PL203820B1 - Peletki na bazie chitozanu, sposób wytwarzania peletek i zastosowanie peletek - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są peletki na bazie chitozanu, sposób wytwarzania peletek i zastosowanie peletek do wytwarzania środków leczniczych i diagnostycznych.

Nośniki substancji czynnych w postaci cząstek znajdują wielkie uznanie w technologii farmaceutycznej. W przypadku produktów do podawania doustnego mają one tę zaletę, że są lżejsze i bardziej zwarte, wykazują większą trwałość chemiczną i mogą być dokładniej dozowane, w porównaniu do ciekłych postaci leku. Zaletą wielocząstkowych preparatów, takich jak peletki, w porównaniu do pojedynczych jednostek, takich jak tabletki, jest większa odtwarzalność ich zachowania, przede wszystkim przy wystawieniu na bardzo zmienne warunki fizjologiczne, ponieważ ze względu na dużą liczbę podawanych peletek ich ogólne zachowanie zgodnie ze statystycznymi prawidłowościami oscyluje wokół oczekiwanej wartości średniej, a poszczególne nietypowe wartości nie wpływają znacząco na wynik ogólny, co może przydarzyć się w przypadku tabletek.

Ze stanu techniki znanych jest wiele substancji nośnikowych, nadających się do formowania peletek. Zasadniczo są to fizjologicznie zgodne substancje o różnych właściwościach chemicznych, fizykochemicznych i mechanicznych. W poszczególnych przypadkach wybór zależy od parametrów technicznych, ekonomicznych i regulacyjnych, np. od kompatybilności substancji nośnikowej z substancją czynną lub substancjami czynnymi, od charakterystyki rozpadu i rozpuszczania, od trwałości preparatu, ceny surowców, podatności na obróbkę, pozytywnego statusu regulacyjnego przy podawaniu doustnym, itd.

Oprócz peletek do preparatów o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej w stanie techniki opisano także peletki szybko ulegające rozpadowi, które mogą szybko oddawać zawartą w nich substancję czynną. Odpowiednie postacie leku, zwane także postaciami ostrymi, są szczególnie poszukiwane przy sporadycznie występujących wskazaniach, w których pożądane jest możliwie szybkie działanie farmakologiczne. Dotyczy to przykładowo takich leków jak środki przeciwbólowe, środki przeciwkaszlowe, środki przeciwalergiczne, środki przeciwastmatyczne, środki przeciw dusznicy bolesnej i inne. Substancje noś nikowe w takich preparatach są zazwyczaj hydrofilowe lub rozpuszczalne w wodzie, dla umożliwienia osiągnięcia pożądanej charakterystyki rozpadu. Zależy ona jednak również od dalszych parametrów, np. od obecności tak zwanych środków rozsadzających czyli substancji, które mogą pochłaniać wodę szybko i przy silnym pęcznieniu, a także mają możliwie dużą powierzchnię czynną.

Peletki o dużej powierzchni zewnętrznej to oczywiście cząstki o małej wielkości. Aby powierzchnia była czynna pod względem rozpuszczalności, musi być ona zwilżalna, co uzyskuje się albo przez dobór substancji nośnikowej, albo przez dodatek środka zwilżającego. Alternatywnie dużą powierzchnię można uzyskać przez dużą porowatość. W tym przypadku średnica cząstek odgrywa podrzędną rolę.

W opisie patentowym DE 42 01 172 C1 opisano peletki, które jako substancję czynną zawierają ekstrakt aloesu, a jako nośnik żelatynę lub kolagen, przy czym korzystnie żelatyna jest typu rozpuszczalnej w zimnej wodzie. Stosowane mogą być również inne substancje nośnikowe, np. dekstran, cukier, alkohol cukrowy, glicyna lub poliwinylopirolidon. Jako sposób wytwarzania zaproponowano proces kroplowy, np. przy użyciu aparatury ujawnionej w DE 37 11 169 A1, w którym to procesie peletki powstają w wyniku zestalania się kropel w cieczy chłodzącej, korzystnie w ciekłym azocie. Następująca potem liofilizacja prowadzi do żądanego produktu końcowego, który powinien wykazywać dużą porowatość i dużą szybkość rozpadu.

