DE4301801A1

DE4301801A1 - Verfahren zur selektiven Adsorption von großen organischen Anionen

Info

Publication number: DE4301801A1
Application number: DE4301801A
Authority: DE
Inventors: Christian Dr Schade; Juergen Dr Detering; Axel Dr Sanner
Original assignee: BASF SE
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1993-01-23
Filing date: 1993-01-23
Publication date: 1994-07-28

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Anionenaustauscher, die eine hohe Selektivität gegenüber großen organischen Anionen aufweisen. Sie werden durch Quaternisierung geeigneter Polymere auf Basis N-Vi nylimidazol oder durch Copolymerisation bereits quaternisierter N-Alkyl-N′-vinylimidazoliumsalze erhalten und sind u. a. zur Ver minderung des Serum-Cholesteringehaltes geeignet.

In der Europäischen Offenlegungsschrift 162 388 werden Harze auf Basis N-Vinylimidazol beschrieben, bei denen alle Imidazol-Grup pen quaternisiert worden sind. Diese Polymere enthalten außer ei nem Vernetzer keine Comonomere, und der organische Rest, mit dem quaterniert wurde, ist einheitlich entweder hydrophil oder hydro phob. Sie sollen für den Einsatz zur Verminderung des Plasma-Cho lesteringehaltes geeignet sein. Sie lassen jedoch die erwünschte Selektivität für Gallensäuren bzw. allgemein für große organische Anionen weitgehend vermissen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, physiologisch verträg liche Anionenaustauscher mit höherer Selektivität für große orga nische Anionen mit Molekulargewichten über 100, vorzugsweise über 200, zu entwickeln, die u. a. insbesondere zur selektiven Adsorp tion von Gallensäuren im Darmtrakt und damit zur Verminderung des Plasma-Cholesterinspiegels geeignet sind. Mit "selektiv" ist hierbei gemeint, daß die großen organischen Anionen aus einer ge mischten Lösung mit anderen Anionen bevorzugt, also überpropor tional, adsorbiert werden.

Es wurde nun gefunden, daß die Selektivität von vernetzten N-Vi nylimidazol (VI)-Polymerisaten entscheidend verbessert werden kann, wenn man auf eine gewisse Balance zwischen hydrophilen, d. h. im vorliegenden Fall echt wasserlöslichen, und hydrophoben, d. h. hier in Wasser unlöslichen oder nur micellar (kolloid) lös lichen Anteilen im Polymer achtet, d. h. daß das Polymer minde stens 5, vorzugsweise mindestens 8, insbesondere mindestens 15 Gew.-% hydrophile und mindestens 1, vorzugsweise mindestens 10, insbesondere mindestens 30 Gew.-% hydrophobe Comonomere ein polymerisiert enthält. Als hydrophiles Comonomer kann im Falle der Quaternierung mit einem hydrophobierenden Rest R in dem Salz der Formel I ein nichtquaternierter Anteil an VI fungieren. Als hydrophobes Comonomer kann das Salz der Formel I fungieren, wenn R hydrophobierend ist, d. h. mehr als 5 C-Atome enthält.

Die Lösung der genannten Aufgabe besteht daher in dem Verfahren gemäß den Ansprüchen.

Die hydrophilen Monomere sind in der Lage, mindestens 8, vorzugs weise mindestens 50 gew.-%ige wäßrige Lösungen zu bilden. Die hy drophoben Monomere gehen in Wasser zu weniger als 5, vorzugsweise weniger als 1 Gew.-% echt (molekulardispers) in Lösung.

