CZ2002654A3 - Rychle se rozpadající pelety na bázi chitosanu - Google Patents

Description

Rychle se rozpadající pelety na bázi chitosanu

Oblast techniky

Vynález se týká výroby rychle se rozpadajících částic nosičů účinné látky. Týká se zejména způsobu výroby porézních, účinnou látku obsahujících pelet pro perorální aplikaci na bázi chitosanu nebo bazického derivátu chitosanu. Týká se dále chitosanových pelet, které při tomto způsobu výroby vznikají a jejich použití k výrobě léčiv a diagnostik.

Dosavadní stav techniky

Nosiče účinné látky ve formě částic se ve farmaceutické technologii těší veliké oblibě. U produktů pro perorální aplikaci mají proti kapalným formám podávání tu výhodu, že jsou lehčí a kompaktnější, vykazují větší chemickou stabilitu a jsou přesnější pro dávkování. Výhodou multičásticových přípravků jako jsou pelety, proti jednotlivým jednotkám jako jsou tablety, je lepší reprodukovatelnost jejich chování, především když jsou vystaveny vysoce variabilním fysiologickým podmínkám, protože se na základě většího množství podaných pelet jejich celkové chování podle statistických zákonitostí pohybuje kolem očekávané střední hodnoty a jednotlivá vybočení se neupltňují do té míry jak to může být v případě tablety.

V současném stavu techniky je známo veliké množství materiálů pro nosiče, které se hodí na vytváření pelet. V zásadě se jedná o fysiologicky nezávadné substance s rozdílnými chemickými, fysikálně chemickými a mechanickými vlastnostmi. U jednotlivých případů závisí volba na technických, ekonomických a regulujících parametrech, např. na kompatibilitě materiálu nosiče s účinnou látkou nebo účinnými látkami, na vlastnostech rozpadu a rozpouštění, na stabilitě přípravku, ceně surovin, zpracovatelnosti, positivním regulačním statusem pro perorální používání atd.

Vedle pelet pro přípravky s kontrolovaným uvolňováním účinné látky popisuje s rychlými vlastnostmi rozpadu současná technika také takové, jež jsou schopné v nich obsaženou účinnou látku odevzdávat rychle. Odpovídající lékové formy, nazývané také akutními formami, jsou vyžadovány zvláště u sporadicky se vyskytujících indikací, u nichž je vyžadován co možná rychlý farmakologický účinek.

Příklady pro to jsou analgetika, antitusika, antialergika, antiastmatika, prostředky proti angíně pectoris a jiné. Látky pro nosiče u takových přípravků jsou zpravidla hydrofilní nebo ve vodě rozpustné, aby se usnadnily pro rozpad požadované vlastnosti. Ty však závisejí na dalších parametrech, tak třeba existenci tzv. nabubřovadel, tj. substancí, které jsou schopny rychle a za silného nabobtnání přijmout vodu anebo také na co největší účinné ploše povrchu.

Pelety s velikou vnější plochou povrchu vykazují důsledně malou velikost částic. Aby plocha povrchu byla účinná z hlediska rozpouštění, musí být smáčitelná, což může být zajištěno buď výběrem nosiče nebo přídavkem smáčedla. Alternativně k tomu, může být velká plocha povrchu dána také vysokou pórozitou. V tomto případě hraje průměr částic spíše podřadnou roli.

DE 42 01 172 C1 popisuje pelety, které obsahují extrakt Aloe Věra, a ve kterých je jako nosič obsažena želatina nebo kolagen, při čemž se jedná především o typ želatiny rozpustný ve studené vodě. Obsažena může být rovněž další látka nosiče, např. dextran, cukr, cukerný alkohol, glycin nebo polyvinylpyrrolidon. Jako způsob výroby se navrhuje kapková metoda, např. při použití aparátu zveřejněného v DE 37 11 169 A1, u kterého vznikají pelety ztuhnutím kapiček v chladící kapalině, především v kapalném dusíku. Navazující vysušení vymrazováním vede k žádanému konečnému produktu, který by měl vykazovat vysokou pórozitu a rychlost rozpadu.

Také DE 42 01 173 A1 zveřejňuje pelety takového druhu, ty ovšem obsahují jako účinnou látku dihydropyridinový derivát.

Tyto kryopelety na bázi želatiny využívají pro výrobu porézních produktů již dlouhou dobu známou způsobilost tohoto materiálu nosiče k sušení vymrazováním: v Německu jsou např. produkty takového druhu na trhu pro orální aplikaci (např. Imodium® lingual, vymrazováním vysušené destičky fy Jansen Cilag) a pro parenterální aplikaci (např. Mumpsvax® sušená substance).

