DE2735832A1

DE2735832A1 - Schwefelanaloge von penicillinen und cephalosporinen

Info

Publication number: DE2735832A1
Application number: DE19772735832
Authority: DE
Inventors: Thomas J Commons; Young Sek Lo; John C Prof Sheehan
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1976-08-09
Filing date: 1977-08-09
Publication date: 1978-02-16
Also published as: FR2361400B1; DE2735832B2; FR2408611B1; DE2735832C3; FR2408611A1; FR2361400A1; JPS5340795A; GB1583575A; US4093625A; CA1111022A

Description

«pl-lng E. Prinz	Patentanwälte Dlpt.-Ch*m. Dr. Q. Hauser	Opt-mg. Q. Leiser	INSTITUTE OF TECHNOLOGY	^f V.St.A.	2735832
	Ernbrg«r»tr···· 19		77 Massachusetts Avenue
	8 München 60		Cambridge. Massachusetts 02139 /
		9.	Unser Zeichen)	August 1977
MASSACHUSETTS	: M 1402

Schwefelanaloge von Penicillinen und Cephalosporinen

Die Erfindung betrifft Derivate von Penicillinen und Cephalosporinen und insbesondere Schwefelanaloge von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure sowie biologisch aktive Derivate derselben.

In der US-Patentschrift 3 159 617 ist die erste technische Synthese von ee-Aminopeniclllansäure und darauf basierenden Penicillinderivaten beschrieben. Eine große Vielzahl von Derivaten der 60-Aminopeniclllansäure können durch Einführung verschiedener Gruppen in die Aminogruppe der Säure gebildet werden. So wurden Acylgruppen, Isocyanate» Isothiocyanate, Halogenverbindungen, Methylisoharnstoffe, Äthylenoxid, Xthylenimin und dergleichen in die Aminogruppe der ee-Aminopenicillansäure unter Bildung sowohl biologisch aktiver als auch biologisch inaktiver Derivate eingeführt.

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Dr.Ha/Ma

Viele Derivate der oß-Aminopenicillansäure, insbesondere die durch Acylierung erhaltenen, wurden zu brauchbaren Arzneimitteln. Beispielsweise wurde das Wirkungsspektrum von Ampicillin und Carbenicillin so erweitert, daß sie gegen bestimmte Gram-negative Organismen verwendet werden können, während Methicillin eine gute Wirkung gegen bestimmte resistente Staphylokokken zeigt.

In dem Bemühen, neue biologisch aktive Derivate von 60-Aminopenicillansäure zu finden, versuchte man, die Elternverbindungen durch unzählige Methoden, zusätzlich zu der blossen Einführung funktioneller Gruppen in die Aminogruppe, zu modifizieren. So wurde, angeregt durch die Aufklärung der Struktur der Cephalosporine, versucht, die Thiazolidinhälfte von 6ß-Aminopenicillansäure zu modifizieren. Diese Umwandlung ist besonders geeignet, da Cephalosporine nicht leicht in der Natur zugänglich sind. Viel Anstrengung wurde daher auf die Untersuchung möglicher Umwandlungen des Thiazolidinrings zu dem Dihydrothiazinring ohne gleichzeitige Veränderung der chemisch empfindlichen ß-Lactamhälfte konzentriert. Diese Bemühungen wurden von D.H.R. Barton und T.G. Sarnmes, Proc. R. Soc. Lond. B, 179 345 (1971)» beschrieben.

Andere Versuche betrafen die Modifizierung von 6ß-Aminopenicillansäure durch Reaktion der ß-Lactamhälfte; diese Versuche waren jedoch verhältnismäßig selten und trafen sich alle bei einer Variierung der Substituenten oder der Stereochemie des C-6-Kohlenstoffe in dem Penamsystem. Hauptsächlich wurden vier Arten von modifizierenden Reaktionen beschrieben, nämlich die Acylierung, Epimerlsierung, Alkylierung und Diazotierung.

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Ein erfolgreiches Beispiel für die Epimerisierungsreaktion wird von G.E. Gutowski, Tet.Lett., (1970), 1770 und 1863, berichtet. Dieses Penicillin mit dem epimerisierten C-6-Substituenten zeigt Jedoch keinerlei biologische Wirkung. Bezüglich der Alkylierung in der C-6-Steilung richteten sich die meisten Versuche auf die Einführung einer a-Methylgruppe in die C-6-Stellung, da aufgrund früherer Voraussagen die Einführung einer a-Methylgruppe die antlbiotische Wirkung fördern könnte. Ferner wurden sowohl die direkte als auch die indirekte α-Hydroxylalkylierung des Penicillinkerns am C-6 mit Benzaldehyd und Formaldehyd von R. Rlner und P. Zeller, HeIy, Chim., Acta 51, 1905 (1968), beschrieben. Diese Derivate und andere a-alkylierte Derivate zeigen eine gewisse biologische Aktivität, sie sind jedoch beide wesentlich weniger wirkungsvoll als das bekannte Penicillin G.

Die Deaminierung von 6e-Aminopenicillansäure mittels Natriumnitrit in Mineralsäure ist von einer Inversion am C-6 begleitet, was zur Folge hat, daß die C-5- und C-6-Protonen in dem Produkt trans-orientiert sind.

Wenn überdies die Reaktion in Anwesenheit einer Halogen-■äure abläuft, erhält man das 6a-Halogenprodukt. Die Deaminierung von 6ß-Aminopenicillaneäure durch Natriumnitrit mit Oxisäuren wird von T. Haueer und H.P. Sigg, HeIv. Chim. Acta, 50, 1327 (1967) berichtet. Mit solchen Oxisäuren wird 6a-Hydroxypenlclllansäure als der Benzylester Isoliert. Die rasche Umwandlung ergibt das α-Sauerstoffanaloge von Penicillin V, nämlich 6a-Phenoxyacetoxypenicillansäure. Auch dieser Stoff zeigt keine biologische Aktivität.

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Ähnliche chemische Umwandlungen und Ableitungen in der Cephalosporin-Antibiotika-Reihe sind zum Teil von R.B. Morin und B.G. Jackson, TOiemisrnus von Cephalosporin-Antibiotica", Fortschritt in der Chemie organischer Naturstoffe XXVIII» Wein, Springer-Verlag (1970), beschrieben.

Ferner wurden zwei neue Reihen dieser Penicilline und Cephalosporine kürzlich in den DOS 24 16 492, 25 34 und 26 43 085 beschrieben. Diese Reihen, nämlich die Kohlenstoff- und Sauerstoffanaloge von Penicillinen und Cephalosporinen, sind durch den Ersatz des 60-Stickstoffs des "normalen" Antibiotikums durch Kohlenstoff bzw. Sauerstoff charakterisiert. Diese neuen Analogen und die große Vielzahl von daraus erhältlichen Derivaten sind biologisch aktiv und bilden neue Reihen von Antibiotika.

Der Kürze halber werden in der folgenden Beschreibung die allgemein anerkannten Abkürzungen 6-APA für 66-Amlnopenicillansäure, 6-OPA und 6-CPA für die Sauerstoff- und Kohlenetoffanalogen derselben, 7-ACA für 70-Aminocephalosporansäure und 7-OCA und 7-CCA für die Sauerstoff- und Kohlenstoffanalogen derselben verwendet.

