DE4241917A1 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von
Cephamen, welche nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung
von β-Lactam-Antibiotika sind.
Es ist bekannt, daß Penicillinsulfoxid Cepheme und
Exomethylencephame in einer sehr kleinen Menge bei Erwärmung
in Gegenwart von Säurekatalysatoren ergibt (Chemistry and
Biology of β-Lactam Antibiotics, Bd. I, Morin-Gorman
Herausgeber, 1982, Seiten 93-95). Viel Arbeit ist getan
wurden, um den Anteil von Exomethylencephamen zu steigern,
indem man die Schutzgruppe in der 4-Position ändert
(Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Bd. 1, Morin
and Gorman, Herausgeber, Academic Press, Seite 96, 1982). Es
gibt andere Verfahren zur Synthese dieser wertvollen
Produkte, doch sie erfordern alle mindestens eine zweistufige
Synthese.
Es besteht immer noch die Notwendigkeit für eine kurze
Synthese, die in einem Schritt Penamsulfoxide in wertvolle
Exomethylencephame umwandeln kann. Wir möchten nun eine neue
Ringerweiterung offenbaren, welche prinzipiell
Exomethylencephame liefert, die die Umwandlung von
Penamsulfoxiden in Exomethylencephame in einem einzigen
Schritt beinhaltet.
Das Verfahren hat viele Vorteile, einschließlich des
Vorteils, daß es ausgehend vom billigen Penam-Kern, in einem
Schritt zur Herstellung von wertvollen Verbindungen, welche
Schlüssel-Zwischenprodukte zur Herstellung von vielen
nützlichen β-Lactam-Antibiotika sind (Chemistry and Biology
of β-Lactam Antibiotics, Bd. 1, Morin and Gorman Herausgeber,
Academic Press, Seite 94, 1982), führt. Demgemäß stellt die
vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, welches die
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder eine organische Gruppe sind, mit einem Radikalinitiator
in Anwesenheit von molekularem Sauerstoff, typischerweise
reinem Sauerstoff oder Luft, umfaßt, wodurch eine Verbindung
der Formel (I) entsteht:
worin R1 und R2 wie oben definiert sind.
Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten
Lösungsmittel mit bis zu 10 Äquivalenten, vorzugsweise von
0,1 bis 3 Äquivalenten, des Radikalinitiators ausgeführt. Die
Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, beträgt
geeigneterweise 0 bis 200°C, typischerweise liegt sie bei der
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit
reicht von 1 Stunde bis zu einigen Tagen, vorzugsweise
einige Stunden, z. B. von 2 bis 10 Stunden, wie etwa von 2 bis
6 Stunden.
Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, von
denen man weiß, daß sie unter den Reaktionsbedingungen inert
sind, wie etwa aromatische oder aliphatische Lösungsmittel.
Bevorzugte Lösungsmittel schließen Benzol, Toluol und Xylole
ein.
Der Radikalinitiator kann geeigneterweise ausgewählt werden
aus Azobisisobutyronitril (AIBN), Benzoylperoxid,
t-Butylhydroperoxid, Di-t-butylperoxid. Bevorzugte
Verbindungen sind AIBN und Benzoylperoxid.
Die organischen Reste, die R1 darstellen kann, schließen eine
lineare oder verzeigte C1-C4-Alkanoylgruppe ein, eine
wahlweise substituierte Benzoylgruppe, eine lineare oder
verzweigte C8-C12-Phenylalkanoylgruppe, eine lineare oder
verzweigte C8-C12-Phenoxyalkanoylgruppe, eine
Phthalimidogruppe, eine lineare oder verzweigte C6-C10-
Thienylalkanoylgruppe und einen linearen oder verzweigten C4-C8
(1,3,4-Thiadiazolyl)thioalkanoylrest; die organischen
Reste, die R2 darstellen kann, schließen eine Carboxy-
Schutzgruppe ein, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem
C1-C4-Alkyl, einer Trihaloalkylgruppe, einer wahlweise
substituierten Benzylgruppe, einer C1-C4-Trialkylsilylgruppe,
einer wahlweise substituierten Diphenylmethylgruppe oder
einer C2-C5-Alkenylgruppe.
