DE4201179A1

DE4201179A1 - Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE4201179A1
Application number: DE4201179A
Authority: DE
Inventors: Jens-Christian Wunderlich; Ursula Schick; Juergen Dr Freidenreich; Juergen Dr Werry
Original assignee: Alfatec Pharma GmbH
Current assignee: Alfatec Pharma GmbH
Priority date: 1992-01-17
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1993-07-22
Also published as: US5401502A; US5405616A

Description

Die Erfindung betrifft exakt dosierbare Pellets, bestehend aus hydrophilen Makromolekülen, Wirkstoffen und gegebenen falls pharmazeutisch akzeptablen Weichmachern, wobei der Wirkstoff in einer Matrix gelöst, suspendiert oder emulgiert vorliegt, und ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Pellets, sowie weiterhin ihre Verwendung als Arzneimittel, Kosmetikum, Diagnostikum oder diätetisches Lebensmittel.

Granulate bzw. Pellets dienen in der pharmazeutischen Indu strie hauptsächlich als Zwischenprodukte zur Tablettierung. Die Granulatbildung soll dabei zu einem frei fließenden, körnigen und staubfreien Produkt führen, das aufgrund seiner Gleichförmigkeit die technologische Verarbeitung und die Do siergenauigkeit verbessert. Darüberhinaus besitzen Pellets als moderne multiple-unit-Arzneiform, beispielsweise abge füllt in Hartgelatinekapseln, gegenüber single-unit-Arznei formen, wie z. B. Tabletten oder Dragees, eine Reihe von Vor teilen:

- Sie verteilen sich gleichmäßig im Gastrointestinaltrakt.
- Aufgrund ihrer geringen Größe resultieren im Gegensatz zu monolithischen Arzneiformen kürzere Magenverweilzei ten, vor allem bei magensaftresistent überzogenen Arz neiformen.
- Sie lösen sich im Gastrointestinaltrakt als Einzelaggre gate im Gegensatz zu einer komprimierten Tablette, die erst in ihre Granulatteilchen zerfallen muß, schnell auf. Dadurch kann der freigesetzte Wirkstoff schneller in die Biophase gelangen.
- Ihre Freisetzungscharakteristik ist modulierbar.
- Es können Pellets mit unterschiedlichen Wirkstofffreigabecharakteristika und/oder verschiedenen Wirkstoffen problemlos gemischt werden. Wechselwirkungen bzw. Inkompatibilitäten können durch getrennte Verar beitung und anschließende Mischung vermieden werden.

Unter technologischen und biopharmazeutischen Aspekten sind folgende prinzipielle Anforderungen an Granulate bzw. Pel lets zu stellen:

- Sie müssen in Form und Farbe gleichmäßig sein,
- eine enge Korngrößenverteilung besitzen, nur dadurch kann eine hohe Dosiergenauigkeit gewährleistet sein,
- eine gute Gleitfähigkeit besitzen und
- eine ausreichend mechanische Festigkeit aufweisen
- den Arzneistoff schnell oder kontrolliert freisetzen.

Jedoch liegt allen Verfahren des Standes der Technik die grundsätzliche Problematik der notwendigen Kompaktierung von pulvrig-kristallinen Wirk- und Hilfsstoffen zu verarbeitba ren Granulaten (Pellets) zugrunde.

Man unterscheidet dabei zwischen auf- und abbauenden Verfah ren. Allen Verfahren gemeinsam ist, daß man bislang nur über mehrere und aufwendige Teilschritte zu Granulaten bzw. Pel lets gelangt.

Bei den abbauenden Verfahren werden - vereinfacht darge stellt - zunächst die Arznei- und Hilfsstoffe zerkleinert, durch Sieben auf eine einheitliche Korngröße gebracht und dann gemischt. Danach erfolgt das trockene oder feuchte Gra nulieren, bei dem die Pulvermischung aggregiert und an schließend zu Granulatkörnern zerkleinert wird. Im nächsten Schritt wird, wenn nötig, getrocknet und wiederum gesiebt.

Bei den Aufbaugranulaten werden aus den pulverförmigen Arz nei- und Hilfsstoffen unter kontinuierlicher Zugabe von Gra nulierflüssigkeit bei gleichzeitigem Trocknen Granulatkörner in einem kontrollierten Prozeß (z. B. Wirbelschichtverfahren) gebildet.

Durch anschließende, spezielle Ausrundungsverfahren (z. B. Marumerizer) gelangt man zu runden, kugelförmigen Granulat teilchen (Pellets). Nachteilig hierbei ist, daß bei der Aus rundung von bereits hergestellten, unförmigen Granulatteil chen Substanzmasse mit Arzneistoff verlorengeht und nicht direkt dem Granulierprozeß wieder zugeführt werden kann. Dies stellt sicher ein kosten- und entsorgungstechnisches Problem dar.

Spezielle Pelletiertechniken sind beispielsweise die aufbau ende Trockenpelletierung durch Kompaktierung, die allerdings technisch noch nicht ausgereift ist, und die Wirbelschicht granulierung, die sehr unbefriedigende Ergebnisse hinsicht lich Form und mechanischer Festigkeit der Pellets liefern.

Alle diese Herstellungsprozesse stellen technologisch auf wendige Mehrschrittverfahren dar. Sie sind gekennzeichnet durch eine Vielzahl von Prozeßparametern technologischer Art, wie z. B. Temperatur, Feuchtigkeitsgehalt, Homogenität der Mischungen usw.

Weiterhin ist bei allen Granulations- und Pelletierverfahren der Einsatz einer ganzen Reihe von Hilfsstoffen notwendig. So müssen beispielsweise Bindemittel oder Granulierflüssig keiten eingesetzt werden, um das pulverförmige Gut in eine feste, kompakte und verarbeitungsfähige Form zu bringen. Ge naueste Kenntnisse um das physikalisch-chemische Verhalten z B. Lösungswärme, Löslichkeit oder Kristallbildungstendenz und grobe Erfahrung im Umgang mit diesen Stoffen ist notwen dig, um das Zusammenwirken dieser Hilfsstoffe untereinander und mit dem Arzneistoff im Zusammenhang mit allen zu be achtenden Prozeßparametern beurteilen zu können.

Somit können die pharmazeutischen Anforderungen an ein Gra nulat (Pellets) oft nur durch empirische Versuche in Abhän gigkeit des zur Verarbeitung kommenden Arzneistoffs und der daraus zu formulierenden Darreichungsform erfüllt werden.

Daher wird verständlich, daß die Einhaltung konstanter Her stellungsbedingungen bei den aufwendigen Verfahren sehr schwierig ist. So ist bei den bekannten Herstellungsprozes sen ein hoher Entwicklungs- und Optimierungsaufwand für je den einzelnen zu granulierenden Arzneistoff notwendig. In diese Verfahren fliegen eine Vielzahl von zu beachtenden Pa rametern ein, die die Validierung des Produktionsprozesses erschweren.

Betrachtet man nach dem Stand der Technik hergestellte Pel lets oder Granulate darüberhinaus unter biopharmazeutischen Aspekten, so lädt sich erkennen, daß der Arzneistoff aus diesen aggregierten Formkörpern erst nach Desaggregation und anschließende Freisetzung dem Organismus zur Verfügung ge stellt werden kann. Die Vielzahl prinzipiell unterschiedli cher Haft- und Bindungskräfte in Granulaten verdeutlicht diese Problematik. Durch erhärtende Bindemittel beim Trock nen (Feuchtgranulierung) oder durch Sintern bzw. Schmelzhaf tung unter Druckeinwirkung (Trockengranulierung) entstehen Feststoffbrücken, deren bindende Kräfte im Organismus über wunden werden müssen, um den Arzneistoff überhaupt erst aus der Arzneiform freizugeben.

Jeder Herstellungsschritt bei den Verfahren des Standes der Technik kann somit einen ungünstigen Einfluß auf die Frei setzung des Wirkstoffs und damit auf seine Bioverfügbarkeit nehmen.

In neuerer Zeit wurden Versuche unternommen, Gelatine zu granulieren: In DE 38 27 061 wird ein Gelatinegranulat und ein Verfahren zu seiner Herstellung beschrieben, wobei Pul vergelatine oder ein gepulvertes Gelatinegranulat in einem Extruder unter Anwendung von Druck, Scherkraft und erhöhter Temperatur plastifiziert und anschließend granuliert wird. Dabei werden nicht nur unregelmäßige Formkörper erhalten, sondern auch die Eigenschaften der eingesetzten Gelatine verändert, so daß dieses Verfahren für die pharmazeutische Anwendung nicht in Frage kommt.

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, neuartige Pellets und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen, die zum einen aufgrund ihrer Struktur und Zusammensetzung die Einflüsse auf die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen durch die Arzneiform selbst minimieren (nicht einschränken und sogar im Falle von Gelatine durch lösungsvermittelnde Eigenschaften verbessern können) und zum anderen auf sehr einfache und wirtschaftliche Weise herzu stellen sind und somit insgesamt gesehen die Nachteile des Standes der Technik überwinden.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man die Wirksubstanz in einer tropffähigen Masse, bestehend aus hydrophilen Ma kromolekülen, vorzugsweise Kollagen, Gelatine, fraktionier ter Gelatine, Gelatinederivaten oder Mischungen makromoleku larer Stoffe, und gegebenenfalls einem Weichmacher, insbe sondere Glycerin oder Sorbit und einem Lösungsmittel, vor zugsweise Wasser oder Wasser-Alkohol-Mischungen, löst, emul giert oder suspendiert und diese Mischung über ein geeigne tes Dosiersystem zur Formgebung in eine tiefkalte inerte Flüssigkeit, vorzugsweise flüssigen Stickstoff eintropft. Hierbei entstehen runde Formkörper mit hoher Korngrößenein heitlichkeit, die durch Sieben zusätzlich erhöht werden kann. Durch Wiederaufschmelzen der Siebrückstände ist eine Rückführung in den Prozeß möglich und gewährleistet somit verlustfreies Arbeiten. Nach dem Trocknen erhält man runde, wirkstoffhaltige Pellets, die aufgrund hoher Dosiergenauig keit z. B. in Beuteln abgefüllt als Trinkgranulat oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt als Arzneiform dienen können.

