IT9048470A1 - Microsfere iniettabili, biodegradabili, loro procedimento di preparazione e sospensioni iniettabili che le contengono. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
,a corredo di una domanda di Brevetto d'invenzione
La presente invenzione riguarda l'utilizzazio ne di nuove microsfere .iniettabili biodegradabili per l'ottenimento di un medicamento.che presenta un' attiv.ità enti-estrogena o antirprogestomi.metica, il procedimento di preparazione di .queste sfere origina li e.le sospensioni iniettabili che le contengono..
Si.sa che la liberazione di un principio atti vo in un periodo dittmpo dell' ordine di1 fino a 2 mesi pone un certo numero di problemi che non sono.. ancora .tuttora stati risolti. Questa liberazione deve .in effetti essere perfettamente regolare e ben controliata nel tempo per evitare il sovradosaggio del principio attivo; inoltre, la forma galenica che procura questa distribuzione dell'attività del principio attivo nel tempo deve essere perfettamente ben tollerata.e biodegradabile, per non lasciare residui che possono provocare reazioni indesiderabili.
La richiedente cosi è stata portata a ricerca re una forma galenica iniettabile che non .presenta gli inconvenienti precedentemente citati ed ha trova to che microsfere p e rfettamente sferiche contenenti un copolimero di acido lattico.e glicolico rispondono perfe ttamente al problema posto. Quando si cerca di sommίnistrare.uno steroide anti-estrogeno o anti-pro gestomimetico i cui effetti immediati possono essere diversi dagli .effetti,ricercati in un trattamento di lunga durata,le mlcrosfere presentano inoltre l'interesse di non poter deviare il principio attivo dal l'ut ilizzazione per la quale è stato prescritto all' origine.
A lcune fotografie delle microsfere utilizzate nella presente invenzione figurano .come allegato La presente invenzione ha anche per obiettivo l'utilizzazione di nuove microsfere iniettabili bio-
degradab ili per l'ottenimento di un medicamento presenta un'attività anti-estrogena o.anti propestom met ica., caratterizzate dal fatto che le dette microsfere iniettabili biodegradabili sono costituite da - un copolimero di acido lattico e glicolico - uno steroide anti-estrogeno o anti-progesto mimet ico.
Tra i copolimeri di acido lattico e glicolico si considerano in particolare quelli caratterizzati dal fatto che il copolimero di acido lattico e gliconeo è un copolimero dell'acido D,L-lattico e dell'aci-.do glicolico e più in particolare quelli che contengono dal 25 al 75 % di acido D,L-lattico e da 75 a 25 % jdi.acido glicolico.
Tra questi ultimi si considerano,più inparticolare i copolimeri venduti in commercio con il marchio di RES0MER RG 756 dalla società Boehringer Inelheim.
Tra i copolimeri,.dell'.acidoD,L lattico e del acido glicolico si conside.rano.di.preferenzaico-_ olimeri che contengono circa 50 % di acido D.L-lattio e rirea 50-% di acido-glicolico.
Tra questi ultimi si_consideranodel tutto in particolare i.copolimeri .venduti in commercio con il marchioRESDMER RG_5D3._RG 5.04,..RG 505_, RG 506„o RG 508 dalla società Boehringer in.gelheim .Questicopo 'limeri offrono una gamma di massa molecolare ponderale (mw) distribuita da 40.0.00 a_93.000.
Questi ultimi polime'ri che sono completamente biodegradabili e perfettamente ben tollerati permettono di ottenere la liberazione del principio attivo che si può scaglionare in un periodo di tempo da 1 a 3 mesi.
Secondo la.presente invenzione, lo steroide anti-estrogenooan ti-progestomimetico è-un 19-nor steroide o 19-no D -omosteroide sostitutio inposizione 11beta ed eventualmente.in .2
Tra le microsfere della presente invenzione, si considerano più in particolare quelle nelle quali lo steroide anti-pregestomimetico è un prodotto che risponde alla formula 1
ho un atomo di idrogeno, o un radicale alchilico a-.vente da 1 a 4 atomi di carbonio;
Rx rappresentando un atomo di idrogeno o .un gruppo -ORe, nel quale Re rappresenta un.atomo di idrogeno, un radicale alchilico avente da 1 a ,6 atomi di carbonio eventuaalmente sostitutito o un radicale acilico;.
