DE4028906A1 - Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Flurbiprofen­ haltige Arzneimittel, bestehend aus einer Mischung der zuvor separiert vorliegenden Flurbiprofen-Enantiomere als Wirk­ stoff sowie deren Herstellung, die als rasch oder kontrol­ liert anflutende sowie beschleunigt wirkende Analgetika und Antiphlogistika und/oder Antipyretika bei Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren verwen­ det werden.

Flurbiprofen (2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure der fol­ genden Struktur

ist ein seit langem bekannter Arzneistoff (DE-C-15 18 528), welcher wegen seiner anti-inflammatorischen, anti-pyreti­ schen und analgetischen Wirkung in großem Umfang eingesetzt wird (Martindale, The Extra Pharmacopeia, 20. Edit., Sei­ te 18, 1989).

Bei der chemischen Synthese fällt Flurbiprofen normalerweise als Razemat an und wird auch in dieser Form in den verschie­ denen Arzneimitteln eingesetzt. Es ist ferner bekannt, daß dieser Stoff, insbesondere bei der Langzeitbehandlung von schmerzhaften und entzündlichen Prozessen erhebliche uner­ wünschte Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinale Irritationen oder Schädigungen, wie Ulzera, Perforationen, aufweist (vgl. Martindale s. o.).

Da bekannt ist, daß bei vielen pharmakologisch wirksamen 2-Arylpropionsäuren die biologische in vitro Aktivität (Prostaglandinsynthesehemmung, Thrombozytenaggregationshem­ mung) des einen Enantiomeren größer ist als die des anderen, während die Nebenwirkungen in vielen Fällen beiden Enantio­ meren oder sogar dem pharmakologisch weniger wirksamen Enan­ tiomeren zuzuschreiben sind, wird in der DE-A 28 09 794 ein Verfahren vorgeschlagen, ein Anteil der pharmakologisch wirksamen Enantiomeren gegenüber dem Razemat zu erhöhen. Zu diesem Zweck wird eine Lösung, welche den razemischen Wirk­ stoff oder einen an einem der Enantiomere bereits teilweise angereicherten Wirkstoff enthält, in einem unpolaren Lösungsmittel mit einem optisch aktiven Alkylamin, vorzugs­ weise α-Phenylethylamin, zu einer diastereomeren Salzmi­ schung umsetzt, wobei die Lösungsmittelmenge nicht aus­ reicht, um dieses Salz vollständig zu lösen. Die schwere lösliche Komponente reichert sich daher im Niederschlag an. Je nach verwendeter optisch aktiver Base und angewandtem Lösungsmittel lassen sich auf diese Weise unter anderem auch die beiden optischen aktiven Enantiomeren des Flurbiprofens herstellen. Pharmakologische Wirksamkeiten der Enantiomeren sind in dieser Literatur allerdings nicht angegeben.

Aus Sunshine, A. et al., Clin. Pharmakol. Ther. 41(2), 162, 1987 ist es bekannt, das S(+)-Flurbiprofen als Analgetikum bei post Episiotomie-Schmerzen einzusetzen. In einer Doppel­ blindstudie wurde dabei gefunden, daß S-Flurbiprofen vergli­ chen mit dem Razemat bei halber Dosierung bereits wirksamer ist, so daß angenommen wurde, daß das Enantiomere für die analgetische Wirkung allein verantwortlich ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß entgegen dieser Kenntnis nicht das S(+)-, sondern daß R(-)-Flurbiprofen in anerkannten Schmerzmodellen ausgeprägt analgetisch wirksam ist. Dieses unerwartete Ergebnis wurde durch Untersuchung an zwei Tiermodellen (Maus und Ratte) belegt. Sowohl im Krampf­ schmerztest an der Maus als auch im Interleukin 1 induzier­ ten Schmerztest bei der Ratte ist das R-Enantiomer, wie aus den Fig. 1 und 2 hervorgeht, um ungefähr ein Drittel bis zur Hälfte wirksamer. Diese Resultate sind auch bei der Ratte, anders als bei anderen bekannten Arylpropionsäuren, den Enantiomeren eindeutig zuzuordnen, da sowohl nach R- als auch nach S-Flurbiprofen-Applikation keine bzw. nur eine sehr geringe Inversion stattfand.

