CZ300123B6

CZ300123B6 - Rychle se rozpadající pelety na bázi chitosanu

Info

Publication number: CZ300123B6
Application number: CZ20020654A
Authority: CZ
Inventors: Hoffmann@Hans-Rainer; Asmussen@Bodo
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2009-02-18
Also published as: EP1208140A1; AU768328B2; CA2382902A1; RU2248790C2; AU7275500A; NZ517542A; AR025393A1; US6770300B1; CN1370195A; CZ2002654A3; HUP0203079A3; PL203820B1; ES2267562T3; DK1208140T3; TR200200519T2; HUP0203079A2; JP2003508565A; KR20020033774A; ATE331755T1; EP1208140B1

Abstract

Zpusob výroby pórézních, rychle se rozpadajících,úcinnou látku obsahujících pelet, na bázi chitosanu nebo bazického derivátu chitosanu kapkovou metodou, pricemž a) se pripraví vodný roztok nebo disperze, v nemž jsou chitosan nebo bazický derivát chitosanu, jedna nebo více úcinných látek, kyselina,která vykazuje teplotu varu nejvýše 140 .degree.C, prípadne další pomocné látky prevážne rozpušteny, b) vodný roztok nebo disperze se vkapávají do chladicí kapaliny o teplote nejvýše -5 .degree.C, címž dojde ke ztuhnutí ve forme kapek, c) ztuhlé kapky respektive pelety se izolují a d) vysuší a kyselina se z pelet odstraní. Rešení se dále týká použití pelet pro výrobu léciva a diagnostika.

Description

Rychle se rozpadající pelety na bázi ehitosanu

Oblast techniky

Vynález se týká výroby rychle se rozpadajících částic nosičů účinné látky. Týká se zejména způsobu výroby porézních, účinnou látku obsahujících pelet pro perorální aplikaci na bázi ehitosanu nebo bazického derivátu ehitosanu. Týká se dále chitosanových pelet, kterč při tomto způsobu výroby vznikají ajejich použití k výrobě léčiv a diagnostik.

io

Dosa vadil í stav techn iky

Nosíce účinné látky ve formě částic se ve farmaceutické technologii těší veliké oblibě. U pro15 duktů pro perorální aplikaci mají proti kapalným formám podávání tu výhodu, že jsou lehčí a kompaktnější, vykazují větší chemickou stabilitu a jsou přesnější pro dávkování. Výhodou multiěáslieových přípravků jako jsou pelety, proti „jednotlivým jednotkám“ jako jsou tablety, je lepší reprodukovalelnost jejich chování, především kdyžjsou vystaveny vysoce variabilním fyziologickým podmínkám, protože se na základě většího množství podaných pelet jejich celkově chování podle statistických zákonitostí pohybuje kolem očekávané střední hodnoty a jednotlivá vybočení se neuplatňují do té míry, jak to může být v případě tablety.

V současném stavu techniky je známo veliké množství materiálů pro nosiče, které se hodí na vytváření pelet. V zásadě se jedná o fyziologicky nezávadné substance s rozdílnými chemickými.

fyzikálně chemickými a mechanickými vlastnostmi. LJ jednotlivých případů závisí volba na technických, ekonomických a regulujících parametrech, např. na kompatibilitě materiálu nosiče s účinnou látkou nebo účinnými látkami, na vlastnostech rozpadu a rozpouštění, na stabilitě přípravku. ceně surovin, zpracovatelnosti, positivním regulačním statusem pro perorální používání atd.

Vedle pelet pro přípravky s kontrolovaným uvolňováním účinné látky popisuje s rychlými vlastnostmi rozpadu současná technika také takové, jež jsou schopné v nich obsaženou účinnou látku odevzdávat rychle. Odpovídající lékové formy, nazývané také akutními formami, jsou vyžadovány zvláště u sporadicky sc vyskytujících indikací, u nichž jc vyžadován co možná rychlý farina<5 kologický účinek. Příklady pro to jsou analgctika. antitusika, antialergika. anliastmatika, prostředky proti angíně peetoris a jiné. Látky pro nosiče u takových přípravků jsou zpravidla hydrofilní nebo ve vodě rozpustné, aby sc usnadnily pro rozpad požadované vlastnosti, Ty však závisejí na dalších parametrech, tak třeba existenci tzv. nadouvadel, tj. substancí, které jsou schopny rychle a za silného nabobtnání přijmout vodu anebo také na eo největší účinné ploše povrchu.

