PT1208140E - Decomposição rápida de granulados baseados em chitosano - Google Patents
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Description
1 DESCRIÇÃO "DECOMPOSIÇÃO RÁPIDA DE GRANULADOS BASEADOS EM CHITOSANO" A invenção refere-se à desintegração rápida, de portadores de substância activa de particulado. Mais especificamente, refere-se a granulados que contêm substância activa porosa para aplicação perorai baseada em chitosano ou num derivado de chitosano básico. Além disso refere-se à utilização de granulados de chitosano para a produção de medicamentos e agentes de diagnóstico.
Os portadores de substância activa de particulado gozam de grande popularidade na tecnologia farmacêutica. Em produtos destinados para a aplicação perorai, eles têm a vantagem sobre as formas de administração líquidas de serem mais leves e mais compactos, possuindo maior estabilidade química e permitindo uma dosagem mais exacta. Uma vantagem das preparações de vários particulados tais como granulados sobre "unidades únicas" tais como comprimidos é a melhor capacidade de reprodução do seu comportamento, acima de tudo quando submetidas a condições fisiológicas altamente variáveis, uma vez que devido ao grande número de granulados administrados o seu comportamento total desenvolve-se de acordo com as regras estatísticas à volta de um valor médio esperado e o efeito de valores externos individuais não é tâo grande como pode ser no caso de um comprimido. 0 estado da técnica conhece um grande número de materiais portadores que são convenientes para formar granulados. 2
Basicamente, estes são substâncias biocompatíveis com diferentes propriedades químicas, físico-químicas e mecânicas. No caso particular, a selecção depende de parâmetros técnicos, económicos e reguladores, por exemplo, da compatibilidade do material portador com o ou os agentes actívos, das propriedades de desintegração e de dissolução, da estabilidade da preparação, do preço da matéria-prima, da capacidade de processamento, da posição reguladora positiva da aplicação perorai, etc. À parte de granulados para preparações com libertação controlada de substância activa, o estado da técnica também descreve granulados com propriedades de desintegração rápida, que são capazes de rapidamente libertar a substância activa aí contida. As formas de fármaco correspondentes, também chamadas formas agudas, são particularmente requeridas em indicações que ocorrem esporadicamente onde a acção farmacológica deve realizar-se o mais rápido possível. Os exemplos são analgésicos, anti-tússicos, anti-alérgicos, anti-asmáticos, agentes de angina de peito, e outros. As substâncias portadoras em tais preparações são geralmente hidrófilas ou solúveis em água para permitirem as propriedades de desintegração desejadas. Os últimos são, no entanto, também dependentes de parâmetros adicionais tais como a presença dos assim chamados desintegrantes, isto é substâncias capazes de rapidamente absorverem a água sob inchação intensa, ou numa superfície eficaz que é a maior possível.
Os granulados que têm uma grande superfície exterior têm um pequeno tamanho de partícula como uma consequência. Para uma superfície ser eficaz para o objectivo de dissolução, deve ser humidificável, a qual pode ser assegurada quer por se seleccionar o material portador ou por se adicionarem agentes de humidificação. Como uma 3 alternativa, uma grande superfície também pode ser devida a maior porosidade. Neste caso, o diâmetro de partícula desempenha uma parte bastante subordinada. 0 documento DE 42 01 172 Cl descreve granulados que contêm extracto de aloé vera como substância activa e que contêm a gelatina ou colagénio como portador, sendo a gelatina de um modo preferido de um tipo solúvel em água fria.
Uma substância portadora adicional, por exemplo dextrano, um açúcar, álcool de açúcar, glicina, ou pirrolidona de polivinilo, também pode estar contida. Como um processo de fabricação é proposto um método de gotejamento, por exemplo por se empregar o aparelho divulgado no documento DE 37 11 169 Al, em que os granulados são produzidos por se solidificarem as gotículas num líquido de arrefecimento, de um modo preferido em azoto líquido. A líofílização subsequente leva ao produto final desejado, que deve possuir alta porosidade e velocidade de desintegração. O documento DE 42 01 173 Al também divulga tais granulados, mas estes contêm um derivado de di-hidropiridina como substância activa.