I sali di addizione con gli acidi dei .prodotti della formula (IA) possono essere per esempio i sali formati con.gli acidi cloridricoj bromidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, formico, propioni co, benzoico, maleico, fumarico, succinico, tartarico, citrico, ossalico, gliossilico, aspartico, gli acidi alcansolfoniciquali gli acidi metan- o etansolfonici, gli acidi arilsolfonici, quali gli acidi benzen D paratoluensolfopici gli acidi arilcarbossi1lei.
Trai prodotti della .formula (IA-)-Si considerano in.particolare quelli dei auali:
di f J 'J
alc7 alc7 rappresenta un radicale alchilico contenente da 1 ad 8 atomi di carbonio, oppure un radicale:
Tra questi ultimi si considerano del tutto in particolrae i prodotti i cui nomi sono i .seguenti: -
radicale acilossilico ed R17 rappresenta,un.atomo,di idrpgeno, un radicale alchilico, alchenilico. alchit nilico avente al piu8 atomidi carbonio ,eventualmente sostituito,
x, Y e Z sono tali che:
X rappresenta un radicale metilenlco, un gruppo arilenico, un radicale CH--Q o un arilenosselé legato ad uno steroide mediante un atomo di carbonio,
- Y rappresenta un legame semplice o una catena alifatica lineare o ramificata, satura o insatura, contenente da 1 a 18 atomi di carbonio, eventualmente Interrotta da uno.o .più radicaii scelti,tra i radicali arilenici p ossigeno,ed eventualmente con un.radi- Ζ -.rappresenta un semplice legame o un radi cale ch2 o legato al radicale Y mediante l'atomo di carbonio,
essendo inteso..che quando Y. e Z_sono un semplice legame , X non può essere un radicaie metilenico o CH2-O RA ed RΛ', identici.o differenti.,rappresentano un . atomo di idrogeno, un radicale alchilico lineare o ramificato contenente da 1._ad._8 atomi di carbonio, eventualmente sostituito con un radicale arilico, a1-chili co o dialchiIamminico, ossidrilico o c arbossili co esterificato. oppure RA ed RA1 fpnmano_con l'atomo di azoto al quale sono legati un gruppo eterociclico a 5 b 6 membri, saturo o Ipsaturo, contenente eventualmente uno o più altri eteroatomi scelti tra il gruppo costituito dagli atomi di ossigeno, di azoto e di zolfo ed eventualmente sostituito con un radicale alchi-1co avente da 1 a 4 atomi di carbonio,_essendo inte so che uno almeno dei sostituenti RA o RA' non è un atomo di idrogeno.
Tra questi ultimi, si considerano di preferen za quelli nei quali:
- rappresenta,un semplice legame,_ -R2 ed R'2 identici rappresentano unatomo di i drogeno o un radicale metilico.
R17 rappresenta un radicale ossidrilico.
- rappresenta un atomo di idrogeno, un radicale etinilico o un radicale propinilico,
- X rappresenta un radicale metilenico ed Y è una catena lineare satura contenente da 5 a 10 ato mi di carbonio, oppure X rappresenta un radicale fenilenico ed Y è una catena lineare satura contenente da 3 a 10 atomi di carbonio e di preferenza la N-but 4-(3,17beta-diidrossiestra-1,3,5(10)-trien-11beta-i N-metilbenzenottanammide.
I prodotti delia formula (1A).possono anche_ per esempio essere costituiti dai prodotti descritt nelle.domande di brevetti francesi.depositate dalla rl chiedente in data9gennaio 1981 con ilnumero.81 80272 , in.data.29 giugno 1984 con il numero .84- 10304 o i n data 30 dicembre„1987.con il numero 87-18376._
I prodotti -del la formul a ) . possono egualme te. essere costituiti dai prodotti. descritti nella d0 manda di brevetto francese depositata dalle richiede |te in data 11.giugno 1982_con il numero 82-10205.