Die vorliegende Erfindung führt zu einem neuen Penicillin- und Cephalosporinstamm und zeigt die Brauchbarkeit derselben als Antibiotika auf; es handelt eich um die Schwefel· analogen von 6-AminopenlcillansHure (6-APA) und 7-AeinocephalosporansHure (7-ACA) sowie deren biologisch aktive Derivate. Die Stoffe können durch eine fotochemische

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Reaktion von Estern von 6-Dlazopeniclllansäure oder 7-Diazocephaloeporaneäure mit durch einen Thiolsubstituenten als funktionelle Gruppe enthaltenden Reaktionsteilnehmern gebildet werden. Eine solche Reaktion ergibt die neue Reihe von antibiotisehen Verbindungen, von denen weitere Derivate durch ahnliche Reaktionen erhaltlich sind, wie sie auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet üblich sind; man erhalt dabei eine große Vielzahl biologisch aktiver Schwefelpenicilline bzw. Schweifelcephalosporine. Außerdem können die Schwefel-Penicillinverbindungen durch Sulfoxidumlagerung des Thiazolidinrings in die biologisch aktiven entsprechenden Schwefelanalogen von 7ß-Aminocephalosporinen (7-ACA) und biologisch aktiven Derivate derselben umgewandelt werden. Die Erfindung umfaßt somit zu 6ß-Aminopenicillinen und 7ß-Aminocephalosporinen_f bei denen das Stickstoffatom in der Seitenkette durch ein Schwefelatom ersetzt wurde, sowie zu verschiedenen Derivaten derselben führende Synthesen, wobei all diese Verbindungen biologisch aktiv sind.

Es folgt die Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform.

Die Verwendung von Estern von 6-Diazopenicillansäure und 7-DiazocephaloBporansaure als Ausgangsstoffe für neue antibakterielle Mittel, insbesondere die Kohlenstoff· und Sauerstoffanalogen von 6-APA und 7-ACA, 6-CPA/6-OPA und 7-CCA/7-OCA, wurde in den genannten DOS 24 16 492, 25 34 926 und 26 43 065, auf die hier Bezug genommen wird, beschrieben.

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Es wurde nun gefunden» daß Ester von 6-Diazopenicillansäure und 7-Diazocephalosporansäure die Penicillin- und Cephalosporinreaktionsteilnehmer bilden können, deren fotochemische Umwandlung in Anwesenheit eines sauren, thiolsubstituierten Reagens den Ersatz des Stickstoffatoms in der 6- bzw. 7-Seitenkette durch ein Schwefelatom bewirkt. Diese dabei erhaltenen Schwefelanalogen von 6-APA und 7-ACA und deren Derivate zeigen gegenüber einer großen Vielzahl von Organismen eine biologische Aktivität. Ferner können viele der gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen, z.B. 6-SPA oder 7-SCA, als Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochaktiver Verbindungen dienen. Die Schwefelanalogen von Penicillansäure selbst können z.B. als primäres Reaktionsmittel für eine Sulfoxidumlagerung des Thiazolidinrings zu den entsprechenden biologisch aktiven Schwefelanalogen von 7-ACA und Derivaten derselben dienen.

Die zu diesen beiden, durch ein Schwefelatom in der 6ß- bzw. 7ß-Stellung gekennzeichneten Antibiotikareihen führende Synthese umfaßt zunächst die Synthese der geeigneten Ester, nämlich von 6-Diazopenicillanat bzw. 7-Diazocephalosporanat. Ein solches Syntheseschema ist von J.C. Sheehan, Y.S. Lo, J. Loliger und CC. Podewell in J. Org. Chem., 39 1444 (1974) beschrieben und umfaßt die Dlazotierung des entsprechenden Penicilline oder Cephalosporins mit Stickstofftetroxid und Behandlung des erhaltenen Nitrosoderivats mit Silicagel oder einer _# Base in einem am Rückfluß gehaltenen organischen Löeungsmittel.

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Die fotochemische Umwandlung des Diazopenicillanats oder Diazocephalosporanats in das entsprechende Schwefelpenicillin oder Schwefelcephalosporin erfolgt durch Bestrahlung einer Lösung dieses Reagens und einer thiolhaltigen Verbindung. Für diese Reaktion brauchbare Ester sind z.B. die der folgenden allgemeinen Formeln:

worin R eine bekannte schützende Gruppe für Säuren ist, z.B. (1) eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe, z.B. Alkyl (vorzugsweise niederes Alkyl wie Methyl, Xthyl, Propyl, tert.-Butyl, βββ-Trichlorttthyl, usw.), Cycloalkyl (z.B. Cyclohexyl), Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl), Aralkyl (z.B. Benzyl, Methylbenzyl, p-Nitrobenzyl, 9-Anthrylmethyl usw.) oder Alkaryl; (2) substituiertes oder unsubstituiertes Phenacyl, z.B. Fhenacyl, p-Methoxyphenacyl, m-Chlorphenacyl; (3) ein Salz, einschließlich ein Alkalimetallsalz, z.B. Natrium- oder Kallumsalze, sowie quaternär· Ammoniumgruppen, z.B. N-Xthylpiperldino und Dicyclohexylamino; oder (k) eine Organosilylgruppe, z.B. Alkylsilyl, wie Trimethylsilyl, Triathylsilyl usw.; beim Diazocephalosporin bedeutet X Wasserstoff oder eine organisch« nukleophile Gruppe, z.B. Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl, Aryloxyl, Alkylamino, Arylamino, elnschlleSlich tert.-

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Amino, wie Pyridinyl (siehe US-Patentschrift 3 218 318, worauf hler Bezug genommen wird), Acyloxy, Carboxyl, Carbonyl, Sulfonyl, Carbamyl, Thiocarboxyl und analoge funktlonelle Gruppen. Geeignete schützende Gruppen (R) sind bekannt und z.B. von J.F. ¥. McOmIe In Protective Groups In Organic Chemistry, (Plenum Press 1973)» insbesondere in Kapitel 7, Seite 183 ff.» "Protection of Carboxyl Groups" von E. Haslam, worauf hier Bezug genommen wird, beschrieben. Vorzugswelse kann die verwendete schützende Gruppe in saurem Medium entfernt werden und macht die Verbindung oberhalb einer Wellenlänge von etwa 280 mm nicht wesentlich fotoreaktiv (mit Ausnahme für die Diazobindung). Am meisten bevorzugt sind derzeit niedere Alkylgruppen insbesondere tert.-Butyl, eine halogenierte niedere Alkylgruppe, insbesondere ßßß-Trichloräthyl, Phenacyl und Trimethylsilyl.

X ist vorzugsweise Wasserstoff oder Acyloxy, z.B. Formyloxy, Acetoxy, Phenylacetoxy, Benzoyloxy, kann jedoch auch einer von vielen anderen Substituenten sein. Verwiesen wird hier auf E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, 13A-180 (Academic Press, 1972).

Die vorstehendegenannten 6-Diazopeniclllanatester oder 7-Diazocephalosporanatester werden unter Bestrahlung mit einem Thiol der allgemeinen Formel R SH unter Bildung von Verbindungen der Formeln:

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umgesetzt» worin R in Jedem Falle eine organische, gegenüber dem Schwefel, an welchen sie gebunden ist, elektrophile Hälfte darstellt. Eine große Vielzahl von Substituenten sind geeignet, einschließlich substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppen, z.B. Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Hexyl usw.; alicyclische Gruppen z.B. Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl; aromatische Gruppen, z.B. Phenyl, Benzyl, Tolyl; Acylgruppen, z.B. Benzoyl, Phenoxyacetyl, Chloracetyl und Bromacetyl; carbocyclische Gruppen; Carbonsäuregruppen; Sulfonsäuregruppen; sowie Amidradlkale.

Obwohl eine große Vielzahl von R -Substituenten gemäß der Erfindung geeignet ist, nimmt man doch an, daß die fotochemische Reaktion unterstützt wird, z.B. schneller abläuft, wenn die R -Gruppe die Acidität des thiolischen Protons erhöht, weshalb solche R -Gruppen bevorzugt sind. Am meisten bevorzugt sind R -Gruppen, welche an den Schwefel über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Geeignete R -Substituenten sind z.B. Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Phenyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, a-Carboxyl-phenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl, Aminocarbamyl, Phenylglycyl, Methylsulf onyl, Benzylsulfonyl, o-Aminophenylsulfonyl, p-Aminobenzylsulfonyl, Carbobenzoxy, a-Carbonaphthoxy, Carbo-(2-thienylmethoxy) und (1-Phenyl-2-formylamino)äthoxycarbonyl.

Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter einer mit einem Pyrexfilter ausgestatteten Quecksilberlampe in Anwesenheit eines Überschusses der Thiolverbindung. Geeignete Lampen, z.B. die Hanovia 450 Watt Mitteldruck-Quecksilberlampe, sind dem

Fachmann bekannt. ___
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Viele auf dem Gebiet der Fotochemie bekannte Lösungsmittel können In wirksamer Welse für die Umwandlung verwendet werden. Grundsätzlich 1st Jedes Lösungsmittel geeignet, wenn die Reaktionsteilnehmer und die Reaktionsprodukte darin löslich sind und es die Reaktion nicht merklich stört, z.B. indem es in dem Wellenlängenbereich, in welchem die Reaktion erfolgt, absorbiert oder indem es eine Falle für freie Radikale bildet. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. substituierte und unsubstituierte Alkyle, Alkohole, Alkaryle und Aralkyle sowie andere, dem Fachmann bekannte. Am meisten bevorzugt sind derzeit halogenierte niedere Alkyle, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Trichloräthan, Fluortrichlormethan usw.. Am meisten bevorzugt wird Tetrachlorkohlenstoff.

Wird die die Säure schützende Gruppe R aus den obigen Verbindungen abgetrennt, erhält man die freien Säuren, 6-SPA und 7-SCA:

Natürlich sind einige der genannten Schutzgruppen schwieriger zu entfernen als andere, sie wurden jedoch bisher bereits als Schutzgruppen in analogen Penicillinen und Cephalosporlnen sowie deren Kohlenstoff- und Sauerstoffanalogen verwendet. Die Abtrennung dieser Gruppen erfolgt nach anerkannten Methoden, je nach der Art der Gruppe, Verwiesen wird auf McOmie, ,Protective Groups In Organic Chemistry, supra.

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Diese freien Säuren mit einer Reaktionsfähigkeit ähnlich der von 6-APA, 6-CPA, 6-OPA, 7-CCA und 7-OCA können zu Schwefelpenicillanaten und -cephalosporanaten der allgemeinen Formeln:

fcOgR₂

R₂

verestert werden, worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine pharmazeutisch annehmbare, dem Fachmann bekannte Gruppe bedeutet. R kann eine der vorstehend für R angegebenen Gruppen sein, d.h. sowohl R als auch R können Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte (1) aliphatisch^, alicydische oder aromatische Gruppe sein, z.B. Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl, wie Methyl, Xthyl oder Propyl, Alkenyl, vorzugsweise niederes Alkenyl, z.B. Xthenyl, Propenyl und Butenyl, Alkinyl, vorzugsweise niederes Alkinyl, z.B. Xthinyl, Propinyl und Butinyl; eine Cycloalkyl- oder Cydoalkenylgruppe, z.B. Cyclohexyl; eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl oder Fhenyläthyl; (2) eine Acylverbindung, einschlieBlich Acylalkyl, vorzugsweise niederes Acylalkyl_r z.B. Acetylmethyl, Acetyläthyl und Acetylpropyl; eine Acylaminogruppe, vorzugsweise eine niedere Acylaminogruppe, z.B. Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino; eine Acylaminoalkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Acylaminoalkylgruppe, z.B. Acetylaminomethyl, Acetylamlnoäthyl, eine

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'-26-

Iminogruppe (siehe die US-Patetnschrift 3 876 630) und eine Arylacylgruppe, z.B. Fhenylacyl und dessen vorstehend in Bezug auf R erwähnte Derivate; (3) Salzbildner, z.B. Alkalimetallionen, oder organische Ammoniumgruppen, z.B. Tri-(alkyl)ammonium (vorzugsweise Tri-(nlederes alkyl)-ammonium, z.B. Triäthylammonium) oder Piperidino oder N-Alkyl (vorzugsweise niederes alkyl)piperldlono, oder Benzylammonlum; und (4) eine Organosilylgruppe, vorzugsweise Tri-(niederes alkyl)-silyle.

R kann in geeigneter Weise so gewählt werden, daß man eine leichte Spaltbarkeit der R -S-Bindung erzielt; diese Spaltung ergibt die Stammreihe von Schwefelanalogen mit den folgenden allgemeinen Formeln:

worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Für eine solche Spaltungereaktion geeignete Substituenten R kennzeichnen sich dadurch, daß sie gut abtrennbare Gruppen sind, z.B. gut Elektronen abziehende Gruppen. Es sind dies z.B. Chloracetyl, Broaacetyl, Athoxyacetyl, Nltrobenzoyl, Oimethoxylmethyl und substituiertes und unsubstltuiertes Phenoxyacetyl.

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Diese ThIolverbIndungen ergeben natürlich nach Abtrennung der pharmazeutisch annehmbaren Gruppe R , wie sie vorstehend In bezug auf R definiert wurde, die Stammverbindungen 6-SPA bzw. 7-SCA:

worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Diese Stammverbindung läßt sich leicht in der 6ß- oder 76-Stellung mit einer funktioneilen Gruppe umsetzen und/oder an der Säuregruppe verestern, wobei man Schwefelanaloge der folgenden allgemeinen Formeln erhält:

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R⁵ eine organische elektrophlle Gruppe ähnlich den auf dem Gebiet der Seitenkettenchemle von Penicillin und Cephalosporin bekannten ist. Vorzugsweise wird R aus den gleichen Substituenten ausgewählt wie R . Nach Einführung von Schwefel in die 6-Stellung der Penicillanverbindungen können somit beide an den Schwefel gebundene

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Substltuenten R oder R sowie der Substltuent R oder

ρ
R an dem 3-Carbonsäureester durch dem Fachmann bekannte Reaktionen geändert werden. Bei den Cephalosporanverblndungen können die entsprechenden Substituenten R oder R und R oder Yr in gleicher Weise variiert werden und auch der Substituent X kann nach für die Ester 7-ACA, 7-CCA und 7-OCA bekannten analogen Nethoden verändert werden.

Zur Erläuterung sind die verschiedenen, vorstehend beschriebenen Penicillanumwandlungen in dem folgenden

Schema aufgezeichnet, wo R ßßß-Trichloräthyl, R Phenoxy-

2 ^5

acetyl, R Benzyl und R Carbomethoxy ist:

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KKOCM CH₄ Ort

* H

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-3fr-

Ein ähnliches Reaktionsschema für die Cephalosporin-

1 2

reihe, worin R tert.-Butyl, R Phenoxyacetyl, R Trimethylsilyl, R Phenylsulfonyl und X Acetoxy ist, verläuft wie folgt:

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-24 ~

H5

CO_TH

fy**'

X,⁰'

otctti.

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Außer zu den vorstehend angegebenen verschiedenen Umwandlungen von 6ß-Thiolpenicillinen sind die Ester dieser neuen Verbindungsgruppe einer Sulfoxidthiazolidin-Ringumlagerung zu den entsprechenden 7ß-Thiolcephalosporanaten und deren biologisch aktiven Derivaten zugänglich. Bei der Umlagerung werden die Schwefelanalogen von 6-APA oxidtert und das erhaltene Sulfoxid wird zu den entsprechenden Schwefelanalogen von 7-ACA umgelagert. Ähnliche Reaktionsschemen für die Herstellung von Cephalosporinen ohne Thiolgruppe aus Penicillinen ohne Thiolgruppe sind bekannt. Verwiesen wird z.B. auf Morin et al, "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics XV", J. Amer. Chem. Soc. 91: 1401 (1969).

Die zunächst erfolgende Schwefeloxidation kann nach dem Fachmann bekannten verschiedenen Methoden erfolgen. Zahlreiche geeignete Oxidationsmittel zur Bildung des Sulfoxide sind bekannt, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Ozon, Natriummetaperiodat, Wasserstoffperoxid und Alkylhydroperoxid, vorzugsweise niedere Alkylhydroperoxide, z.B. Methyl-, Xthyl-, Propyl- oder Butylhydroperoxid, sind für zahlreiche andere solcher Reagenzien typisch. Verwiesen wird auf Fiezer, Reagents for Organic Synthesis (J. Wiley & Sons, 1967). Die Oxidation wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, in welchem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, das jedoch selbst nicht an der Reaktion teilnimmt oder diese stört, durchgeführt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Alkylhalogenide, vorzugsweise niedere Alkylhalogenide, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Beispielsweise kann eine Lösung

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des Oxidationsmittels, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösung des 6ß-Thiolpenicillinats bei O⁰C zugegeben werden, worauf man die Oxidation vollständig vor sich gehen läßt.