Pelety s velikou vnější plochou povrchu vykazují důsledně malou velikost částic. Aby plocha povrchu byla účinná z hlediska rozpouštění, musí být smáčitelná. což může být zajištěno buď výběrem nosiče, nebo přídavkem smáčedla. Alternativně k tomu, může být velká plocha povrchu dána také vysokou pórozitou. V tomto případě hraje průměr částic spíše podřadnou roli.

DE42 01 172 Cl popisuje pelety, které obsahují extrakt Aloe Věra, a ve kterých je jako nosič obsažena želatina nebo kolagen, přičemž se jedná především o typ želatiny rozpustný ve studené vodě. Obsažena může být rovněž další látka nosiče, např. dextran, cukr, cukerný alkohol, glycin nebo polyvinylpyrrolidon. Jako způsob výroby se navrhuje kapková metoda, např. při použití

5o aparátu zveřejněného v DE 37 11 169 AI. u kterého vznikají pelety ztuhnutím kapiček v chladicí kapalině, především v kapalném dusíku. Navazující vysušení vymražováním vede k žádanému konečnému produktu, který by mčl vykazovat vysokou pórozitu a rychlost rozpadu.

C7. 300123 B6

Také DE 42 01 173 Al zveřejňuje pelety takového druhu, ty' ovšem obsahují jako účinnou látku dihydropyridinový derivát.

Tyto kryopelety na bázi želatiny využívají pro výrobu porézních produktů již dlouhou dobu zná5 mou způsobilost tohoto materiálu nosiče k sušení vymrazováním; v Německu jsou např, produkty takového druhu na trhu pro orální aplikaci (např. hnod i uničit 1 ingual, vymrazováním vysušené destičky fy Jansen Cilag) a pro parenterální aplikaci (např. Mumpsvax® sušená substance).

Tyto želatinu nebo kolagen obsahující přípravky mají tu nevýhodu, že jejich úspěchu škodí zneio jištění obyvatelstva s ohledem na nebezpečí kontaminace BSE. Mnoho pacientů resp. lékařů dává přednost produktům bez želatiny.

Podstata vynálezu

Proto je úkolem předkládaného vynálezu dát k dispozici způsob výroby porézních, ry chle se rozpadajících pelet, který se obejde bez používání želatiny, kolagenu nebo jejich derivátů. Dalším úkolem je poskytnutí želatiny a kolagenu prostých, porézních, ry chle se rozpadajících pelet jako nosičů účinné látky pro výrobu léčiv a diagnostik.

Úkol je podle vynálezu řešen způsobem podle patentového nároku í.

Překvapivým způsobem se ukázalo, že kapkovou metodou, při které se použije vodná disperse chitosanu nebo bazického chitosanového derivátu a dodrží se ostatní výhody podle patentového nároku 1, se dají vyrobit kryopelety resp. lyoíllizované pelety ve srovnatelné kvalitě jako v literatuře popisované, želatinu obsahující pelety.

Podle tohoto vynálezu jsou pelety sférické nebo přibližně sférické tuhé útvary s průměrem cca 0,1 až 6 mm. Jednotka dávky farmaceutického přípravku z pelet sestává z většího počtu pelet, so Pelety jsou rychle se rozpadající, tj. nejedná sc o pelety s protahovaným, zpožďovaným, kontrolovaným nebo modifikovaným uvolňováním, i když se rychlost uvolňování nedá ztotožňovat s rychlostí rozpadu, jsou obé ve vzájemném vztahu tak, že se rychle se rozpadající přípravky nasazují tehdy, když se ve smyslu akutní formy vyžaduje také rychle uvolňování účinné látky a rychlý nástup účinku. Takové přípravky se ve fyziologických kapalinách rozpadají zpravidla během několika minut. K tomu pelety jsou porézní, tzn. vykazují vnitřní plochu povrchu, jejíž rozsah ve srovnání s vnější povrchovou plochou není zanedbatelný.

