präzipitation von Kristallen oder größeren Partikeln, die den Alkohol einschließen, zu vermeiden.
• Ein Verfahren zum Blitzverdampfen des Lösemittels ist es, die Lösung mit einem festen Exzipienten wie z. B. mikrokristalliner Cellulose zu vermischen, so dass eine feuchte Masse gebildet wird. Die Masse kann dann in einem konventionellen Ofen, in einen Fließbetttrockner oder unter Vakuum getrocknet weiden, um das Lösemittel zu entfernen. Da die Lösung durch den festen Exzipienten verteilt ist, wird das Omeprazol Magnesium, wenn das Lösemittel verdampft, als dünne Schicht an der Oberfläche der Partikel des festen Exzipienten abgelagert und präzipitiert nicht als Kristalle oder große Granalien, so dass wenig oder kein Einschließen von Lösemittel stattfindet.
• Der bevorzugte Weg zum Blitzverdampfen des Lösemittels ist durch Sprühtrocknen der Lösung.
• Es wurde gefunden, dass durch ein solches Verfahren Omeprazol Magnesium hergestellt werden kann, dass ein Restlösemittelgehalt aufweist, der wesentlich niedriger ist als der, der durch einfaches Verdampfen des Lösemittels von der Lösung unter Vakuum erreicht werden kann.
• Der Restgehalt an organischem Lösemittel bezogen auf das Gewicht des Omeprazol Magnesiums, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, liegt unter 7%, vorzugsweise unter 5%, bevorzugter unter 2% und besonders bevorzugt unter 1%.
• Der Grad der Kristallinität des erhaltenen Produkts kann wie in der WO 97/41114 beschrieben durch Pulverröntgenbeugung (XRD) wie folgt gemessen werden: Eine dünne Schicht einer verriebenen Probe wird auf einen geschnittenen Siliciumeinkristallhalter mit null Hintergrund aufgeschmiert, der während der Messung gedreht wird. Kupfer K_α-Strahlung und konstante oder automatische Antistreu- und Divergenzspalte werden verwendet, um ein Diffraktogramm mit 2θ von 1 oder 2° bis zumindest 35° zu erhalten.
• Der Grad der Kristallinität wird mit der folgenden Formel berechnet Grad der Kristallinität = 100 + C/(A + C).

C

= die Fläche der Peaks in dem Diffraktogramm (”die kristalline Fläche),

A

= Fläche zwischen den Peaks und dem Hintergrund (”die amorphe Fläche”).

