DE4036425A1 - Verwendung von neuen injizierbaren, bioabbaubaren mikrokugeln, verfahren zur herstellung dieser neuen mikrokugeln und sie enthaltende injizierbare suspensionen - Google Patents

Verwendung von neuen injizierbaren, bioabbaubaren mikrokugeln, verfahren zur herstellung dieser neuen mikrokugeln und sie enthaltende injizierbare suspensionen

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DE4036425A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung neuer in­ jizierbarer, bioabbaubarer Mikrokugeln zur Erzielung eines Medikaments, das eine antiöstrogene oder antiprogestomime­ tische Aktivität aufweist, das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Mikrokugeln und die sie enthaltenden injizier­ baren Suspensionen.
Es ist bekannt, daß die Freisetzung eines aktiven Prinzips während einer Zeitdauer in der Größenordnung von ein bis zwei Monaten eine gewisse Anzahl von Problemen stellt, die nicht immer leicht zu lösen sind. Diese Freisetzung soll tatsächlich vollkommen regelmäßig und zeitlich gut gesteuert erfolgen, um jede Überdosierung des aktiven Prinzips zu ver­ meiden. Außerdem soll die galenische Form, welche diese zeit­ liche Verteilung des aktiven Prinzips besorgt, vollkommen gut verträglich und biologisch abbaubar sein, um nicht Rück­ stände zu hinterlassen, welche unerwünschte Reaktionen her­ vorrufen könnten.
Die Anmelderin wurde daher dazu geführt, eine injizierbare galenische Form zu suchen, welche die vorerwähnten Unzuläng­ lichkeiten nicht aufweist und es wurde gefunden, daß völlig kugelige Mikrokugeln, welche ein Copolymeres von Milch- und Glykolsäure enthalten, dem gestellten Problem ganz genau ent­ sprechen. Wenn man versucht, ein antiöstrogenes oder anti­ progestomimetisches Steroid zu verabreichen, dessen soforti­ ge Wirkungen von den bei einer Langzeitbehandlung erstrebten Wirkung verschieden sein können, weisen die Mikrokugeln außerdem das Interesse auf, daß sie das aktive Prinzip nicht ablenken können von der Verwendung, für das es ursprünglich vorgeschrieben war.
In der Anlage sind Photographien von Mikrokugeln, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, gezeigt.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung neuer injizier­ barer, biologisch abbaubarer Mikrokugeln zur Erzielung eines Medikaments, das eine antiöstrogene oder antiprogestomimeti­ sche Aktivität aufweist und ist dadurch gekennzeichnet, daß diese injizierbaren, biologisch abbaubaren Mikrokugeln beste­ hen aus:
  • - einem Copolymeren von Milch- und Glykolsäure,
  • - einem antiöstrogenen oder antiprogestomimetischen Steroid.
Unter den Copolymeren der Milch- und Glykolsäure sind beson­ ders diejenigen zu nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß das Copolymere aus Milch- und Glykolsäure ein Copolymeres der D,L-Milchsäure und Glykolsäure ist und insbesondere solche, die 25 bis 75% D,L-Milchsäure und 75 bis 25% Glykol­ säure enthalten.
Unter den letzteren sind ganz besonders die Copolymeren zu nennen, die unter der Marke RESOMER® RG 756 von der Firma Boehringer Ingelheim im Handel sind.
Unter diesen Copolymeren der D,L-Milchsäure und Glykolsäure sind vorzugsweise die Copolymeren in Betracht zu ziehen, die etwa 50% D,L-Milchsäure und etwa 50% Glykolsäure enthalten.
Unter den letzteren sind ganz besonders die Copolymeren in Betracht zu ziehen, die unter der Marke RESOMER® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 oder RG 508 von der Firma Boehringer Ingelheim im Handel sind. Diese Copolymeren bieten eine Skala von Gewichtsmolekularmassen (Mw), die sich von 40 000 bis 93 000 erstreckt. In der Anlage ist eine Liste mit näheren Angaben über die verschiedenen RESOMER-Polymeren beigefügt.