Geeignete hydrophile Monomere sind beispielsweise VI und dessen 2-C₁-C₃-Alkylderivate sowie deren Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel I mit R = Alkyl mit 1 bis etwa (in Abhängigkeit von der Natur von R¹) 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, N-Vinyl lactame mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, N-Vinylformamid, N-Methylol(meth)acrylamid, (Meth-)Acrylamid, Hydroxyal kyl(meth-)acrylate mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Bevorzugt sind N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam, Hydroxy ethyl(meth-)acrylat, VI und dessen 1-C_1-2-Alkyl-3-vinylimidazoli umsalze. Sie werden in Mengen von 5 bis 93, vorzugsweise 8 bis 78 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtheit der Monomere einschließlich Vernetzer, eingesetzt.

Geeignete hydrophobe Monomere sind beispielsweise Imidazolium salze der Formel I mit R¹ = Phenyl und/oder mit 6 bis 22 Kohlen stoffatomen im Rest R, Styrol, Alkylcarbonsäurevinylester mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, N-Alkylacrylamide und N,N- Dialkylacrylamide mit 4-30 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sowie Alkyl(meth-)acrylester mit 1-30 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Mischungen davon in Mengen von 1-93, vorzugsweise 10 bis 85 Gew.-%, ebenfalls bezogen auf die Gesamtheit der Monomere. Be vorzugt werden Imidazoliumsalze und Alkyl(meth)acrylate mit 6 bis 22, insbesondere 12-20 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder de ren Mischungen. Sind neben hydrophoben Imidazoliumsalzen auch hy drophobe Comonomere enthalten, so werden diese in Mengen von 1-30, vorzugsweise 5-20 Gew.-% eingesetzt.

Geeignete Vernetzer sind ethylenisch mehrfach ungesättigte Mono mere wie (Meth)-Acrylsäureallylester oder mehrfache (Meth-)Acryl ester des Pentaerythrits oder Trimethylolpropans, ferner Bis(meth-)acrylamidoessigsäure oder Methylen-bisacrylamid. Bevor zugt wird N,N′-Divinyl-ethylenharnstoff (DVEH). Die Vernetzer werden in Mengen von 1 bis 15, vorzugsweise 2 bis 8 Gew.-%, bezo gen auf die Gesamtheit der Monomere, eingesetzt.

Die Polymere können durch radikalische Copolymerisation von VI und anschließende Quaternisierung erhalten werden. Die Monomere werden unter Verwendung radikalbildender Initiatoren vorzugsweise bei höheren Temperaturen in an sich üblicher Weise polymerisiert. Als radikalbildende Initiatoren können Wasserstoffperoxid oder anorganische Persulfate verwendet werden, ebenso organische Ver bindungen vom Peroxid- oder Azotyp. Das Molekulargewicht der Po lymere kann, falls wünschenswert, durch Zugabe von Reglern in der Reaktionsmischung herabgesetzt werden. Geeignet sind neben der Perl-, Emulsions- und umgekehrten Emulsionspolymerisation insbe sondere die Suspensionspolymerisation, die umgekehrte Suspen sionspolymerisation und die Fällungspolymerisation.

Suspensionspolymere werden beispielsweise erhalten, indem die Mo nomere in einer wäßrigen Natriumsulfatlösung suspendiert und po lymerisiert werden. Die Eigenschaften des Produkts können durch Zugabe sogenannter Porenbildner wie Essigsäureethylester oder n-Butanol und geeigneter Schutzkolloide oder Emulgatoren wesent lich beeinflußt werden.

Bei der Methode der umgekehrten Suspensionspolymerisation werden die Monomeren in Wasser gelöst und diese Phase in einem inerten organischen Solvens, beispielsweise in Cyclohexan, suspendiert und polymerisiert. Dem System werden zweckmäßig Schutzkolloide oder Emulgatoren zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion kann das Wasser z. B. durch azeotrope Destillation entfernt und das Produkt durch Filtration isoliert werden.