I prodotti della formula (IB) possono per e-.sempio essere costituiti dai prodotti descritti nell domanda di brevetto francese depositata dalla richie dente in data 24_febbraio 1989 con ilnumero.89-0238
La presente-invenzione ha-egualmenteper obie ti vo un procedimento_di preparazione delle mìcrosfer quali sono state definite qui sopra, procedimento.caratterizzato dal fatto .che si-preparano contemporanea mente :
una fase organica contenente uno.steroide. a nti-estrogeno o antl-progestomimetico, un copolimero dell 'acido. lattico e.glicolico, un solvente non misci bile con la fase acquosa,
- una fase acquosa contenente un emulsionante, s i aggiunge. la.fase.organica alla fas acquosa sotto forte a gitazi one per ottenere una emulsione della_ Qua le si.evapora ,il solvente sotto,.pressione.ridotta, si filtrano le microsfere cosi ottenute, 1e si lavaho e le si essiccano.
Nelle condizioni preferenziali di realizzazione della presente invenzione il procedimento qui sop r a descritto è caratterizzato dal fatto che:
- il copolimero di acido lattico e glicolico 4 un copolimero del tipo "PLGA Acido polilattico glicoli co" quale i polimeri RES0MER:
- il solvente non miscibile è un solvente non miscibile con la fase disperdente come.il cloroformio o.il dielcromotano,
_ - l'emulsionante può essere costituito .da un po liossietilensorbitan monooleato. dall'alginato di sodio, o da un alcool polivinilico.
- l'evaporazione del solventesotto pressione ridotta è rea1izzata con vantaggio effettuando un leggero riscaldamento.
Al momento della effettuazione del procedimento qui sopra descritto, si utilizzano di preferenza i copolimeri vvnduti _in_commercio il marchio di RESOMERR RG 503, RG 504, R6505, RG 506 o RG 508 per ottenere microsfere_che liberano il principio attivo, nella .scadenza di.circa un.mese.
tra i solventi non miscibili precedentemente citati_, si utilizza di preferenza il diclorometano.
L'emùlsionante può_con vantaggio essere un alcool polivinilico come il prodotto venduto In commerciò con il marchio MowiolR dalla società Hoechst.
Questo ultimo può essere utilizzato ad una concentra zione vicina a 0,3 peso/volume. La reazione viene effettuata con vantaggio ad una temperatura compresa tra 5 e 15°C.
Per effetuare l'evaporazione del solvente, opera_con vantaggio sotto pressione ridotta aumentando progressivamente alla temperatura-del mezzo di: reazione. Alla tire dello stacio di evaporazione, si· filtrano le microsfere su vetro sinterizzato,_ si la vano e si mettono _ad essiccare in stufa per 24 ore irca. Si possono sterilizzare le microsfere per mezzo di radiosteri1izzazione
La presente invenzione ha egualmente per obiettivo una variante del procedimento di preparazione delle microsfere quali sono state descritte qui sopra, caratterizzata dal fatto che si prepara una fase organica contenente:
- uno steroide anti-estrogeno o anti-progestomimetico
un copolimero di acido lattico e glicolico - un.solvente organico
e poi si nebulizza direttamente la detta fase organi caper ottenere le microsfere desiderate, che vengon poi lavate ed essiccate.
Nel le_condizioni preferenziali.di realizzazio ne di questa variante,il solvente organico èun so vente_ organico.com l'acetone, l'etanolo, il tetraidrofurano ,il diclorpmetano o il cloroformi o LLinvenzione ha egualmente per obiettivo le microsfere quali sono ottenute nella realizzazione del procedimento qui sopra descritto e della sua va riante.
Le..microsfere-che formano l'obiettivo della presente -inv-enzione possono essere utilizzate nel trattamento a lunga.durata delle.affezioni__che nece sitano di una liberazione molto progressiva e conti nua del .principio attiro
Le microsfere-contenenti-uno.-steroide-anti-pro gestomimetico possono cosi per .esempioessere utiliz zate nella cura delle irregolarità ormonali, nella piira„delle endometriosi o nella cura dei tumori che dipendonoda .ormoni.
Nello stesso modo, le microsfere contenenti un anti-estrogeno,steroide possono essere utilizzate per la lotta contro i disturbi dovuti ad una ipersocrezione dei glucocorticoidi ed in particolare contro 1'invecchiamento in generale e piu in particolare contro' ipertensione,l 'aterosclerosi, 1'osteoporosi, il diabete, l'obesità come pure la depressione dell'immunità.e 1 insonnia.