Die erfindungsgemäßen Pellets bestehen aus einer makromole kularen Matrix und gegebenenfalls einem Weichmacher, die einen Arzneistoff entweder gelöst, suspendiert oder emul giert enthalten und der in vivo ohne Überwindung von Haft- und Bindungskräften direkt durch Erweichen bzw. Auflösen der Matrix bei Körpertemperatur freigesetzt wird.

Sie sind optisch sehr ansprechend, können durchsichtig und glänzend sein oder auch transparent oder opak eingefärbt sein.

Darüberhinaus stellen sie eine galenische Grundform mit sehr vielfältigen und neuen Möglichkeiten der Steuerung der Frei gabecharakteristik dar, die bisher mit Pellets des Standes der Technik nicht oder nur schwierig zu erreichen waren.

Weiterhin zeichnen sie sich dadurch aus, daß sie gleichmäßig rund sind, eine ausreichende mechanische Festigkeit und für die Weiterverarbeitung z. B. in Abfüllmaschinen gute Gleitfä higkeit besitzen und darüberhinaus einfach zu lagern sind. Durch Variation des Weichmacheranteils kann eine gummiela stische Konsistenz ("halbfest") der Pellets eingestellt wer den, wie sie von Weichgelatinekapseln bekannt ist.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß gerade im Falle von Gelatine bei einer Masse, beispielsweise bestehend aus 25% Gelatine, 12,5% Glycerin, 62,5% Wasser, sich gleichför mig runde Pellets bilden, die nach Trocknung formstabil bleiben. Dies ist insofern erstaunlich, da bei der Produk tion von Weichgelatinekapseln die Weichgelatinemassen in ih ren Gewichtsverhältnissen genauestens auf den technologi schen Prozeß abgestimmt sein müssen. So sind z. B. Verhält nisse von 40%, 30%, 30% notwendig, um stabile Kapselhüllen zu erhalten.

Unter Verzicht von Weichmacherzusätzen gelangt man in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung zu Formkörpern, die eine mechanisch stabile Matrix aus hydrophilen Makromolekü len, insbesondere aus Kollagen, Gelatine, fraktionierter Ge latine, Kollagenhydrolysaten oder Gelatinederivaten, ggf. neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausbilden. Diese Matrix wird ebenfalls durch Ausrundung (Formgebung) von diskreten Flüssigkeitstropfen in einem Tauchbad mit ei ner tiefkalten Flüssigkeit erzeugt.

Überraschenderweise hat sich zusätzlich gezeigt, daß diese Pellets hohe Festigkeit bei geringem Abrieb (Friabilität) aufweisen.

Das Transportieren als pharmazeutisch technologische Unit operation ist somit problemlos möglich. Daran anschließen kann sich eine genauso einfache Weiterverarbeitung, wie z. B. die direkte Verpressung zu Tabletten, das Abfüllen in Hart gelatinekapseln, Überziehen mit pharmazeutisch gebräuchli chen Filmüberzügen etc. Die einheitlich runde Form der er findungsgemäßen Pellets gewährleistet bei den beiden erste ren Prozessen eine genaue, reproduzierbare Dosierbarkeit, z. B. über automatische o.a. Zähleinrichtungen oder automati sche Wägesysteme und dgl., wobei immer eine nahezu optimale Packungsdichte (und damit letztlich Chargenkonformität) er zielt werden kann. Die direkte Verpressung zu Tabletten der erfindungsgemäßen Pellets ist erstaunlicherweise auch ohne zusätzliche Tablettierhilfsstoffe möglich.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfin dung werden Pellets erzeugt, die so aufgebaut sind, daß sie in Wasser von Raumtemperatur innerhalb äußerst kurzer Zeit, z. B. innerhalb von 30 Sekunden zerfallen. Eine z. B. in ihnen enthaltene Arzneistoffdosis (oder auch chemische Verbindung allgemein) wird somit praktisch schlagartig freigesetzt.

Diese leicht zerfallenden Pellets gemäß der bevorzugten Aus führungsform der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß der makromolekulare Gerüstbildner im Pellet ein lockeres, poröses Netzwerk ausbildet. Nach Kontakt mit Wasser oder ei ner physiologischen Flüssigkeit dringt diese(s) über die Po ren in das Netzwerk ein, löst das Trägergerüst auf und führt damit zu einem sehr schnellen Zusammenbruch der vorher me chanisch stabilen Form. Ein etwa inkorporierter Arzneistoff (oder auch chemische Verbindung allgemein) wird freigegeben. Diese vorstehend beschriebene Eigenschaft läßt sich vorteil hafterweise dahingehend ausnutzen, daß damit ein ideales "Transportvehikel" für hydrolyseempfindliche, stark staub entwickelnde oder sonst empfindliche Arzneistoffe (oder che mische Substanzen allgemein) geschaffen wird. Eine weitere Patentanmeldung der ALFATEC-Pharma GmbH beschreibt z. B. die Verwendung derartiger Pellets mit speziellen Eigenschaften zur Entwicklung von Akut-Arzneiformen für Dihydropyridinde rivate. Diese "Dihydropyridinderivate enthaltende Pellets, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Akutarzneimittel gegen Herz-Kreislauferkrankungen betitelte Patentanmeldung (internes Aktenzeichen: 11AL27164) vom selben Tage wird ebenso wie die "Aloe Vera-Extrakt enthaltende Pellets, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische oder kosmetische Ver wendung" betitelte Patentanmeldung der Anmelderin (internes Aktenzeichen: 11AL27154) vom selben Tage auch zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung gemacht.

Plättchenartige, mit Arzneistoff beladene Formkörper mit ei nem ähnlichen Zerfallsprofil sind bekannt. Diese müssen je doch, wegen ihrer mechanisch geringen Belastbarkeit und da her hohen Zerbrechlichkeit in vorgefertigten Formen (Bli ster) gebildet werden. Weiterhin eignen sie sich aufgrund dieser Einschränkungen nur für den oralen Applikationszweck oder zum Bereiten von peroralen flüssigen Darreichungsfor men.

Die erfindungsgemäßen Formkörper benötigen dagegen keine äußeren Umhüllungen (Blister, Hohlkörper als Gießformen etc.) mehr während der Herstellung (Formgebung). Das Produkt fällt, bedingt durch den Herstellungsprozeß als freifließen des Gut an.

Daher beinhalten diese Pellets nicht nur die bekannten, ge schilderten Anwendungen, sondern eignen sich aufgrund ihrer hervorragenden mechanischen Eigenschaften darüberhinaus als echte Zwischenprodukte für allgemeine pharmazeutische Zwecke. Man stelle sich eine Weiterverarbeitung vor, wie z. B. ein Abfüllen in Hartgelatinekapseln, was aufgrund der runden, einheitlichen Form mit hoher Dosiergenauigkeit pro blemlos möglich ist.

Da die erfindungsgemäßen Pellets hohe mechanische Stabilität besitzen, können sie sogar mit pharmazeutisch gebräuchlichen Filmbildnern überzogen werden, z. B. zur Erzielung von Magen saftresistenz. Durch Kombination von überzogenen und nicht überzogenen Pellets in üblichen Hartgelatinekapseln lassen sich damit den Wirkstoff gepulst freisetzende Arzneiformen realisieren.

Auch Kombinationspräparate lassen sich sehr einfach gewin nen, z. B. wenn Pellets, die verschiedene Wirkstoffe enthal ten, zusammen in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt werden.

Andere Anwendungszwecke sind z. B. das Abfüllen in Beutel zu Trinkgranulaten (-pellets) oder die Verwendung zur Bereit stellung von Initialdosen in Retardarzneiformen, Verarbei tung von sterilen Pellets zu Parenteralia, Verarbeitung zu dermalen (halbfesten) Arzneiformen u.a.m.

Von einem einzigen Produkt - den erfindungsgemäßen Formkör pern - ausgehend ist damit praktisch eine sehr grobe techno logische Variationsbreite gegeben.

Diesen erfindungsgemäßen Formkörper ohne Weichmacherzusatz zeichnen sich vorteilhafterweise durch die Fähigkeit aus, im Auflösemedium bzw. physiologischen Medium aufzuschwimmen.

Eine weitere Eigenschaft dieser speziellen Pellets ist ihre direkte Verpreßbarkeit zu Tabletten, auch ohne zusätzliche Tablettierhilfsstoffe. Die so erhaltenen Tabletten zeigen, bei geringer Friabilität und hoher Bruchfestigkeit, erstaun licherweise eine völlige Auflösung innerhalb von 5 Minuten, z. B. 2 Minuten, gemessen nach üblichen Testmethoden (z. B. Dissolutiontestapparatur gemäß USP). Offensichtlich bleiben die guten Auflösungseigenschaften der Gerüstmatrix auch nach dem Komprimieren erhalten. Die Tabletten lösen sich ohne vorgelagerten Zerfall direkt auf. Im Gegensatz dazu zerfal len aus herkömmlichen Granulaten verpreßte Tabletten zuerst immer in Granulatteilchen, die sich erst anschließend auflö sen.

Der Anwendungsbereich für die erfindungsgemäßen Formkörper ist selbstverständlich nicht nur auf pharmazeutische Zwecke beschränkt. Einsatzgebiete können auch auf biotechnologi schem (Cryokonservierung von Enzymen oder Bakterien, fertige Nährböden in getrockneter Form etc.) und auf kosmetischem Gebiet liegen (Verarbeitung von Planzenextrakten wie z. B. Aloe vera mit Gelatine zu Pellets bietet den Vorteil einer idealen, trockenen Transportform für den feuchteempfindli chen Extrakt und zugleich ist mit Gelatine als kollagenhal tigem Material ein weiterer Bestandteil von kosmetischer Re levanz zugegen). Eine weitere Patentanmeldung der ALFATEC- Pharma GmbH, die obengenannte Patentanmeldung 11AL2715, be schreibt solche Pellets, die Aloe Vera-Extrakt enthalten.