Die Fällungspolymerisation beruht auf der Verwendung eines Lö sungsmittels, das die Monomeren, nicht jedoch das Polymere zu lö sen vermag. Geeignete derartige Lösungsmittel sind z. B. Ketone mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylester mit 3 bis 12 Kohlen stoffatomen, insbesondere C₁-C₄-Acetate, Alkohole mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Me thylpyrrolidon, t-Butylmethylether, 1,1,1-Trichlorethan, C₁-C₄-Mono- und Dialkylether von Mono- und Oligoethylenglycolen und C₅-C₈-Kohlenwasserstoffe aliphatischer und aromatischer Natur und Mischungen derselben.

Die Polymere werden im allgemeinen isoliert und, falls erforder lich, zu Teilchen mit maximalen Durchmessern von weniger als 500, vorzugsweise weniger als 250 µm vermahlen und dann einem Qua ternisierungsschritt unterworfen. Die Quaternisierung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die Polymeren in z. B. Ethanol oder Wasser suspendiert und vorzugsweise bei höherer Temperatur sowie ggf. auch erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Katalysators mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt werden. In besonderen Fällen kann die Quaternisierung auch unmittelbar in der Polymerisations mischung durchgeführt werden, insbesondere bei Polymerisaten aus geeigneten Fällungsmitteln.

Die Alkylierungsmittel R-X enthalten einen vorzugsweise linearen Alkylrest R mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder einen ggf. ein- bis dreifach methylsubstituierten Benzyl- oder Phenethyl rest; X repräsentiert ein (für pharmazeutische Anwendungen phy siologisch verträgliches) einwertiges oder den entsprechenden Bruchteil eines mehrwertigen Anions, beispielsweise ein Halogen atom oder eine Sulfat-, Sulfon- oder Phosphatestergruppierung. Enthält das zu quaternisierende, vernetzte Polymer neben hydro philem VI(-Derivat) kein weiteres oder nur hydrophobe Comonomere einpolymerisiert, und enthält R in I mehr als 5 Kohlenstoffatome, ist mit anderen Worten das Imidazoliumsalz I hydrophob, so wird die Umsetzung nur bis zu einem Quaternisierungsgrad von etwa 5 bis 89% der vorhandenen Imidazolgruppen geführt, so daß die nicht quaternierten VI-Einheiten als hydrophiles Monomer fungie rein. Dies erreicht man durch Einsetzen entsprechend stöchiometri scher Mengen des Alkylierungsmittels oder durch geeignete Steue rung der Reaktionsbedingungen. Nur wenn das Polymer auch hydro phile Comonomere enthält, darf die Quaternisierung zu höheren Um sätzen (theoretisch bis 100%) erfolgen.

Erfindungsgemäße Polymere können auch synthetisiert werden, indem das monomere VI(-Derivat) zunächst mit dem beschriebenen Alkylie rungsmittel RX umgesetzt und das so erhaltene Imidazoliumsalz an schließend polymerisiert wird. Falls das Imidazoliumsalz hydro phob ist, werden hier VI, 1-C_1-2-Alkyl-3-vinylimidazoliumsalze, N-Vinylpyrrolidon oder Hydroxyethyl(meth)acrylat als hydrophile Comonomere bevorzugt.

Die auf einem der genannten Wege erhaltenen Ionenaustauscher kön nen durch Waschen oder Digerieren mit einer wäßrigen Salzlösung in die gewünschte Anionenform überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Polymere eignen sich zur selektiven Auf nahme von organischen Anionen mit Molekulargewichten von über 100, vorzugsweise über 200 Dalton. Typische Beispiele sind Anio nen der Huminsäuren, von Farbstoffen wie Eosin, Methylorange oder Basilenbraun, anionischen Tensiden, Gallensäuren und deren Konju gaten, Bilirubin und zahlreichen anionischen Proteinen und deren Konjugaten. Diese und andere Anionen liegen in wechselnden, oft nur geringen Anteilen in Abwässern, Produktionswässern, Körper flüssigkeiten oder sonstigen Lösungen vor, aus denen sie mit den vorliegenden Polymeren sehr effizient isoliert oder selektiv ent fernt werden können. Bei Bedarf können die Anionenaustauscher durch Waschen mit einer geeigneten Salzlösung regeneriert werden. Derartige Polymere finden in vielen Prozessen, beispielsweise in der Lebensmittel-, Textil- und Waschmittelindustrie oder in der Abwasserbehandlung, Verwendung.