Ferner ist S(+)-Flurbiprofen entgegen dem publizierten Erkenntnisstand (s. o.) bei der Applikation nach Episiotomie bevorzugt antiphlogistisch und nicht vorzugsweise analge­ tisch wirksam. Dieses gleichfalls überraschende Prüfungs­ ergebnis wurde an zwei unabhängig voneinander gewählten Ent­ zündungsmodellen geprüft. So wurde an Makrophagen (Perito­ neum der Maus) bewiesen, daß S(+)-Flurbiprofen die Prosta­ glandin-Freisetzung ausgeprägter als die R(+)-Form hemmt (Fig. 3).

Beim Carrageenin-Pfotenödem der Ratte ist S(+)-Flurbiprofen der R(-)-Form gleichfalls in seiner entzündungshemmenden Wirkung überlegen, wie die Fig. 3 und 4 demonstrieren.

Nach dem gegenwärtigen Wissensstand zum Wirkungsmechanismus von Arzneimitteln bei der erfolgreichen Bekämpfung von Schmerzen unterschiedlicher Genese muß wie folgt differen­ ziert werden.

Bei Analgetika hat der rasche Wirkungseintritt einen heraus­ ragenden Stellenwert. Dieser setzt bei oralen, topischen und anderen nicht parenteralen Darreichungsformen zunächst eine beschleunigte Freisetzung sowie hinreichende gute Biover­ fügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe voraus. Ferner blockieren solche Schmerzmittel, weil die Leitung von Schmerzempfindungen über ein aus der Peripherie zum Zentra­ len Nervensystem (ZNS) aufsteigendes Leitungssystem erfolgt, die auf verschiedenen Ebenen des ZNS vorhandenen Kontroll­ mechanismen, an denen Rezeptoren mit chiralen Strukturen beteiligt sind.

Ferner wird angenommen, daß die Hemmung der Prostaglandin­ biosynthese als gemeinsames Merkmal des Wirkungsmechanismus bei Analgetika und Antiphlogistika wirkt (Vane, J.R., Nature 231ff, 1971, Higgs, G.A., Brit. J. Clin. Pharmacol. 10, 233ff, 1980). Somit ist diese Wirkung als Bindeglied zwi­ schen der Schmerzlinderung und der Entzündungshemmung zu verstehen. Allerdings lassen sich nicht alle Effekte allein mit diesem Mechanismus erklären. So sind bei sauren Analge­ tika und/oder Antiphlogistika wie Flurbiprofen auch neuro­ physiologische Effekte als Folge von Einlagerung solcher Wirkstoffe in Zellmembranen wahrscheinlich.

Prostaglandine sind an der Auslösung klassischer Symptome bei Entzündungen wie Rötung, Schwellung, Ödeme und somit Schmerz beteiligt. Solche entzündliche Veränderungen lassen sich durch entzündungshemmende Wirkstoffe abschwächen, wodurch der Patient gleichzeitig eine Schmerzlinderung erfährt. Dies ist derzeit das Hauptanwendungsgebiet der nichtsteroidalen Entzündungshemmer (Antiphlogistika). Von den Antiphlogistika können nur wenige Vertreter zu differen­ zierten oder reinen Schmerzbehandlungen eingesetzt werden. Dazu zählen z. B. Indometacin, Naproxen oder Ibuprofen, die auch bei Spasmen der glatten Muskulatur analgetisch wirksam sind. Die weitaus größere Zahl der nichtsteroidalen Anti­ phlogistika ist wegen nicht ausreichender analgetischer Wir­ kung und wegen einer Reihe unerwünschter Wirkungen der anti­ rheumatischen Therapie vorbehalten.