Estes criogranulados à base de gelatina fazem utilização da conveniência há muito conhecida deste material portador para líofílização para produzir produtos porosos: na Alemanha, por exemplo, os produtos desta espécie para aplicação oral (por exemplo Imodium® lingual, plaquetas ou lamelas liofilizadas, pela firma de Janssen Cilag) e parentérica (por exemplo a substância seca Mumpsvax®) estão disponíveis no mercado. 4
Estas preparações que contêm gelatina ou que contêm colagénio têm a desvantagem de que o seu êxito está a ser adversamente afectado pela insegurança da população no que se refere ao perigo da contaminação da BSE (Encefalopatia Espongiforme Bovina). Muitos pacientes ou médicos preferem produtos sem gelatina. 0 documento DE 42 01 179 AI divulga granulados, que consistem de macro-moléculas hidrofilicas e substâncias activas, em que a substância activa pode estar presente numa matriz em forma dissolvida, suspensa ou emulsionada, assim como a utilização desses granulados como medicamento ou agente de diagnóstico. 0 documento DE 42 01 17 9 Al divulga também um processo de gotejamento para a produção de granulados que contêm substância activa, com os quais as macro-moléculas e a substância activa são introduzidas em gotas de líquido num líquido de baixa temperatura. É indicado o que ao mesmo tempo que o chitosano ou os granulados de gel são produzidos, estes têm a característica de libertar a substância activa no suco intestinal de forma retardada e/ou livre de retardadores. O documento WO 98/01 160 descreve composições para inserir genes em células epiteliais, que essencialmente consistem de um complexo de chitosano com ácidos nucleicos, pelo qual os produtos têm um potencial zeta de 5 mV a 60 mV. Com a partícula fabricada descrita no documento WO 98/01 160, os processos descritos apresentam um tamanho de mais de 1 mm. O documento WO 97/34 645 refere-se a granulados porosos biologicamente degradáveis, que podem ser baseadas em chitosano, para uma cicatrização através da libertação lenta, controlada de uma substância activa na ferida. Os granulados de chitosano revestidos podem ser utilizados como implantes de feridas e também 5 duas semanas depois da implantação ainda estão disponíveis no tecido. É assim o objectivo da presente invenção o de fornecer granulados porosos, que se desintegram rapidamente os quais não necessitam a utilização de gelatina, colagénio ou de um seu derivado. Um objectivo adicional é o de fornecer granulados porosos que se desintegram rapidamente livres de gelatina e de colagénio, como portadores de substância activa a fabricação de medicamentos e de agentes de diagnóstico. 0 objectivo de acordo com a invenção é conseguido através de um processo de acordo com a reivindicação 1.
Foi verificado que podem ser produzidos granulados liofilizados ou criogranulados com a qualidade comparável através de um método de gotejamento como os granulados que contêm gelatina descritos na literatura em que uma dispersão aquosa com chitosano ou um derivado de chitosano básico é utilizada como substância de actuação lenta.
Os granulados de acordo com esta invenção são firmes esféricos ou aproximadamente esféricos com um diâmetro de cerca de 0,13 a 5 mm. A unidade de dose de uma preparação de granulado farmacêutico consiste de uma variedade de granulados. Os granulados desintegram-se rapidamente, isto é não são granulados com libertação atrasada, retardada, controlada ou modificada. Embora a taxa de libertação não deva ser comparada com a taxa de desintegração, não obstante estão conectadas uma com a outra, para que as preparações que rapidamente se desintegram sejam empregues naqueles casos em que, para o objectivo de uma forma aguda, cada uma também aponte para uma libertação rápida de substância activa e um rápido princípio de 6 acção. Geralmente, tais preparações decompõem-se em líquidos fisiológicos ao fim de alguns minutos. Os granulados são além do mais porosos, isto é eles possuem uma superfície interna cujo tamanho não é insignificante em comparação com a superfície exterior. 0 processo de fabricação de acordo com a invenção presente é caracterizado por uma sequência de uma pluralidade de passos os quais podem, se necessitado, serem completados por passos adicionais pelos especialistas na técnica, cujos passos podem ser fornecidos antes, entre ou subsequentes aos passos do processo descrito.