Die Rezepturmassen der vorliegenden Erfindung sind in ihren Gewichtsverhältnissen in weiten Grenzen variierbar und es kann jede gewünschte Viskosität sowohl hierüber als auch über die Temperatur oder die Variation des eingesetzten Ma kromoleküls eingestellt werden, wobei für das erfindungsge mäße Herstellungsverfahren lediglich die Tropffähigkeit der Masse zu beachten ist.

Als makromolekulare Trägermaterialien im Sinne der Erfindung haben sich überraschenderweise Sol-Gel-Bildner, insbesondere Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kollagen, als technologisch vorteilhaft gezeigt.

Weiterhin können auch allein oder in Mischungen mit oben ge nannten Stoffen Gelatinederivate, abgebautes Kollagen (Kol lagenhydrolysate), Agar-Agar, Alginate, Pektine und Mischun gen dieser Stoffe untereinander, thermoreversible Alginat gele, Albumine, Kasein, Pflanzenproteine, Gummi arabicum, Xanthan, Tragant, Chitosan, natürliche und modifizierte Stärken, Maltodextrin, Methylcellulose und andere verätherte Cellulosen, Celluloseäther-polysaccharide, Carboxymethylcel lulosen, verätherte Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, Cellulose acetatphtalat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Poly acrylsäure, Mischpolymere aus Methacrylsäure und Methacryl säureestern in unterschiedlichen Anteilen und Mischungen un tereinander zum Einsatz kommen.

Gelbildenden Eigenschaften der meist hydrophilen Polymere natürlichen Ursprungs können von dem pH-Wert der Lösung, Salzen, Zuckern und anderen Zusatzstoffen abhängig sein. So ist beispielsweise bekannt, daß durch Zusatz von Kaliumionen die Gelstärke von Pektingelen ansteigt. Ist der Gelbildner ein Polysaccarid, so kann die Gelstärke beispielsweise durch Zusatz von Mono- und Disaccariden etc. beeinflußt werden. Solche, die Geleigenschaften betreffende Zusätze können ebenfalls zur Grundmasse zugesetzt werden.

Für die beschriebene spezielle Ausführungsform der Erfindung (schnellauflösende Pellets) eignen sich z. B. Polysaccharide wie Dextrane mit niedrigem durchschnittlichen Molekularge wicht (z. B. 40000-100000 D), Dextrine, Alginate (z. B. Na triumalginat), Polyvinylpyrrolidon, Polypeptide wie Gela tine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate, Kombinatio nen der vorgenannten Stoffe, bevorzugt aber Kollagenhydroly sate, kaltwasserlösliche Gelatinederivate oder Gelatine mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb 10⁵ D.

Als zusätzliche Gerüstbildner können eingesetzt werden:
Dextran, Zucker wie z. B. Saccharose, Glycin, Lactose, Sor bit, PVP (Polyvinylpyrrolidon) oder Kombinationen vorgenann ter Stoffe untereinander, insbesondere aber Mannit, in einer Menge bis zu 50 Gew. -%, bezogen auf das Trockengewicht des Granulats oder Pellets.

Diese Stoffe, insbesondere aber Mannit, verbessern als Füll komponenten die Stabilität des polymeren Gerüsts in den er findungsgemäßen Pellets und somit deren mechanische Eigen schaften.

Als Weichmacher für Makromoleküle, die thermoreversible Sol- Gel-Eigenschaften aufweisen, können eingesetzt werden:
Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Triacetin, Sorbit, Sorbitangemische, Sorbitollösungen, Glucosesirup, u. a.

Durch Variation in Art und Konzentration der zugesetzten Weichmacher kann die Restfeuchte entsprechend eingestellt werden. Durch Einsatz von Sorbit werden Pellets mit geringe rem Wassergehalt erhalten als beispielsweise mit der glei chen Menge Glycerin.

Der Rezepturmasse zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pel lets können weiterhin pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe beigemischt werden wie z. B. Füllstoffe, Tenside, Farbstoffe, Aromen, Süßstoffe, Puffersubstanzen, Konservierungsmittel, Opakifizierungsmittel etc.

Erstaunlicherweise können in den erfindungsgemäßen Formkör pern alle Arzneistoffe enthalten sein, sofern sie keine In kompatibilitäten mit den einzelnen Bestandteilen der Rezep turmassen zeigen. Der Begriff Arzneistoff wird dabei erfin dungsgemäß wie folgt definiert:
Arzneistoffe können chemisch einheitliche Substanzen sein, als auch Kombinationen aus verschiedenen pharmakologisch wirksamen Komponenten. Ferner soll der Arzneistoffbegriff aber auch Pflanzenextrakte allgemein umfassen und schließ lich auch Enzyme mit einbeziehen.

Gerade für Pflanzenextrakte und Enzyme ist eine schonende Weiterverarbeitung gemäß der vorliegenden Erfindung wün schenswert, da diese Stoffe bei konventioneller Verarbeitung leicht ihre Aktivität verlieren, z. B. durch Wärmeeinwirkung, Einwirkung von organischen Lösungsmitteln usw.

Im Falle für die Erfindung geeigneter Arzneistoffe besteht keinerlei Begrenzung bzgl. der Indikationsgruppen.

Auch enantiomerreine Wirkstoffe oder Pseudoracemate sind er findungsgemäß geeignet.

Weiterhin können Wirkstoffe aus dem Bereich der diätetischen Lebensmittel sowie aus dem Bereich der Kosmetik verwendet werden.

1. In Abhängigkeit von ihrer Löslichkeit bzw. Salzform zu lösende bzw. zu suspendierende Stoffe aus verschieden sten Indikationsgruppen wie z. B.:
Antihistaminika, Antibiotika, Peptidarzneistoffe (z. B. Insu lin) Antimykotika, Bronchialtherapeutika (Antiasthmatika, Antitussiva, Mucolytica etc.), Antidiabetica (z. B. Gliben clamid), Hormone, Steroidhormone (z. B. Dexamethason), Herz glycoside (Digitoxin), Herz- und Kreislauftherapeutika (z. B. Beta-Blocker wie Pindolol, Antiarrhythmika, Antihypertonika, Ca-Antagonisten etc.), Psychopharmaka, Hypnotika, Lokal anästhetika, Magen-, Darmtherapeutika, Lipidsenker, Analge tika, Vasodilatatoren, Diuretica, Gichtmittel, Zytostatika, Muskelrelaxantien, Pflanzenextrakte, Provitamine (Beta-Caro tin), Venentherapeutika, Vitamine (B, C etc.), Kieselerde, Mineralstoffe wie Kalium, Magnesium, Calcium etc.

Das Beimischen von Puffersubstanzen bietet einerseits die Möglichkeit, bei pH-empfindlichen, wasserlöslichen Arznei stoffen ein pH-Stabilitätsoptimum zu gewährleisten, anderer seits bei der Auflösung der Pellets im Körper eine gewisse Pufferwirkung gegenüber den Verdauungssäften des Organismus zu bewirken.

Die erfindungsgemäßen Formkörper können Wirkstoffe gelöst enthalten. Durch Variation des Weichmachertyps bzw. dessen Konzentration kann die Restfeuchte im Endprodukt so einge stellt werden, daß ein wasserlöslicher Arzneistoff - voraus gesetzt er ist nicht hydrolyseempfindlich und in Abhängig keit von seiner Dosierung - immer in Lösung bleibt. Dies hat den entscheidenden Vorteil, daß der Arzneistoff nach Erwei chung der Pellets in vivo bei Körpertemperatur auch sofort gelöst für die Resorption zur Verfügung steht.

Wasserunlösliche Arzneistoffe können in Form einer feindis persen Suspension in den erfindungsgemäßen Formkörpern ent halten sein. Durch Variation der Viskosität der Rezeptur masse, beispielsweise über Temperatur, Wassergehalt, Zumi schen von viskositätserhöhenden Mitteln o. ä., Art und Kon zentration der Makromoleküle, lädt sich bereits während des Herstellungsverfahrens eine Sedimentation der Arzneistoff partikel verhindern. Dies gewährleistet eine hohe Dosier genauigkeit des Arzneistoffes in den fertigen Pellets, was im Zusammenhang mit der hohen Korngrößengenauigkeit allge mein zu einer hohen Arzneimittelsicherheit führt.

Grundsätzlich ist es möglich, in einer Rezepturmasse durch Fällung eines gelösten Arzneistoffes (z. B. durch pH-Ver schiebung) eine Suspension zu erzeugen.

Eine besondere Ausführungsform einer solchen "Fällung" stellt die Erzeugung von kolloiden Arzneistoffdispersionen (Nanosolen) dar. In der oben genannten Patentanmeldung P 41 40 195.0 der ALFATEC-Pharma GmbH werden solche kolloiddispersen Systeme (Nanosole) und Verfahren zu ihrer Herstellung mit Gelatine beschrieben. Arzneimittel, wie z. B. die erfindungsgemäßen Pellets, die solche Nanosole enthal ten, zeichnen sich durch eine unmittelbar nach der Wirkstofffreisetzung beginnende Resorption aus und eignen sich damit bevorzugt für Arzneistoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit. Sie verhalten sich also biopharmazeutisch gesehen wie eine echte Lösung, ohne eine solche zu sein.

2. Lipophile/ölige Wirkstoffe, die zu emulgieren sind, wie z. B.:
Knoblauchöl, Lebertran, Vitamin E und weitere fettlösliche Vitamine, Johanniskrautöl, Lecithin, Wacholderöl, Omega-3- Fettsäuren, Nachtkerzenöl, ätherische Öle etc.