Diese letzteren Polymeren, die gänzlich biologisch abbaubar sind und sehr gut vertragen werden, erlauben es, eine Freisetzung des ak­ tiven Prinzips zu erhalten, die sich über eine Zeitdauer von 1 bis 3 Monaten erstrecken kann.
Erfindungsgemäß ist das antiöstrogene oder antiprogestomimetische Steroid ein 19-Nor-Steroid oder 19-Nor-D-Homosteroid, das in 11-beta-Stellung und gegebenenfalls in 2-Stellung sub­ stituiert ist. Unter den erfindungsgemäßen Mikrokugeln sind ganz besonders diejenigen zu berücksichtigen, worin das anti­ progestomimetische Steroid ein Produkt der Formel (IA) ist,
worin R₁ einen organischen Rest bedeutet, der 1 bis 18 Kohlen­ stoffatome und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, wobei das Atom, das unmittelbar dem Kohlenstoffatom in 11-Stellung benachbart ist, ein Kohlenstoffatom ist, R₂ bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, X bedeutet den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebe­ nenfalls substituiert ist, und gegebenenfalls Träger einer Unsättigung ist, wobei die Ringe A und B eine der folgenden Strukturen haben:
  • a) entweder bedeuten A und B die Gruppe worin R′ und R′′, die identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten;
  • b) oder bedeuten A und B die Gruppe wobei Rx ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -ORe bedeu­ tet, worin Re ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest bedeutet;
  • c) oder bedeuten A und B die Gruppe sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (IA) mit Säuren.
Die Additionssalze mit Säuren der Produkte der Formel (IA) können beispielsweise die Salze sein, gebildet mit Chlorwas­ serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Wein­ säure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Aryl­ sulfonsäuren wie Benzol- oder Paratoluolsulfonsäure, und Aryl­ carbonsäuren.
Unter den Produkten der Formel (IA) sind insbesondere solche in Betracht zu ziehen, worin:
R₁ ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff oder Schwefel trägt,
R₂ einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
X den Rest eines Ringes
darstellt, worin R₂ die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, R₃ und R₄, die identisch oder verschieden sind, ent­ weder ein Wasserstoffatom oder einen Rest OH, Oalk₄, O-CO- alk₅ bedeuten, wobei alk₄ und alk₅ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 15 Koh­ lenstoffatomen sind, oder ein Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, oder ein Rest
oder ein Rest -COCH₂OCOalk₆ sind, wobei alk₆ einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, oder einen Rest -CO-CO₂H oder CO-CO₂-alk₇ darstellen, worin alk₇ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest
oder einen Rest
bedeuten, worin alk₈ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlen­ stoffatomen darstellt, oder einen Rest -C≡N bedeuten, oder R₃ und R₄ bilden zusammen einen Rest:
worin Z₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Z₂ ei­ nen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und vorzugsweise solche, worin X den Rest eines Ringes
darstellt, worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R′₃ einen OH-Rest bedeutet und R′₄ einen Alkinyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter diesen letzteren sind ganz besonders die Produkte mit folgenden Namen zu nennen:
das 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4(dimethylamino)-phenyl]- 17-alpha(1-propinyl)-östra-4,9-dien-3-on;
das 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-[(methyl)(1-methylethyl)- amino]-phenyl]-17-alpha-(1-propinyl)-östra-4,9-dien-3-on;
das (Z)-11-beta-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17-beta-hydroxy- 17-alpha-(1-propenyl)-östra-4,9-dien-3-on.