Die Erfindung hat sich nun zur Aufgabe gestellt, gut ein­ nehmbare oder problemlos parenteral verabreichbare Arznei­ mittel zur Verfügung zu stellen, welche bei Schmerzen und/oder Entzündungen wirksam sind und eine möglichst nied­ rige Nebenwirkungsquote besitzen. Ferner sollen solche Arz­ neimittel einfach herstellbar sein, rasch bzw. kontrolliert anfluten, sich durch gute Bioverfügbarkeit auszeichnen sowie bei Krankheiten mit unterschiedlichen Analgesie- und/oder Antiphlogese-Bedarf durch einfache Variation an die häufig vorkommenden Krankheitsbilder adaptieren lassen.

Diese Aufgabe läßt sich überraschenderweise durch die im Hauptanspruch wiedergegebenen Merkmale lösen. Durch die in den Unteransprüchen gekennzeichneten Maßnahmen wird diese Wirkung noch gesteigert.

Erfindungsgemäß werden daher entweder aus Flurbiprofen-Raze­ mat in an sich bekannter Weise die reinen Enantiomeren durch Razematspaltung isoliert oder durch stereospezifische Syn­ these hergestellt. Die Enantiomeren werden danach in einem für den jeweiligen Anwendungsfall angepaßten Verhältnis zusammen mit geeigneten pharmakologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen zu den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verarbeitet.

Überraschenderweise zeigt sich, daß die erfindungsgemäß zuvor separierten und dann in gewünschtem Mischungsverhält­ nis in Fertigarzneimittel wieder zusammengefügten Enantiome­ ren eine wesentlich schnellere Wirkstoff-Freisetzung aufwei­ sen als das Razemat. Für die therapeutische Anwendung ist dieser Befund bedeutsam, da die raschere Wirkstoff-Freiset­ zung auch eine entsprechend schnellere Anflutung des Wirk­ stoffs im Körper zur Folge hat, was gerade bei Schmerzmit­ teln außerordentlich wichtig ist.

Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde dabei gemäß der Vor­ schrift der USP XXII, S. 683 für Ibuprofen-Tabletten bestimmt (0,9 l Phosphatpuffer pH 7,2, Rührgeschwindigkeit 150 upm, Konzentrationsbestimmung durch UV-Absorptionsmes­ sung bei 220 nm, Mittlung über 10 Tabletten). Verwendet wurden Flurbiprofen-Tabletten mit 100 mg Wirkstoff gemäß Beispiel auf Seite 13. Die Ergebnisse sind in der Graphik gemäß Fig. 5 wiedergegeben.

Bekannte, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. Magen-Darm- Beschwerden sind bei nicht steroidalen Entzündungshemmern mit dem Wirkungsmechanismus weitgehend gekoppelt. Diese wer­ den bei der Applikation bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises in der Medizin in Kauf genommen. Bei Patien­ ten, die jedoch primär einer Schmerzlinderung bedürfen, soll die Quote unerwünschter Wirkungen minimal sein. Dies kann bei Flurbiprofen-Applikation erfindungsgemäß dadurch erreicht werden, daß der Anteil an R(-)-Flurbiprofen in der Enantiomerkombination erhöht wird bzw. das R(-)-Flurbiprofen in reiner Form appliziert wird, da das R(-)-Flurbiprofen einerseits, wie oben gesagt, eine stärkere schmerzlindernde Wirkung im Akutfall hat als das S-Enantiomere und anderer­ seits auch eine geringgradigere Toxizität auf den Gastro­ intestinaltrakt entfaltet als das Razemat bzw. das S-Enan­ tiomere.

Arzneimittel mit Flurbiprofen werden üblicherweise an Mensch und Tier in Form von Tabletten, Dragees oder Pulver, Granu­ lat, Suppositorien sowie als sterile Lösung parenteral oder als nichtsterile Lösung oder Suspension oral verabreicht. Üblicherweise ist ein rascher Wirkungseintritt gewünscht, jedoch lassen sich auch Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung herstellen, durch die eine länger anhaltende Wirkung gewährleistet ist. Solche Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung sind vorzugsweise solche, welche erst im distalen Darmabschnitt wie im Colon, d. h. verzögert nach Einnahme, dann aber spontan, freigesetzt werden. Eine solche "evening before pill" kann der Patient mit rheumati­ schen Beschwerden wie Morgensteifigkeit am Abend einnehmen, um erfindungsgemäß am nächsten Morgen beschwerdefrei aufzu­ wachen. Die bekannten Rezepturen für razemisches Flurbi­ profen können ohne weitere Abänderung direkt auch für die erfindungsgemäße Enantiomeren-Mischung verwendet werden.