Způsob výroby podle vynálezu jc charakterizován sledem více kroků, které zcela podle potřeby může odborník doplnit o kroky další, které mohou být zařazeny před, mezi nebo návazně na pop40 saně kroky způsobu výroby.

V prvním kroku se připraví vodný roztok nebo disperze, kde je převážně rozpuštěn chitosan nebo bazický ehitosanový derivát, jedna nebo více účinných látek, případně další pomocné látky a kyselina, což znamená, že jejich, případně nerozpuštěný podíl, je podstatně menší než jejich rozpuštěný podíl. To se stává zejména, když se jako látka nosiče pelet nasadí chitosan nebo bazický ehitosanový derivát; použití pouze suspendovaného chitosanu nevede k vhodným peletám s vyhovující kohezí.

Jako téměř všechny biopolymery, dá se chitosan, který sám představuje derivát, totiž produkt

5o parciální deacetylace přírodního polymeru chitinu, mnohotvárným způsobem derivatizovat a modifikovat, aby se jeho chemické nebo fyzikálně chemické vlastnosti pozměnily. Bazický derivát chitosanu je z chitosanu chemickým, biologickým nebo fyzikálním modifikačním procesem vzniklý polymer, který však jako chitosan má množství pozitivních nábojů, Modifikačním procesem se může vytvořit menší množství pozitivních nábojů než bylo v původním polymeru; právě tak mohou být modifikačním procesem do molekuly zavedeny náboje negativní. Podle vynálezu může být použit libovolný, fyziologicky přijatelný derivát ehitosanu. pokud má stále ještě celkový náboj pozitivní, nebo pokud počet pozitivních nábojů převyšuje náboje negativní. Favorizovanými chitosanovýmí deriváty jsou ty, které vznikají aeylací ehitosanu.

K favorizovaným nemodifikovaným typům ehitosanu patří ty, které mají molekulovou hmotnost více než 40.000; přednost se dává zejména tém s molekulovou hmotností více než 75.000. Při přednostní formě provedení se dále používají nemodifikované chitosany s acetylačním stupněm od 10 do 50 %; přednost se dává zejména pak acetylačním stupňům od 20 do 45 %.

io

Aplikace ehitosanu nebo chitosanových derivátů má tu výhodu, že se jedná o fyziologicky zvlášť dobře snášené biopolymery, které mohou být získány jednoduchým způsobem z levné a ve velkém množství se vyskytující suroviny chitinu. a u nichž může být nebezpečí infekce BSE vyloučeno.

Zatímco ehitosan samotný je ve vodě dalekosáhle nerozpustný, stoupá rozpustnost zřetelně s posunem hodnoty pH ke kyselému prostředí. Aby se získala za zmínku stojící koncentrace polymeru, je tedy nutné připravovat roztok nebo disperzi za současného užití kyseliny. Ukázalo se, že kyselina by měla mít nízkou teplotu varu. aby se později opět mohla z pelet snadněji odstranil, především maximálně 140 °C. zvláště pak maximálně 120 °C. lépe pak maximálně 100 °C a úplně nejlépe maximálně 80 °C\ jako chlorovodík, bromovodík. kyselina trifluoroctová. kyselina mravenčí a kyselina octová. Vhodné jsou také kyseliny, které tvoří s vodou nízkovroueí binární azeotrop, jako kyselina octová nebo kyselina propionová. Jedná se především o fyziologicky nezávadnou kyselinu; dá se však uvažovat i o nasazení méně snášenlivé kyseliny pokud je zajíš25 tčno, že bude později z pelet zcela odstraněna. Toto jc obtížné u kyselin, které mají teplotu varu v rozsahu vody nebo výše, protože pak musí být nasazeny drastické podmínky při sušení, při nichž podle okolností je produkt přesušen a účinná látka je odbourávána. Proto se citlivé produkty suší za sníženého tlaku nebo vymrazováním.

to U účinné látky se jedná o substanci, která je podávána, aby v nebo na živém lidském nebo zvířecím těle uplatnila farmakologické působení v nejširším smyslu. Vedle toho navíc jsou v pojmu zahrnuty substance, které se podávají kvůli diagnostickým účelům.