Num primeiro passo, uma solução ou dispersão aquosa é preparada, em que um chitosano ou um derivado de chitosano básico, um ou vários agentes activos, possivelmente substâncias auxiliares adicionais e um ácido estão presentes predominantemente no estado dissolvido, isto é a sua porção possivelmente não dissolvida é muito mais pequena do que a sua porção dissolvida. Isto aplica-se, em particular, ao chitosano ou ao derivado de chitosano básico empregue como substância portadora para os granulados; a utilização de chitosano simplesmente suspenso não leva a granulados convenientes com suficiente coesão.
Como quase todos os biopolimeros, o chitosano, que é um seu próprio derivado, a saber um produto de desacetilação parcial do polímero nativo da chitina, pode ser derivatizado e modificado de vários modos para alterar as suas propriedades químicas ou físico-químicas. Um derivado de chitosano básico é um polímero derivado de chitosano por meio de um processo de modificação químico, biológico ou físico mas o qual, como o chitosano, possui um número de cargas 7 positivas. Devido ao processo de modificação, o número de cargas positivas pode ser mais pequeno do que aquele do polímero original; do mesmo modo, devido ao processo de modificação as cargas negativas podem ter sido introduzidas na molécula. Para os objectivos desta invenção, qualquer derivado de chitosano biocompatível pode ser utilizado, enquanto ele ainda tem uma carga total positiva ou o número das cargas positivas excede o número de cargas negativas. Os derivados de chitosano preferidos são os produzidos através da acilação de chitosano.
Entre os tipos de chitosano não modificados preferidos estão aqueles que têm uma massa molar de mais de 40 000; especialmente preferido estão aqueles que têm uma massa molar acima de 75 000. Uma forma de realização preferida emprega chitosanos não modificados com um grau de acetilação de 10 a 50 %; especialmente preferidos são os graus de acetilação de 20 a 45 %. A utilização de chitosano ou de derivados de chitosano tem a vantagem de estes serem biopolimeros que possuem especialmente boa tolerância fisiológica e podem ser obtidos de uma maneira simples a partir da matéria-prima económica da chitina, a qual está disponível em grandes quantidades, e para a qual um risco de infecção de BSE (Encefalopatia Espongiforme Bovina) pode ser excluído.
Enquanto o chitosano é ele próprio basicamente insolúvel em água, a solubilidade aumenta marcadamente se o pH for deslocado em direcção à condição ácida. Para se obter uma concentração de polímero apreciável, é, por isso, necessário preparar a solução ou a dispersão com a utilização simultânea de um ácido. Para ser capaz de retirar mais facilmente este ácido dos granulados mais tarde, 8 resultou que o ácido deve ter um baixo ponto de ebulição, a saber de um modo preferido um máximo de 14 0 °C, em particular um máximo de 120 °C, especialmente preferido um máximo de 100 °C, e de um modo mais preferido um máximo de 80 C, tal como o cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido trifluoracético, ácido fórmico e ácido acético. Convenientes são também os ácidos que formam um azeotrópico binário de ebulição mais baixa com a água, tal como o ácido acético ou o ácido propiónico. De um modo preferido, este é um ácido biocompatível; é, no entanto, também possível de utilizar um ácido menos tolerado, desde que seja assegurado que é mais tarde praticamente completamente retirado dos granulados. Isto é mais difícil com ácidos que fervem na região de água ou mais elevado uma vez que as condições de secagem mais drásticas devem ser empregues as quais possivelmente levam ao produto a ser demasiadamente seco e a substância activa a ser decomposta. Por esta razão, os produtos sensíveis serão secos sob pressão reduzida ou serão liofilizados. A substância activa é uma substância administrada para produzir, no sentido mais lato, um efeito farmacológico em ou sobre um corpo de um ser humano ou animal vivo. Além disso, o termo inclui substâncias administradas para objectivos de diagnóstico.