Bevorzugt wird insbesondere eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln oder gegebenenfalls auch Kautabletten oder Kaumassen, wobei die pulverförmigen Wirk­ stoffe in üblicher Weise mit geeigneter Teilchenverteilung mit den bekannten pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen vermischt und zu Tabletten oder Dragees wei­ terverpreßt werden bzw. in Gelatine-Kapseln abgefüllt wer­ den.

Die Flurbiprofen-Enantiomere sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln in einem Mischungsverhältnis von 99,5 : 0,5 bis 0,5 : 99,5%, vorzugsweise 95 : 5 bis 5 : 95%, enthal­ ten, wobei der Wirkstoff je nach Darreichungsform 2 bis 60% der Rezeptur ausmacht.

Feste Darreichungsformen enthalten 20 bis 80% Füllstoffe. Als solche können unter anderem Stärke, Lactose, Glukose, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Cellulose und andere, für diesen Zweck in der Technik bekannte Produkte verwendet werden. Um die Freisetzung zu beschleunigen und damit die Verfügbarkeit zu verbessern, wird der Rezeptur ein Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10% zugefügt. Als Sprengmittel haben sich insbesondere Carboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Kieselgel bewährt. Darüber hinaus kann die Rezeptur noch Gleitmittel in einer Menge von 0 bis 5% enthalten, wobei sich Talkum, Magnesium- oder Calciumstearat bzw. andere Hilfstoffe mit Gleiteigenschaften dem Pulver zugesetzt werden, um die Ver­ arbeitung zu erleichtern.

Die Pulver werden üblicherweise trocken gemischt und anschließend mit einem üblichen Bindemittel, beispielsweise Stärkekleister oder auch Wasser feucht granuliert und getrocknet. Das Granulat kann dann anschließend gegebenen­ falls unter Zusatz von weiteren Gleitmitteln zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln angefüllt werden. Vorteilhaft ist es, Tabletten anschließend noch mit einem Zuckerüberzug zu dragieren oder mit einem löslichen Filmbildner zu lackieren, wobei dieser Überzug zur Verbesserung der Applikationen noch Geschmacks- und Süßstoffe enthalten kann. Neben den in der pharmazeutischen Technik üblichen Überzugsmitteln (Zucker, wie Saccharose oder Laktose, verschiedene Zellulosetypen, wie Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, Poly­ acrylaten, Polymethacrylaten oder Polyvinylacetatphthalat) kann vorzugsweise Carnaubawachs als Poliermittel verwendet werden.

Die Abfüllung in Kapseln kann entweder als trockenes Pulver oder Granulat oder Pellets oder als Suspension in einem pflanzlichen Öl oder anderen pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägerstoff erfolgen. Die in Wasser relativ schwer löslichen Wirkstoffe können auch in Gegenwart eines geeigne­ ten Suspensionsmittels wie Traganth, Methylcellulose etc. in Wasser suspendiert werden.

Bekannt ist auch der Einsatz der Flurbiprofen-Wirkstoffe in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Darrei­ chung, wobei neben dem Wirkstoff Fette oder Polyglykole als Trägerstoffe verwendet werden können, deren Schmelzpunkte entweder im Körpertemperaturbereich liegen, oder die sich nach der Applikation auflösen.