Eine besonders bevorzugte Verwendung finden die erfindungsgemäßen Polymere als Cholesterinverminderungsmittel. Sie können dabei mit pharmazeutisch oder lebensmittelrechtlich zulässigen Hilfsstoffen in günstig zu verabreichende Formen überführt werden. In einer pharmazeutischen Zusammensetzung wird man das Polymer meist in Dosen von 1-10 g, besser 1-5 g etwa 1-4mal pro Tag verab reichen. HMGCoA-Reductase-Inhibitoren können parallel gegeben werden. Günstig zu verabreichende Formen sind beispielsweise Ta bletten, Pulver, Granulate und Kapseln. Besonders bevorzugt sind zylindrische Mikrotabletten mit 1 bis 3, insbesondere 1,5 bis 2,5 mm Durchmesser und etwa gleicher Höhe. Die Polymere können auch in Getränken suspendiert werden. Geeignete Hilfsstoffe zur Bereitung der genannten festen Formen sind beispielsweise Träger stoffe wie Lactose, Glucose, kristalline Cellulose, Mannitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Zucker, Bindemittel wie Hydroxy propylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcel lulose, Polyvinylalkohol, Gelatine und Gummiarabikum, Feuchthal temittel wie Glycerin und Ethylenglykol, Gleit- oder Formtrenn mittel wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, außerdem bei spielsweise Netzmittel, Farbstoffe und geschmacksverbessernde Stoffe wie Sucrose, Fructose, Zucker, Kakao, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Aromastoffe. Gegebenenfalls erfordern die Hilfsstoffe den Zusatz von Konservierungsmitteln. Der Wirk stoff-(Polymer)gehalt liegt im Bereich von 20 bis 100 Gew.-%.

Vergleichsbeispiel 1

10 g eines gemahlenen, nach DE-OS 32 09 224 (ohne Starter) darge stellten Popcornpolymerisats aus 100 g VI und 2 g DVEH wurden in 150 g Ethanol bei 40°C mit 30 g Dimethylsulfat unter Rühren 3 Stunden lang behandelt. Dann wurde mit 25% wäßrigem Ammoniak auf pH = 9 eingestellt und 1 h auf 60°C erwärmt. Das Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 200 ml einer 10%igen NaCl- Lösung gerührt. Dieser Prozeß wurde zweimal wiederholt. Das Pro dukt wurde isoliert und mit Wasser gewaschen, bis das ablaufende Waschwasser praktisch keine Chloridionen mehr enthielt. Eine Ana lyse des Cl-Gehaltes der Probe nach dem Trocknen im Vakuumtroc kenschrank ergab, daß 87% der Imidazol-Gruppen des Polymers qua ternisiert worden waren.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Polymer wurde nach EP 162 388, Beispiel I dargestellt.

Vergleichsbeispiel 3

In einem 2 l Planschliffkolben wurde zu 600 g Cyclohexan eine Lö sung von 100 g VI und 10 g DVEH in 100 g Wasser unter Rühren ge geben. Nach Erwärmen auf ca. 75°C wurden 1,5 g 2,2′-Azobis(amidi nopropan)dihydrochlorid in 10 ml Wasser zugetropft und das System 4 h unter Rückfluß gerührt. Das Wasser wurde dann azeotrop abde stilliert und das Produkt wie in Beispiel 1 isoliert. 10 g des auf < 250 µm vermahlenen Produkts in 70 g Ethanol wurden mit 28 g 1-Bromoctan versetzt und 10 h im Autoklaven bei 130°C umgesetzt. Das Produkt wurde über einen Filter isoliert, mit Ethanol, dann viermal mit conc. NaCl-Lösung und schließlich mit Wasser ge waschen, bis im ablaufenden Waschwasser keine Chloridionen mehr nachweisbar waren. Nach Trocknung im Vacuumtrockenschrank ergab eine Analyse, daß 92% der Imidazol-Gruppen des Polymers quater nisiert worden waren.