Questi prodotti possono egualmente presentarej un interesse nella cura di certi tumori ormono-dipenL denti.
Le microsfere che formano l'obiettivo della presente invenzione possono essere somministrate per cia sottocutanea o per via intramuscolare
Infine la_presente invenzione haper obiettivo le sopsensioni iniettabili che contengono le microsfere che formano l'oggetto della presente invenzione. Queste sospensioni possono essere acquose e possono con vantaggio contenere da 20 a 100 mg/mi di microsfere quali quelle qui sopra descritte; esse possono esr sere preparate secondo i metodi usuali.
Come viene indicato nella domanda di brevetto francese depositata dalla richiedente.il 24 febbraio..
1989 con il numero 89-02384, i prodotti della formula ID possono essere preparati con un procedimento caratterizzato dal fatto che si sottopone un prodotto della formula II ■
che viene .sottoposto alnazione di.un agente .che per mette di attivare ia funzione,carbossilica,e poi al
nella quale _RA.e.RAL-hanno il significato già indica to per ottenere il prodotto della formula I.a.corri spondente al composto della formula I nella quale Z un legame semplice e gli anelli A e B rappresentano il gruppo
per ottenere il prodotto della.formula Ia corrsipon dente al composto della formula..I nel la .quale.1 è un radicale metn enossilico e gli anelli Ae B-hanno.lo stesso.significato che essi hanno nei prodotti della formula la, prodotti.Ia.ed I’.a che,.se .si.desidera,. si sottopongono
-o ad un agente di riduzione quando.R17 ed R 17 formano insieme una funzione chetonica,
--oppure ad un agente di acilazione quando R rappresenta una funzione ossidrilica,
- oppure ad un agente di saponificazione quando R17, rappresenta una funzione acilossi1ica,
- oppure ad una alchilazione in posizione 2, 'quando almeno uno dei_ radicali R2 ed R'2 rappresenta un atomo di idrogeno,
- oppure all'azione di un agente di aromatizzazione dell'anello A, poi ad un agente di saponificazione per ottenere i prodotti della formula Ib.corri-, spondenti ai prodotti .della formula Ia.e i prodotti della formula I'_b corrsipondenti ai prodotti della .formula.I'a e nei quali_gli anelli A e B rappresentano il gruppo
prodotti.delle .formule -Ib. ed .I b che se si desidera sono sottoposti
- quando ed R1 formano insieme una funzione chetonica, all'azione di un agente di riduzione oppure all'azione di un complesso metallico della formo1a V:
M-R' 17 . (V.)
nella quale M rappresentaun atomo metallico ed R I ha lo stesso significatoche nella rivendicazione 1 essendo i nteso che non i -tratti di un .atomo .di . idro geno.
ovvero, quando R17è u n radicale ossidrilico, all'azione di_un agente_di_acilezione, selettivo in po sizione 17,
oppure,quando RA ovvero RA1 è un atomo di idro eno, all'azione di un agente di alchilazione.
Verranno qui di_seguito .forniti a.titolo non imitativo, alcuni esempi. di realizzazione della invenzione.
Esempio 1
Micro.sfere di 17beta- idrossi 11beta - _4 -(dimetilamminolfeni1] 17alfa-(1-proplnil)-_ estra-4 9-dien-3-one (qui di seguito, prodotto A)_ In un reattore termostatato alla temperatura d i 10°C. contenente..250 ml di una soluzione acquosa allo 0,3 % in.peso/peso di alcool. polivinilico idro iiz zato (Mowio.1_8./88) mantenuto a 10°C. si introduce una soluzione organica di viscosità nota .costituita da 1 g.di copolimero di.acido D,L-lattico e di.acido glicolico (RESOMER _ 503) in 17 g.di diclorometano e 3,5 g di prodotto A. Si emulsiona per 15 minuti sotto forte agitazione (250 giri/mlnuto).-Si mantiene l‘a· citazione (250 glri/minuto) e si aumenta la temperato· ra d i 17°C nel periodo di un'ora.