Solche Wirkstoffe können entweder bereits als Emulsion in der Masse homogen verteilt werden oder in der Grundmasse di rekt emulgiert werden, wobei pharmazeutisch übliche Emulga toren eingesetzt werden können. Besonders vorteilhaft lassen sich im Falle von Gelatine deren emulgierende Eigenschaften ausnutzen, so daß auf eine zusätzliche Verwendung von Emulga toren verzichtet werden kann. So kann beispielsweise Leber tran in eine Rezeptur bestehend aus 30% Gelatine, 20% Glyce rin und 50% Wasser ohne weitere emulgierende Zusätze einge arbeitet werden.

Ebenso sind Mischformen möglich, wie beispielsweise das Ein emulgieren eines in öliger Grundlage suspendierten Arznei stoffes in die Rezepturmasse.

Im Falle von optisch aktiven Arzneistoffen können sowohl Ra cemate Pseudoracemate als auch enantiomerreine Stoffe verar beitet werden.

Erstaunlicherweise lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Pellets mit verschiedenen Durchmessern herstellen, ohne die Rezepturmassen wie z. B. bei Wirbelschichtverfahren verändern zu müssen. Durch einfache Variationen der tropfen bildenden Düsengröße können Pellets im Durchmesser von 0,2 bis 12 mm hergestellt werden.

Durch die Tatsache, daß die arzneistoffhaltigen Pellets wäh rend des Herstellungsprozesses nur mit einem inerten Medium, z. B. flüssigem Stickstoff in Berührung kommen, ist bei spielsweise eine Kontamination mit Rückständen von Kühlölen bzw. organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise von der klassischen Weichgelatinekapselherstellung bekannt ist, nicht gegeben.

Die tief gefrorenen Pellets können nach dem Auftauen in an sich bekannter Weise getrocknet und problemlos gelagert wer den.

Die Pellets können sowohl in tiefgefrorenem als auch in ge trocknetem Zustand weiterbehandelt werden. Geeignete Maßnah men können z. B. das Härten von Weichgelatinepellets sein, wobei die Härtung mit Aldehyden, z. B. Formaldehyd erfolgen kann, oder es können alginathaltige Pellets in einer wäßri gen Calciumchloridlösung (z. B. 2%) quervernetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Pellets können über übliche Dosiersy steme in Hartgelatinekapseln oder als Granulat in Beutel ab gefüllt werden. Durch die dichteste Kugelpackung ist eine genaue Abstimmung des Schüttvolumens auf die Kapselgröße möglich, woraus eine Verbesserung der Dosiergenauigkeit beim Abfüllvorgang resultiert. Darüberhinaus kann durch die ent sprechende Auswahl einer bestimmten Pelletgröße auf den Zu satz von Füllstoffen verzichtet werden.

Im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit wird von der pharmazeutischen Industrie hohe Dosiergenauigkeit gefordert. Bei den herkömmlichen Pelletier- bzw. Granuliertechniken ist dieser Standard nur mit hohem und kostenintensiven technolo gischen Aufwand zu erreichen. Aufgrund des Formgebungspro zesses durch Tropfenbildung mit großer Korngrößeneinheit lichkeit erzielt man eine hohe Dosiergenauigkeit, wobei je des Pellet gleichen Durchmessers denselben Arzneistoffgehalt besitzt und sich daher das Verfahren für einzeldosierte For men hervorragend eignet.

Es ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Pellets, die sich durch ihre einheitliche runde und gleichmäßige Gestalt auszeichnen, von den Patienten aufgrund ihres harmonischen Gesamteindrucks sehr gut akzeptiert werden. Der optische Ein druck läßt sich noch dadurch verstärken, daß die Pellets mit pharmazeutisch gebräuchlichen Farbstoffen eingefärbt werden, wie sie beispielsweise von Weichgelatinekapseln bekannt sind. Eine solche Maßnahme trägt ebenfalls zur Arzneimittel sicherheit bei, da eine Verwechslung auszuschließen ist. Die Einfärbung geschieht beispielsweise auf dem einfachen Weg, daß der Rezepturmasse ein entsprechender Farbstoff zuge mischt wird.

Die erfindungsgemäßen Pellets können auf vielfältige Weise angewendet werden. Als Applikationsformen für Arzneistoffe sind beispielsweise orale und perorale Formen möglich.

Überraschenderweise erfolgt bei allen Arzneistoffen unabhän gig davon, ob sie gelöst, suspendiert oder emulgiert in den erfindungsgemäßen Pellets vorliegen, im Gegensatz zu her kömmlichen Granulaten die Freisetzung des aktiven Agens im Organismus direkt nach Verflüssigung des Gels. Bei herkömm lichen Granulaten müssen zunächst die Haft- und Bindekräfte, die das Granulat überhaupt zusammenhalten, überwunden wer den, desweiteren müssen die so erhaltenen Unteraggregate be netzt und gelöst werden, bis der Arzneistoff schließlich in einer resorptionsfähigen Form vorliegt. Bei den erfindungs gemäßen Pellets ist nur der Lösevorgang der Matrix als zeit bestimmender Faktor zu berücksichtigen, bis der Arzneistoff in seiner resorptionsfähigen Form vorliegt. Dabei sind weder Binde- und Haftkräfte zu überwinden, noch sind Benetzungs probleme zu befürchten. Es ist bekannt, daß einige bei den herkömmlichen Granulationstechniken verwendete Hilfsstoffe die Resorption verzögern können. Auf diese Stoffe kann bei dem erfindungsgemäßen neuen Granulationsverfahren verzichtet werden.

Ein weiterer Vorteil für das erfindungsgemäße Produkt be steht darin, daß bei Arzneistoffen, die Irritationen auf den Magen- bzw. Darmschleimhäuten hervorrufen, deren schädliche Nebenwirkungen minimiert werden können. Beispielsweise kön nen Gelatine oder andere Sol-Gel bildende Proteine aufgrund ihrer groben Pufferkapazitäten und ihrer bioadhäsiven Eigen schaften in der Lage sein, eine Schutzschicht auf den Schleimhäuten auszubilden. Irritationen werden vermindert oder sogar verhindert.

Überraschenderweise können unter Ausnutzung der bioadhäsiven Eigenschaften der Sol-Gel-Bildner, insbesondere Gelatine, mit den erfindungsgemäßen Pellets bukkale und nasale Formu lierungen, beispielsweise für Peptidarzneistoffe wie Insulin und andere, zur Anwendung kommen.

Die Tablettenherstellung aus erfindungsgemäßen, gefrierge trockneten Formkörpern ist beispielsweise bei der Konzipie rung einer bukkal applizierbaren, bioadhäsiven Arzneiform für Peptidarzneistoffe, wie z. B. Insulin von Bedeutung. Sol che Arzneistoffe erfordern wegen ihrer Empfindlichkeit (z. B. Hitzeinaktivierung, Denaturierung durch organische Lösungs mittel usw.) besonders schonende Verarbeitungsprozesse, die vorteilhafterweise durch das erfindungsgemäße Verfahren sehr leicht und einfach sichergestellt werden können.

Ein weiteres interessantes Anwendungsgebiet für Pellets auf Gelatinebasis ist die Inkorporierung von Mikroorganismen zur Immobilisierung für biotechnologische Anwendungsgebiete.

Erstaunlicherweise lädt sich durch die vielfältigen Varia tions- und Kombinationsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Pellets die Freisetzung von Arzneistoffen in weiten Grenzen modulieren.

Beispielsweise kann man verschiedene Pelletgrößen miteinan der in einer Hartgelatinekapsel kombinieren. In Abhängigkeit von ihrer Größe besitzen die Pellets unterschiedliche Schmelzzeiten und setzen den Arzneistoff sukzessive frei.

Durch Auswahl bestimmter Makromoleküle und/oder Zusatz stoffe kann die Freisetzungsdauer und von Arzneistoffen ebenfalls gesteuert werden.

Im Falle von Gelatine als hydrophiles Makromolekül kann bei spielsweise durch die Kombination von Pellets, die aus Gela tinesorten unterschiedlicher Bloomzahl/Molekulargewichte etc. hergestellt sind, eine verzögerte Freisetzung durch un terschiedliche Schmelzzeiten in vivo erreicht werden. Wei terhin können Pellets aus Gelatinesorten eingesetzt werden, die oberhalb Körpertemperatur schmelzen (z. B. hochbloomig, 350 Bloom). So ist es mit der vorliegenden Erfindung erst mals auf sehr einfache Weise möglich, bereits durch die Hilfsstoffauswahl die Arzneistofffreisetzung genauestens kon trollierbar und vorhersagbar zu gestalten und optimal den physiologischen Bedürfnissen anzupassen.

Durch die Variation der Grundrezeptur selbst, d. h. unter schiedliche Weichmacher- bzw. Wassergehalte lädt sich eben falls die Auflösungsdauer beeinflussen.

Eine weitere Möglichkeit besteht in eine Gelatine enthal tende Grundmasse pharmazeutisch akzeptable Härtungsmittel, wie z. B. Zitral, Aldosen etc. einzuarbeiten, die die einzel nen Gelatinemoleküle nur langsam vernetzen. Es resultieren Pellets, die den Arzneistoff ebenfalls verzögert freisetzen.

Gelatinehaltige Pellets können nach der Herstellung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Vernetzungsmitteln gehärtet werden (Aldehyde), die dann den Arzneistoff verzögert frei setzen.

Durch Zusatz von magensaftresistenten Stoffen zur Grundma trix erhält man Pellets, die den Arzneistoff erst nach der Magenpassage freisetzen.

Aufgrund ihrer einheitlichen Kugelgestalt sind die erfin dungsgemäßen Pellets besonders gut für Überzugsverfahren ge eignet, da sie damit ideale Voraussetzungen für homogene Überzüge besitzen. Zum einen können sie wie üblich magen saftresistent überzogen werden. Pellets, die aus derselben Grundrezeptur bestehen, können mit unterschiedlichen Überzü gen (z. B. Eudragiten) versehen werden, so daß durch die Kom bination in einer Hartgelatinekapsel die Steuerung der Arz neistofffreisetzung über die unterschiedlichen Auflöseeigen schaften der Überzüge erfolgt.