W DE 42 01 173 A1 również ujawniono tego rodzaju peletki, zawierają ce jako substancję czynną pochodną dihydroksypirydyny.

W przypadku takich kriopeletek na bazie żelatyny do wytwarzania porowatych produktów wykorzystuje się znaną od dawna możliwość liofilizacji tej substancji nośnikowej, np. w Niemczech znajdują się na rynku tego rodzaju produkty do stosowania doustnego (np. Imodium®, liofilizowane listki podjęzykowe firmy Janssen-Cilag) i pozajelitowego (np. Mumpsvax®, sucha substancja).

Wadą preparatów zawierających żelatynę lub kolagen jest to, że ich powodzenie u nabywców ogranicza obawa wywołana niebezpieczeństwem zakażenia chorobą BSE. Wielu pacjentów czy lekarzy woli produkty bez żelatyny.

Istniała zatem potrzeba dostarczenie porowatych, szybko rozpadających się peletek, niezawierających żelatyny, kolagenu lub ich pochodnych, które mogą być użyteczne do wytwarzania środków leczniczych i diagnostycznych, oraz opracowania sposobu wytwarzania takich peletek.

PL 203 820 B1

Nieoczekiwanie stwierdzono, że w procesie kroplowym, w którym jako substancję nośnikową stosuje się wodną dyspersję chitozanu lub zasadowej pochodnej chitozanu oraz przy dotrzymaniu pozostałych zaleceń określonych poniżej, można wytworzyć kriopeletki lub liofilizowane peletki o porównywalnej jakości z opisanymi w literaturze peletkami zawierającymi żelatynę.

Wynalazek dotyczy peletek na bazie chitozanu lub zasadowej pochodnej chitozanu, zawierających substancję czynną i ewentualnie dodatkowe substancje pomocnicze, rozpadających się w płynach fizjologicznych w ciągu kilku minut, charakteryzujących się tym, że jako zasadową pochodną chitozanu zawierają polimer otrzymany przez acylowanie chitozanu, o ogólnym ładunku dodatnim, przy czym masa molowa chitozanu lub pochodnej chitozanu wynosi powyżej 40000, peletki zawierają jedną lub większą liczbę substancji czynnych zapewniających działanie farmakologiczne, oraz te peletki są porowate, a średnia średnica cząstek wynosi 0,1 do 6,0 mm.

Korzystne są peletki według wynalazku, których potencjał zeta wynosi od +0,5 do +50 mV.

Korzystne są peletki według wynalazku, gdy średnia średnica cząstek wynosi 0,3-5 mm, a zwł aszcza 0,8-3 mm.

Korzystnie peletki do stosowania są umieszczane w twardych kapsułkach.

Korzystnie peletki przed przyjmowaniem dodaje się do cieczy, w której ulegają rozpadowi.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania peletek na bazie chitozanu lub zasadowej pochodnej chitozanu, zawierają substancję czynną i ewentualnie dodatkowe substancje pomocnicze, porowatych i szybko rozpadających się, w procesie kroplowym, charakteryzującego się tym, że

a) wytwarza się roztwór wodny zawierający

- chitozan lub zasadową pochodną chitozanu będącą polimerem otrzymanym z chitozanu przez acylowanie, o ogólnym ładunku dodatnim, przy czym masa molowa chitozanu lub pochodnej chitozanu wynosi powyżej 40000,

- jedną lub większą liczbę substancji czynnych zapewniających działanie farmakologiczne,

- kwas wybrany z grupy obejmują cej chlorowodór, bromowodór, kwas trifluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas propionowy, oraz

- ewentualnie dodatkowe substancje pomocnicze;

b) wkrapla się wodny roztwór do cieczy chłodzącej o temperaturze co najwyżej -5°C, którą stanowi skroplony gaz lub skroplona mieszanina gazów, tak że doprowadza się krople do zestalenia,

c) wyodrębnia się zestalone krople lub peletki o wielkości w zakresie 0,1-6 mm, oraz

d) peletki suszy się i usuwa się z nich kwas.