Os agentes auxiliares farmacêuticos adicionais conhecidos dos especialistas na técnica também podem estar presentes na solução ou dispersão. Estes podem ser, por exemplo, substâncias portadoras de polímero ou de não polímero adicionais, mas também estabilizadores, agentes tensioactivos, promotores de desintegração, anti-oxidantes, tinturas, pigmentos, sabores, adoçantes ou outros agentes de melhoramento do sabor, ligantes, etc. 9
Num passo de processo adicional, a solução aquosa ou dispersão é gotejada num líquido arrefecido que tem uma temperatura no máximo de -5 °C e é por meio disso solidificada na forma de gotículas. As gotas podem ser produzidas, por exemplo, por meio de um dispositivo parecido com uma pipeta, uma agulha ou um bocal, através do qual a solução aquosa ou a dispersão são bombeadas. Quando caem geralmente através do ar ou de uma fase de gás protectora as gotículas assumem uma forma esférica, a qual é conservada depois da imersão no líquido arrefecido através da solidificação das gotículas esféricas ou quase esféricas. Dependendo dos vários parâmetros conhecidos dos especialistas na técnica, por exemplo a densidade e a viscosidade da fase aquosa, a forma, o diâmetro e a tensão interfacial no dispositivo de gotejamento, etc., as gotículas podem ser produzidas em tamanhos diferentes. Preferidas são aquelas formas de realização nas quais as gotículas são formadas de um diâmetro de 0,3 a 5 mm. O tamanho das gotículas contribui decisivamente para o tamanho da partícula dos granulados obtidos do processo, embora os dois tamanhos não devam ser comparados. Por via de regra, o tamanho de goticula de modelo será um tanto maior do que o diâmetro do granulado modelo.
Para produzir uma solidificação imediata, a temperatura do liquido arrefecido deve ser claramente abaixo de 0 °C, e para os objectivos da invenção deve ser no máximo de -5 °C. Uma forma de realização da invenção que utiliza um liquido arrefecido com uma temperatura de menos de -15 °C é preferida. Especialmente preferidos são os líquidos arrefecidos que são gases ou misturas de gases liquefeitos, inertes, liofílizados, por exemplo ar liquido ou azoto líquido. Uma tal forma de realização é na maioria para assegurar a solidificação imediata da solução aquosa ou dispersão depois da imersão no líquido arrefecido. Tais agentes de arrefecimento também 10 podem ser retirados particularmente bem e praticamente completamente do produto.
In a further process step the solidified droplets, which are now pellets, are isolated. This can take place in various ways, depending on the configuration of the dripping and cooling apparatus employed. A simple possibility is to pass the pellets-containing cooling fluid through a strainer. During this process, the pellets can simultaneously be classified. Pellets according to the invention which are produced by the described process possess a particle size from about 0.3 to 5 mm. Preferred pellet diameters are 0.8 to 3 mm.
Num passo de processo adicional, os granulados assim isolados são secos. Por causa do elevado conteúdo de água, uma temperatura de cerca de 0 °C não deve ser excedida quando do isolamento e secagem em condições de pressão normais. No entanto, é recomendável e preferido levar a cabo a liofilização a pressão reduzida, a qual permite a retirada da água dos granulados também a temperaturas ligeiramente mais altas, através de sublimação, e através do qual uma estrutura de granulado altamente porosa pode ser obtida. Os parâmetros dos processos e aparelhos apropriados são conhecidos dos especialistas na técnica. A invenção, também se refere aos granulados produzidos através do processo. Correspondente ao que é dito acima, estes são esféricos, porosos, rapidamente desintegrados, e de um modo preferido têm um tamanho de partícula de 0,3 a 5 mm de diâmetro, especialmente preferido de 0,8 a 3 mm. A sua composição é além do mais seleccionada tal que numa forma de realização preferida possuam uma carga de superfície que pode ser expressa como potenciais de zeta 11 de 0,5 a 50 mV. Esta carga de superfície é devida ao facto dos granulados serem substancialmente baseados na substância portadora do chitosano ou num derivado de chitosano básico.