Die Lösungsgeschwindigkeit läßt sich weiterhin auch noch dadurch verändern, daß statt des Flurbiprofens dessen Salze eingesetzt werden. Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminosäuresalze, welche wasserlöslich sind, werden dabei bevorzugt. Komplexsalze mit basischen Aminosäuren können direkt eingesetzt werden, Mischsalze mit neutralen oder sau­ ren Aminosäuren werden vorher in die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze überführt. Auch die für andere Arzneimit­ tel bekannte Methode, den Wirkstoff auf Aluminiumoxidgele aufzuziehen, läßt sich mit den erfindungsgemäßen Flurbi­ profenen durchführen. Die hergestellten Flurbiprofen-Salze können dann in bekannter Weise, wie oben beschrieben, weiterverarbeitet werden. Vorzugsweise werden die Plurbi­ profen-Salze indirekt hergestellt, indem man die zur Salz­ bildung benötigten Basen der zur Granulierung dienenden Bin­ demittellösung zufügt, so daß sich die entsprechenden Salze während des Granulierprozesses bilden.

Zur Schmerzbehandlung mit den erfindungsgemäßen Flurbipro­ fen-Arzneimitteln sind ca. 0,25 bis 5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht erforderlich, welche beispielsweise in 2 bis 5 Portionen verteilt über den Tag eingenommen werden. Retardformen wurden insbesondere eingesetzt, um die Applika­ tion auf 1 oder 2 Dosierungen zu reduzieren.

Die Einzeldosis sollte daher zwischen 10 und 100 mg Wirk­ stoff enthalten.

Pharmakologische Versuche Analgetische Wirkung im Writhing-Test (vgl. Domer, Animal Exp. in Pharm. Analysis, 1971, S. 312)

Je zur Hälfte männliche und weibliche NMRI-Mäuse (definier­ ter Stamm) mit einem mittleren Körpergewicht (KG) von ca. 20 g erhalten pro Dosisgruppe entweder 1,0 mg S(+)- oder 1,0 mg R(-)-Flubiprofen pro kg KG oder eine adäquate Menge Placebo (N=6) p. o. appliziert. Etwa 30 min. nach Applikation der Prüfpräparate erhalten die Versuchstiere eine i.p. Injektion einer wässrigen Essigsäure-Lösung in üblicher Kon­ zentration verabreicht. Beobachtet wird das Auftreten oder Ausbleiben typischer Schleifbewegungen im Sequentialverfah­ ren während einer Beobachtungszeit von 30 min.

Die Ergebnisse sind in der Fig. 6 wiedergegeben, wobei in der Ordinate die Anzahl der Schleifbewegungen aufgetragen ist. Das Ergebnis ist gegenüber der Kontrolle signifikant bei R-Applikation (p < 0,05 Student′s t-Test zweiseitig).

Wirkung am Carrageenin-induziertem Pfotenödem der Ratte (vgl. Domer, Animal Exp. in Pharm Analysis, 1971, S. 303)

Männlichen Sprague Dawley-Ratten von jeweils 120-150 g KG wurden die Prüfsubstanzen (0,3 mg/kg KG) per os mit der Schlundsonde appliziert. Unmittelbar danach wurde subplantar 0,1 ml einer 1%igen Carrageenin-Lösung in die linke Hin­ terpfote injiziert, um das Ödem zu evozieren. Nach 3 Stunden p. a. wurden die Pfotenvolumina (modifizierte Methode nach Hofrichter) mittels Plethysmometer bestimmt. Durch S(+)- Flurbipofen wird das Ödem um 64% und durch R(-)-Flurbi­ profen nur um 18% gehemmt (vgl. Fig. 4).

Gastrointestinale Toxizität an der Ratte (vgl. Beck et al., Arch. Toxicology, 1990, S. 210-217)

R(-)-Flubiprofen verursacht deutlich weniger gastrale Ulze­ rationen nach oralen Gaben von 25 mg Prüfsubstanz pro kg KG am untersuchten nüchternen Rattenkollektiv (N=9) als S(+)- oder razemisches Flurbiprofen. Im Dünndarm wurden nach ora­ ler Verabreichung von 25 mg R(-)-Gaben pro kg KG nach Fut­ teraufnahme keine Läsionen beobachtet, wie den Ergebnissen der Fig. 7 zu entnehmen ist.