Korzystnie suszenie wyodrębnionych peletek prowadzi się w procesie liofilizacji.

Korzystnie temperatura cieczy chłodzącej jest niższa niż -15°C.

Korzystnie jako ciecz chłodzącą stosuje się skroplone powietrze lub skroplony azot.

Korzystnie średnica kropel wynosi 0,3-5 mm.

Korzystnie stosuje się chitozan lub pochodną chitozanu o masie molowej powyżej 75000. Korzystnie stosuje się chitozan lub pochodną chitozanu o stopniu acetylowania 10 - 50%.

W szczególności stosuje się chitozan lub pochodną chitozanu o stopniu acetylowania 20 - 45%. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania peletek określonych powyżej do wytwarzania leku lub środka diagnostycznego.

Peletki według wynalazku są sferyczne, porowate, szybko rozpadają się i stanowią cząstki o średnicy 0,1-6 mm, korzystnie o średnicy 0,3-5 mm, a zwłaszcza 0,8-3 mm. Ich skład jest poza tym tak dobrany, że w korzystnej postaci mają ładunek powierzchniowy, który można wyrazić jako potencjał zeta od +0,5 do +50 mV. Ładunek powierzchniowy wynika z tego, że peletki składają się głównie z substancji noś nikowej, jaką jest chitozan lub zasadowa pochodna chitozanu.

Peletki według wynalazku stanowią sferyczne lub w przybliżeniu sferyczne stałe struktury. Jednostka dawkowana preparatu farmaceutycznego w postaci peletek składa się z dużej liczby peletek. Peletki te są peletkami szybko rozpadającymi się, to znaczy nie są to peletki o opóźnionym, przedłużonym, kontrolowanym lub modyfikowanym uwalnianiu substancji czynnej. Chociaż szybkość uwalniania substancji czynnej nie jest porównywalna z szybkością rozpadu peletek, to obie wielkości są od siebie wzajemnie zależne, tak że szybko rozpadające się preparaty stosuje się wtedy, gdy w przypadku ostrej postaci pożądane jest również szybkie uwalnianie substancji czynnej i szybkie wystąpienie działania. Zazwyczaj takie preparaty rozpadają się w cieczach fizjologicznych w ciągu kilku minut. Ponadto peletki są porowate, a więc mają powierzchnię wewnętrzną, której wielkość w porównaniu do powierzchni zewnętrznej nie może być pominięta.

PL 203 820 B1

Sposób według wynalazku obejmuje kilka następujących po sobie etapów, przy czym w razie potrzeby fachowcy mogą je uzupełnić dalszymi etapami, które można prowadzić przed opisanymi etapami procesu, między tymi etapami lub po ich zakończeniu.

W pierwszym etapie wytwarza się wodny roztwór lub wodną dyspersję , w których chitozan lub zasadowa pochodna chitozanu, jedna lub większa liczba substancji czynnych, ewentualnie dalsze substancje pomocnicze i kwas występują w przeważającej części w postaci rozpuszczonej, to znaczy ich ewentualnie nierozpuszczona część jest znacznie mniejsza od części rozpuszczonej. Dotyczy to w szczególnoś ci chitozanu lub zasadowej pochodnej chitozanu stosowanych jako substancje noś nikowe peletek. Stosowanie chitozanu jedynie w postaci zawiesiny nie prowadzi do otrzymania odpowiednich peletek o wystarczającej kohezji.