Im Falle von alginathaltigen Grundrezepturen kann man durch Zugabe von wasserunlöslichem Dicalciumphosphat (CaHPO₄) z. B. zu einer pH-neutralen bis leicht basischen Gelatine/Alginat- Mischung, Pellets erzeugen, die den Wirkstoff verzögert freigeben. In Säure löst sich das Calciumsalz auf und ver netzt das Alginat, so daß sich die Pellets nur sehr langsam auflösen.

Ebenso kann man mit Chitosan und Gelatine Pellets erzeugen, die die Eigenschaft haben, im Darmsaft den Arzneistoff ver zögert freizusetzen. Solche Pellets können für säurelabile Arzneistoffe geeignet sein, die - magensäureresistent über zogen - retardiert erst im Dünndarm den Wirkstoff freiset zen.

Prinzipiell können alle genannten speziellen Ausführungsfor men der Pellets, die ein und denselben Arzneistoff enthal ten, miteinander zur Modulierung der Freigabe, sofern sinn voll, in einer Arzneiform kombiniert werden.

Ebenso können auch verschiedene Arzneistoffe miteinander in einer Arzneiform kombiniert werden.

Eine gepulste Freigabe lädt sich z. B. durch die Kombination einer Pelletsorte, die schnell freisetzt mit derselben, die jedoch magensaftresistent überzogen und nach Auflösung des Überzuges freisetzt, erreichen.

Neuartige Kombinationen der erfindungsgemäßen Pellets lassen sich z. B. mit den sehr schnell freisetzenden weichmacher freien, gefriergetrockneten Pellets, die in einer weiteren Anmeldung desselben Anmelders vom selben Tage beschrieben werden, erreichen. Ihre Offenbarung wird auch zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemacht.

Die für die erfindungsgemäßen Formkörper beschriebenen An wendungen lassen sich ebenfalls auch durch geeignete, erfin dungsgemäße Weichgelatinekapselformulierungen realisieren.

Wie oben ausgeführt wurde, weisen alle klassischen Verfahren zur Pelletherstellung gravierende Nachteile auf, vor allem lassen sich gewünschte Pelleteigenschaften nur schwierig durch die Herstellungsprozesse steuern. Die Herstellung gleichmäßig runder Formkörper erfordert eine genaue Einhal tung der in aufwendiger Entwicklungsarbeit ermittelten Pro zeßvariablen, wie z. B. bei der Wirbelschichtpelletisierung und liefert meist noch unbefriedigende Ergebnisse. Außerdem sind immer zusätzliche Hilfsstoffe notwendig wie Bindemit tel, organische Lösungsmittel o. ä., die sich nach den Eigen schaften des Ausgangsmaterials bemessen. Aus feinkörnigem Material findet unter gleichen Verfahrensbedingungen ein stärkerer Pellet-(Granulat)aufbau statt als aus grobkörni gem. Der Herstellungsprozeß kann darüberhinaus auch die Bio verfügbarkeit eines Arzneimittels auf der Basis solcher klassischen Pellets negativ beeinflussen, etwa wenn zuviel Bindemittel den Pelletzerfall unerwünscht verzögert etc. Da her ist stets ein sehr hoher technologischer Aufwand erfor derlich, der wirtschaftlich unrentabel erscheint.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher weiterhin die Aufgabe zugrunde, den Stand der Technik weiter zu verbessern und ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern (Pellets) zur Ver fügung zu stellen, die einen Wirkstoff in stabiler Form, in einer Matrix verteilt, enthalten.

Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Formkörper (Pellets) zur Entwicklung von Arzneiformen zu verwenden.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man eine bei Raumtem peratur feste und in die flüssige Form überführbare, vorwie gend aus hydrophilen Makromolekülen sowie Wirkstoffen beste hende Masse, gegebenenfalls neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und gegebenenfalls Weichmachern, zur Ausrundung (Formgebung) in ein Tauchbad mit einer tiefkalten Flüssig keit einbringt, wobei sich eine mechanisch stabile Matrix ausbildet, und die so geformten Pellets anschließend trock net.

Als hydrophile Makromoleküle sind insbesondere Kollagen, Ge latine, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Ge latinederivate geeignet.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung von makromolekularen thermoreversiblen Sol-Gel- Bildnern, wie z. B. Kollagen, Gelatine oder fraktionierter Gelatine. Bei Verarbeitung dieser Stoffe kann man durch Zu satz üblicher pharmazeutischer Weichmacher zu der Grundmasse eine Konsistenz des Endproduktes (der Formkörper) erzielen, wie sie von der konventionellen Weichgelatinekapsel bzw. herkömmlichen Weichgelatinemasse bekannt ist. Solche Rezep turen können konventionell getrocknet werden.

Im Rahmen der Erfindung handelt es sich um runde, einheitli che Formkörper mit Korngrößen im Bereich von 0,2-12 mm, deren Gerüst hauptsächlich aus hydrophilen Makromolekülen besteht.

Eine weitere Patentanmeldung der ALFATEC-Pharma GmbH be schreibt z. B. die Verwendung von erfindungsgemäßen Pellets mit speziellen Eigenschaften zur Entwicklung von Akut-Arz neiformen für Dihydropyridinderivate.

Der Anwendungsbereich für die erfindungsgemäßen Formkörper ist selbstverständlich nicht nur auf pharmazeutische Zwecke beschränkt. Einsatzgebiete können auch auf biotechnologi schem (Cryokonservierung von Enzymen oder Bakterien, fertige Nährböden in getrockneter Form etc.) und auf kosmetischem Gebiet liegen (Verarbeitung von Planzenextrakten wie z. B. Aloe vera mit Gelatine zu Pellets bietet den Vorteil einer idealen, trockenen Transportform für den feuchteempfindli chen Extrakt und zugleich ist mit Gelatine als kollagenhal tigem Material ein weiterer Bestandteil von kosmetischer Re levanz zugegen). Eine weitere Patentanmeldung der ALFATEC- Pharma GmbH beschreibt solche Pellets, die Aloe vera Extrakt enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur mit einer Viel zahl von makromolekularen Stoffen durchführbar, sondern hält darüberhinaus den technologischen Aufwand bei sehr leicht kontrollierbarem Verfahrensablauf minimal und ist somit ein fach und wirtschaftlich durchzuführen.

Der erste Schritt des Verfahrens besteht darin, daß man das hydrophile Makromolekül, insbesondere Gelatine, fraktio nierte Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate oder auch Mischungen von makromolekularen Stoffen in einem geeigneten Lösungsmittel - Wasser als Lösungsmittel der Wahl ist in den meisten Fällen zu bevorzugen - löst. Dabei kann Anwendung von Wärme erforderlich sein, wie z. B. bei Gelatine eine Temperatur von 37°C oder mehr, um ein Gelatinesol zu erhalten. Weitere Hilfsstoffe wie z. B. zusätzliche Gerüst bildner, Weichmacher, Füllstoffe, Dispergiermittel, pH-Kor rigentien, Emulgatoren, Stabilisatoren, Kosolvenzien, phar mazeutisch gebräuchliche oder sonstige Farbstoffe, Konser vierungsmittel oder Geschmackskorrigentien können der Grund masse zugesetzt werden.

Der oder die Wirkstoff(e), z. B. Arzneistoffe können nun in diesem System entweder gelöst, suspendiert oder auch emul giert werden. Dafür sind geeignete maschinelle Einrichtun gen, z . B. Ultraschallhomogenisatoren, Planetenrührwerke, Dü senhomogenisatoren o. ä. zu verwenden, die einerseits die Verarbeitung großer Mengen Ausgangsstoffe ermöglichen und andererseits den technischen Aufwand begrenzen, wobei einzig zu beachten ist, daß keine Inkompatibilitäten auftreten, z. B. zwischen Arzneistoff und makromolekularem Träger. Der oder die Wirkstoff(e) kann (können) auch in Form von Mikro kapseln oder Koazervaten eingesetzt werden.

Der Begriff Arzneistoff wird in der Beschreibung und den Pa tentansprüchen in folgender Definition verwendet: Arznei stoffe können chemisch einheitliche pharmakologisch wirksame Substanzen als auch Kombinationen aus verschiedenen pharma kologisch wirksamen Komponenten sein. Ferner soll der Arz neistoffbegriff aber auch Pflanzenextrakte allgemein um fassen und schließlich auch Enzyme mit einbeziehen.

Im Falle für die Erfindung geeigneter Arzneistoffe besteht keinerlei Begrenzung bzgl. der Indikationsgruppen. Im fol genden werden beispielhaft Indikationsgruppen und einige zu gehörige Vertreter genannt:

1. starke Analgetika, z. B. Morphin, Dextropropoxyphen, Pen tazocin, Pethidin, Buprenorphin;
2. Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR), z. B. Indometacin, Diclofenac, Naproxen, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbi profen, Acetylsalicylsäure, Oxicame;
3. beta-Sympathicolytica, z. B. Propranolol, Alprenolol, Atenolol, Bupranolol, Salbutamol;
4. Steroidhormone, z. B. Betamethason, Dexamethason, Methyl prednisolon, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Pred nison, Prednisolon;
5. Tranquillizer, z. B. Oxazepam, Diazepam, Lorazepam;
6. alpha-Sympathicolytica, z . B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin;
7. Hypnotika und Sedativa, z. B. Secbutabarbital, Secobarbi tal, Pentobarbital, Doxylamin, Diphenhydramin;
8. tricyclische Antidepressiva, z. B. Imipramin, Nortripty lin, Clomipramin, Amitryptilin;
9. Neuroleptika, z. B. Chlorprothixen, Chlorpromazin, Halope ridol, Triflupromazin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat;
10. Gichtmittel, z. B. Benzbromaron, Allopurinol;
11. Antiparkinsonmittel, z. B. Levodopa, Amantadin;
12. Koronartherapeutika oder Calciumantagonisten, z. B. Nife dipin u. a. Dihydropyridinderivate; Salpetersäureester wie Glycerintrinitrat, Isosorbidmononitrat und Isosorbiddinitrat; Verapamil, Gallopamil, Molsidomin;
13. Antihypertensiva, z. B. Clonidin, Methyldopa, Dihy dralazin, Diazoxid;
14. Diuretika, z. B. Mefrusid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Triamteren, Spironolacton;
15. orale Antidiabetika, z. B. Tolbutamid, Glibenclamid;
16. Chemotherapeutika oder Antibiotika, z. B. Penicilline wie Phenoxymethylpenicillin, Amoxycillin, Ampicillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Flucloxa cillin; Cephalosporine wie Cefalexin, Cefaclor; Gyrase hemmstoffe wie Nalidixinsäure, Ofloxacin, Norfloxacin; Erythromycin, Lincomycin, Tetracyclin, Doxycyclin, Tri methoprim, Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Rifampicin;
17. Lokalanästhetika, z. B. Benzocain;
18. ACE-Hemmstoffe, z. B. Enalapril, Captopril;
19. Mukolytika, z. B. Acetylcystein, Ambroxol, Bromhexin;
20. Antiasthmatika, z. B. Theophyllin;
21. Mineralstoffpräparate, z. B. Magnesium-, Calcium-, Kali umsalze, Eisenpräparate;
22. Neurotropika, z. B. Piracetam;
23. Ulcustherapeutika, z. B. Cimetidin, Pirenzepin;
24. Provitamine und Vitamine, z. B. Biotin, Cyanocobalamin, Ergocalciferol, Ascorbinsäure, Thiamin, Pyridoxin, alpha-Tocopherol, Retinol, beta-Carotin;
25. Peptidarzneistoffe, z. B. Insulin, Interferone;
26. Digitalisglykoside, z. B. Digitoxin, Digoxin;
27. Antiemetika, z. B. Metoclopramid;
28. Enzyme, z. B. Plasmin, Desoxiribonuklease;
29. Antiarrhytmika;
30. Antiepileptika;
31. Antikoagulantia;
32. Spasmolytika;
33. Antimykotika;
34. Hormone;
35. Venentherapeutika;
36. Immunsuppresiva;
37. Tuberkulostatika;
38. Virustatika;
39. Zytostatika;
40. Impfstoffe;
41. Phytopharmaka, z. B. Gingko biloba Extrakt;
42. Stoffe zur Behandlung von AIDS.

Im Sinne der obengenannten Arzneistoffliste sind auch enan tiomerreine Wirkstoffe oder Pseudoracemate erfindungsgemäß geeignet.

Weiterhin können auch Wirkstoffe aus dem Bereich der diäte tischen Lebensmittel verwendet werden.

Makromoleküle bzw. Gerüstbildner für die erfindungsgemäßen Formkörper sind zum Beispiel:
Hydrophile Makromoleküle wie z. B. Albumine, Pflanzenpro teine, Agar-Agar, Gummi arabicum, Pektine, Traganth, Xanthan, natürliche sowie modifizierte Stärken, Dextrane, Dextrine, Maltodextrin, Methylcellulose und andere ver ätherte Cellulosen, Celluloseäther-polysaccharide, Carboxy methylcellulosen, verätherte Carboxymethylcellulosen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, Celluloseacetatphtalat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Poly mere aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, Chitosan, Alginate (z. B. Natriumalginat), Mischungen aus den obenge nannten Stoffen, insbesondere aber Kollagen, Gelatine, frak tionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate, Gelatinederivate oder Kombinationen der letztgenannten Stoffe untereinander sowie mit den eingangs erwähnten Makromolekülen.

Gerade die letztgenannten Polymere sind durch verbesserte Herstellungstechnologien und die moderne Analytik in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften so beherrschbar gewor den, daß ihnen in Zukunft noch stärkeres Interesse als bis her zukommen wird.

Vorteilhafterweise lassen sich bei Verwendung von Gelatine, außer der Tatsache, daß ein bioabbaubares Polymer vorliegt, eine Reihe weiterer spezifischer Eigenschaften dazu ausnut zen, den Einsatz fremder Hilfsstoffe zu reduzieren bzw. zu begrenzen. Bekanntermaßen besitzt Gelatine nicht nur visko sitätserhöhende Eigenschaften, sondern zeigt auch z. B. emul gierende Wirkung für lipophile Substanzen oder lösungsver mittelnde Eigenschaften für schwer wasserlösliche Stoffe.

Eine ganz besondere Eigenschaft ist ihr amphoterer Charak ter, der es ermöglicht, kolloid-disperse Systeme (Nanosole) von Arzneistoffen zu stabilisieren (siehe dazu die o.g. Pa tentanmeldung P 41 40 195.0 der Anmelderin).

Typische Konzentrationsbereiche der Makromoleküle, bezogen auf die zu verarbeitende Masse sind 0,5-70 % (g/g), z. B. 0,5-40%.

Als zusätzliche Gerüstbildner, insbesondere für die Ausfüh rungsform ohne Weichmacher mit anschließender Gefriertrock nung, können eingesetzt werden:
Dextran, Zucker wie z. B. Saccharose, Glycin, Lactose, Sor bit, PVP (Polyvinylpyrrolidon) oder Kombinationen vorgenann ter Stoffe untereinander, insbesondere aber Mannit.

Bevorzugte Konzentrationen dieser Zusätze sind 0-30% (g/g).

Es kann ebenfalls möglich sein, mit einem der unter "zusätz liche Gerüstbildner" aufgeführten Stoffe allein, d. h. ohne Zusatz von den unter "Makromoleküle" aufgeführten Stoffen, akzeptable Pellets zu produzieren.

Für die beschriebene besondere Ausführungsform der Erfin dung, bei der einer Grundmasse, die thermoreversible Sol- Gel-Eigenschaften aufweist, Weichmacher zugesetzt wird, sind dazu beispielsweise folgende Substanzen geeignet:
Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Triacetin, Sorbit, Sorbitangemische, Sorbitollösungen, Glucosesirup etc.

Bevorzugte Konzentrationen sind 0-50% (g/g).

Durch Variation von Art und Konzentration dieser Weichmacher kann erfindungsgemäß ein Gehalt an Restfeuchte im Endprodukt entsprechend eingestellt und aufrechterhalten werden. So können beispielsweise durch Verwendung von Sorbit Pellets mit geringerem Wassergehalt erhalten werden als mit der gleichen Menge Glycerol.

Als Kosolvenzien können organische, bevorzugt mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol oder Ace ton verwendet werden, die das Einarbeiten von Arzneistoffen in das System erleichtern.

Man wird jedoch Wasser als Lösungsmittel der Wahl vorziehen und erst dann ein Kosolvens zusetzen, wenn die Verarbeitung des Arzneistoffs Probleme bereiten sollte (z. B. keine homo gene Verteilung, instabile Emulsion usw.).

Solche Kosolvenzien können dann besonders vorteilhaft einge setzt werden, wenn Arzneistoffe in kolloid-disperser Vertei lung in die erfindungsgemäßen Pellets eingearbeitet werden sollen. In der genannten Patentanmeldung P 41 40 195.0 der ALFATEC-Pharma GmbH werden solche kolloid-dispersen Systeme (Nanosole) und Verfahren zu ihrer Herstellung mit Gelatine beschrieben. Arzneimittel, die solche Nanosole enthalten, zeichnen sich durch eine unmittelbar nach der Wirkstofffrei setzung beginnende Resorption aus und eignen sich damit be vorzugt für Arzneistoffe mit problematischer Bioverfügbar keit. Sie verhalten sich also, biopharmazeutisch gesehen, wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.

Das im ersten Schritt beschriebene System wird nun zur Form gebung über ein geeignetes Dosiersystem in eine tiefkalte, leicht verdampfbare Flüssigkeit eingetropft, bevorzugt in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff. Jeder diskrete Trop fen nimmt dabei einerseits bereits während des freien Falls, andererseits im Tauchbad durch die um ihn entstehende Gas hülle bzw. die Grenzflächenspannung System/Gas Kugelgestalt an, bevor ein vollständiges Ausfrieren erfolgt. Gerade die ses fast schockartige, aber dennoch kontrolliert steuer bare Gefrieren fixiert den gegebenen Zustand des Systems au genblicklich, d. h. es kann kein Arzneistoff in das umgebende Medium diffundieren, gelöster Arzneistoff kann nicht mehr auskristallisieren, Suspensionen können nicht mehr sedimen tieren, kolloide Dispersionen (Nanosole) zeigen keine Ost wald-Reifung, Emulsionen können nicht mehr brechen, ther misch empfindliche oder feuchtigkeitsempfindliche Stoffe werden cryokonserviert, das Trägergerüst kann nicht zusam menschrumpfen usw. Das Herstellungsverfahren mit einem iner ten Flüssiggas hat also keine nachteilige Beeinflussung oder Veränderung des Produkts zur Folge, was einen großen Vorteil darstellt. Die gewünschten Eigenschaften werden beibehalten.

Als Dosiersysteme eignen sich alle Vorrichtungen, die dis krete, gleichmäßige Tropfen vorherbestimmbarer Größe erzeu gen können, z. B. pipettenartige Tropfvorrichtungen, ge eignete Sprüh- oder Zerstäubungsdüsen oder peristaltische Pumpen.