• Die Flächenberechnungen werden für 20 von 4–33° durchgeführt. Der niedrigste in diesem Intervall gefundene Intensitätswert wird als konstanter Hintergrund gewählt und von der Fläche A abgezogen. Wenn konstante Spalten verwendet werden, wird der erhöhte Hintergrund bei niedrigen Winkeln aufgrund des Einflusses des Primärstrahls ebenfalls von der Fläche A abgezogen.
• Der Grad an Kristallinität des gemäß des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erhaltenen Omeprazol Magnesiums liegt unter 67% im Vergleich zu 67% oder höher für kristallines Omeprazol Magnesium Dihydrat gemäß dem Stand der Technik.
• Der Grad der Kristallinität wird vorzugsweise unter 60%, bevorzugter unter 50% und besonders bevorzugt unter 25% liegen.
• Wenn das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Omeprazol Magnesium in einer Umgebung und unter Verwendung von Excipienten (einschließlich der Luft oder anderer Gase, die für das Trocknen im Sprühtrocknungsverfahren verwendet werden) hergestellt wird, die vollständig frei von Wasser sind, wird das Omeprazol Mgnesium wasserfrei sein. Reines wasserfreies Omeprazol Magnesium ist jedoch hygroskopisch und wird schnell Wasser aus der Luft absorbieren, bis es ein Gleichgewichtswassergehalt von etwa 5% bis 8% abhängig von der relativen Luftfeuchtigkeit erreicht. Dies ist nicht problematisch, da dieses die Stabilität nicht negativ beeinflusst.
• Das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Omeprazol Magnesium wird weiter zu pharmazeutischen Zusammensetzungen wie z. B. Tabletten zur oralen Verabreichung verarbeitet. Die Tabletten werden vorzugsweise enterisch beschichtet sein, um das Omeprazol Magnesium vor den Auswirkungen der Magensäure zu schützen.
• Die Erfindung wird näher durch die folgenden Beispiele verstanden werden, die dazu gedacht sind, illustrativ zu sein und die Erfindung nicht einzuschränken.
• Beispiel 1 1,76 g reines Magnesium wurden in einem 1000 ml-Glaskolben zu 800 g Methanol zugegeben. Der Kolben wurde mit einem lose sitzenden Stopfen verschlossen (lose, um das Wasserstoffgas entweichen zu lassen) und der Kolben wurde über Nacht stehen gelassen.
• Am nächsten Morgen wurde beobachtet, dass das gesamte Magnesium verbraucht war und dass die Gasentwicklung aufgehört hatte, was in einer leicht trüben Lösung von Magnesiummethanolat in Methanol resultierte. 50 Gramm Omeprazol wurden dann zu dem Inhalt des Kolbens zugegeben, und der Inhalt wurde für mehrere Minuten gerührt, bis das Omeprazol gelöst war, um eine Lösung von Omeprazol Magnesium in Methanol zu bilden.
• Beispiel 2
• Um eine Referenzprobe von Omeprazol Magnesium Anhydrat gemäß dem Stand der Technik (d. h. Beispiel 6 der EP 0 124 495 ) herzustellen, wurden etwa 20% der Lösung des Schritts 2 in ein 1000 ml-Becherglas überführt. Das Becherglas wurde dann zum Trocknen unter Vakuum bei 50°C für einen Zeitraum von 4 Stunden in einem Vakuumofen verbracht. Am Ende dieses Zeitraums verblieb ein festes Material, das keinen offensichtlichen Geruch von Restmethanol aufwies. Das feste Material wurde getestet, um den Level von Restmethanol zu bestimmen, wobei gefunden wurde, dass dieser bei 7,2 Gew.-% lag.
• Beispiel 3
• Um Omeprazol Magnesium der vorliegenden Erfindung herzustellen, wurde der Rest der Lösung von Beispiel 1 in einem Yamato^® Sprühtrockner sprühgetrocknet, wobei eine Einlasslufttemperatur von etwa 140°C und eine Auslasslufttemperatur von etwa 70°C verwendet wurde.
• Das resultierende trockene Material war ein feines Pulver, das nicht kristallin erschien und auch keinen offensichtlichen Geruch von Restmethanol aufwies. Das Pulver wurde getestet, um den Level an Restmethanol zu bestimmen, wobei gefunden wurde, dass dieser bei 0,7% lag.
• Dieses Pulver wurde durch Pulverröntgenbeugung auf Kristallinität hin untersucht, und es wurde gefunden, dass das Pulver im Wesentlichen amorph (nicht kristallin) war, und einen Grad an Kristallinität von unter 25% aufwies.
• Beispiel 4
• Die folgenden Zutaten wurden in den gezeigten Anteilen zusammengemischt:

  Omeprazol Magnesium Wasserfreie Lactose Croscarmellose Natrium Magnesiumstearat

  21 131 6,4 1,6 160

• Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst, die ein Gewicht von 160 mg pro Tablette aufwiesen, so dass jede Tablette 21 mg Omeprazol Magnesium enthielt, was äquivalent zu etwa 20 mg Omeprazol ist.
• Ein Subcoating, das Hydroxypropylmethylcellulose aufgelöst in Wasser aufwies, wurde dann durch Sprühapplikation in einem seitenbelüfteten Dragierkessel auf die Tabletten aufgebracht.
• Eine enterische Beschichtung wurde dann über die Unterbeschichtung durch Sprühapplikation einer wässrigen Dispersion von Methacrylsäurecopolymer mit Triethylcitrat, das darin als Plastifizierer gelöst war, aufgebracht.

Claims (3)

1. Verfahren zum Herstellen von Omeprazol Magnesium, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist, nämlich i) Reagierenlassen von Magnesium mit einem niederen Alkohol, um Magnesiumalkoholat in Lösung in dem niederen Alkohol als Lösemittel herzustellen, ii) Zugeben von Omeprazol zu der Lösung, wobei die Menge an Omeprazol bei etwa 2 Mol pro Mal Magnesium liegt, und iii) Blitzverdampfen des Lösemittels.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der niedere Alkohol Methanol ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Blitzverdampfen durch Sprühtrocknen der Lösung erfolgt.