Jak w przypadku prawie wszystkich biopolimerów, chitozan, który sam jest pochodną, a mianowicie produktem częściowego deacetylowania naturalnego polimeru chityny, można w różny sposób derywatyzować i modyfikować, w celu zmiany jego właściwości chemicznych lub fizykochemicznych. Zasadowa pochodna jest polimerem otrzymanym z chitozanu w chemicznym, biologicznym lub fizycznym procesie modyfikacji, mającym jednak, tak jak chitozan, pewną liczbę ładunków dodatnich. W wyniku procesu modyfikacji liczba dodatnich ładunków może być mniejsza niż w polimerze pierwotnym. W procesie modyfikacji można również wprowadzić do cząsteczki ładunki ujemne. Zgodnie z wynalazkiem można stosować dowolną, fizjologicznie dopuszczalną pochodną chitozanu, o ile ma całkowity ładunek dodatni lub liczba ładunków dodatnich przewyższa liczbę ładunków ujemnych. Korzystnymi pochodnymi chitozanu są takie pochodne, które powstają w wyniku acylowania chitozanu.

Do korzystnych niemodyfikowanych rodzajów chitozanu należą chitozany o masie cząsteczkowej powyżej 40000. Szczególnie korzystne są chitozany o masie cząsteczkowej powyżej 75000. Ponadto stosuje się korzystnie niemodyfikowane chitozany o stopniu acetylowania 10 - 50%, a zwłaszcza 20 - 45%.

Zaletą stosowania chitozanu lub pochodnych chitozanu jest to, że są one biopolimerami szczególnie dobrze tolerowanymi fizjologicznie, które można otrzymać w prosty sposób z chityny, taniego i występującego w dużych ilościach surowca, w przypadku którego można wykluczyć niebezpieczeństwo zarażenia się BSE.

Chitozan jest w dużym stopniu nierozpuszczalny w wodzie, jednak jego rozpuszczalność wyraźnie wzrasta przy zmianie wartości pH w kierunku środowiska kwaśnego. W celu uzyskania znaczącego stężenia polimeru jest zatem konieczne wytworzenie roztworu lub dyspersji przy jednoczesnym użyciu kwasu. Aby ten kwas można było łatwo usunąć z peletek, powinien on mieć niską temperaturę wrzenia, a mianowicie korzystnie maksymalnie 140°C, korzystniej maksymalnie 120°C, jeszcze korzystniej maksymalnie 100°C, a zwłaszcza maksymalnie 80°C, tak jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, trifluorooctowy, mrówkowy i octowy. Odpowiednie są również kwasy tworzące z wodą niskowrzące azeotropy dwuskładnikowe, takie jak kwas octowy lub kwas propionowy. Korzystnie są to kwasy fizjologicznie zgodne. Jest jednak do pomyślenia stosowanie mniej tolerowanych przez organizmy kwasów przy zapewnieniu, że później praktycznie całkowicie zostaną one usunięte z peletek. Jest to trudniejsze w przypadku kwasów wrzących w zakresie temperatury wrzenia wody lub wyższej, ponieważ trzeba stosować drastyczniejsze warunki suszenia, w których produkt ulega przesuszeniu, a substancja czynna rozkładowi. Wraż liwe produkty poddaje się więc suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem lub liofilizacji.

Substancją czynną jest substancja podawana ludzkim lub zwierzęcym istotom żywym, w celu wywarcia działania farmakologicznego w jak najszerszym znaczeniu. Ponadto to pojęcie obejmuje substancje podawane w celach diagnostycznych.

W roztworze lub dyspersji mogą znajdować się również znane fachowcom farmaceutyczne substancje pomocnicze. Mogą to być np. inne polimerowe lub niepolimerowe substancje nośnikowe, jak również stabilizatory, substancje powierzchniowo czynne, substancje przyspieszające rozpad, przeciwutleniacze, barwniki, pigmenty, substancje zapachowe, substancje słodzące lub inne środki polepszające smak, substancje wiążące, itd.