Unter den erfindungsgemäßen Mikrokugeln sind auch diejenigen zu nennen, worin das antiöstrogene Steroid ein Produkt der Formel (IB) ist:
worin die Ringe A und B eine der folgenden Strukturen haben:
  • a) entweder bedeuten A und B die Gruppe worin R₂ und R′₂ identisch oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten;
  • b) oder A und B bedeuten die Gruppe worin R₁₇ und R′₁₇ derart sind, daß:
    • - entweder R₁₇ und R′₁₇ zusammen eine Ketonfunktion bilden,
    • - oder R₁₇ ist ein Hydroxyl- oder Acyloxyrest und R′₁₇ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höch­ stens 8 Kohlenstoffatomen,
      wobei X, Y und Z derart sind, daß:
    • - X einen Methylenrest, eine Arylengruppe, einen Rest CH₂-O oder Arylenoxy, gebunden an das Steroid über ein Kohlenstoff­ atom, bedeutet,
    • - Y eine Einfachbindung oder eine gerade oder verzweigte, ge­ sättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Resten Arylen oder Sauerstoff und gegebenenfalls beendet durch einen Arylen­ rest,
    • - Z eine Einfachbindung oder einen Rest CH₂-O, gebunden an den Rest Y über das Kohlenstoffatom, bedeutet,
      wobei falls Y und Z eine Einfachbindung sind, X nicht ein Methylenrest oder ein Rest CH₂-O sein kann,
      RA und RA′, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen Aryl-, Alkyl- oder Dialkylaminorest, Hydroxy oder verestertes Carboxyl, oder RA und RA′ bilden mit dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gesättigt oder nicht gesättigt ist, und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Sauer­ stoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert ist, wobei wenigstens einer der Substituenten RA oder RA′ nicht ein Wasserstoffatom ist.
Unter diesen letzteren sind vorzugsweise diejenigen in Be­ tracht zu ziehen, worin:
  • - Z eine Einfachbindung bedeutet,
  • - R₂ und R′₂, die identisch sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
  • - R₁₇ ein Hydroxylrest ist,
  • - R′₁₇ ein Wasserstoffatom, einen Ethinyl- oder Propinylrest bedeutet,
  • - X einen Methylenrest bedeutet und Y eine gesättigte lineare Kette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
    oder X bedeutet einen Phenylenrest und Y ist eine gesättigte lineare Kette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise das N-Butyl-4-(3,17-beta-dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-11- beta-yl)-N-methylbenzoloctanamid.
Die Produkte der Formel (IA) können so beispielsweise aus den Produkten bestehen, die in den französischen Patentan­ meldungen der Anmelderin, eingerichtet am 9. Januar 1981 unter der Nummer 81-00272(=FR-PS 24 97 807), 29. Juni 1984 unter der Nummer 84-10304(=FR-PS 25 66 779), und am 30. Dezember 1987 unter der Nummer 87-18376(=FR-PS 26 25 505), beschrie­ ben sind.
Die Produkte der Formel (IA) können auch aus den Produkten be­ stehen, die in der französischen Patentanmeldung vom 11. Juni 1982 unter der Nr. 82-10205(=FR-PS 25 28 434) beschrieben sind.
Die Produkte der Formel (IB) können beispielsweise aus den Produkten bestehen, die in der französischen Patentanmeldung der Anmelderin vom 24. Februar 1989 unter der Nummer 89-02384 beschrieben sind.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Mikrokugeln, wie sie oben definiert sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man gleichzeitig herstellt:
  • - eine organische Phase, die ein antiöstrogenes oder antipro­ gestomimetisches Steroid, ein Copolymeres der Milch- und Gly­ kolsäure, ein mit der wäßrigen Phase nicht mischbares Lösungs­ mittel enthält,
  • - eine wäßrige, ein Emulgiermittel enthaltende Phase, die organische Phase wird in die wäßrige Phase unter star­ kem Rühren gegeben, um eine Emulsion zu erhalten, aus der man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft; man filtriert die so erhaltenen Mikrokugeln, wäscht sie und trocknet.
Die bevorzugten Arbeitsbedingungen des oben beschriebenen er­ findungsgemäßen Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, daß:
  • - das Copolymere aus Milch- und Glykolsäure ein Copolymeres vom Typ PLGA Polylactique Glycolic Acid" ist, wie die Copoly­ meren RESOMER®,
  • - das nicht-mischbare Lösungsmittel ein Lösungsmittel ist, das mit der dispergierenden Phase nicht mischbar ist, wie Chloro­ form oder Dichlormethan,
  • - das Emulgiermittel bestehen kann aus einem Polyoxyethylen­ sorbitanmonooleat, aus Natriumalginat, oder einem Polyvinyl­ alkohol,
  • - die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck vorteilhaft durchgeführt wird, indem ein leichtes Erwärmen be­ wirkt wird.
Bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens ver­ wendet man vorzugsweise die Copolymeren, die unter der Marke RESOMER® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 oder RG 508 im Handel sind, um Mikrokugeln zu erhalten, welche das aktive Prinzip in einem Zeitraum von etwa 1 Monat freisetzen.
Unter den vorerwähnten nicht-mischbaren Lösungsmitteln ver­ wendet man vorzugsweise das Dichlormethan.
Das Emulgiermittel kann vorzugsweise ein Polyvinylalkohol sein, wie das Handelsprodukt der Marke Mowiol® der Firma Hoechst. Dieses letztere kann in einer Konzentration von etwa 0,3 Gew.-/Vol. verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 5 und 15°C durchgeführt.
Um das Verdampfen des Lösungsmittels zu bewirken, arbeitet man vorteilhaft unter vermindertem Druck, indem die Temperatur des Reaktionsmilieus fortschreitend erhöht wird. Am Ende der Ver­ dampfungsstufe filtriert man die Mikrokugeln über Sinterglas bzw. einer Glasfritte, wäscht und trocknet im Trockenschrank während etwa 24 Stunden. Man kann die Mikrokugeln durch Radio­ sterilisation sterilisieren.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Herstellungsver­ fahrens der Mikrokugeln, wie sie oben beschrieben sind, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Phase her­ stellt enthaltend:
  • - ein antiöstrogenes oder antiprogestomimetisches Steroid,
  • - ein Milch- und Glykolsäurecopolymeres,
  • - ein organisches Lösungsmittel,
dann wird die organische Phase direkt zerstäubt, um die ge­ wünschten Mikrokugeln zu erhalten, die gewaschen und getrock­ net werden.
Unter den bevorzugten Arbeitsbedingungen dieser Variante ist das organische Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloro­ form.
Die Erfindung betrifft auch die Mikrokugeln, wie sie bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens und seiner Variante erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Mikrokugeln können der Langzeit­ behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die eine fort­ schreitende und stetige Freisetzung des aktiven Prinzips be­ nötigen.
Die Mikrokugeln, welche ein antiprogestomimetisches Steroid enthalten, können demnach beispielsweise bei der Behandlung von hormonellen Störungen, bei der Behandlung von Endometriose oder bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren verwen­ det werden.
In gleicher Weise können die Mikrokugeln, die ein antiöstrogenes Steroid enthalten, zur Bekämpfung von Störungen oder Beschwerden, verursacht durch Hypersekretion von Glucocorti­ koiden und insbesondere gegen das Altern im allgemeinen und besonders gegen Hypertension, Atherosklerose, Osteoporose, Diabetes, Obäsität sowie Immunitätsschwäche bzw. Immunitätsver­ minderung und Schlaflosigkeit, verwendet werden.
Diese Produkte können auch ein Interesse bei der Behandlung gewisser hormonabhängiger Tumoren aufweisen. Die erfindungs­ gemäßen Mikrokugeln können subkutan oder intramuskulär verab­ reicht werden.
Die Erfindung betrifft auch die injizierbaren Suspensionen, welche die erfindungsgemäßen Mikrokugeln enthalten. Diese Suspensionen können wäßrig sein und können vorteilhaft 20 bis 100 mg/ml Mikrokugeln, wie sie oben beschrieben sind, enthalten. Sie können nach üblichen Methoden hergestellt wer­ den.