Vergleichsbeispiel 4

10 g des noch nicht quaternisierten Polymeren aus Vergleichsbei spiel 3 wurden in 70 ml 80%igem Ethanol (20% Wasser) mit 20 g 1-Chloroctan 20 h bei schwachem Rückfluß gerührt. Das Pulver wurde dann über einen Filter abgesaugt, mehrfach mit Ethanol ge waschen und im Vacuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Eine Ana lyse des Cl-Gehaltes der Probe ergab, daß 10% der Imidazol-Grup pen des Polymers quaternisiert worden waren.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 200 g Natriumsulfat in 1100 g Wasser wurde unter Rühren eine Lösung von 150 g VI und 10 g DVEH in 400 g Es sigsäureethylester gegeben. Die Mischung wurde 30 min mit Stick stoff begast und anschließend auf ca. 70°C aufgeheizt. Während 2 h tropfte man 2 g Azobis(isobutyronitril) in 50 ml Ethylacetat zu. Danach wurde bei 70°C weitere 2 h gerührt. Das Produkt wurde ab filtriert, viermal mit Wasser gewaschen und im Vacuumtrocken schrank bei 50°C getrocknet (Ausbeute: 156 g Polymer). 10 g des auf <250 µm vermahlenen Polymerpulvers wurden in 70 g Ethanol mit 23 g 1-Chloroctan versetzt und 24 h bei schwachem Rückfluß ge rührt. Das Pulver wurde dann über einen Filter abgesaugt, mehr fach mit Ethanol gewaschen und im Vacuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Eine Analyse des Cl-Gehaltes der Probe ergab, daß 17% der Imidazol-Gruppen des Polymers quaternisiert worden wa ren.

Beispiel 2

100 g VI, 33 g N-Vinylpyrrolidon und 10 g DVEH wurden in 400 g Essigester gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g t-Butylperpivalat wurde bis zum leichten Rückfluß erwärmt und das System 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 isoliert (135 g). Zu 10 g des Produkts wurden 31 g 1-Bromoctan in 70 ml Ethanol gegeben. Nach 24 h bei gelindem Rückfluß wurde das Pro dukt wie unter Vergleichsbeispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Die Analyse ergab einen Quaternisierungsgrad von 83%.

Beispiel 3

20 g VI, 1,2 g DVEH und 0,2 g Azobis(isobutyronitril) wurden in 80 g N,N-Dimethylacetamid gelöst, 10 min mit Stickstoff begast und unter Rühren auf 85°C aufgeheizt. Nach 5 h wurden 47 g 1-Chlo roctan in das Reaktionsgefäß gegeben und die Temperatur für 16 h auf 100°C gesteigert. Das Produkt wurde vom Lösungsmittel abzen trifugiert, dreimal mit Wasser gewaschen und im Vacuumschrank ge trocknet. Die Analyse ergab einen Quaternisierungsgrad von 41%.

Beispiele 4-8

In Analogie zum Beispiel 1 wurden die Polymere der Beispiele 4 bis 9 (Tabelle 1) dargestellt (DVEH = Divinylethylenharnstoff; MASAE = Methacrylsäureallylester; HEMA = Hydroxyethylmethacrylat; QG = Quaternisierungsgrad; Gew.-% jeweils bezogen auf den VI-Ge halt).