V roztoku nebo disperzi mohou být rovněž přítomny další, pro odborníka běžné, pomocné látky,

U nich se může jednat např. o další polymerní nebo ncpolymerní látky nosičů, ale i o stabilizátore; tenzidy, urychlovače rozpadu, antioxidanty. barviva, pigmenty, aromata. sladidla nebo ostatní zvýrazňovače chuti, pojivá atd.

V dalším kroku způsobu výroby jc vodný roztok nebo disperse nakapávána do chladicí kapaliny io o teplotě nejvýše -5 °C a tím se dosahuje ztuhnutí ve formě kapek. Tvoření kapek se může dít např, pomocí pipetovacího zařízení, pomocí jehly nebo pomocí trysky, přes které je pumpován vodný roztok nebo disperze. Při padání, zpravidla vzduchem nebo v prostředí ochranného plynu, přijímají kapky sférický tvar, který je po vnoření do chladicí kapaliny zachováván, přičemž kulovitá nebo přibližně kulovitá kapka ztuhne. V závislosti na různých, pro odborníka běžných para45 metrech, např. hustotě a viskozitě vodné fáze. formě, průměru a povrchovém napětí na odkapávacím zařízení, rychlosti pumpování atd., mohou být vytvořeny kapky o rozdílné velikosti. Preferována jsou taková provedení, při nichž se vytvářejí kapky s průměrem 0,3 až 5 mm. Velikost kapek rozhodujícím způsobem spoluurěuje velikost částic vznikajících pelet při tomto způsobu výroby, i když obě velikosti nelze stavět na roven. Zpravidla bude typická velikost kapek o něco větší než typický průměr pelet.

Aby se ovlivnilo okamžité ztuhnutí, musí teplota chladicí kapaliny ležet zřetelně pod 0 ^QC a podle vynálezu smí obnášet nanejvýš -5 °C Dává se přednost provedení vynálezu s chladicí kapalinou o teplotě menší než -15 °C. Preferovány jsou zejména chladicí kapaliny, u nichž se jedná o

C7. 300123 Bó nízkoteplotní, inertní, zkapalněné plyny nebo směsi plynů, např. kapalný vzduch nebo kapalný dusík. U takového způsobu provedení se nejčastěji zjišťuje, že k bezprostřednímu ztuhnutí vodného roztoku nebo disperze dochází při vstupu do chladicí kapaliny. Takovéto chladicí prostředky se nechají také dobře a prakticky úplně z produktu odstranit.

V dalším kroku postupu výroby se izolují ztuhlé kapky, které už představují pelety. To se může provádět různým způsobem podle konfigurace použité kapací a chladicí aparatury. Jednoduchou možností je prolití chladicí kapaliny s peletami sítem. Současně při tom může být provedena klasifikace pelet. Pelety podle vynálezu, které pocházejí z popsaného postupu, vykazují velikost to částic od asi 0,3 do 5 mm. Preferované průměry pelet jsou od 0,8 do 3 mm.

V dalším kroku postupu se tímto způsobem izolované pelety suší. Vzhledem k vysokému obsahu vody by neměla izolace a sušení za normálních tlakových poměrů překračovat teplotu asi 0 °C. Doporučení hodné a podle vynálezu preferované je naproti tomu sušení vymrazováním za sníz.e15 ného tlaku, při kterém se voda i při poněkud vyšších teplotách z pelet odstraňuje sublimací a muže byt ziskana vysoce porézní struktura pelet. Aparatury a parametry výrobního postupu, které se k tomu vztahují jsou odborníkovi známy.

Vedle uvedeného způsobu výroby se vynález týká také pelet, které z postupu pocházejí. Od pov í20 dajícím způsobem ke shora uvedeným provedením jsou sférické, porézní, rychle se rozpadající částice velikosti zejména od 0.3 do 5 mm v průměru, zvláště preferováno je 0,8 až 3 mm. Jejich složení je dále voleno tak, že při jednom preferovaném způsobu provedení vykazují na povrchu náboj, který se dá vyjádřit jako zeta potenciál od +0,5 až do +50 mV. Tento povrchový náboj spočívá v tom, že pelety jsou založeny v podstatě na chitosanú nebo na bazickém derivátu chitosanú jako látce nosiče.