Wie in der französischen Patentanmeldung der Anmelderin vom 24. Februar 1989 unter der Nummer 89-02384 angegeben ist, können die Produkte der Formel (IB) nach einem Verfahren her­ gestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
worin X, Y, R₁₇, und R′₁₇ die angegebene Bedeutung haben, wobei R₁₇ nicht einen Hydroxylrest bedeuten kann, entweder der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterwirft, um das Produkt der Formel (III)
zu erhalten, das man der Einwirkung eines Mittels unterwirft, das die Carboxylfunktion zu aktivieren vermag, und dann der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IV)
unterwirft, worin RA und RA′ die angegebene Bedeutung haben, um das Produkt der Formel (Ia) zu erhalten, entsprechend der Verbindung der Formel (I), worin Z eine Einfachbindung ist und die Ringe A und B die Gruppe
bedeuten, worin R₂ und R′₂ ein Wasserstoffatom sind;
- oder einer Reaktion der Einführung des Restes
unterwirft, um das Produkt der Formel (I′a) zu erhalten, ent­ sprechend der Verbindung (I), worin Z ein Methylenoxyrest ist und die Ringe A und B die gleiche Bedeutung wie in den Produk­ ten der Formel (Ia) haben;
die Produkte (Ia) und (I′a) kann man gewünschtenfalls
- entweder einem Reduktionsmittel unterwerfen, wenn R₁₇ und R′₁₇ zusammen eine Ketonfunktion bilden,
- oder man kann ein Acylierungsmittel anwenden, wenn R₁₇ eine Hydroxyfunktion bedeutet,
- oder man kann ein Verseifungsmittel anwenden, wenn R₁₇ eine Acyloxyfunktion bedeutet,
- oder man kann eine Alkylierung in 2-Stellung vornehmen, wenn mindestens eine der Reste R₂ und R′₂ ein Wasser­ stoffatom bedeutet,
- oder man kann eine Aromatisierung des Ringes A durchführen und dann eine schonende Verseifung durchführen, um die Pro­ dukte der Formel (Ib) zu erhalten, entsprechend den Produkten der Formel (Ia), und die Produkte der Formel (I′b) ent­ sprechend den Produkten der Formel (I′a), und worin die Ringe A und B die Gruppe
bedeuten; die Produkte der Formel (Ib) und (I′b) können ge­ wünschtenfalls
- entweder, wenn R₁₇ und R′₁₇ zusammen eine Ketonfunktion bilden, einem Reduktionsmittel unterworfen werden oder man unterwirft sie einem Metallkomplex der Formel (V)
M-R′₁₇ (V)
worin M ein Metallatom bedeutet und R′₁₇ die gleiche Be­ deutung wie in Anspruch 1 hat, wobei es sich nicht um ein Wasserstoffatom handelt, oder man kann, wenn R₁₇ ein Hydro­ xylrest ist, einer selektiven Acylierung in der 17-Stellung unterwerfen,
- oder, wenn RA und RA′ ein Wasserstoffatom ist, einer Alky­ lierung unterwerfen.
Die vorliegenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Mikrokugeln von 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-(dimethylamino)-phenyl]-17-alpha-(1-propi-nyl)-östra-4,9-dien-3-on (im folgenden Produkt A)
In ein Reaktionsgefäß mit Thermostat bei 10°C enthaltend 250 ml einer wäßrigen Lösung mit 0,3% Gew./Gew. hydroly­ siertem Polyvinylalkohol (Mowiol 8/88), gehalten bei 10°C, führt man eine organische Lösung bekannter Viskosität ein, die aus 1 g Copolymeren von D,L-Milchsäure und Glykolsäure (RESOMER® 503) in 17 g Dichlormethan und 0,5 g Produkt A besteht.
Man emulgiert unter starkem Rühren 15 Minuten lang (250 Um­ drehungen/min). Man setzt das Rühren (250 Umdrehungen/min) fort und erhöht die Temperatur während 1 Stunde auf 17°C. Unter Aufrechterhaltung des Rührens erhöht man die Temperatur auf 22°C unter vermindertem Druck bei 550 mm Hg während 15 Minuten. Man erniedrigt den Druck auf 500 mm Hg während 45 Minuten, wobei die anderen Parameter bestehen bleiben. Man erniedrigt den Druck auf 400 mm Hg während 2 Stunden 30 Minuten, wobei das Rühren im Gefäß mit Thermostat bei 22°C erhalten bleibt.
Nach diesen Arbeitsgängen bringt man Druck und Temperatur auf Umgebungswerte.
Man filtriert die so erhaltenen Mikrokugeln unter verminder­ tem Druck (Filterporosität 3), wäscht, trocknet im Trocken­ schrank unter vermindertem Druck.