Tyto želatinu nebo kolagen obsahující přípravky mají tu nevýhodu, že jejich úspěchu škodí znejistění obyvatelstva s ohledem na nebezpečí kontaminace BSE. Mnoho pacientů resp. lékařů dává přednost produktům bez želatiny.

Podstata vynálezu

Proto je úkolem předkládaného vynálezu dát k dispozici způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících pelet, který se obejde bez používání želatiny,

kolagenu nebo jejich derivátů. Dalším úkolem je poskytnutí želatiny a kolagenu prostých, porézních, rychle se rozpadajících pelet jako nosičů účinné látky pro výrobu léčiv a diagnostik.

Úkol je podle vynálezu řešen způsobem podle patentového nároku 1.

Překvapivým způsobem se ukázalo, že kapkovou metodou, při které se použije vodná disperse chitosanu nebo bazického chitosanového derivátu a dodrží se ostatní výhody podle patentového nároku 1, se dají vyrobit kryopelety resp. lyofilizované pelety ve srovnatelné kvalitě jako v literatuře popisované, želatinu

.. obsahující pelety.

Podle tohoto vynálezu jsou pelety sférické nebo přibližně sférické tuhé útvary ,*· s průměrem cca 0,1 až 6 mm. Jednotka dávky farmaceutického přípravku z pelet sestává z většího počtu pelet. Pelety jsou rychle se rozpadající, tj. nejedná se o pelety s protahovaným, zpožďovaným, kontrolovaným nebo modifikovaným uvolňováním. I když se rychlost uvolňování nedá ztotožňovat s rychlostí rozpadu, jsou obě ve vzájemném vztahu tak, že se rychle se rozpadající přípravky nasazují ; tehdy, když se ve smyslu akutní formy vyžaduje také rychlé uvolňování účinnédátky a rychlý nástup účinku. Takové přípravky se ve fysiologických kapalinách rozpadají zpravidla během několika minut. K tomu pelety jsou porézní, tzn. vykazují vnitřní plochu povrchu, jejíž rozsah ve srovnání s vnější povrchovou plochou není zanedbatelný.

Způsob výroby podle vynálezu je charakterizován sledem více kroků, které zcela podle potřeby může odborník doplnit o kroky další, které mohou být zařazeny před, mezi nebo návazně na popsané kroky způsobu výroby.

V prvním kroku se připraví vodný roztok nebo disperze, kde je převážně rozpuštěn chitosan nebo bazický chitosanový derivát, jedna nebo více účinných látek, případně další pomocné látky a kyselina což znamená, že jejich, případně nerozpuštěný podíl, je podstatně menší než jejich rozpuštěný podíl. To se stává v zejména, když se jako látka nosiče pelet nasadí chitosan nebo bazický chitosanový ϊ derivát; použití pouze suspendovaného chitosanu nevede k vhodným peletám s vyhovující kohezí.

Jako téměř všechny biopolymery, dá se chitosan, který sám představuje derivát, totiž produkt parciální deacetylace přírodního polymeru chitinu, mnohotvárným způsobem derivatizovat a modifikovat, aby se jeho chemické nebo fysikálně chemické vlastnosti pozměnily. Bazický derivát chitosanu je z čhitosanu

chemickým, biologickým nebo fysikálním modifikačním procesem vzniklý polymer, který však jako chitosan má množství pozitivních nábojů. Modifikačním procesem se může vytvořit menší množství pozitivních nábojů než bylo v původním polymeru; právě tak mohou být modifikačním procesem do molekuly zavedeny náboje negativní. Podle vynálezu může být použit libovolný, fysiologicky přijatelný derivát chitosanu, pokud má stále ještě celkový náboj pozitivní, nebo pokud počet pozitvních

I nábojů převyšuje náboje negativní. Favorisovanými chitosanovými deriváty jsou ty, které vznikají acylaci chitosanu.

, K favorisovaným nemodifikovaným typům chitosanu patří ty, které mají molekulovou hmotnost více než 40.000; přednost se dává zejména těm s ^k molekulovou hmotností více než 75.000. Při přednostní formě provedení se dále používají nemodifikované chitosany s acetylačním stupněm od 10 do 50 %; přednost se dává zejména pak acetylačním stupňům od 20 do 45 %.

Aplikace chitosanu nebo chitosanových derivátů má tu výhodu, že se jedná o fysiologicky zvlášť dobře snášené biopolymery, které mohou být získány fe jednoduchým způsobem z levné a ve velkém množství se vyskytující suroviny chitinu, a u nichž může být nebezpečí infekce BSE vyloučeno.