Pro lepší manipulovatelnost a aplikovatelnost mohou být pelety k dispozici ve formě dávek v kapslích z tvrdé želatiny nebo srovnatelných kapslích ze škrobu či jiných polymerů. Zatímco kapsle z tvrdé želatiny jsou pro podávání pelet běžné, na základě nahoře zmíněné BSE proble40 matiky, kterou samotné pelety dotčeny nejsou, může být případné volit pro kapsle jiný materiál, např. škrob.

Alternativou pro podávání jako tvrdé kapsle je také možné používání ve formě instantního přípravku. V tomto případě mohou být pelety, v krabici obsahující více dávek nebo zabalené po dávkách v sáčcích, vneseny do vody nebo jiné tekutiny, v níž se rozpadnou a vytvoří k pití hotový přípravek. Pro takový účel použití, ovšem i pro plnění ve tvrdých kapslích, může být nutné mísit pelety podle vynálezu s dalšími pomocnými látkami, jimiž se ovlivňuje např. jejich tekutost, sklon k adhezi, stabilita atd. V tomto smyslu zahrnuje používání pelet podle vynálezu každý způsob dalšího zpracování na léčivo nebo diagnostikům.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet na bázi chitosanú nebo bazického derivátu chitosanú kapkovou metodou, vyznačující se tím, že

5o a) se připraví vodný roztok nebo disperze, v němž jsou

- chitosan nebo bazický derivát chitosanú,

-jedna nebo více účinných látek.

- kyselina, která vykazuje teplotu varu nejvýše 140

-4CZ 300123 Bó

- případně další pomocně látky, převážně rozpuštěny;

b) vodný roztok nebo disperze se vkapávají do chladicí kapaliny o teplotě nejvýše -5 °C. čímž dojde ke ztuhnutí ve formě kapek;

c) ztuhlé kapkv respektive pelety se izolují; a

d) vysuší a kyselina se z pelet odstraní.
2. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle nároku 1, vyznačující se tím, že sušení izolovaných pelet se provádí metodou sušení vymražováním.
3. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsáhniícícb pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m . žc chladicí kapalina vykazuje teplotu méně než -15 °C.
4. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že u chladicí kapaliny se jedná o zkapalněný plyn nebo zkapalněnou směs plynů.
5. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m . že u chladicí kapaliny se jedná o kapalný vzduch nebo kapalný dusík.
6. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující sc t í m , že velikost kapek obnáší 0,3 až 5 mm v průměru.
7. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vy z n ač u j í c í se tím. že použitý chitosan nebo derivát chitosanu má molekulovou hmotnost větší než 40.000.
8. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tí m , že použitý chitosan nebo derivát chitosanu má molekulovou hmotnost větší než 75.000.
9. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že použitý chitosan nebo derivát chitosanu vykazuje acetylační stupeň od 10 až do 50 %.
10. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í ni, že použitý chitosan nebo derivát chitosanu vykazuje acetylaění stupeň od 20 až do 45 %.
11. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se u bazického derivátu chitosanu jedná o acetylovaný chitosan.
12. Porézní, ve fyziologických kapalinách v několika minutách se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety na bázi chitosanu nebo bazického derivátu chitosanu, vyznačující se t í m , že pelety byly vyrobeny způsobem podle některého z předcházejících nároků.
13. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároku 12, vyznačující se t í ni, že vykazují zcta potenciál od +0,5 do +50 ni V, ?
14. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se t í m , že vykazují střední velikost částic od 0,3 až do 5 mm v průměru.
15. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároků 12 až 14. vyznačující se t í m , že vykazují střední velikost částic od 0,8 až do 3 mm v průměru.
16. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároků 12 až 15. vyznačující se t í m , že pro aplikaci jsou k dispozici ve tvrdé kapsli.
17. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároků 12 až 15. i? vyznačující se tím. že i sou před podáním vloženy dn kapaliny, ve které se rozpadnou.
18. Použití pelet podle nároků 12 až 17 pro výrobu léčiva nebo diagnostika.