Tabelle 1

Beispiel 10

Zu einer Vorlage von 0,5 g eines Copolymerisats aus Maleinsäure und Styrol molar 1 : 1 als Schutzkolloid in 600 g Cyclohexan wurden bei 72°C eine Lösung aus 90 g 1-Dodecyl-3-vinyl-imidazoliumchlo rid, 14 g 1-Methyl-3-vinyl-imidazoliumchlorid, 2 g Divinylethy lenharnstoff und 0,4 g 2,2′-Azobis(amidinopropan)dihydrochlorid in 90 ml 40% aq. Ethanol binnen 30 min zudosiert. Nach ca. 4 h wurde die hydrophile Phase azeotrop abdestilliert und das Polymer anschließend durch Filtration isoliert. Nach dem Trocknen im Va kuumtrockenschrank verblieben 102 g körnigen Produkts.

Beispiel 11

Auf dem Beispiel 10 analoge Weise wurde ein Polymerisat aus 58 g 1-Hexadecyl-3-vinyl-imidazoliumchlorid, 23,5 g 1-Methyl-3-vinyl imidazoliumchlorid und 1,5 g Divinylethylenharnstoff erhalten.

Beispiel 12

Eine Mischung aus 80 g 1-Octyl-3-vinyl-imidazoliumchlorid, 20 g VI und 3 g Divinylethylenharnstoff wurde in 600 ml Essigsäuree thylester bei 80°C gelöst. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 1,5 g t-Butylperpivalat in 100 ml Essigsäureethylester wäh rend 3 h zudosiert. Nach weiteren 3 h bei 80°C wurde die Mischung abgekühlt und das erhaltene Polymerpulver über eine Fritte iso liert. Nach dem Trocknen verblieben 94 g Polymer.

Adsorptionsvermögen für Natriumcholat

Das Adsorptionsvermögen verschiedener Polymerproben für Natrium cholat wurde in einer 20 mM Morpholino-N-propansulfonat-/130 mM Natriumchloridlösung mit einem Cholsäuregehalt von 0,3 g/l bei pH = 7,2 bestimmt. Von dieser Lösung wurden 225 ml mit 100 mg Po lymer 1 h bei 37°C inkubiert. Die überstehende Lösung wurde nach der Methode von Mosbach, Arch. Biochem. Biophys. 51, S. 402 ff (1954), auf ihren Gehalt an Cholat untersucht. Tab. 2 zeigt die Ergebnisse:

Anteil (%, bezogen auf das vorgelegte Gesamt-Cholat) des gebundenen Natriumcholats
Cholestyramin
31
Vergleichsbeispiel 1	12
Vergleichsbeispiel 2	28
Vergleichsbeispiel 3	37
Vergleichsbeispiel 4	27
Vergleichsbeispiel 5	24
Beispiel 1	47
Beispiel 2	66
Beispiel 3	54
Beispiel 4	59
Beispiel 5	52
Beispiel 6	56
Beispiel 7	44
Beispiel 8	47
Beispiel 10	68
Beispiel 11	62

Tabelle 2 belegt, daß die erfindungsgemäßen Polymere sehr wir kungsvoll und selektiv Gallensäuren aufnehmen und daher als Cho lesterinverminderungsmittel geeignet sind. Die Beispiele 1, 3 und 4 und die Vergleichsbeispiele 3 und 4 zeigen, daß eine hydropho bierende Quaternisierung (R enthält < 5 C-Atome) vernetzter Viny limidazol-Harze ohne echt wasserlösliche Comonomere zu mindestens etwa 15%, maximal aber ca. 85% erfolgen muß, um Harze mit einer besonderen Selektivität für Cholatanionen zu erhalten. Beispiel 7 und Vergleichsbeispiel 5 lehren, daß VI-Copolymere mit höheren Quaternisierungsgraden (mit R < 5 C-Atome) selektives Adsorpti onsvermögen nur besitzen, falls hydrophile Comonomere einpolyme risiert sind.