Wenn R1 eine wahlweise substituierte Benzoylgruppe ist, ist
der Phenylring wahlweise substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus: (i) C1-C4-linearen
oder verzweigten Alkylgruppen, (ii) NO2, (iii) C1-C4-linearen
oder verzweigten Alkoxygruppen, oder (iv) einem Halogenatom.
Wenn R2 eine wahlweise substituierte Benzylgruppe ist, wird
der Phenylring wahlweise durch einen oder mehrere
Substituenten substituiert, ausgewählt aus: (i)
C1-C4-linearen oder verzweigten Alkylgruppen, (ii) NO2, (iii)
C1-C4-linearen oder verzweigten Alkoxygruppen oder (iv) einem
Halogenatom.
Wenn R2 eine wahlweise substituierte Diphenylmethylgruppe
ist, kann jeder Phenylring unabhängig substituiert sein durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus: (i) C1-C4-
linearen oder verzweigten Alkylgruppen, (ii) NO2, (iii)
C1-C4-linearen oder verzweigten Alkoxylgruppen oder (iv)
einem Halogenatom.
Bevorzugte Gruppen, welche R1 darstellen kann, schließen
wahlweise substituiertes Benzoyl ein, vorzugsweise eine
Benzoylgruppe; eine lineare oder verzweigte C8-C12-
Phenylalkanoylgruppe und bevorzugt eine Phenylacetylgruppe;
eine lineare oder verzweigte C8-C12-Phenoxyalkanoylgruppe und
bevorzugt eine Phenoxyacetylgruppe; eine lineare oder
verzweigte C6-C10 Thienylalkanoylgruppe, und bevorzugt eine
Thienylacetylgruppe; eine C1-C4-Alkanoylgruppe. Bevorzugt
wird R2 ausgewählt aus einem linearen oder verzweigten C1-C4-
Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder t-Butyl; einer
Benzhydrylgruppe, einer Trihaloalkylgruppe, vorzugsweise
2,2,2-Trichlorethyl. Unter den Benzylgruppen sind Benzyl,
p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzylgruppen bevorzugt. Eine
Trialkylsilylgruppe bedeutet vorzugsweise eine
Trimethylsilylgruppe oder eine t-Butyldimethylsilylgruppe.
Unter den wahlweise substituierten Benzhydrylgruppen ist die
Benzhydrylgruppe bevorzugt.
Die Ausgangsmaterialien von Formel (II) sind bekannt oder
können durch bekannte Methoden hergestellt werden.
Die Trennung der erhaltenen Cephame der Formel (I) kann,
falls gewünscht, durch bekannte Methoden ausgeführt werden
(z. B. durch Oxidation zu Sulfoxiden).
Eine Verbindung der Formel (I) kann in einem Folgeschritt in
ein β-Lactam-Antibiotikum umgewandelt werden.
Das so hergestellte
β-Lactam-Antibiotikum kann mit einem
pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel
formuliert werden, wodurch sich eine pharmazeutische
Zusammensetzung ergibt. Die Zusammensetzung kann geeignet
sein für orale, äußerliche oder parenterale Verabreichung an
einen Menschen oder ein Tier.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung
weiter.
Zu einer Lösung von 5 g Methyl-7-phenoxyacetamido-penam-3-
carboxylat-1-oxid in 600 ml Toluol wurden 1,60 g AIBN
gegeben. Die Reaktion wurde in Gegenwart von O2 sechs Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wurden weitere
1,6 g AIBN portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde im Vakuum eingedampft und die Produkte durch
Säulenchromatographie isoliert, wobei mit Ethylacetat/Hexan-
Mischungen eluiert wurde. Erhalten wurden 0,97 g Methyl-7-β-
phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,18 und 3,68 (2H, zwei d, J=14 Hz), 3,75 (3H, s), 4,52 (2H, s), 5,11 (1H, s), 5,23 (1H, br s), 5,25 (1H, s), 5,43 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,73 (1H, dd, J=4,5 und 9,5 Hz), 6,85-7,40 (6H, m).