Mantenendo l'agitazione, si aumenta la temperatura a 22°C sotto pressione ridotta a 550 mm Hg per .15 minuti. Si diminuisce la pressione al valore di 500 mm di Hg in un periodo di 45 minuti.mantenendo gli altri parametri. Si abbassa la pressione a 400 mm di Hg per 2 ore e 30 minuti mantenendo l'agitazione del recipiente termostatato a 22°C.
Alla conclusione di questi cicli, si riportano pressione e temperatura ai valori ambientali.
Si filtrano le microosfere cosi ottenute sotto pressione ridotta (filtro di porosità 3-L_queste sono--lavate quindi essiccate .in stufa.sotto pressione ridotta
Esempio 2
Microsfere di 17beta-idrossi 11_beta-[4-(dimeti lammino)feni13 17alfa-(1-proplnil) estra- [ 4 ,9-dien-3-one (qui di seguito, prodotto A) Operando come nell'esempio 1,.ma -partendo da una soluzione organica costituita da 1 g di copolimer ro di acido D,L-lattico e di acido gliconeo (RESOMER 505) in 23 g di diclorometano e 0,5 g di prodotto A, sono state ottenute microsferecontenenti .prodotto A Esempio.3
Microsfere di 17beta-idrosso 11beta-[4-[(meti1){1-metileti1)ammino]feni1] 17alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-one (qui di seguito, prodotto B)
Operando come già fatto nell'esempio 1, ma partendo .da.una.soluzione organica costitutita da 1.g di. copolimero diacido D,L-lattico e di acido glicolico (RESOMER 504 ) in 17,5 g di diclorometano e 0,5 g del .prodotto B, sono state ottenute microsfere contenenti prodotto B..
Esempio 4
Microsfere di {Z)-11.be.ta-[4-{dime.tilamrnino)-fenil 17beta-idrossi 17alfa-(1-propeni1)-estra 4,9-dien-3-one-(qui di.seguito prodotto C)
Operando comegià detto nell'esempio 1, ma.pe tendo da una soluzione_organica costituita.da 1g. di copolimero dell'acido D,L-lattico e dell'acido glicolico (RESOMERR 506) in 28 g di diclorometano e 0,75 g de l prodotto C, sono state ottenute microsfere contedenti il prodotto C.
Esempio 5
Microsfere di 17beta-idrossi 11beta-[4r(dime-,tilammino )fenil 17alfa-{1-propinil)estra-4 ,9-dien-3-.one .(qui di_seguito prodotto A)
si introducono in unreattore 5 g di copolimero di acido D,L-lattico e di acido .glicolico (RESOMER . 503), 55 g -di. cloruro di metilene, 1,5 g di prodotto Si agita vigorosamente soluzionee organica cosl attenuta e si_nebulizza. Si filtrano.le microsfere co si ottenute,qu indi queste vengono lavate ed essiccate in stufa
Esempio 6
E' _stato-preparato un.-Soluto.iniettabile acquoso contenente:
riicrosfere ottenute nell'esempio 1 200 mg eccipiente acquoso sterile quanto basta a 2 ml Esemp io 7
E' stato preparato un soluto iniettabile oleo_ so-.contenente.
microsfere ottenute nell 'esempio 3 150 mg eccipiente ol eoso sterile quanto basta a. 2 mi Studio farmacocinetico Materiale metodo:
.Sono stati utilizzati 25 ratti di sesso femmi nile ripartiti in 5 gruppi di 5.animaii. Un gruppo è servito come .campione.di controllo.
I ratti degli altr.i 4 gruppi hanno ricevuto u na somministrazione unica di 33 mg di prodotto A in eluso nelle mlcrosfere.
Al giorno 1, ciascuno di questi 4 gruppi ha un -trattamento differente.
Gruppo .A: microsfere ottenute.nell'esempio. somministrate per via sottocutanea
— gruppo B: microsfere ottenute nell'esempio somministrate per via intramuscolare
-gruppo C: microsfere ottenute nel l ' esempio 2 {somministrate per via sottocutanea .
_ - gruppo D: microsfere ottenute nel l'esempio 2 somministrate per via intramuscolare.
Sono stati effettuati prelievi di sangue nel seno retro-orbitale nei giorni seguenti:
-giorn o.1,prima_della somministrazione -giorni 4, 8, 12, 19 e 26. il prodotto A è stato dosato nel plasma per mezzo della spettrofotometria nel1'ultravioletto dopo estrazione_e separazione.per mezzo della HPLC.