Das erhaltene SuIfoxid eines Esters eines Schwefelanalogen von 6-APA kann durch Umlagerung in den entsprechenden Ester eines Schwefelanalogen von 7-ACA übergeführt werden. Diese Umlagerung wird vorzugsweise durch Erhitzen des Sulfoxide mit einer Spur Säure oder eines säurebildenden Reagens durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Reagenzien sind z.B. Derivate von Sulfonsäure, z.B. Alkylsulfonsäure oder Arylsulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie organische Carbonsäuren oder Anhydride, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure oder Benzoesäure oder Essigsäure- oder Benzoesäureanhydrid. Die Säure braucht lediglich in katalytisch wirksamen Mengen zugegen zu sein. Theoretisch würde ein Molekül genügen, da die Säure nach beendeter Reaktion wieder regeneriert ist. Andererseits soll die Säure nicht in so großen Mengen zugegen sein, daß sie den ß-Lactamring angreift. Vorzugsweise ist die Säure in einer Menge von etwa 0,005 bis 0,2 Mol pro Mol des Sulfoxide und noch besser von 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol des Sulfoxide zugegen.

Die Erhitzung erfolgt vorzugsweise bei 80 bis 100⁰C in Lösungsmitteln, aus welchen das als Nebenprodukt bei der Umwandlung gebildete Wasser azeotrop abdestilliert werden kann, um so eine vollständige Umwandlung zu fördern und einen Angriff der Doppelbindung zu vermeiden. Geeignete Lösungsmittel sind solche, welche ein

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azeotropes Gemisch mit Wasser bilden, geeignete Siedepunkte besitzen, jedoch die Reaktion nicht ungünstig beeinflussen; es sind dies unter anderem Essigsäureanhydrid, Benzol, Xylol, Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC), Toluol und andere bekannte.

Das folgende Reaktionsschema erläutert den Reaktions-

1 2
ablauf; R und R besitzen die angegebene Bedeutung:

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Nachdem die gewünschte Umwandlung erfolgt ist, kann das Schwefelanaloge von 7-ACA mit der folgenden allgemeinen Formel?

1 2
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, leicht durch Umsetzung mit solchen funktionellen Gruppen und mittels Reaktionen in der Seitenkette modifiziert werden, wie sie in der Cephalosporinchemie bekannt sind, wobei man unter ähnlichen Bedingungen arbeitet, wie sie für die Bildung von Derivaten der Ester von 7-ACA, 7-OCA und 7-CCA angewendet werden; dabei erholt man unzählige Verbindungen der folgend« Formel:

•χ ο

worin R"\ R und X Wasserstoff sind oder die angegebene Bedeutung besitzen.

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Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können Säugetieren auf im wesentlichen die gleiche Weise wie bisher für Antibiotika auf Penicillin- und Cephalosporinbasis bekannt, verabreicht werden. Sie können Säugetieren, z.B. Menschen, Hunden, Mäusen, Ratten usw., oral, parenteral, rektal oder örtlich (z.B. zur Behandlung von Hautinfektionen) verabreicht werden, übliche Dosierungen für eine orale Verabreichung liegen beispielsweise zwischen etwa 1 und 200 mg/kg/Tag in Form mehrerer Dosen. Die Verbindungen können als solche oder in Form von pharmakologisch verträglichen Salzen verabreicht und mit Trägern oder unterstützenden Mitteln oder mit beiden abgegeben werden. Bei solchen Präparaten kann das Verhältnis der therapeutischen Substanz zu den Trägern und Hilfsstoffen zwischen etwa 1 und 99 % variieren.

Die Präparate können z.B. in Form von Tabletten, Pillen oder Suppositorien hergestellt oder in medizinischen Behältern, z.B. Kapseln, geliefert oder als Mischungen in Flaschen abgefüllt werden. Pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger können verwendet werden, Je nachdem, wie sie für eine orale oder parenterale Verabreichung oder für eine örtliche Anwendung geeignet sind. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, feinstgemahlenes Silicagel, Kakaobutter, Talkum, pflanzliche und tierische Fette und öle, pflanzlicher Gummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für pharmazeutische Produkte eignen sich.alle zur Herstellung von die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Präparaten. Präparate für die parenterale Verwendung sind z.B. Ampullen einer sterilen Lösung oder Suspension mit Wasser öder einer

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anderen pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit als Trägersubstanz oder Ampullen mit sterilem Pulver zur Verdünnung mit einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit. Das bevorzugte Estersalz ist das Hydrochlorid, Jedoch können auch Salze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, auch antibiotisch wirksamen Säuren, verwendet werden, z.B. Phosphate, Acetate oder Salze mit Phenoxymethylpenlcillin. Außerdem kann das Präparat andere* pharmazeutisch wirksame Bestandteile enthalten, die zweckmäßig zusammen mit den Estern bei der Behandlung infektiöser Krankheiten verabreicht werden können, z.B. andere geeignete antibiotieche Substanzen sowie einen oder mehrere Bestandteile, z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdicker, Gleitmittel, vorbeugende Mittel usw..

Eine zur Herstellung von Tabletten geeignete Zusammensetzung enthält etwa 75 Gew.tf 6ß-(Phenylcarbothio)-penicillansäure oder 7ß-(Phenoxyacetylthio)deacetoxycephalosporansäure oder deren Salze, z.B. das Hydrochloridsalz, 22,8 Gew.# Stärke oder Lactose und 2,2 Gew.# Magnesiumstearat. Oral zu verabreichende Suspensionen könnten beispielsweise etwa 3,^ Gew.56 6ß-(Phenylcarbothio)penlcillansäure, 5,0 Gew.Ji Aluminiummonostearat, 0,2 Gew.# Sorbitanmonooleat als oberflächenaktives Mittel und etwa 91,48 Gew.96 Erdnußöl enthalten.

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Belsplel 1
ßßß-Trlchloräthvl»6-dlazopenlclllanat

Eine Lösung von ßßß-Trichloräthyl-phenylacetamidopenicillanat (10,5 g, 22,6 Millimol) in Methylenchlorid (100 ecm) wurde innerhalb 20 Minuten unter Rühren bei -5° einer Mischung aus wasserfreiem Natriumacetat (22 g), Stickstofftetroxid (120 ecm einer Lösung von 24 g in 250 ecm Methylenchlorid) und Methylenchlorid (100 ecm) zugegeben. Weitere Anteile von 30 ecm und 100 ecm der Stickstofftetroxidlösung wurden unmittelbar nach Zugabe des Penicillins etc. bzw. 30 Minuten danach zugegeben und das Gemisch wurde unter 0⁰C eine Stunde gerührt, überschüssiges Stickstofftetroxid wurde durch Kontakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verbraucht und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Sirup (11 g) aus rohem ßßß-Trichloräthyl-ββ-Ν-nitrosophenylacetamidopenicillanat eingedampft.

Dieser Ester wurde in Methylenchlorid (300 ecm) gelöst und man gab Pyridin (3 ecm) zu. Nach 3 Stunden am Rückfluß wurde die braune Lösung mit Wasser, gesättigtem Natriumblcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer braunen kristallinen Masse konzentriert. Die Umkristallisation aus Tetrachlorkohl enstoff-petroläther ergab die Diazoverbindung (5,85 g, 72 50; Schmelzpunkt 103,5 bis 10A°C.

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Beispiel 2 PhenacYl~7-diazodeacetoxycephalosporanat

Auf analoge Weise kann das 7-Diazo-cephalosporanat durch Diazotierung von Fhenacyl-7-acetamidodeacetoxycephalosporanat erhalten werden.