Para maior facilidade de manuseamento e melhor aplicabilidade dos granulados, estes podem estar presentes em doses preenchidas em cápsulas de gelatina duras ou cápsulas duras comparáveis de amido ou de outros polímeros. Enquanto as cápsulas de gelatina duras são usualmente utilizadas para a administração de granulados, pode ser apropriado seleccionar outro material de cápsula, tal como o amido, por causa do problema de BSE (Encefalopatia Espongiforme Bovina) acima mencionado, que não afecta os próprios granulados.
As an alternative to administration as hard capsule, application as instant preparation is also possible. Neste caso, os granulados que são fornecidos num recipiente de dose múltipla, ou em doses embaladas em pequenos pacotes podem ser introduzidos em água ou outro líquido, no qual eles se desintegram formando uma preparação pronta para beber. Para um tal objectivo de aplicação, mas também para o preenchimento em cápsulas duras, pode ser necessário misturar os granulados de acordo com a presente invenção com substâncias auxiliares adicionais que têm uma influência, por exemplo, na capacidade de fluição, tendência à adesão, estabilidade, etc., dos granulados. A este respeito, a utilização dos granulados de acordo com a presente invenção inclui qualquer espécie do processo adicional para produzir um medicamento ou um agente de diagnóstico.
Lisboa, 20 de Setembro de 2006
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES Granulados porosos que se desintegram em liquidos fisiológicos ao fim de alguns minutos, que contêm substância activa, caracterizados pelo facto dos granulados apresentarem um tamanho de partícula médio de 0,3 a 5 mm de diâmetro, um potencial zeta de 0,5 a 50 mV e de terem sido produzidos através de um método à base de chitosano ou de um derivado de chitosano básico, com os quais a) o chitosano ou o derivado de chitosano básico, - uma ou várias substâncias activas, - um ácido, e se necessário materiais auxiliares adicionais estão presentes predominantemente dissolvidos, b) a solução ou a dispersão aquosa é introduzida em gotas num líquido arrefecido com uma temperatura de -5 °C no máximo e por esse meio solidificar as gotas, c) isolar os granulados ou as gotículas solidificadas, d) secar e retirar o ácido dos granulados. Granulados de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto do chitosano ou do derivado de chitosano utilizado possuir uma massa em mol de mais de 40 000, de um modo preferido de mais de 75 000. Granulados de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo facto do chitosano ou do derivado de chitosano utilizado apresentar um grau de acetilação de 10 a 50 %, de um modo preferido de 20 a 45 %. 2
- 4. Granulados de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo facto do derivado de chitosano básico ser um chitosano acilado.
- 5. Granulados de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo facto dos granulados apresentarem um tamanho de partícula médio de 0,8 a 3 mm de diâmetro.
- 6. Granulados de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo facto dos granulados estarem presentes para a aplicação numa cápsula de gelatina dura.
- 7. Granulados de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo facto dos granulados antes da tomada serem dados a um líquido, no qual se desintegram. Granulados de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto do ácido apresentar um ponto de ebulição no máximo de 140 °C. Granulados de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto do processo de secagem dos granulado s isolados ter sido feito através de um processo de secagem de congelação. Granulados de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto do líquido apresentar uma temperatura de menos do que -15 °C. 10 3
- 11. Utilização de granulados de acordo com uma das reivindicações anteriores para a produção de um medicamento ou de um agentes de diagnóstico. Lisboa, 20 de Setembro de 2006
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