Risultati
prodotto -A non è -stato rivelato al giorno. prima -del trattamento né nei prelevamenti .effettuati dal gruppo ddi controllo.
Le medie e gli scarti tipo della media-delie concentrazioni nel plasma del .prodotto A dei-gruppi -trattati dal giorno 4 al giorno 26 figurano nella ta bella qui -di seguito riportata
(segue tabella ) Gi i di li
_ I diversi trattamenti permettono di ottenere una liberazione lenta e permanente del prodotto A che si traduce in una attività farmacologica e concentra· ioni piasmatiche misurabile per almeno 26 giorni.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI biodegradabili, originali, per l 'ottenimento -di un me anti-progestomimetica , caratterizzato dal-fatto-Che e dette -microsf ere iniettabili biodegradabil i sono costituite da: _ un copolimero_di.acidottaliico e glicolico, - uno steroide_anti-estrogeno o anti-progestomimeetico 2 Utii izzazione secondo la rlvendicazione 1 caratterizzata,dal fatto che il copolimero di acido lattico e glicolico è un copolimero dell'acido D,L-lattivo e dell'acido glicolico. 3. Utilizzazione secondo la rivendicazione 1 o 2,_ caratterizzato dal fatto che il copolimero contiene da 25 a 75 % di acido D,L-lattico e da 75 a 25 % di acido glicolico. 4. Utilizzazione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che copolimero contiene circa 50% di acidoD,L-lattico e circa 50 % di acido glicolico. 5. Utilizzazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a _4, caratterizzata dal fatto che steroide anti-estrogeno o anti-progestometico è un 19-nor steroide o 19-nor D-omosteroide sostituito in posizione 11beta ed eventualmente in 2. 6.) microsfere secondo la.rivendicazione 5, ca ratterizzate dai fatto che lo steroide anti-progesto mimetico è un prodotto che risponde alla formula (Inella quale .R1rappresenta un radicale organico contenente da 1 a 18 atomi di carbonio ed eventualm ente uno o più eteroatomi, l'atomo immediatamente adiacen te al carbonio in posizione 11 essendo un atomo di carbonio, R2 rappresenta un radicale idrocarburico contenente da 1 ad 8 atomi di carbonio, X rappresent il residuo di_un anello pentagonale o esagonale eventualmente sostituito ed eventualmente portatore di _ una„insaturazopme, gli anelli A e B avendo una delle seguenti strutture: .Rx rappresentando un atomo,di..idrogeno o .un gruppo -0Re nel quale_Re rappresente un atomo di idrogeno un.radicale alchi lico .avente„d.a 1 a .6.atomi di carbo nio eventualmen te sostituito oppure.un radicale aci-dicale alchilico contenente da 1 ad 8 atomi di carbonio oppure aralchilico contenente da 7 a 15 atomi di carbonio, o un radicale alchenilico o alchinili co con teriente da 2 ad 8 atomi di carbonio, o un radicale :nel quale rappresenta un atomo di idrogeno un ra -dicale alchilico o un radicale acilico contenente dabella quale gli anelli A e B hanno una delle seguen ti strutture:nel quale ed R1 identicl o differenti rappresen tano un atomo di idrogeno.o un radicale alchilicocon tenente da 1 a 4 atomi di carbonio; b). oppure A e B rappresentano 11 gruppo:nilico avente al più 8 atomi di.carbonio, eventual- mente sostituito, Y e_Z sono tali che: _ - X rappresenta un radicale metilenico. un grup o ariienico. un radicale CH2-0 oppure arilenossilio leaato allo steroide mediante un atomo di carboni3, ' - Y rappresenta un semplice legame o una catena alifatica lineare o ramificata, saturao insatura, contenente da 1 a 18 atomi di carbonio, eventualmente interrotta da uno o più radicali scelti dai radidicali arilene ossigeno_ed eventualmente con un radicale arilenico in posizione terminaie, - 2 rappresenta un semplice legame o un radlcale CH2O legato al radicale Ymediante l'atomo di carbonio. essendo inteso che quando Y e Z sono un legame semplice, X non pub essere un radicale metilenico ovve· ro CH2-0,_ RA ed RA1, identici o differenti, rappresentano