Beispiel 3 ßßß-Tfrichloräthyl-Sß-phenylcarbothiopeniclllanat

Eine Lösung von 2,00 g (5f8 Millimol) von ßßß-Trichloräthyl-6-diazopenicillanat in 150 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurde auf etwa 20⁰C gekühlt und mit einem langsamen Heliumstrom während 1/2 Stunde durchgespült. Man gab Thiobenzoesäure (3,84 g, 27,8 Millimol) zu und bestrahlte die vorstehende Lösung mit einer Hanovia 450 Watt· Mitteldrucklampe (Pyrexfilter) unter einem langsamen Heliumstrom bei 18 bis 20⁰C während 8 Stunden. Die Lösung wurde mit 5#igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt. Die Kieselsäurechromatographie (Eluierungsmittel: Methylenchlorid) des verbliebenen Öls ergab den trans-Thiolester (6a) in 4jiiger Ausbeute als hellbraunes Ul. Die Isolierung der langsamer wandernden Fraktion ergab den cis-Thiolester (6ß) in 51#iger Ausbeute. Dieser letztere Ester ergab bei der Umkristallisation aus Äther einen weißen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 103,5 bis 104⁰C IR (CHCl₃):3010, 2960, 1780 und 1675 cm"¹; nmr*(CDCl₃):1,58 (s,3H), 1,73 (s,3H), 4,53 (s,1H), 4,68 (s,2H), 5,47 (d,1H,J»4.0Hz), 5,60 (d,1H,J«4,0Hz), 7,03-8,00 (m,5H).

magnetische Kernresonanz

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Analyse, berechnet für C-jyH^NO^Cl^Sp:

C, 43,56; H₁ 3,44; N, 2,99; Cl, 22,69; S, 13,68

gefunden:

C, 43,20; H, 3,81; N, 2,84; Cl, 22,46; S, 13,66.

Beispiel 4
Phenacyl-7ß-(phenylcarbothlo)deacetoxycephalosporanat

Auf ähnliche Weise kann Phenacyl-7-diazodeacetoxycephalosporanat durch Bestrahlung in Anwesenheit von Thiobenzoesäure in den 7ß-Thiolester Übergeführt werden.

Beispiel 5
6ß-(Phenylcarbothlo)penlcillanBäure

Der vorstehend erhaltene 6ß-Thiolester wurde in N, N-Dimethylformamid gelöst und die gekühlte Lösung wurde mit 90#iger Essigsäure (5-10 ecm) vereinigt. Fünfstündiges Rühren der Säuremischung mit Zinkstaub (1,0-1,5 g) Abfiltrieren des Zinks durch Celite in einen Eiswasser (100 ecm) enthaltenden Kolben und Auswaschen des Zinks mit Methylenchlorid ergab ein Zweiphasensystem. Nach Abtrennung der organischen Schicht und weiteren Waschungen mit Methylenchlorid erhielt man nach dem Trocknen und nach der Entfernung des Lösungsmittels ein braunes Ul. Die Auflösung des UIs in Methylenchlorid und Extraktion mit 5tfigem Natriumbicarbonat, Auswaschen der wäßrigen Schicht mit Methylenchlorid und Ansäuerung bei 0° mit verdünnter Salzsäure ergab die freie Säure.

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Durch Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknung und Lusungsmittelentfernung wurde diese Säure isoliert und bei -15⁰C aufbewahrt.

Die Mindeetinhibitorkonzentration (NIC) in Mikrogramm aktivem Material pro ecm beträgt < 0,4 für Bacillus subtilis ATCC 6051.

Beispiel 6
7ß-(Phenylcarbothlo)deacetoxycephalosporansäure

Auf ähnliche Weise wird das 7ß-Thiolcephalosporanat in die freie Säure umgewandelt.

Beispiel 7
BBß-Trlchloräthyl-6ß-(phenvlacetylthlo)peniclllanat

Die gleiche Reaktionsfolge wie vorstehend unter Verwendung von Thiophenylessigsäure ergab den trans-Thiolester in 3#iger Ausbeute und hellbraunes öl und einen umkristalllsierten (aus Xther-petroläther) eis-(6B)-ThIoI-ester in 50#iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84°C. IR (CHCl₃): 3005, 2955, 1770 und 1700 cm"¹; nmr (CDCl₃): 1,60 (s,3H); 1,70 (s,3H); 3,83 (s,2H); 4,54 (s,1H); 4,73 (s,2H); 5,33 (d,1H,J-4,0Hz); 5,55 (d,1H,J-4,0Hz); 7,18 (s,5H).

Analyse, berechnet für

C, 44,78; H, 3,76; N, 2,90; Cl, 22,03; S, 13,28

gefunden:

C, 44,70; H, 3,60; N, 2,86; Cl, 22,0; S, 13,59. 809807/0738

-Ta-

Beispiel 8 6ß-(Phenvlacetvlthlo)penlclllansäure

Eine ähnliche Zink/Essigsäurebehandlung des 6ß-Thiolesters ergibt die freie Säure in einer Ausbeute von 85 %.

Die MIC in Mikrogramm aktivem Material pro ecm beträgt < 0,4 für Bacillus subtilie ATCC 6051.

Beispiel 9

ßßß-Trichloräthyl-7ß-(phenylacetylthio)deacetoxycephalosporanat

Bei einer ähnlichen Fotoreaktion von ßßß-Trichloräthyl-7-diazodeacetoxycephalosporanat mit Thiophenylessigsäure erhält man den 7ß-Thiölester.

Beispiel 10 7ß-(Phenvlacetvlthlo)deacetoxvcephalosporanaäure

Die Behandlung des 76-Thlolesters mit Zink/Essigsäure ergibt die freie Säure.

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Beispiel 11
ßBß-TrichlorathYl-eß-(benzylthlo)penicillanat

Eine Lösung von 2,00 g (5,58 Millimol) ßßß-Trichloräthyl-6-diazopenicillanat und 3,25 ecm (27,6 Millimol) Benzylmercaptan in 150 ecm Tetrachlorkohlenstoff wird mit einem langsamen Heliumstrom 1/2 Stunde durchspült und dann mit einer Hanovia 450 Watt-Mitteldrucklampe (Pyrexfilter) unter einem langsamen Heliumstrom bei 38 bis 40°C 22 Stunden bestrahlt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff als Eluierungsmittel chromatografiert. Die rascher wandernde Fraktion, ein hellbraunes Öl, ergibt das trans-Sulfid in 7#iger Ausbeute, Die langsamer wandernde Fraktion, ein brauner Feststoff, ergab nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther das eis-(6ß)-Sulfid in Form weißer Nadeln, Schmelzpunkt 82 bis 83°, in 289(iger Ausbeute. IR (CHCl₅): 1770 cm"¹; nmr (CDCl₅): 1,60 (s,3H), 1,70 (s,3H), 3,83 (s,2H), 4,53 (s,1H), 4,73 (s,2H), 5,33 (d,1H,J-4,0Hz), 5,55 (d,1H,J-4,0Hz), 4,18 (s,5H).

Analyse, berechnet ftir C₁₈H₁₈₅₅₂

C, 44,89; H, 3,99; N, 3,08; Cl, 23,28; S, 14,10

gefunden:

C, 44,79; H, 3,94; N, 3,08; Cl, 23,54; S, 14,30.

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Beispiel 12
6ß-( Benzylthio)peniclllansäure

Eine ähnliche Zink/Essigsäurebehandlung des Sulfids ergibt die freie Säure in 91#iger Ausbeute.

Die MIC in Mikrogramm aktives Material pro ecm beträgt 100 für Bacillus Subtilis ATCC 6051, Sarcina lutea und Shigella sonei.