Beispiel 2 Mikrokugeln von 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-(dimethylamino)-phenyl]-17-alpha-(1-propi-nyl)-östra-4,9-dien-3-on (im folgenden Produkt A)
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch aus­ gehend von einer organischen Lösung bestehend aus 1 g Copoly­ merem von D,L-Milchsäure und Glykolsäure (RESOMER® 505) in 23 g Dichlormethan und 0,5 g Produkt A, erhält man Mikro­ kugeln, die das Produkt A enthalten.
Beispiel 3 Mikrokugeln von 17-beta-Hydroxy-11-beta[4-[(methyl)(1-methylethyl)-amino]-phenyl]-17--alpha-(1-propinyl)-östra-4,9-dien-3-on (im folgenden Produkt B)
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch aus­ gehend von einer organischen Lösung bestehend aus 1 g Copoly­ meren aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure (RESOMER® 504) in 17,5 g Dichlormethan und 0,5 g Produkt B, so erhält man Mikrokugeln, die das Produkt B enthalten.
Beispiel 4 Mikrokugeln von (Z)-11-beta-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17-beta-hydroxy-17-alpha-(1-p-ropenyl)-östra-4,9-dien-3-on (im folgenden Produkt C)
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch aus­ gehend von einer organischen Lösung bestehend aus 1 g Copoly­ merem aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure (RESOMER® 506) in 28 g Dichlormethan und 0,75 g Produkt C, so erhält man Mikrokugeln, die das Produkt C enthalten.
Beispiel 5 Mikrokugeln von 17-beta-Hydroxy-11-beta[4-(dimethylamino)-phenyl]-17-alpha-(1propiny-l)-östra-4,9-dien-3-on (im folgenden Produkt A)
Man führt in ein Reaktionsgefäß 5 g Copolymeres aus D,L-Milch­ säure und Glykolsäure (RESOMER® 503), 55 g Methylenchlorid, 1,5 g Produkt A ein. Man rührt die so erhaltene organische Lösung kräftig und zerstäubt. Man filtriert die so erhal­ tenen Mikrokugeln, wäscht und trocknet im Trockenschrank.
Beispiel 6
Man stellt eine wäßrige injizierbare Lösung her, erhaltend:
- Mikrokugeln, erhalten nach Beispiel 1|200 mg
- steriler wäßriger Excipient, Auffüllen auf 2 ml
Beispiel 7
Man stellt eine injizierbare ölige Lösung her, enthaltend:
- Mikrokugeln, erhalten nach Beispiel 3|150 mg
- steriler öliger Excipient, Auffüllen auf 2 ml
Pharmakokinetische Untersuchung Material und Methode
Man verwendet 25 weibliche Ratten in fünf Gruppen zu je fünf Tieren. Eine Gruppe diente als Kontrolle.
Die Ratten der vier anderen Gruppen erhielten eine einmalige Verabreichung von 33 mg Produkt A, das in den Mikrokugeln ein­ geschlossen ist.
Am Tag 1 erhielt jede dieser vier Gruppen eine unterschiedli­ che Behandlung.
- Gruppe A:
Mikrokugeln, erhalten nach Beispiel 1, subkutan verabreicht;
- Gruppe B:
Mikrokugeln, erhalten nach Beispiel 1, intramuskulär verab­ reicht;
- Gruppe C:
Mikrokugeln, erhalten nach Beispiel 2, subkutan verabreicht;
- Gruppe D:
Mikrokugeln, erhalten nach Beispiel 2, intramuskulär verab­ reicht.
Blutentnahmen wurden aus dem retroorbikulären Sinus an folgenden Tagen entnommen:
Tag 1, vor der Verabreichung,
Tage 4 - 8 - 12 - 19 - 26.
Das Produkt A wurde im Plasma durch UV-Spektrophotometrie nach Extraktion und Abtrennung durch HPLC festgestellt.
Ergebnisse
Das Produkt A wurde am Tage 1 vor der Behandlung bei den Ent­ nahmen der Kontrollgruppen nicht festgestellt.
Die Mittelwerte und Abweichungen von den mittleren Plasma­ konzentrationen des Produkts A der behandelten Gruppen vom 4. bis zum 26. Tag sind in der folgenden Tabelle zusammen­ gestellt.