un atomo di idrogeno, un radicale alchi1ico lineare ramificato contenente da 1 ad 8 atomi di carbonio, eventualmente sostituito da un radicale arilico,_ alchilico ovvero dialchilamminico. ossidrilico o carfbossilico esterificato, ovvero RA ed RA1 formano con l'atomo di azoto al quale essi sono legati un gruppo eterociclico a 5 o 6 membri, saturo o non, contenente' eventualmente uno o più_altri_eteroatomi scelti dal gruppo costituito dagli atomi di ossigeno, di azoto e di zolfo ed eventualmente sostitutito d aun radicale alchilico avente_da 1 a 4 atomi di carbonio, essendo_ inteso che almeno uno dei sostituenti RA ovvero SA'_ non è un atomo di idrogeno. 11. Microsfere secondo,.la rivendicazione 10, caratterizzate dal fatto che ne .prodotto, della formula (1B). Z rappresenta un legame semplice, -R2 ed.R'2, identici,rappresentano un atomo idrogeno ,oppure un radicale metilico. - R11 rappresenta un radicale ossidrilico - R1 7 rappresenta un atomo di idrogeno, un radicale etinile_oppure un radicale propinile, - X rappresenta un radicale metilenico ed Y è una catena lineare satura contenente da 5 a 10 atomi dì carbonio,o vvero X rappresenta un radicale fenile·· nico ed Y è una_ catena lineare satura contenente da 3 a 10 atomi di carbonio. 12. Microsfere secondo le rivendicazioni 10 o 11 , caratterizzate dal fatto che il prodotto della_ formula (IB') è la N-butil 4-(3,17beta-diidrossi estri 1 ,3,5(10)-trien-11beta-il) N-meti1benzenottanammide. 13. Procedimento di preparazione delle microsfere quali sono state .definite nella rivendicazione. 1,_caratterizzato dal fatto che.si preparano,simulta neamente: - una fase organica contenente uno steroide ant estrogeno ovvero anti-progestomimetico, un copolimeri di acido lattico e glicolico, un solvente non miscibile _con la fase acquosa, - una.fase.acquosa contenente un agente emulsio -nante, _ si aggiunge la.fase organica alla fase .acquosa sotto forte agitazione cosi da ottenere una emulsione dicui si evapora il solvente sotto pressione ridotta,quindi si filtrano le microsfere cosi ottenute che vengono lavate ed essiccate. 14. procedimento secondo la rivendicazione 13 caratterizzato dal fatto che: il copolimero diacido_lattico e glicolico è un copolimero del tipo "PLGA acido polilattico glico lgeo" come ad esempio i copolimeriRESOMER , - il solvente non miscibile è un solvente non miscibile con la fase disperdente come cloroformio o il diclorometano, -l'agente emulsionante può essere costituto da un poliossietilene sorbitano monooleato , da alginato di sodio o da un alcool polivinilico, _ - l'evaporazione del solvente sottopressione_ri dotta viene,con vantaggio realizzata effettuando un leggero riscaldamento.. 15.\Variante del procedimento di preparazione delle microsfere quali sono state definite nella ri· vendicazione 1, caratterizzata dal fatto di preparare una fase organica..contenente: - uno steroide anti-estrogeno o..anti-progestomimetico . _ - un copolimero di acido lattico e glicolico, - un solvente organco. nebulizzando poi direttamente la detta fase organica per ottenere le microsfere volute, che vengono lavate ed essiccate 16 Procedimento secondo la rivendicazione caratterizzato dal fatto che: il.solvente organico è un solvente organico come 11acetone, l'etanolo. il tetraidrofurano, ildi clorometano o il cloroformio. Microsfere quali sono quelle ottenute con il procedimento descritto in una qualunque delle rivendicazioni da 13 a 16. s ospensioni iniettabili contenent ile microsfere quali sono state descritte in una qualunque delle rivendicazioni precedenti da 1 a 12 e nella ri· vendicazione 17. 19.) Sospensioni iniettabili, contenenti.da_20 a 100 mg/ml delle microsfere. quali sono state descri te in una qualunque delle rivendicazioni precedenti da 1 a 12 e nella rivendicazione 17.
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