Beispiel 13
ßßß-Trichloräthvl-6ß-(chloracetvlthio)penicillanat

Eine Lösung von 2,00 g (5,58 Millimol) ßßß-Trichloräthyl-6-diazopenicillanat in 150 ecm Tetrachlorkohlenstoff wird auf etwa 3° abgekühlt und mit einem langsamen Heliumstrom 0,5 Stunden durchgespült. Die kalte Lösung wird während 1/2 Stunde tropfenweise mit Chlorthioessigsäure (3,08 g, 27,9 Millimol) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ecm) versetzt. Die erhaltene Lösung wird dann.unter einem langsamen Heliumstrom bei 3 bis 5⁰C 15 Stunden mit einer Hanovia 450 Watt-Mitteldrucklampe (Pyrexfilter) bestrahlt. Die Lösung wird mit 5tfigem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die Chromatografie (Kieselsäure/Methylenchlorid) des verbliebenen Öls ergibt das trans-Chlorid in 3#iger Ausbeute, den trans-Thiolester in 4-iger Ausbeute und den cis-Thiolester (6ß) in 49#iger Ausbeute als hellbraunes Cl. nmr (CDCl*): 1,63 (s,3H); 1,73 (s,3H); 1,73 (s,3H); 4,22 (s,2H); 4,53 (s,1H); 4,73 (s,2H); 5,30 (d,1H,J-4,OHz); 5,58 (d,1H,J-4,0Hz).

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Belsplel 14
Benzhydral-7ß-(phenoxvacetvlthlo)deacetoxvcephaloaporanat

Die Behandlung von Benzhydral^-diazodeacetoxycephaloaporanat mit Phenoxythioessigsäure ergibt in gleicher Welse den 7ß-Thiolester.

Beispiel 15
ßßß-Trlchlorathvl-oß-mercaptopenicillanat

Natriummethoxid (43 mg» 0,80 Millimol) in Methanol (20 ecm) wird tropfenweise während 2 Stunden einer gerührten Lösung von 349 mg (0,79 Millimol) ßßß-Trichloräthyl-eß-chloracetylthio)penicillanat in Methanol (30 ecm) bei -78⁰C (Trockeneis-Aceton) zugesetzt. Nach vollständiger Durchmischung rührt man das Reaktionsgemisch noch 5»5 Stunden bei -78°C und 3,5 Stunden bei -50 bis -65⁰C (Trockeneis-Acetonitril) weiter. Die erhaltene Lösung wird mit eiskalter lOJfiger Salzsäure gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ohne Erhitzen entfernt. Das verbleibende Ul wird in Methylenchlorid gelöst und mit 5#igem Natriumcarbonat gewaschen; die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Die Chromatografie (Kieselsäure 1:1 CH₂Cl₂-CCl^) ergibt das Mercaptan (229 mg, 80 X) als gelbes öl. IR (rein): 2955 und 2559 und 1774 cm"¹; nmr (CDCl³): 1,67 (s,3H); 1,80 (s,3H); 2,48 (d,1H,J-21Hz); 4,40-4,73 (m,2H); H-3 und H-6); 4,79 (s,2H); und 5,60 (d,1H,J«4,0Hz).

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Beispiel 16
Benzhydral-7ß-(mercapto)deacetoxycephalosporanat

In gleicher Weise ergibt die Spaltung der Phenoxyacetyl-Schwefelbindung das Mercapto-cephalosporanat.

Beispiel 17
6ßß-Trichloräthvl-6ß-(phenvlcarbothio)penicillanat

Das vorstehend beschriebene Mercaptan (98 mg, 0,27 Millimol) wird in Äthylenchlorid (5 ecm) und Pyridin (26 Mikroliter, 0,32 Millimol) gelöst und Benzoylchlorid (27 Mikroliter, 0,32 Millimol) werden zugesetzt (in der angegebenen Reihenfolge). Die erhaltene Lösung wird bei Umgebungstemperatur 21 Stunden gerührt, mit kalter 10#iger Salzsäure und 5#igem Natriumbicarbonat ausgewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Die Chromatografie (Sllicagel, 2 % Äther in Methylenchlorid) des verbleibenden UIs ergibt eine feste Hauptfraktion (112 mg, 89 %). Bei der Umkrlstallisation aus Xther-Petroiather erhalt man ein Material, welches das gleiche ist,wie man es durch Bestrahlung von ßßß-Trichloräthyl-6-diazopenicillanat und Thiobenzoesäure erhält, wie dies in Beispiel 3 beschrieben wurde.

Beispiel 18
Benzhvdral-7ß-(phenoxvacetvlthlo)deacetoxvcephalosporanat

Die Behandlung des 7ß-Mercaptoesters mit Phenoxyacetylchlorid ergibt den gleichen 7ß-Thiolesten wie er durch

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Photolyse von Benzhydral^-diazodeacetoxycephalosporanat und Phenoxythioessigsäure erhältlich ist, wie dies in Beispiel 14 beschrieben wird.

Beispiel 19
ßßß-Trlchloräthyl-6ß-(phenvlcarbothio)penicillanat-1-oxid

Zu einer eiskalten Lösung von ßßß-Trichloräthyl-6ß-(phenylcarbothio)penicillanat (1,24 g, 2,64 Nillimol) in Chloroform (50 ecm) gibt man tropfenweise eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (454 mg, 2,63 Millimol) in Chloroform (20 ecm) während 0,5 Stunden zu. Nach zweistündigem Rühren anschließend an die Zugabe wird die erhaltene Lösung mit 5#igem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das verbleibende öl ergibt beim Zerreiben mit Äther ein kristallines Material (1,04 g, 81 %) und nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhalt man das 6ß-Sulfoxid in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179⁰C IR (CDCl₃): 3005, 1805, 1760 eh und 1669 cm"¹; nmr (CDCl₃): 1,37 (s,3H); 1,80 (s,3H); 1,80 (s,3H); 4,63 (d,1H,J-12,0Hz); 4,77 (s) 5,03 (d,1H,J-12,0Hz); 5,30 (d,1H,J-4,0Hz); 6,03 (d J-4,0Hz); 7,20-8,20 (m,5H).

Analyse, berechnet für C₁^H₁

C, 42,12; H, 3,33; N, 2,89; Cl, 21,94; S, 13,23

gefunden:

C, 42,19; H, 3,26; N, 2,87; Cl, 21,97; S, 13,21.

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Beispiel 20

ßßß-Trichloräthyl-7ß-(phenylcarbothio)deacetoxycephalosporanat

Eine Lösung des obigen Sulfoxide (963 mg, 1,98 Millimol) in Benzol (32 ecm, getrocknet über Natriumdraht), Dimethylacetamid (24 ecm) und Methansulfonsäure (3 Tropfen) wurde azeotrop unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 19 Stunden in einem auf 110 bis 120⁰C gehaltenen Bad am Rückfluß gehalten. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der dunkelbraune Rückstand wurde chromatografisch aufgetrennt (Kieselsäure-Methylenchlorid), wobei man den Thiolester (659 mg, 71 %) als weißen Feststoff erhielt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther ergab eine analytisch reine Probe mit einem Schmelzpunkt von 175,5 bis 176,O⁰C. Ir (CHCl₅): 3005, 1780, 17A0 sh und I67O cm"¹; nmr (CDCl₃): 2,23 (β,3H); 3,33 (d,2H,J«5,0Hz); 4,70 (d,1H,J-13,0Hz); 5,03 (d,1H, J«13,0Hz); 5,10 (d,1H,J-4,0Hz); 5,64 (c,1H,J»4,0Hz); 7,10-8,20 (m,5H).

Analyse, berechnet für C₁

C, 43,74; H, 3,02; N, 3,00; Cl, 22,78; S, 13,74 gefunden:

C, 43,66; H, 3,04; N, 3,01; Cl, 22,73; S, 13,64.