Die Testgruppen werden jeweils nach 24 Stunden getötet, Magen und Darm entnommen, und der Magen geöffnet und mit Salzlösung gereinigt. Die Zahl der Ulzerationen multipli­ ziert mit ihrem Durchmesser in mm wird als "gastric ulcer index" angegeben. Der Dünndarm wird ungeöffnet auf weiße und braune Farbveränderungen untersucht. Die entsprechenden Abschnitte werden herausgeschnitten und ihr Gewicht im Ver­ hältnis zum Gesamtgewicht als "intestinal ulcer" in % aufge­ tragen. Die Ergebnisse sind signifikant im t-Test gegenüber der Kontrolle.

Arzneimittelzusammensetzungen Tabletten

Eintausend Tabletten mit jeweils einem Gehalt von 100 mg Flurbiprofen als Pseudorazemat werden wie folgt hergestellt:

R(-)-Flurbiprofen|50 g
S(+)-Flurbiprofen	50 g
Laktose	75 g
Maisstärke	50 g
Magnesiumstearat	4 g
Siliziumdioxid	5 g

Die Enantiomeren werden fein gemahlen (Luftstrahl-Mühle), mit den Hilfsstoffen gemischt und vorkomprimiert. Daraus wird in bekannter Weise ein Granulat hergestellt, welches zu Tabletten von ca. 235 mg verpreßt wird.

In Anlehnung an diese Herstellungsvorschrift können auch Tabletten mit anderen Enantiomer- Anteilen pro Tablette im beanspruchten Verhältnis hergestellt werden. Ferner lassen sich auf der Basis dieser Zusammensetzung auch Tabletten mit beispielsweise einem Gesamtwirkstoffanteil von 25 oder 50 mg produzieren.

Injektionslösung

Eine sterile wäßrige Lösung für die parenterale Applikation, die pro Liter 350 mg des Enantiomeren- Gemisch enthält, wird beispielhaft als Natrium-Salz wie folgt hergestellt:

R(-)-Flurbiprofen Natriumsalz*)|266 mg
S(+)-Flurbiprofen Natriumsalz*)	87 mg
Wasser p.i.; q.s.	1000 ml
*) 99,5% Reinheit

Anstelle der Natriumsalze können auch andere Salze, die nach Neutralisation der enantiomerreinen Wirkstoffen mit beispielsweise Ammoniak, Aminosäuren wie Lysin etc. erhalten und unter Berücksichtigung der jeweiligen Äquivalentgewichte eingesetzt werden. Die Lösungen werden in sterile Behältnisse filtriert und verschlossen.

Hartgelatine-Kapseln

Etwa 1000 Hartgelatine-Kapseln mit 50 mg R(-)-Flurbiprofen für die orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:

R(-)-Flurbiprofen (99,5%) Reinheit)|50 g
Laktose	100 g
Maisstärke	20 g
Talkum	20 g
Magnesiumstearat	2 g

Das fein gemahlene R(-)-Flurbiprofen wird mit den anderen ingredientien homogen gemischt und in bekannter Weise in Kapseln abgefüllt. Analog können Kapseln mit 25,75 oder 100 mg R(-)-Flurbiprofen aber auch mit Flurbiprofen-Enantiomer-Gemischen im beanspruchten Verhältnis hergestellt werden.

Suspension zur oralen Einnahme

Um 1000 ml einer wäßrigen Suspension herzustellen, wobei eine orale Dosiseinheit (1 Teelöffel=5 ml) 5 mg R(-)- sowie 95 mg S(+)-Flurbiprofen auf Aluminium-Salze enthält, wird von folgender Zusammensetzung ausgegangen:

R(-)-Flurbiprofen|1 g
S(+)-Flurbiprofen	19 g
Zitronensäure	2 g
Benzoesäure	1 g
Zucker	700 g
Traganth	5 g
Zitronenöl	2 g
Wasser, entsalzen: q.s.	1000 ml

Zunächst werden Zitronensäure, Benzoesäure, Zucker, Traganth und Zitronenöl mit soviel Wasser suspendiert, damit etwa 800 bis 900 ml Suspension anfallen. Danach werden die mikronisierten Flurbiprofen-Enantiomeren homogen eingerührt sowie auf 1000 ml mit Wasser aufgefüllt.