Schlußfolgerung
Die verschiedenen Behandlungen ermöglichen es, eine langsame und dauerhafte Freisetzung des Produkts A zu erhalten, was sich in einer pharmakologischen Aktivität und Plasmakonzentrationen, meßbar während mindestens 26 Tagen, äußert.

Claims (20)

1.Verwendung von neuen injizierbaren, biologisch abbaubaren Mikrokugeln zur Erzielung eines Medikaments, das eine anti­ östrogene oder antiprogestomimetische Aktivität aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die injizierbaren, biologisch abbaubaren Mikrokugeln bestehen aus:
  • - einem Copolymeren von Milchsäure und Glykolsäure,
  • - einem antiöstrogenen oder antiprogestomimetischen Steroid.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymere aus Milchsäure und Glykolsäure ein Copolymeres von D,L-Milchsäure und Glykolsäure ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymere 25 bis 75% D,L-Milchsäure und 75 bis 25% Glykolsäure enthält.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymere etwa 50% D,L-Milchsäure und etwa 50% Glykolsäure enthält.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das antiöstrogene oder antiprogestomimetische Steroid ein 19-Nor-Steroid oder ein 19-Nor-D-Homosteroid, substituiert in 11-beta- und gegebenenfalls in 2-Stellung, ist.
6. Mikrokugeln gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antiprogestomimetische Steroid ein Produkt entsprechend der Formel (IA) ist, worin R₁ einen organischen Rest mit 1 bis 18 Koh­ lenstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Heteroatomen bedeutet, wobei das Atom unmittelbar benachbart zum Kohlenstoff in 11-Stellung ein Kohlenstoffatom ist, R₂ einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen darstellt, X den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Rings darstellt, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls Träger einer Unsättigung ist, und die Ringe A und B eine der folgenden Strukturen haben:
  • a) entweder bedeuten A und B die Gruppe worin R′ und R′′, die identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
  • b) oder A und B bedeuten die Gruppe wobei Rx ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -ORe darstellt, worin Re ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Acylrest bedeutet;
  • c) oder A und B bedeuten die Gruppe sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (IA) mit Säuren.
7. Mikrokugeln gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Produkt der Formel (IA)
  • - R₁ ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff oder Schwefel, trägt;
  • - R₂ einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
  • - X den Rest eines Ringes darstellt, worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R₃ und R₄, die identisch oder verschieden sind, entweder ein Wasserstoffatom oder einen Rest OH, Oalk₄, O-CO-alk₅, darstellen, wobei alk₄ und alk₅ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aral­ kylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, oder einen Rest bedeuten, oder einen Rest -COCH₂OCOalk₆ bedeuten, wobei alk₆ einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest -CO-CO₂H oder CO-CO₂-alk₇ bedeuten, wobei alk₇ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest oder einen Rest bedeuten, wobei alk₈ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest -C≡N bedeuten, oder R₃ und R₄ bilden zusammen einen Rest worin Z₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Z₂ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
8. Mikrokugeln gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Produkt der Formel (IA) X den Rest eines Ringes darstellt, worin R₂ die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, R′₃ einen Rest OH bedeutet, und R′₄ einen Alkinyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
9. Mikrokugeln gemäß Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Produkt der Formel (IA) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
  • - dem 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-(dimethylamio)-phenyl]- 17-alpha-(1-propinyl)-östra-4,9-dien-3-on;
  • - dem 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-[(methyl) (1-methylethyl)- amino]-phenyl]-17-alpha-(1-propinyl)-östra-4,9- dien-3-on;
  • - dem (Z)-11-beta-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17-beta- hydroxy-17-alpha-(1-propenyl)-östra-4,9-dien-3-on.