Weiterhin können für das erfindungsgemäße Verfahren Dosier vorrichtungen mit Einstrahldüsen verwendet werden, wie sie von Verkapselungsverfahren, z. B. dem Globex-Verfahren oder von der Spherex-Maschine der Firma Freund bekannt sind, die das zu tropfende Gut ggf. getaktet oder intermittierend aus stoßen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver fahrens setzt das von Messer Griesheim GmbH entwickelte Cryopel®-Dosiersystem (basierend auf DE-OS 37 11 169) ein. In Verbindung mit einer Tauchfrostanlage, der Cryopel®-An lage ist die apparative Umsetzung des erfindungsgemäßen Ver fahrens besonders vorteilhaft. Diese Anlage, die mit flüssi gem Stickstoff betrieben werden kann, zeichnet sich beson ders durch ihre Wirtschaftlichkeit aus. Die Gefrierleistung beträgt je nach Produktzusammensetzung bis zu 30 l pro Stunde. Dabei ist diese Anlage aufgrund ihrer günstigen Ab messungen überall und darüberhinaus sogar für Sterilbetrieb einsetzbar. Kontinuierliche Arbeitsweise bei geringem War tungs- und Reinigungsaufwand ermöglicht die wirtschaftliche Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens in den industri ellen Maßstab. Großtechnische Anlagen sind bereits im Ein satz und erbringen Stundenleistungen von bis zu 400 kg.

Sollte das zu verarbeitende System nicht ausreichend fließ- bzw. tropffähig sein, kann z. B. weiterer Wasserzusatz erfol gen, die Verarbeitungstemperatur erhöht werden oder aber auch Druck bei der Dosierung zur Anwendung kommen. Im umge kehrten Falle (System zu niedrigviskos) ist analog Unter druck anzuwenden. Auf diese Weise gewährleistet man gleich mäßige Bildung, wie auch Abriß der einzelnen Tropfen. Die Verarbeitungstemperatur kann in weiten Bereichen variiert werden, liegt aber bevorzugt unterhalb von 80°C im Falle von Gelatine, um den thermischen Abbau der Gelatine weitgehend zu vermeiden.

Somit können unter Verwendung der Cryopel®-Dosiervorrichtung Massen, deren Viskosität sich in einem weiten Bereich be wegt, z. B. 1×10-3 bis 12,5 Pa s, problemlos dosiert werden.

Als tiefkalte Flüssigkeit eignet sich jede Flüssigkeit, in der die Gelatinemasse augenblicklich erstarrt und die keine schädlichen Rückstände auf oder in der Weichgelatinekapsel zurückläßt. Besonders bevorzugt ist flüssiger Stickstoff. Weitere tiefkalte Flüssigkeiten, die sich für das erfin dungsgemäße Verfahren eignen können, sind z. B. flüssige Edelgase wie Argon, Fluorchlorkohlenwasserstoffe, flüssige Luft oder Kühlsole.

In Abhängigkeit vom gewählten Dosiersystem kann eine Korn größeneinheitlichkeit von über 70% erreicht werden, die sich durch Klassieren noch zusätzlich erhöhen läßt. Gerade diese Einheitlichkeit der erfindungsgemäßen Pellets macht sie als pharmazeutisch technologische Grundform gegenüber herkömmli chen Pellets ideal und ermöglicht die Herstellung einzeldo sierter Arzneiformen (z. B. Pellets von 4-12 mm Durchmesser).

Die gefrorenen Pellets werden nach der Herstellung oder aber nach dem Trocknungsprozeß (siehe unten) klassiert, wenn dies erforderlich sein sollte, um eine reproduzierbare Korngröße zu erhalten. Fehlgrößen können erneut dem Gesamtprozeß zuge führt werden, so daß ein verlustfreies bzw. verlustarmes Ar beiten durch Rückführung gewährleistet ist.

Im dritten Verfahrensschritt können die Pellets auf konven tionelle Weise getrocknet werden. Im Falle der beschriebenen besonderen Ausführungsform der Erfindung, nach der sich durch Weichmacherzusatz eine Konsistenz der Pellets einstel len läßt, die der konventioneller Weichgelatinekapseln äh nelt, kann die die Trocknung mittels der auch in der Weich gelatinekapselherstellung verwendeten Geräte, z. B. Trocken tumbler und Umlufttrockner, erfolgen.

Es ist aber ebenso möglich, das Produkt bei entsprechend tiefen Temperaturen, z. B. -30°C, zunächst zwischenzulagern, z. B. in einer Kühlkammer.

Im Falle von weichmacherfreien Pellets können diese auch im gefrorenen Zustand gefriergetrocknet werden.

Die Sublimation des festen (gefrorenen) Lösungsmittels bei der Gefriertrocknung führt dann zum Endprodukt. Das Träger material bildet ein Netzwerk aus.

Die getrockneten Formkörper können, ihrem weiteren Verwen dungszweck entsprechend, weiterverarbeitet werden. Sie kön nen als Granulate abgefüllt, in Hartgelatinekapseln dosiert oder in Abhängigkeit von ihrer Größe als einzeldosierte Arz neiformen (z. B. Pellets mit Durchmessern von 4-12 mm) ver packt werden. Überraschenderweise lassen sich gefrierge trocknete Pellets auch zu Tabletten pressen, vorzugsweise mit Gelatine als Trägermaterial.

Bei diesem erfindungsgemäß beschriebenen Verfahren müssen im Gegensatz zu den konventionellen Pelletierverfahren des Standes der Technik nur wenige Prozeßvariablen beachtet wer den. Die Pelletgröße läßt sich in weiten Bereichen beein flussen, ohne daß aufwendige Prozeßschritte aufeinander ab gestimmt werden müssen. Außerdem läßt sich stets mit wenigen Testversuchen feststellen, ob die Rezepturmasse für die er findungsgemäße Pelletherstellung geeignet ist. Als einziges Kriterium dafür gilt die Fähigkeit besagter Masse, diskrete Tropfen von definierter Größe zu bilden.

Man bedenke weiterhin, daß jegliche Staubbelastung und Cross-Kontamination während des Herstellungsprozesses ent fällt, da das Mischen, Transportieren oder Agglomerieren von Pulvern als unit-operation durch Schritte wie etwa Lösen, Suspendieren, Fördern von (viskosen) Flüssigkeiten usw. er setzt wird. Darüberhinaus ist die Reproduzierbarkeit der Produkteigenschaften auf keinem anderen als auf dem erfin dungsgemäß vorgeschlagenen Weg so gegeben. Eine Umsetzung in den industriellen Maßstab ist einfach. Bisher wurde dieses Verfahren noch nicht zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von arznei stoffhaltigen Pellets benötigt keine äußeren Umhüllungen (Blister, Hohlkörper als Gießformen etc.) während der Her stellung (Formgebung). Das Produkt fällt, als freifließendes Gut an.

In jedem Falle gewährleistet die runde, einheitliche Form und Größe der erfindungsgemäßen Pellets eine genaue Dosier barkeit bei leichter Handhabung, die auf herkömmliche Art und Weise so nicht zu verwirklichen ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet darüberhinaus den Vor teil, daß sich beispielsweise eine Vielzahl von Arzneistof fen, die bisher nur von spezialisierten Lohnherstellern zu Weichgelatinekapseln verarbeiten lassen, mit diesem Verfah ren von pharmazeutischen Herstellern selbst, z. B. zu einzel dosierten Weichgelatinevollkugeln verarbeiten lassen.

Die vorstehenden Ausführungen geben nur einige Beispiele von Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Pellets; der Fachmann kann im Rahmen seines Fachwissens aufgrund der vor liegenden Beschreibung der Erfindung zahlreiche weitere Bei spiele ohne weiteres angeben und ausführen.

Beispiel 1 (Gefriergetrocknete Pellets) Arzneistoff: Benzocain

Rezeptur der zu verarbeitenden Grundmasse:

210 g Gelatine 170 Bloom
  50 g Dextran (Molekulargewicht ca. 10 000)
  29 g Saccharose
   1 g Pfefferminzaroma
710 g destilliertes Wasser
1000 g

Das Gelatinepulver wird mit dem Pfefferminzaroma gemischt, das Wasser, das bereits das Dextran sowie die Saccharose ge löst enthält zugegeben und nach Vorquellung bei 50°C ge schmolzen. In dieser Lösung werden 10 g mikronisiertes Benzocain unter Ultrabeschallung suspendiert.

Anschließend entlüftet man im Vakuum. Über die Cryopel®-Do siervorrichtung tropft man in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff und formt damit Pellets.

Durch anschließende Gefriertrocknung wird das Wasser entzo gen.

Nach Klassierung liegen 78% der Pellets im Größenbereich von 2-2,5 mm.

Die getrockneten Pellets werden auf einer Exzenterpresse di rekt zu Lutschtabletten mit einem durchschnittlichen Ben zocaingehalt von 5 mg verpreßt.

Beispiel 2 Arzneistoff: Kaliumchlorid

Grundmasse:

625 g Kollagenhydrolysat
50 g Citronensäure
2325 g destilliertes Wasser
3000 g

Das Kollagenhydrolysat und die Citronensäure werden unter Rühren im Wasser gelöst. In dieser Lösung werden 190 g Kali umchlorid gelöst.

Nach Entschäumen im Vakuum tropft man über die Cryopel®-Do siervorrichtung in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff und formt damit Pellets von durchschnittlich 4 mm Größe.

Durch anschließende Gefriertrocknung wird das Wasser entzo gen.

Die Pellets werden in luftdichte Beutel verpackt, entspre chend einer Einzeldosierung von 1 g Kaliumionen.

Der Inhalt eines Beutels löst sich in Wasser von Raumtempe ratur innerhalb von 5 Minuten vollständig auf.

Beispiel 3 Arzneistoff: Phenoxymethylpenicillin-Kalium

Grundmasse:

200 g Dextran (Molekulargewicht ca. 60 000)
200 g Gelatine 20 Bloom
5 g Orangenaroma
250 g Mannit
100 g Saccharose
destilliertes Wasser ad 2500 g

Die Bestandteile werden gemischt und in dem Wasser bei einer Temperatur von 40°C gelöst. 100 g Phenoxymethylpenicillin- Kalium werden in dieser Lösung unter Rühren gelöst.

Nach Entschäumen im Vakuum tropft man über die Cryopel®-Do siervorrichtung in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff und formt damit Pellets. Durch anschließende Gefriertrocknung wird das Wasser entzogen.