W dalszym etapie procesu wodny roztwór lub dyspersję wkrapla się do cieczy chłodzącej o temperaturze co najwyż ej -5°C, co prowadzi do zestalenia się wprowadzanych kropel. Krople moż na podawać za pomocą urządzenia podobnego do pipety, za pomocą igły lub dyszy, przez które pompuje się wodny roztwór lub wodną dyspersję. Przy spadaniu, zazwyczaj w powietrzu lub fazie gazu ochronnego, krople przyjmują postać sferyczną, która utrzymuje się po zanurzeniu w cieczy chłodzącej, w której kuliste lub w przybliżeniu kuliste krople ulegają zestaleniu. W zależności od różnych, znanych

PL 203 820 B1 fachowcom parametrów, np. gęstości i lepkości fazy wodnej, postaci, średnicy, napięcia na granicy faz w urządzeniu tworzącym krople, szybkości pompowania, itd., można uzyskać krople o róż nej wielkości. Korzystne są takie ukształtowania, w których formowane są krople o średnicy 0,3-5 mm. Wielkość kropel decydująco określa wielkość cząstek stanowiących peletki wytwarzane w procesie, chociaż obie wielkości nie są porównywalne. Zazwyczaj modalna wielkość kropel jest trochę większa od modalnej średnicy peletek.

Aby spowodować natychmiastowe zestalenie, temperatura cieczy chłodzącej musi być wyraźnie niższa niż 0°C i zgodnie z wynalazkiem nie powinna być wyższa niż -5°C. Korzystna jest postać wynalazku, w której temperatura cieczy chłodzącej jest niższa niż -15°C. Szczególnie korzystne są ciecze chłodzące stanowiące niskotemperaturowe, obojętne, skroplone gazy lub mieszaniny gazów, np. ciekłe powietrze lub ciekły azot. W takiej postaci wynalazku najłatwiej jest zapewnić natychmiastowe zestalenie wodnego roztworu lub wodnej dyspersji wprowadzanych do cieczy chłodzącej. Tego rodzaju środek chłodzący można szczególnie dobrze i praktycznie całkowicie usunąć z produktu.

W dalszym etapie procesu wyodrębnia się zestalone krople, czyli w tym momencie peletki. W zależ noś ci od budowy stosowanej aparatury do wytwarzania kropel i chłodzenia, moż na to realizować w różny sposób. Prosta możliwość sprowadza się do przepuszczania cieczy chłodzącej zawierającej peletki przez sito. Można przy tym jednocześnie prowadzić sortowanie peletek. Peletki według wynalazku, wytwarzane w opisywanym procesie, cechują się wielkością cząstek od około 0,3 do 5 mm. Korzystna jest średnica peletek 0,8-3 mm.

W dalszym etapie procesu tak wyodrę bnione peletki poddaje się suszeniu. Ze wzglę du na dużą zawartość wody, przy wyodrębnianiu i suszeniu w normalnych warunkach ciśnienia nie należy przekraczać temperatury około 0°C. Zalecana i korzystna zgodnie z wynalazkiem jest zatem liofilizacja pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym, także przy nieco wyższych temperaturach, woda jest usuwana z peletek przez sublimację i moż na otrzymać peletki o wysoce porowatej strukturze. Potrzebna do tego aparatura oraz parametry procesu znane są fachowcom.

Dla łatwiejszego operowania peletkami i lepszego ich stosowania, można nimi napełniać w odpowiednich dawkach kapsułki z twardej żelatyny lub porównywalne twarde kapsułki ze skrobi lub innych polimerów. Jakkolwiek do podawania peletek zwykle stosuje się kapsułki z twardej żelatyny, to ze względu na problematykę związaną z BSE, nie dotyczącą samych peletek, można wybierać inną substancję na kapsułki, np. skrobię.

Alternatywnie do podawania peletek w postaci twardych kapsułek można również je stosować jako preparaty typu instant. W tym przypadku peletki, znajdujące się w pojemniku zawierającym wiele dawek, względnie opakowane w saszetkę zawierającą dawkę pojedynczą, można wprowadzać do wody lub innej cieczy, gdzie ulegają rozpadowi i tworzą preparat gotowy do picia. Do takich zastosowań, a także do napełniania twardych kapsułek, konieczne może być mieszanie peletek według wynalazku z dodatkowymi substancjami pomocniczymi, co wpływa np. na sypkość, zdolność adhezji do przylegania, trwałość, itd. W tym sensie zastosowanie peletek według wynalazku obejmuje każdy rodzaj dalszego przetwarzania z wytworzeniem środka leczniczego lub diagnostycznego.