Zatímco chitosan samotný je ve vodě dalekosáhle nerozpustný, stoupá rozpustnost zřetelně s posunem hodnoty pH ke kyselému prostředí. Aby se získala za zmínku stojící koncentrace polymeru, je tedy nutné připravovat roztok nebo disperzi za současného užití kyseliny. Ukázalo se, že kyselina by měla mít nízký bod varu, aby se později opět mohla z pelet snadněji odstranit, především maximálně 140°C, zvláště pak maximálně 120°C, lépe pak maximálně100°C a úplně nejlépe maximálně 80°C, jako chlorovodík, bromovodík, kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí a kyselina octová. Vhodné jsou také kyseliny, které tvoří s vodou nízkovroucí binární azeotrop, jako kyselina octová nebo kyselina propionová. Jedná se především o fysiologicky nezávadnou kyselinu; dá se však uvažovat i 0'nasazení

- méně snášenlivé kyseliny pokud je zajištěno, že bude později z pelet zcela < odstraněna. Toto je obtížné u kyselin, které mají bod varu v rozsahu vody nebo výše, protože pak musí být nasazeny drastické podmínky při sušení, při nichž podle okolností je produkt přesušen a účinná látka je odbourávána. Proto se citlivé produkty suší za sníženého tlaku nebo vymrazováním.

U účinné látky se jedná o substanci, která je podávána, aby v nebo na živém lidském nebo zvířecím těle uplatnila farmakologické působení v nejširším smyslu.

Vedle toho navíc jsou v pojmu zahrnuty substance, které se podávají kvůli diagnostickým účelům.

V roztoku nebo disperzi mohou být rovněž přítomny další, pro odborníka běžné, pomocné látky. U nich se může jednat např. o další polymerní nebo nepolymerní látky nosičů, ale i o stabilizátory, tenzidy, urychlovače rozpadu, antioxidanty, barviva, pigmenty, aromata, sladidla nebo ostatní zvýrazňovače chuti, pojivá atd.

V dalším kroku způsobu výroby je vodný roztok nebo disperse nakapována do chladící kapaliny o teplotě nejvýše -5°C a tím se dosahuje ztuhnutí ve formě kapek. Tvoření kapek se může dít např. pomocí pipetovacího zařízení, pomocí jehly nebo pomocí trysky, přes které je pumpován vodný roztok nebo disperze. Při padání, zpravidla vzduchem nebo v prostředí ochranného plynu, přijímají kapky sférický tvar, který je po vnoření do chladící kapaliny zachováván, při čemž kulovitá nebo přibližně kulovitá kapka ztuhne. V závislosti na různých, pro odborníka běžných parametrech, např. hustotě a viskozitě vodné fáze, formě, průměru a povrchovém napětí na odkapávacím zařízení, rychlosti pumpování atd., mohou být vytvořeny kapky o rozdílné velikosti. Preferována jsou taková provedení, při nichž se vytvářejí kapky s průměrem 0,3 až 5 mm. Velikost kapek rozhodujícím způsobem spoluurčuje velikost částic vznikajících pelet při tomto způsobu výroby, i když obě velikosti nelze stavět na roven. Zpravidla bude typická velikost kapek o něco větší než typický průměr pelet.

Aby se ovlivnilo okamžité ztuhnutí, musí teplota chladící kapaliny ležet zřetelně pod 0°C a podle vynálezu smí obnášet nanejvýš -5°C. Dává se přednost provedení vynálezu s chladící kapalinou o teplotě menší než -15°C. Preferovány jsou zejména chladící kapaliny, u nichž se jedná o nízkoteplotní, inertní, zkapalněné plyny nebo směsi plynů, např. kapalný vzduch nebo kapalný dusík. U takového způsobu provedení se nejčastěji zjišťuje, že k bezprostřednímu ztuhnutí vodného roztoku nebo disperze dochází při vstupu do chladící kapaliny. Takovéto chladící prostředky se nechají také dobře a prakticky úplně z produktu odstranit.

V dalším kroku postupu výroby se isolují ztuhlé kapky, které už představují pelety. To se může provádět různým způsobem podle konfigurace použité kapací a chladící aparatury. Jednoduchou možností je prolití chladící kapaliny s peletami sítem. Současně při tom může být provedena klasifikace pelet. Pelety podle vynálezu, které pocházejí z popsaného postupu, vykazují velikost částic od asi 0,3 do 5 mm. Preferované průměry pelet jsou od 0,8 do 3 mm.

V dalším kroku postupu se tímto způsobem isolované pelety suší. Vzhledem k vysokému obsahu vody by neměla isolace a sušení za normálních tlakových poměrů překračovat teplotu asi 0°C. Doporučení hodné a podle vynálezu preferované je naproti tomu sušení vymrazováním za sníženého tlaku, při kterém se voda i při poněkud vyšších teplotách z pelet odstraňuje sublimací a může být získána vysoce porézní struktura pelet. Aparatury a parametry výrobního postupu, které se k tomu vztahují jsou odborníkovi známy.