Adsorptionsvermögen für Bilirubin

Das Adsorptionsvermögen verschiedener Polymerproben für Bilirubin wurde nach der in Reactive Polymers 14, S. 49-61 (1991) gegebenen Versuchsvorschrift getestet. Dazu wurden 10 mg Polymer in 100 ml einer Bilirubin-Lösung (10 mg/dl; in 0,05 M Phosphatpuffer mit pH = 7,8) 24 h bei 4°C im Dunkeln gerührt und nach Abdekantieren des Harzes der Bilirubingehalt der überstehenden Lösung gemessen. Die Bewertung erfolgt im Vergleich zu Cholestyramin (Tab. 3).

Bilirubin-Adsorptionsvermögen erfindungsgemäßer Polymerer relativ zu Cholestyramin (=100%)
Cholestyramin
100
Vergleichsbeispiel 1	64
Vergleichsbeispiel 3	87
Beispiel 2	142
Beispiel 5	125
Beispiel 9	131

Tabelle 3 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Polymere zur Adsorp tion von Bilirubin besonders geeignet sind und z. B. in der Blut wäsche eingesetzt werden können.

Adsorptionsvermögen für Eosin G

Das Adsorptionsvermögen verschiedener Polymerproben für Eosin wurde getestet, indem 100 mg der Probe in 25 ml einer Eosinlösung 1 h gerührt wurden und die Extinktion der filtrierten Lösung an schließend bei 516 nm photometrisch bestimmt wurde. Die Eosinlö sung enthielt 2 g/l Eosin G in einer Lösung, die 0,1 M an NaCl und 0,02 M an einem Phosphatpuffer mit pH = 7,2 war.

Extinktion der Eosinlösung nach Adsorptionsversuch
Vergleichsbeispiel 1
0,856
Beispiel 1	0,528
Beispiel 2	0,460
Beispiel 8	0,348
Beispiel 9	0,024
Beispiel 12	0,103

Tabelle 4 zeigt die Eignung der erfindungsgemäßen Polymere zur Adsorption von Farbstoffmolekülen wie Eosin G.

Adsorption von Basilen-Braun

Das Adsorptionsvermögen verschiedener Polymerproben für Basilen- Braun wurde getestet, indem 100 mg der Probe in 100 ml einer Farbstofflösung 8 h gerührt wurden und die Extinktion der fil trierten Lösung anschließend bei 460 nm photometrisch bestimmt wurde. Durch Vergleich mit der Extinktion der unbehandelten Farb stofflösung wurde die adsorbierte Menge des Farbstoffes ermit telt. Die Farbstofflösung enthielt 400 mg/l Basilen-Braun in ei ner Lösung, die 0,26 M an NaCl und 0,02 M an einem Morpholino- N-propansulfonat-puffer mit pH = 7,2 war.

Adsorbierte Farbstoffmenge in %
Vergleichsbeispiel 3
5
Beispiel 3	48
Beispiel 5	99
Beispiel 7	81
Beispiel 9	60
Beispiel 12	83

Tabelle 5 belegt die Eignung der erfindungsgemäßen Polymere zur Adsorption von Farbstoffmolekülen wie Basilen-Braun.

Adsorption von Tannin

Zu 100 ml einer Lösung, die auf einen Gehalt von 130 mM an NaCl, 20 mM an N-Morpholinopropansulfonat, 100 mg/L Tannin und pH = 7,20 eingestellt war, wurden 100 mg des zu testenden Harzes gegeben und 1 Std. mit einem Magnetrührer gerührt. Die Lösung wurde dann über eine Fritte filtriert, ein Aliquot auf das Fünf fache seines Volumens mit Wasser verdünnt und die Extinktion bei 273 nm gegen Wasser photometrisch vermessen. Durch Vergleich mit dem Extinktionswert der Tanninlösung wird der Anteil des gebunde nen Tannins bestimmt. Die Daten der Tabelle 6 zeigen die Eignung der erfindungsgemäßen Polymere zur Adsorption von Tannin.