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273C832

Beispiel 21
7B-(PhenYlcarbothlo)deacetoxycephaloeporan8äure

Der vorstehende Thlolester wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und zu dieser gekühlten Lösung gab man 5 bis 10 ecm 90#ige Essigsäure. Nachdem Zinkstaub (1,0 bis 1,5 g) zugegeben worden war, rührte man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei O⁰C. Die Abfiltration des Zinks durch Celite in einen Eiswasser (100 ecm) enthaltenden Kolben und Auswaschen des Zinks mit Methylenchlorid ergab eine Auftrennung der organischen Schicht in zwei Phasen. Die Extraktion der wäßrigen Schicht mit mehreren zusätzlichen Methylenchlorid-Zinkauswaschungen, Vereinigung aller organischen Schichten, Trocknung und Abtrennung von Lösungsmittel im Vakuum (2 bis 3 mm) ergab als Rückstand ein Ul. Dieses Ol wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 5#igem Natriumbicarbonat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach dem Vaschen mit Methylenchlorid gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion der sauren Lösung mit Methylenchlorid und Trocknen dieses organischen Extrakts ergab nach Abtrennung des Lösungsmittels die freie Säure. Die Säure wird vor der Bio-Analyse bei -15°C gelagert. MIC:Staphylococcus fecalis (50), bacillus subtilis ATCC 6051 (25), aerobactes aerogenes (100), und proteus mirabilis (50). Diese gleiche Säure kann, wie vorstehend in Beispiel 16 beschrieben, aus Phenacyl-7B-(phenyl-carbothlo)deacetoxycephalosporanat erhalten werden.

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Beispiel 22
Fhenacyl-7B-(phenylcarbothio)deacetoxycephaloBPoranat

Die obige Thiölsäure ergibt bei der Veresterung mit Phenacylchlorid den gleichen Phenacylthiölester, wie er bei Bestrahlung von Phenacyl-7-diazodeacetoxycephalosporanat, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhalten wird.

Beispiel 23

ßßß-Trichloräthyl-7ß-(phenylacetylthio)deacetoxycephalosporanat

Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wurde ßßß-Trichloräthyl-6ß-(chloracetylthio)penicillanat in den 7ß-Thiolester mit einem Schmelzpunkt von 102 .bis 104,5⁰C übergeführt; Ir (CHCl₃): 3005, 1780 und 1730 cm"¹; nmr (CDCl₃): 1,85 (s,3H); 3,28 (d,2H,J-6,OHz); 3,67 (s,2H); 6,33 (d,1H,J-12,0Hz); 4,95 (d,1H,J-12,0Hz); 4,95 (d,1H,J«4,0 Hz); 5,33 (d,1H,J-4,0Hz); 7,10 (s,3H).

Analyse, berechnet für C

C, 44,96; H, 3,35; N, 2,91; Cl, 22,12; S, 13,34

gefunden:

C, 44,97; H, 3,38; N, 2,84; Cl, 22,10; S, 13,16.

Es ist dies dieselbe Verbindung, wie sie durch die in Beispiel 9 beschriebene Bestrahlung erhältlich ist.

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- Jn -

Beispiel 24 ßßß-Trlchloräthvl-7ß-(mercapto)deacetoxvcephalosporanat

Eine gerührte Methanollösung dieses Thiolesters (369 mg, 9,03 Mlllimol) versetzt man bei -78⁰C (Trockeneis-Aceton) tropfenweise mit Natriummethoxid (49 mg, 9,08 Millimol) in Methanol (25 ecm) während 2 Stunden. Nach der Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 5,5 Stunden bei -78°C und 3,5 Stunden bei -50 bis -65⁰C (Trockeneis-Acetonitril), Die Lösung wird mit kalter lOtfiger Salzsäure gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird ohne Erhitzen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 5#lgem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht ergab nach dem Trocknen unter Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ein braunes Öl. Eine chromatografische Reinigung (Kieselsäure, Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff) ermöglichte die Isolierung des Mercaptans in 75tfiger Ausbeute, nmr (CDCl,): 2,32 (d,4H,J«4,0Hz, CH₃ und -SH); 3,38 (d,2H,J-4,0Hz); 4,50-5,00 (m,3H, CH₂CCl₂ und C₆); 5,01 (d,1H,J«4,0Hz).

Beispiel 25 7ß-(Phenoxvacetvlthlo)deacetoxvcephalosporansäure

Das Mercaptan wurde in Methylenchlorid (5 ecm) gelöst und man gab nacheinander Pyrldin und Phenoxyacetylchlorid zu. Die erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden geruht, mit 10#iger Salzsäure und 5#iger Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die

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Chromatografie des verbliebenen Öls (Silicagel, 2 % Äther-Methylenchlorid) ergab als Hauptfraktion den Thiolester. Nach Abtrennung der schützenden ßßß-Trichlorgruppe in üblicher Weise erhielt man die freie Säure. Diese Säure ist die gleiche wie die aus Benzhydral-7ß-(phenoxyacetylthiojdeacetoxycephalosporanat erhältliche.

Beispiel 26
7ß-(Phenylacetylthio)deacetoxvcephalosporansäure

Eine Behandlung des 7ß-Mercaptans mit Fhenylacetylchlorid ergibt 7ß-(Fhenacetylthio)deacetoxycephalosporansäure. Diese Säure zeigt die folgende MIC in Mikrogramm pro ecm: staphylococcus aureus 100 (100), bacillus subtilis ATCC 6051 (100).

809807/0738

Claims

DtpL-Cham. Dlpl.-Ing.

E. Prinz - Dr. G. Hauser - Q. Leiser

Ernabargaratrasca 19

8 München 60

9. August 1977

MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGT

77 Massachusetts Avenue

Cambridge. Massachusetts 02139 / V.St.A.

Unser Zeichen; M 1402

Patentansprüche 1. Verbindung der Formel:

worin R eine pharmazeutisch verträgliche Gruppe und R⁵ Wasserstoff oder eine organische elektrophile Gruppe ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstitulerte aliphatischen alicyclische, aromatische Gruppe, ein Acyl- oder Organosllylrest, ein Alkalimetalllon oder ein quaternäres Ammoniumion ist.

Dr. Ha/Ma ._A-··

•01807/0791

ORIGINAL INSPECTED

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-» Aralkyl-, Alkaryl-, Acyl-, Acylamino- Acylaminoalkyl-, Imino- oder Arylacylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² ßßß-Trichloräthyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzhydral ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² Wasserstoff ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Natrium oder Kalium ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² tert.-Butyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² Trialkylsilyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, eine aliphatische, alicyclische, aromatische Gruppe, ein Carboxyl-, Kohlensaure-, Sulfonsäure- oder Amidrest ist.

809807/0730

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeihnet, daß R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Phenyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, a-Carboxylphenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl, Aminocarbamyl, Phenylglycyl, Methylsulfonyl, Benzylsulfonyl, o-Aminophenylsulfonyl, p-Aminobenzylsulfonyl, Carbobenzoxy, a-Carbonaphthoxy, Carbo(2-thienylmethoxy) oder (1-Phenyl,2-formylamino)äthoxycarbonyl ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Chloracetyl ist.

14. Verfahren zur Herstellung einer schwefelsubstituierten Penicillanverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Gemisch aus 6-Diazopenicillanat der Formel:

worin R eine die Säure schützende Gruppe 1st, welche den Ester außer an der Diazobindung im wesentlichen nicht-lichtreaktiv für Strahlung oberhalb 280 nm macht, und einem Thiol der Formel R SH, worin R -eine organische elektrophile Gruppe ist, bestrahlt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Acyl-, Organosilylgruppe, ein Alkalimetallion oder ein quaternäres Ammonium!on ist.

809807/0738

16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R ßßß-Trichloräthyl ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R Benzhydral ist.

18. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R Benzyl ist.

19* Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R Trialkylsilyl ist.

20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R eine aliphatische, aromatische oder alicyclische Gruppe ist.

21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R eine aliphatische, aromatische oder alicycllsche Gruppe ist.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Alkyl-, Aryl-, Aralky-, Cycloalkyl-,
Alkaryl-, Acyl-, Alkylacyl-, Arylacyl-, Carboxylgruppe, ' ein KohlensBure-, Sulfonsäure- oder Aminrest ist.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

daß R einen Substituenten enthält, welcher die Azidität des Thiolprotons fördert. «

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R Chloracetyl ist.

809607/073«

25. Verfahren nach Anspruch 22» dadurch gekennzeichnet, daß R Fhenoxyacetyl ist.

26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzoyl ist.

27. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R Fhenylacetyl ist.

28. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzyl ist.

29. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Phenyl, Fhenylacetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, a-Carboxylphenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl, Aminocarbamyl, Fhenylglycyl, Methylsulfonyl, Benzylsulfonyl, o-Aminophenylsulfonyl, p-Aminobenzylsulfbnyl, Carbobenzoxy, Ä-Carbonaphthoxy, Carbo(2-thienylmethoxy) oder (1-Phenyl,2-formylamino)äthoxycarbonyl ist.

30. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die die Säure schutzende Gruppe R aus der Verbindung abgetrennt und durch einen Substituenten der aus Wasserstoff, einer substituierten oder unebustituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen Gruppe, Acylgruppe, Organosilylgruppe, Alkalimetallionen lind quaternHren Amminoumionen bestehenden Gruppe ersetzt wird.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung durch eine Behandlung mit Zink und Essigsäure erfolgt.

809807/073»

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung einer Hydrierung entspricht.

33. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die die Säure schützende Gruppe eine Benzyl-, Benzhydral-, ^ßß-Trichloräthyl-, tert.-Butyl- oder Trialkylsilylgruppe ist.

34. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Wasserstoff ist.

35. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Natrium oder Kalium ist.

36. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die schwefelsubstituierte Penicillanverbindung die Formel:

besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man den organischen elektrophilen Rest R aus der Verbindung abtrennt und durch einen Substituenten der aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten aliphatischen, alicyclisehen, aromatischen Gruppen, Carboxyl-, Kohlensäure-, Sulfonsäure- und Amidresten bestehenden Gruppe ersetzt.

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37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der Substltuent aus Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Phenyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, α-Carboxylphenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl, Aminocarbamyl, Phenylglycyl, Methylsulf onyl, Benzylsulfonyl, o-Amlnophenylsulfonyl, p-Amlnobenzylsulfonyl, Carbobenzoxy, a-Carbonaphthoxy, Carbo(2-thienylmethoxy) oder (1-Phenyl,2-formylamino)-äthoxycarbonyl besteht.

38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung durch Behandlung der Verbindung mit einer Base erfolgt.

39. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die organische elektrophile Gruppe die Chloracetylgruppe ist.

40. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die organische elektrophile Gruppe die Phenoxyacetylgruppe ist.

41. Verbindung der Formel:

2

worin R eine pharmazeutisch verträgliche Gruppe, R ein organischer elektrophiler Rest und X Wasserstoff oder ein organischer elektrophiler Rest ist.

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— σ —

42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R Vaseerstoff, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatischen alicyclische, aromatische
Gruppe, ein Alkalimetallion oder ein quaternäres
Ammoniumion ist.

43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R² ßßß-Trichloräthyl ist.

44. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzyl ist.

45. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzhydral ist.

46. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,

ρ
daß R Natrium oder Kalium ist.

47. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R tert.-Butyl ist.

48. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R* Wasserstoff, eine aliphatische, alicyclische, aromatische,Gruppe, eine Carboxylgruppe, ein Kohlensäure-, SulfonsMure- oder Amidrest ist.

49. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Formyl, >Acetyl, Phenyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, a-Carboxylphenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl,,Aminocarbamyl,
Phenylglycyl, Methylsulfonyl, Benzylsulfonyl, o-Aminophenylsulfonyl, p-Aminobenzylsulfonyl, Carbobenzoxy, α-Carbonaphthoxy, Carbo(2-thienylmethoxy),oder (1-Phenyl, 2-formylamino)Mthoxycarbonyl 1st.

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50. Verbindung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet» daß R Chloracetyl ist.

51. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß X Vaseerstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl,
Aryloxyl, Alkylamino, Arylamino, Carboxyl, Carbonyl, SuIfaryl, Carbamyl oder Thiocarbonyl ist.

52. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß C Acetyl ist.

53. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß X Methoxyl ist.

54. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor ist.

55. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß X Pyridinium ist.

56. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß X Carbonyloxyl ist.

57. Verfahren zur Herstellung einer echwebelsubstituierten Cephalosporanverbindung gemäß eines der Ansprüche 41 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einem 7-Diazocephalosporanat der Formelt

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worin R eine die Säure schützende Gruppe und X
Vaeserstoff oder eine organische nukleophile Gruppe bedeutet, so daß der Esten mit Ausnahme der Diazobindung» für Bestrahlung oberhalb 280 nm im wesentlichen nicht-fotoreaktlv ist, und einem Thiol der
Formel R SH, worin R eine organische elektrophile Gruppe ist, bestrahlt.

58. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische Gruppe, eine
Acyl-, Organosilylgruppe, ein Alkalimetallion oder ein quaternäres Ammoniumion ist.

59. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl- oder Fhenacylgruppe ist.

60. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß R βββ-Trichloräthyl ist.

61. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, ■ daß R Benzhydral ist.

62. Verfahren nach.Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß R Benzyl ist.

63. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet» daß R Trieethyleilyl ist.

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64. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß R Natrium oder Kalium ist.

65. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß R eine aliphatische, aromatische» alicyclische Gruppe, eine Carboxyl-, Kohlensäure-, Sulfonsäure- oder Amidgruppe ist.

66. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Phenyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, α-Carboxylphenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl, Aminocarbamyl, Phenylglycyl, Methylsulfonyl, Benzylsulfonyl, o-Aminophenylsulfonyl, p-Aminobenzylsulfonyl, Carbobenzoxy, a-Carbonaphthoxy, Carbo(2-thienylmethoxy) oder (1-Phenyl,2-formylamino)äthoxycarbonyl ist.

67. Verfahren nach Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß R eine die Azidität des Thiolprotons fördernde Gruppe ist.

66. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß R Chloracetyl ist.

69. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet» daß X eine Acetoxygruppe ist.

70. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß in der erhaltenen Verbindung der Formel:

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die organische elektrophile Gruppe R durch Behandlung mit einer Base oder mit Natriummethoxyd durch die Gruppe R gemäß den Ansprüchen 49 und 50 ersetzt wird.

71. Verfahren nach Anspruch 57t dadurch gekennzeichnet, daß die die Säure schützende Gruppe R durch eine

ρ pharmazeutisch verträgliche Gruppe R gemäß einen der Ansprüche 41 bis 47 ersetzt wird.

72. Verfahren nach Anspruch 71» dadurch gekennzeichnet, daß der Ersatz durch eine Behandlung mit Zink-Essigsäure durchgeführt wird.

73· Verfahren nach Anspruch 71» dadurch gekennzeichnet, daß der Ersatz durch Hydrierung erfolgt.

74. Verfahren zur Herstellung einer schwefelsubstituierten Cephalosporanverbindung gemäß einem der Ansprüche bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester einer Schwefelverbindung von 6ß-Penicillansäure der Formel:

β*

worin R eine pharmazeutisch vertrttgliche schützende Gruppe und R Wasserstoff oder eine organische elektrophile Gruppe ist, der Einwirkung eines Oxidationsmittels unter Bildung eines FuIfoxide der Formel:

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^ τ" T^-

unterwirft und dann dieses Sulfoxid mit einer kata-Iytisehen Menge einer Säure behandelt.

75. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel m-Chlorperbenzoesäure, Ozon, Natriummetaperiodat, Wasserstoffperoxid oder ein Alkylhydroperoxid verwendet wird.

76. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure eine Sulfonsäure, eine Carbonsäureoder ein Carbonsäureanhydrid verwendet wird.

77. Sulfoxid der Formel:

zur Bildung von schwefelsubstituierten Cephalosporanverbindungen gemäß einem der Ansprüche 41 bis 56, wobei R , fr und X die angegebene Bedeutung besitzen.

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78. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend

(1) eine Verbindung gemäß Anspruch 36,

(2) eine Verbindung gemäß Anspruch 70, und

(3) pharmazeutisch verträgliche Salze derselben sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

79. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch mit einer Verbindung gemäß Anspruch 70 sowie ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger mischt.

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