10. Mikrokugeln gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antiöstrogene Steroid ein Produkt entsprechend der Formel (IB) ist, worin die Ringe A und B die folgenden Strukturen haben:
  • a) entweder bedeuten A und B die Gruppe worin R₂ und R′₂ identisch oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten;
  • b) oder A und B bedeuten die Gruppe worin R₁₇ und R′₁₇ derart sind, daß
  • - entweder R₁₇ und R′₁₇ zusammen eine Ketofunktion bilden,
  • - oder R₁₇ ist ein Hydroxylrest oder ein Acyloxyrest und
    R′₁₇ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen,
    X, Y und Z sind derart, daß:
  • - X einen Methylenrest, eine Arylengruppe, einen CH₂-O- Rest oder Arylenoxy gebunden an das Steroid über ein Koh­ lenstoffatom, bedeutet,
  • - Y eine einfache Bindung oder eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls unterbrochen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt unter den Resten Arylen oder Sauerstoff, und gegebenenfalls beendet durch einen Arylenrest,
  • - Z eine einfache Bindung oder einen Rest CH₂-O, gebunden an den Rest Y durch das Kohlenstoffatom, bedeutet, wobei falls Y und Z eine einfache Bindung sind, X nicht ein Methylenrest oder CH₂-O sein kann,
    RA und RA′, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen Aryl-, Alkyl- oder Dialkylaminorest, Hydroxy oder verestertes Carbonyl, oder RA und RA′ bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gesättigt oder nicht gesättigt ist, und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei wenigstens einer der Substituenten RA oder RA′ nicht ein Was­ serstoffatom ist.
11. Mikrokugeln gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Produkt der Formel (IB)
  • - Z eine einfache Bindung bedeutet,
  • - R₂ und R′₂ identisch sind und ein Wasserstoffatom oder Methylrest darstellen,
  • - R₁₇ einen Hydroxylrest bedeutet,
  • - R′₁₇ ein Wasserstoffatom, einen Ethinyl- oder Propionylrest darstellt,
  • - X einen Methylenrest bedeutet und Y eine gesättigte gerade Kette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder X einen Phenylenrest bedeutet und Y eine gesättigte gerade Kette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12. Mikrokugeln gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Produkt der Formel (IB) das N-Butyl-4- (3,17-beta-dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-11-beta-yl)-N- methylbenzoloctanamid ist.
13. Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man gleichzeitig herstellt:
  • - eine organische Phase, enthaltend ein antiöstrogenes oder antiprogestomimetisches Steroid, ein Copolymeres aus Milchsäure und Glykolsäure, ein mit der wäßrigen Phase nicht mischbares Lösungsmittel,
  • - eine wäßrige Phase, enthaltend ein Emulgiermittel, daß man die organische Phase in die wäßrige Phase unter starkem Rühren gibt, um eine Emulsion zu erhalten, von der man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft, die so erhaltenen Mikrokugeln filtriert, sie wäscht und trocknet.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - das Milchsäure- und Glykolsäurecopolymere ein Copolymeres vom Typ "PLGA Polymilchsäure-Glykolsäure" ist, wie die Copolymeren RESOMER®,
  • - das nicht-mischbare Lösungsmittel ein Lösungsmittel ist, das mit der dispersen (dispergierenden) Phase nicht mischbar ist, wie Chloroform oder Dichlormethan,
  • - das Emulgiermittel aus einem Polyoxyethylensorbitan­ monooleat, Natriumalginat oder einem Polyvinylalkohol bestehen kann,
  • - das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck vorteilhaft unter leichtem Erhitzen durchgeführt wird.
15. Variante des Herstellungsverfahrens der Mikrokugeln wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Phase herstellt, enthaltend:
  • - ein antiöstrogenes oder antiprogestomimetisches Steroid,
  • - ein Copolymeres aus Milchsäure und Glykolsäure
  • - ein organisches Lösungsmittel
daß man diese organische Phase direkt zerstäubt, um die gewünschten Mikrokugeln zu erhalten, sie wäscht und trocknet.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel ist wie Aceton, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform.
17. Mikrokugeln wie sie nach dem Verfahren erhalten sind, das in einem der Ansprüche 13 bis 16 beschrieben ist.
18. Injizierbare Suspensionen, enthaltend die Mikrokugeln, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 und 17 beschrieben sind.
19. Injizierbare Suspensionen, enthaltend 20 bis 100 mg/ml Mikrokugeln, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 und 17 beschrieben sind.
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