Anteil (%) des gebundenen Tannins
Vergleichsbeispiel 1
51
Beispiel 1	92
Beispiel 2	88
Beispiel 7	76
Beispiel 9	98
Beispiel 10	84

Claims

1. Vernetztes Polymerisat, das mindestens ein N-Vinylimidazoli umsalz der allgemeinen Formel I mit
R = C₁-C₂₂-Alkyl, Benzyl oder 2-Phenyl-ethyl, wobei der je weilige Phenylkern durch 1 bis 3 Methylgruppen substi tuiert sein kann,
R¹ = Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Phenyl und
X = ein Anion
einpolymerisiert enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens 5 Gew.-% mindestens eines hydrophilen und minde stens 1 Gew.-% mindestens eines hydrophoben Monomeren einpo lymerisiert enthält.

2. Vernetztes Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß es mindestens 8 Gew.-% mindestens eines hydrophilen und mindestens 10 Gew.-% mindestens eines hydrophoben Monome ren einpolymerisiert enthält.

3. Vernetztes Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß a) das hydrophile und b) das hydrophobe Monomer aus folgenden Gruppen gewählt sind:

a) Imidazoliumsalz der Formel I mit R = Methyl oder Ethyl, N-Vinylimidazol, N-Vinylpyrrolidon, Hydroxy ethyl(meth)acrylat, N-Vinylcaprolactam und
b) Imidazoliumsalz der Formel I mit R = C₆-C₂₂-Alkyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl, die am Phenylring durch 1 bis 3 Me thylgruppen substituiert sein können, Alkyl(meth)acrylat mit 6 bis 22 C-Atomen im Alkylrest, Styrol, Alkylcarbon säurevinylester mit 1 bis 30 C-Atomen im Alkylrest, N-Al kylacrylamid und N,N-Dialkylacrylamid mit 4 bis 30 C-Ato men im Alkylrest.

4. Vernetztes Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß das vernetzte Polymerisat folgende Zusammensetzung hat: 10-93 Gew.-% Imidazoliumsalz der Formel I
5-93 Gew.-% eines hydrophilen Comonomeren
1-93 Gew.-% eines hydrophoben Comonomeren
1-15 Gew.-% eines Vernetzers,wobei das Imidazoliumsalz je nach seiner hydrophilen oder hy drophoben Natur das hydrophile oder das hydrophobe Comonomer ersetzen kann.

5. Vernetztes Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß es folgende Zusammensetzung hat: 20-93 Gew.-% I mit einem Rest R, der mindestens 6 C-Atome enthält,
5-78 Gew.-% N-Vinylimidazol
2- 8 Gew.-% Vernetzer.

6. Vernetztes Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß es folgende Zusammensetzung hat: 20-85 Gew.-% I mit einem Rest R, der mindestens 6 C-Atome enthält,
1-42 Gew.-% N-Vinylimidazol
10-50 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon
2-8 Gew.-% Vernetzer,wobei die Summe an Vinylimidazol plus Vinylpyrrolidon maximal 78 Gew.-% beträgt.

7. Vernetztes Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß es folgende Zusammensetzung hat: 30-84 Gew.-% I mit einem Rest R, der mindestens 6 C-Atome enthält und mit X = Cl
7-78 Gew.-% N-Vinylimidazol
5-20 Gew.-% Alkyl(meth)acrylat mit 12 bis 20 C-Atomen im Alkylrest
2-8 Gew.-% Vernetzer.

8. Cholesterinverminderungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Polymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff enthält.

9. Cholesterinverminderungsmittel nach Anspruch 8, dadurch ge kennzeichnet, daß es in Form von zylindrischen Mikrotabletten mit 1 bis 3 mm Durchmesser und etwa gleicher Höhe vorliegt.

10. Verfahren zur selektiven Adsorption von organischen Anionen mit Molekulargewichten über 100 mit Hilfe von vernetzten Po lymerisaten gemäß Anspruch 1-7 als Wirkstoff oder mit Hilfe eines Cholesterinverminderungsmittels gemäß Anspruch 8 oder 9.