2,31 g der getrockneten Pellets (entsprechend einem durch schnittlichen Gehalt an Phenoxymethylpenicillin-Kalium von 270 mg) werden in Einzelbeutel eingesiegelt. Zum Bereiten einer direkt einnehmbaren Trinklösung wird der Inhalt eines Beutels in Wasser aufgelöst.

Beispiel 4 (Weichgelatinepellets)

Beispiel für eine Weichgelatinemasse, in der zu verarbeiten der Arzneistoff gelöst werden kann.

Gelatine 150 Bloom\|2,6 kg
Glycerin (85%ig)	1,0 kg
Dihydrocodeinhydrogentartrat	0,1 kg
Wasser	6,3 kg

Der Wirkstoff wird in 1 kg Wasser unter Rühren vollständig gelöst. Das Gelatinegranulat wird in der verbleibenden Menge Wasser vorgequollen und danach unter Rühren Glycerin und die Wirkstofflösung zugegeben. Nach Schmelzen der Gelatine und homogenisieren der Lösung werden wie in Beispiel 1 beschrie ben Pellets durch Eintropfen der Masse in flüssigen Stick stoff hergestellt. Die Pellets werden auf übliche Weise ge trocknet und anschließend in opake Hartgelatinesteckkapseln mit einem durchschnittlichen Gehalt von 10 mg Dihydro codeintartrat abgefüllt. Im Dissolutiontest (Apparatur nach USP XXI, 500 ml Wasser, 37°C, 50 UpM) setzt die Arzneiform 70% des Wirkstoffs in 4,5 Minuten frei.

Beispiel 5

Beispiel für eine Weichgelatinemasse, in der der Arzneistoff emulgiert vorliegt.

Gelatine 210 Bloom\|2,6 kg
Glycerin (85%ig)	1,25 kg
alpha-Tocopherolacetat	0,25 kg
Wasser	6,9 kg

2,5 kg Gelatine werden nach Anquellen in einer Mischung aus 1 kg Glycerin (85%) und 6,5 kg Wasser bei 55°C unter Va kuum blasenfrei geschmolzen. Unter Ultrabeschallung wird der Wirkstoff in die Masse einemulgiert. Die Emulsion wird an schließend in der beschriebenen Weise zu Pellets verarbei tet, die auf übliche Weise getrocknet werden. Die Pellets werden in opake Hartgelatinesteckkapseln mit einem durch schnittlichen Gehalt von 25 mg a-Tocopherolacetat abgefüllt.

Beispiel 6

Beispiel für eine Weichgelatinemasse, in der der Arzneistoff suspendiert werden kann.

Gelatine 170 Bloom\|2,5 kg
Glycerin (85%ig)	1,0 kg
Dexamethason, mikronisiertes Pulver	0,025 kg
Wasser	4,0 kg

2,5 kg Gelatine werden nach Anquellen in einer Mischung aus 1 kg Glycerin (85 %) und 6,5 kg Wasser bei 55°C unter Va kuum blasenfrei geschmolzen. Das mikronisierte Dexamethason pulver wird auf übliche Weise in der Masse suspendiert. Die homogene Suspension wird in der beschriebenen Weise zu Pel lets verarbeitet. Nach Trocknung werden die Pellets in Hart gelatinesteckkapseln mit einem Steroidgehalt von durch schnittlich 0,5 mg abgefüllt.

Beispiel 7 (Weichgelatinevollkugel)

β-Carotin\|3 g
Ascorbylpalmitat	3 g
Gelatine 140 Bloom	170 g
Glycerin (85%ig)	70 g
Wasser	4,0 kg

β-Carotin und Ascorbylpalmitat werden in Aceton gelöst.

2,5 kg Gelatine werden nach Anquellen in einer Mischung aus 1 kg Glycerin (85%) und 6,5 kg Wasser bei 55°C unter Va kuum blasenfrei geschmolzen. Die organische β-carotinhaltige Lösung wird dazugegeben und das Aceton unter Vakuum ent fernt. Anschließend engt man die Lösung auf 600 g ein. Die homogene Suspension wird in der in Beispiel 13 beschriebenen Weise zu Vollkugeln verarbeitet und getrocknet. Das einzeln zu dosierende Produkt hat einen β-Carotingehalt von durch schnittlich 6 mg.

Claims

1. Wirkstoffhaltiges Granulat oder Pellet, gekennzeichnet durch eine Dispersion des oder der Wirkstoff(e) in ei ner Matrix aus vorwiegend hydrophilen Makromolekülen.

2. Pellet nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Makromolekül ein thermoreversibler Sol-Gel- Bildner ist.

3. Pellet nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Makromolekül Kollagen, Gelatine, fraktionierte Gela tine, ein Kollagenhydrolysat und/oder ein Gelatinederi vat ist.

4. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine Korngröße von 0,2 bis 12 mm.

5. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneistoff ist.

6. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Diagnostikum ist.

7. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Kosmetikum ist.

8. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Enzym oder Bakte rium ist.

9. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Nährsubstanz für Mikroorganismen ist.

10. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff für die Matrix.

11. Pellet nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix einen pharmazeutisch akzeptablen Weichmacher enthält.

12. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch ge kennzeichnet, daß die Matrix frei von Weichmachern ist.

13. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeich net durch einen Wirkstoff in flüssiger, pastöser oder fester Form.

14. Pellet nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Lösung vorliegt.

15. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff als Nanosol in kolloid disperser Verteilung vorliegt.

16. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch ge kennzeichnet, daß die Matrix einen zusätzlichen Gerüst bildner enthält.

17. Pellet nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der zusätzliche Gerüstbildner Dextran, ein Zucker, Gly zin, Lactose, Sorbit, Mannit und/oder Polyvinylpyrroli don ist.

18. Pellet nach Anspruch 16 und/oder 17, dadurch gekenn zeichnet, daß der zusätzliche Gerüstbildner in einer Menge von 0,1 bis 13 Gewichtsprozent des Granulats vor liegt.

19. Pellet nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher in einer Menge von 0,1 bis <50 Ge wichtsprozent, bezogen auf das Pellet, vorliegt.

20. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch ge kennzeichnet, daß es als Lyophilisat vorliegt.

21. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 20, gekennzeich net durch den Gehalt einer Puffersubstanz.

22. Schnellauflösendes Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix im we sentlichen aus einem Kollagenhydrolysat, einem kaltwas serlöslichen Gelatinederivat oder Gelatine mit einem Maximum der molekularen Gewichtsverteilung unterhalb 10⁵ D besteht.

23. Pellet mit verzögerter Freisetzung der Wirkstoffe nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix im wesentlichen Gelatine und Chitosan enthält.

24. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 23, gekennzeich net durch eine gummielastische (halbfeste) Konsistenz.

25. Verwendung der Pellets nach einem der Ansprüche 1-24 zur Herstellung einer Tablette.

26. Tablette, hergestellt nach Anspruch 25, dadurch gekenn zeichnet, daß sie frei von Tablettierhilfsstoffen ist.

27. Hartgelatinekapsel oder Weichgelatinekapsel, enthaltend Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 24.

28. Tablette oder Gelatinekapsel nach Anspruch 26 und/oder 27, gekennzeichnet durch den Gehalt an mehreren ver schiedenen Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 24.

29. Orale Arzneiform, enthaltend Pellets nach einem der An sprüche 1 bis 24.

30. Perorale Arzneiform, enthaltend Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 24.

31. Bukkale Arzneiform, enthaltend Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 24.

32. Nasale Arzneiform, enthaltend Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 24.

33. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Pel lets, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine tropffähige Masse, die hydrophile Makromoleküle und ein Lösungsmittel enthält, herstellt,
b) den Wirkstoff in der tropffähigen Masse dispergiert, und
c) die Dispersion in eine tiefkalte inerte Flüssigkeit eintropft und so den Pellet formt.

34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydrophile Makromoleküle Gelatine, fraktio nierte Gelatine, Kollagenhydrolysat und/oder ein Gela tinederivat einsetzt.

35. Verfahren nach Anspruch 33 und/oder 34, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser einsetzt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die hydrophilen Makromoleküle in einer Menge von 0,5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die tropffähige Masse einsetzt.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-36, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Dispersion in flüssigen Stickstoff eintropft.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-37, dadurch ge kennzeichnet, daß man aus der Dispersion Tropfen in gleichmäßiger vorherbestimmter Form mittels eines Do siersystems herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-38, dadurch ge kennzeichnet, daß man in Stufe a) einen Weichmacher für die hydrophilen Makromoleküle zusetzt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-39, dadurch ge kennzeichnet, daß man die tropffähige Masse aus 25% Ge latine, 12,5% Glyzerin und 62,5% Wasser herstellt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-40, dadurch ge kennzeichnet, daß man den Wirkstoff in Stufe b) in der tropffähigen Masse löst oder suspendiert.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-40, dadurch ge kennzeichnet, daß man den Wirkstoff in Stufe b) in der tropfförmigen Masse emulgiert.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-42, dadurch ge kennzeichnet, daß man die tiefgefrorenen Pellets ohne Trocknung weiterverarbeitet.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-42, dadurch ge kennzeichnet, daß man d) die Pellets nach Stufe c) trocknet.

45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man die Pellets gefriertrocknet.

46. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man die tropffähige Masse mit einem zusätzlichen Ge rüstbildner, wie Dextran, einem Zucker, Glyzin, Lac tose, Sorbit, Mannit und/oder Polyvinylpyrrolidon, her stellt.

47. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-46, dadurch ge kennzeichnet, daß man der tropffähigen Masse, die Gela tine enthält, ein pharmazeutisch akzeptables Härtungs mittel zusetzt.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 33-46, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Pellets mit einem gebräuchli chen Vernetzungsmittel härtet.

49. Verwendung der nach dem Verfahren nach einem der Pa tentansprüche 33-48 hergestellten Pellets zur direkten Verpressung zu Tabletten.

50. Verwendung der nach dem Verfahren nach einem der Pa tentansprüche 33-48 hergestellten Pellets zur Herstel lung von Hart- oder Weichgelatinekapseln.