Suppositorien

Ein Suppositorium, das als Wirkstoffe 10 bis 100 mg des Enantiomeren-Gemisches enthalten kann und ca. 2 g wiegt, ist wie folgt zusammengesetzt:

R(-)-Flurbiprofen|90 mg
S(+)-Flurbiprofen	10 mg
Hartfett	1890 mg
Tocopherol	10 mg

Falls der/die Wirkstoffanteil(e) reduziert wird/werden, ist im selben Ausmaß der Hartfettanteil zu erhöhen.

Creme

Die Herstellung einer Creme mit 4% Flurbiprofen-Enantiomeren erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei folgende Komponenten eine typische Rezeptur ergeben:

R(-)-Flurbiprofen|1,0 g
S(+)-Flurbiprofen	3,0 g
Triglyzeride; mittelkettig	35,0 g
Glyzerinmonostearat-Polyoxyethylenstearat-Gemisch	6,0 g
Polyoxyethylen-Fettsäureester	4,0 g
1,2-Propandiol	4,0 g
4-Hydroxybenzoesäuremethylester-Natrium	0,1 g
Xanthan-Gummi	0,2 g
Wasser, entsalzen: q.s.	100,0 g

In der auf ca. 60°C erwärmten öligen Phase werden die Wirkstoffe gelöst; die ebenfalls vorerwärmte wäßrige Phase wird danach eingerührt und bis zur Abkühlung gleichmäßig weitergerührt. Ein Strang von ca. 2,5 cm enthält etwa 100 mg des Wirkstoff- Gemisches.

Filmtablette Beispiele einer Flurbiprofen-Tablettenrezeptur

38,5 kg Flurbiprofen-Lysinat wurden trocken mit 7,5 kg mikrokrist. Cellulose gemischt, mit 3 kg Gelatine (10%ig in Wasser) granuliert und getrocknet, mit 0,5 kg Mg-stearat, 1 kg Talcum und 2 kg Na-carboxymethylcellulose vermischt und zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht (Restfeuchte: 0,8-1,5%) von 260 mg verpreßt. Die fertigen Tabletten werden mit einem Lacküberzug aus einer Lösung aus 0,7% Glycerin, 4% Methylcellulose, 0,7% Poly­ glycol 6000, 58% Wasser und 36,6% Aceton überzogen und getrocknet.

Claims (8)

1. Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen Erkrankungen mit Flurbiprofen, dadurch gekennzeichnet, daß die zuvor separierten Enantiomere des Flurbiprofen im Verhältnis 99,5-0,5% zu 0,5-99,5% kombiniert mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kombinationsverhältnis der Enantiomeren zwischen 95-5% zu 5%-95% liegt.

3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schmerzen oder bei chronischen Krankheitsbildern mit dominierenden Schmerzzuständen 50 bis 99,5%, vorzugsweise 60-95% R(-)-Flurbiprofen und bei Entzündungen und bei chronischen Krankheitsbil­ dern mit dominierenden Entzündungen 50 bis 99,5%, vor­ zugs-weise 60-95%, S(+)-Flurbiprofen enthalten ist.

4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel oral als Tablet­ ten, Dragees, Kaumasse, Suspensionen etc., anal als Suppositorien oder parenteral intramuskulär als Suspen­ sionen verabreicht wird.

5. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Wirkstoff(e) als Alkali, Erdalkali, Ammonium, Aminosäuresalze - vorzugsweise als Lysinate - oder Aluminiumverbindungen, gegebenenfalls als Mischung, insbesondere der verschiedenen Enantiome­ ren, verarbeitet werden.

6. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung retardierend wirkende Zusätze oder Überzüge enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das R-Enantiomere in rasch anflutender Form und das S-Enantiomere in retardierter Form vorliegt.

8. Verwendung von R-Flurbiprofen überwiegend frei von S-Flurbiprofen zur Herstellung von Arzneimitteln mit analgetischer Wirkung.