Masse (FD, m/e): 362 (M)
NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,18 und 3,68 (2H, zwei d, J=14 Hz), 3,75 (3H, s), 4,52 (2H, s), 5,11 (1H, s), 5,23 (1H, br s), 5,25 (1H, s), 5,43 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,73 (1H, dd, J=4,5 und 9,5 Hz), 6,85-7,40 (6H, m).
Masse (FD, m/e): 362 (M)
Analog zum oben beschriebenen Beispiel wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
Benzyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
Benzyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
Die Reaktion wurde wie in obigem Beispiel ausgeführt, mit der
Ausnahme, daß Xylol als Lösungsmittel verwendet wurde. Nach 1
Stunde wurde die Reaktion wie in Beispiel 1 aufgearbeitet,
was analoge Ergebnisse ergab.
Analog zum oben beschriebenen Beispiel wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
p-Methoxybenzyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
p-Methoxybenzyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
p-Methoxybenzyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
p-Methoxybenzyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 ausgeführt, doch ein
Luftstrom wurde anstelle von Sauerstoff verwendet. Das
Produkt des Beispiels 1 wurde in analoger Ausbeute isoliert.
Analog zum oben beschriebenen Beispiel wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
t-Butyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
t-Butyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
t-Butyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
t-Butyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat.
Zu einer Lösung von 0,5 g des Ausgangsprodukts in Beispiel 1
in 60 ml Toluol unter Rückfluß wurde eine Lösung von 0,32 g
AIBN in 20 ml Toluol während eines Zeitraums von 24 Stunden
zugetropft. Nach Aufarbeitung wie gewöhnlich wurde das
gewünschte Produkt in 30%iger Ausbeute isoliert.
Analog zu den oben beschriebenen Beispielen wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
2,2,2-Trichlorethyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
2,2,2-Trichlorethyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
2,2,2-Trichlorethyl-7β-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
2,2,2-Trichlorethyl-7β-phenylacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellen,
welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einem
Radikalinitiator in Gegenwart von molekularem Sauerstoff
umfaßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder
eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkanoylgruppe, eine
wahlweise substituierte Benzoylgruppe, eine lineare oder
verzweigte C8-C12 Phenoxyalkanoylgruppe, eine
Phthalimidogruppe oder ein linearer oder verzweigter
C4-C8-(1,3,4-Thiadiazolyl)thioalkanoylrest ist; und R2
Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist,
ausgewählt aus einer linearen oder verzweigten C1-C4-
Alkylgruppe, einer Trihaloalkylgruppe, einer wahlweise
substituierten Benzylgruppe, einer C1-C4-
Trialkylsilylgruppe, einer wahlweise substituierten
Diphenylmethylgruppe und einer C2-C5-Alkenylgruppe.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Reaktion mit
bis zu 10 Äquivalenten Radikalinitiator ausgeführt wird.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C
ausgeführt wird.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, das
unter den Reaktionsbedingungen inert ist, ausgeführt
wird.
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels 2 bis 10 Stunden ausgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, worin das
Lösungsmittel ausgewählt ist aus Benzol, Toluol und
Xylol.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die Reaktion mit 0,1 bis 3 Äquivalenten Radikalinitiator
ausgeführt wird.
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der Radikalinitiator ausgewählt ist aus
Azobisisobutyronitril (AIBN), Benzoylperoxid,
t-Butylhydroperoxid und Di-t-butylperoxid.
10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
welches in Gegenwart von reinem Sauerstoff oder Luft
ausgeführt wird.
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