Vedle uvedeného způsobu výroby se vynález týká také pelet, které z postupu pocházejí. Odpovídajícím způsobem ke shora uvedeným provedením jsou sférické, porézní, rychle se rozpadající a mají velikost částic zejména od 0,3 do 5 mm v průměru, zvláště preferováno je 0,8 až 3 mm. Jejich složení je dále voleno tak, že při jednom preferovaném způsobu provedení vykazují na povrchu náboj, který se dá vyjádřit jako zeta potenciál od +0,5 až do +50 mV. Tento povrchový náboj spočívá v tom, že pelety jsou založeny v podstatě na chitosanu nebo na bazickém-derivátu chitosanu jako látce nosiče.

Pro lepší manipulovatelnost a aplikovatelnost mohou být pelety k dispozici ve formě dávek v kapslích z tvrdé želatiny nebo srovnatelných kapslích ze škrobu či jiných polymerů. Zatímco kapsle z tvrdé želatiny jsou pro podávání pelet běžné, na základě nahoře zmíněné BSE problematiky, kterou samotné pelety dotčeny nejsou, může být případné volit pro kapsle jiný materiál, např. škrob.

Alternativou pro podávání jako tvrdé kapsle je také možné používání ve formě inst^tního přípravku. V tomto případě mohou být pelety, v krabici obsahující více dávek nebo zabalené po dávkách v sáčcích, vneseny do vody nebo jiné tekutiny, v níž se rozpadnou a vytvoří k pití hotový přípravek. Pro takový účel použití, ovšem i pro plnění ve tvrdých kapslích, může být nutné mísit pelety podle vynálezu s dalšími pomocnými látkami, jimž se ovlivňuje např. jejich tekutost, sklon k adhezi, stabilita atd. V tomto smyslu zahrnuje používání pelet podle vynálezu každý způsob dalšího zpracování na léčivo nebo diagnostikům.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   ÉhžMX?

   1. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet na bázi chitosanu nebo bazického derivátu chitosanu kapkovou metodou, vyznačující se tím, že

   a) se připraví vodný roztok nebo disperze, v němž jsou

   - chitosan nebo bazický derivát chitosanu,

   - jedna nebo více účinnkých látek,

   - kyselina,

   - případně další pomocné látky, převážně rozpuštěny,

   b) vodný roztok nebo disperze se vkapávají do chladící kapaliny o teplotě nejvýše -5° C, čímž dojde ke ztuhnutí ve formě kapek,

   c) ztuhlé kapky respektive pelety se isolují a

   d) vysuší.
2. 2. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle nároku 1 vyznačující se tím, že sušení isolovaných pelet se provádí metodou sušení vymražováním.
3. 3. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že chladící kapalina vykazuje teplotu méně než -15 °C.
4. 4. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že u chladící kapaliny se jedná o zkapalněný plyn nebo zkapalněnou směs plynů.
5. 5. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že u chladící kapaliny se jedná o kapalný vzduch nebo kapalný dusík.

   I

   8« · · · < · · · ·*· ·»· ·* ·*· ·· *···
6. 6. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že velikost kapek obnáší 0,3 až 5 mm v průměru.
7. 7. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že použitý chitosan nebo derivát chitosanu má molekulovou hmotnost větší než 40.000. ť

   ť.
8. 8. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že použitý chitosan nebo derivát chitosanu má molekulovou hmotnost větší než 75.000.
9. 9. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se t í rn, ž e použitý chitosan nebo derivát chitosanu vykazuje acetylační stupeň od 10 až do 50%.
10. 10. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že použitý chitosan nebo derivát chitosanu vykazuje acetylační stupeň od 20 až do 45 %.
11. 11. Způsob výroby porézních, rychle se rozpadajících, účinnou látku obsahujících pelet podle některého z předešlých nároků, vyznačující se tím, že se u bazického derivátu chitosanu jedná o acetylovaný chitosan.
12. 12. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety na bázi chitosanu nebo bazického derivátu chitosanu, vyznačující se tím, že pelety byly vyrobeny způsobem podle některého z předcházejících nároků.

    I
13. 13. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároku 12, vyznačující se tím, že vykazují zeta potenciál od+0,5 do +50 mV.
14. 14. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároků 12 nebo 13, vyznačující se tím, že vykazují střední velikost částic od 0,3 až do 5 mm v průměru.
15. 15. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle + nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že vykazují střední velikost částic od 0,8 až do 3 mm v průměru,
16. 16. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že pro aplikaci jsou k dispozici ve tvrdé kapsli.
17. 17. Porézní, rychle se rozpadající, účinnou látku obsahující pelety podle nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že jsou před podáním vloženy do kapaliny, ve které se rozpadnou.
18. 18, Použití pelet podle nároků 12 až 17 pro výrobu léčiva nebo diagnostika