Claims (15)

1. Peletki na bazie chitozanu lub zasadowej pochodnej chitozanu, zawierające substancję czynną i ewentualnie dodatkowe substancje pomocnicze, rozpadające się w płynach fizjologicznych w ciągu kilku minut, znamienne tym, że jako zasadową pochodną chitozanu zawierają polimer otrzymany przez acylowanie chitozanu, o ogólnym ładunku dodatnim, przy czym masa molowa chitozanu lub pochodnej chitozanu wynosi powyżej 40000, peletki zawierają jedną lub większą liczbę substancji czynnych zapewniających działanie farmakologiczne, oraz te peletki są porowate, a średnia średnica cząstek wynosi 0,1 do 6, 0 mm.

2. Peletki według zastrz. 1, znamienne tym, że ich potencjał zeta wynosi od +0,5 do +50 mV.

3. Peletki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że średnia średnica cząstek wynosi 0,3-5 mm.

4. Peletki według zastrz. 1-3, znamienne tym, że średnia średnica cząstek wynosi 0,8-3 mm.

5. Peletki według zastrz. 1-4, znamienne tym, że do stosowania są umieszczane w twardych kapsułkach.

6. Peletki według zastrz. 1-4, znamienne tym, że przed przyjmowaniem dodaje się je do cieczy, w której ulegają rozpadowi.

PL 203 820 B1

7. Sposób wytwarzania peletek na bazie chitozanu lub zasadowej pochodnej chitozanu, zawierających substancję czynną i ewentualnie dodatkowe substancje pomocnicze, porowatych i szybko rozpadających się, w procesie kroplowym, znamienny tym, że

a) wytwarza się roztwór wodny zawierający

- chitozan lub zasadową pochodną chitozanu będącą polimerem otrzymanym z chitozanu przez acylowanie, o ogólnym ładunku dodatnim, przy czym masa molowa chitozanu lub pochodnej chitozanu wynosi powyżej 40000,

- jedną lub większą liczbę substancji czynnych zapewniających działanie farmakologiczne,

- kwas wybrany z grupy obejmują cej chlorowodór, bromowodór, kwas trifluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas propionowy, oraz

- ewentualnie dodatkowe substancje pomocnicze;

b) wkrapla się wodny roztwór do cieczy chłodzącej o temperaturze co najwyżej -5°C, którą stanowi skroplony gaz lub skroplona mieszanina gazów, tak że doprowadza się krople do zestalenia,

c) wyodrębnia się zestalone krople lub peletki o wielkości w zakresie 0,1-6 mm, oraz

d) peletki suszy się i usuwa się z nich kwas.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e suszenie wyodrębnionych peletek prowadzi się w procesie liofilizacji.

9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że temperatura cieczy chłodzącej jest niż sza niż -15°C.

10. Sposób według zastrz. 7 -9, znamienny tym, że jako ciecz chłodzącą stosuje się skroplone powietrze lub skroplony azot.

11. Sposób według zastrz. 7 - 10, znamienny tym, że średnica kropel wynosi 0,3-5 mm.

12. Sposób według zastrz. 7-11, znamienny tym, że stosuje się chitozan lub pochodną chitozanu o masie molowej powyżej 75000.

13. Sposób według zastrz. 7 - 12, znamienny tym, że stosuje się chitozan lub pochodną chitozanu o stopniu acetylowania 10 - 50%.

14. Sposób według zastrz. 7 - 13, znamienny tym, że stosuje się chitozan lub pochodną chitozanu o stopniu acetylowania 20 - 45%.

15. Zastosowanie peletek określonych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku lub środka diagnostycznego.