DE4002651A1 - Organogermaniumverbindungen, verfahren zum herstellen derselben und mittel zum inhibieren der aktivitaet eines opioidpeptiddegradierenden enzyms - Google Patents
Organogermaniumverbindungen, verfahren zum herstellen derselben und mittel zum inhibieren der aktivitaet eines opioidpeptiddegradierenden enzymsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Organogermaniumverbindungen, Verfahren
zur Herstellung derselben und ein Mittel zur Inhibierung der
Aktivität eines opioidpeptiddegradierenden Enzyms.
In den vergangenen Jahren wurden die organischen Verbindungen
des Germaniums (eines Homologen des Kohlenstoffs) intensiv erforscht
und es wurde eine ganze Reihe von Forschungsergebnissen
präsentiert oder veröffentlicht. Dadurch wurde man in den verschiedensten
Fachrichtungen auf Organogermaniumverbindungen aufmerksam,
insbesondere im medizinischen und pharmazeutischen Bereich.
So ist es beispielsweise aus der japanischen Patentveröffentlichung
Nr. 24 98/1971 bekannt, daß das Carboxyethylgermanium
sesquioxid, das eine Organogermaniumverbindung ist, in der
Propionsäurederivate des Germaniums und Sauerstoffatome im Verhältnis
2 : 3 miteinander verbunden sind, eine blutdruckherabsetzende
Wirkung bei plötzlich auftretender Hypertonie, eine die
Amyloydosis lindernde Wirkung, eine Makrophagen-vergrößernde Wirkung,
eine Interferon induzierende Wirkung, eine Antitumor-Wirkung
usw. aufweist. Dieses Sesquioxid wird derzeit klinisch getestet.
Das obengenannte Carboxyethylgermaniumsesquioxid ist eine Verbindung,
welche durch die chemische Formel (Ge-CH₂-CH₂-COOH)₂O₃
wiedergegeben wird. Die bisher entwickelten Organogermaniumverbindungen
sind nicht auf die zuvor angegebene Verbindung beschränkt,
sondern umfassen auch zyklische Verbindungen gemäß der
folgenden allgemeinen Formel:
Diese zyklischen Verbindungen sind Gegenstand der japanischen
Offenlegungsschrift Nr. 26 75 91/1986.
Diese zyklischen Verbindungen enthalten das Germaniumatom als
ringformendes Element. Da das Germaniumatom vier Valenzen
aufweist, wenn eine Organogermaniumverbindung unterschiedlicher
chemischer Struktur synthetisiert wird, die ein Germaniumatom
beispielsweise in der Form eines Spiro-Atoms enthält, ist es
sehr wahrscheinlich, daß eine derartige Organogermaniumverbindung
einem neuen Verwendungszweck zugeführt werden kann.
Allerdings existiert bislang noch keine Organogermaniumverbindung,
die ein Germaniumatom in Form eines Spiro-Atoms aufweist.
Deswegen war es wünschenswert, eine derartige Organogermaniumverbindung
und deren vorteilhafte Anwendung zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung dient zur Überwindung der Nachteile
des Stands der Technik.
Zunächst wird als erste Organogermaniumverbindung gemäß der
vorliegenden Erfindung eine Organogermaniumverbindung der
allgemeinen Formel
an die Hand gegeben, in welcher R₁ bis R₆ unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, X ein Halogenatom
und Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe
oder eine Gruppe mit chemisch gleichen Eigenschaften zu dieser
sind.
Als zweite Organogermaniumverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine Organogermaniumverbindung mit folgender allgemeinen
Formel
an die Hand gegeben, in welche R₁ bis R₆ unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe Z und ein
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren (das erste Verfahren
der Erfindung) zum Herstellen der ersten Organogermaniumverbindung
gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch die allgemeine
Formel (1) gegeben ist. Ein Verfahren zur Herstellung einer
Organogermaniumverbindung gemäß der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe; Y ein Halogenatom; Y₁ und Y₂ sind
unabhängig voneinander eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe mit
chemisch gleichen Eigenschaften zu dieser) umfaßt eine Reaktion
einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₃ und Y₁ entsprechend der zuvor gegebenen Definition)
mit einem Haloge X₂, um eine Dihalidverbindung gemäß der
allgemeinen Formel
(R₁ bis R₃ und Y₁ sind genauso definiert wie zuvor und X ist ein
Halogenatom) zu erhalten. Die Dihalidverbindung (4) läßt man mit
einer ungesättigten Verbindung gemäß der allgemeinen Formel
(R₄ bis R₆ und Y₂ haben dieselbe Definition wie zuvor gegeben)
reagieren, um einer Organogermaniumverbindung entsprechend der
allgemeinen Formel (1), wie sie oben gezeigt ist, zu erhalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren (das zweite Verfahren
dieser Erfindung) zum Herstellen der zweiten Organogermaniumverbindung
der vorliegenden Erfindung, wie sie durch die
allgemeine Formel (2) wiedergegeben ist. Demgemäß wird ein
Verfahren zur Herstellung einer Organogermaniumverbindung gemäß
der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe) durch die Lactonbildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₆ genauso definiert wie zuvor, X ist ein Halogenatom
und Y₁ und Y₂ sind unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe
oder eine Gruppe mit hierzu äquivalent chemischen Eigenschaften)
an die Hand gegeben.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren (das dritte Verfahren
der Erfindung) zur Herstellung der zweiten Organogermaniumverbindung
der vorliegenden Erfindung gemäß der allgemeinen
Formel (2).
Hierzu wird ein Verfahren zur Herstellung einer Organogermaniumverbindung
der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe) durch Laktonbildung einer Verbindung
gemäß der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₆ haben dieselbe Definition wie zuvor, X ist ein Halogenatom
und Y₁ und Y₂ sind unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe
oder eine chemisch äquivalente Gruppe hierzu) in Anwesenheit
von Schwefelatomen an die Hand gegeben.
Weiterhin wird durch die Erfindung ein Mittel zum Inhibieren der
Aktivität eines opioidpeptiddegradierenden Enzyms an die Hand
gegeben, welches eine aktive Komponente einer Organogermaniumverbindung
der folgenden allgemeinen Formel
enthält, in welcher R₁ bis R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder eine niedrige Alkylgruppe und Z ein Sauerstoff-
oder eine Schwefelatom sind.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
Zunächst wird die erste Organogermaniumverbindung der vorliegenden
Erfindung näher beschrieben. Wie aus der allgemeinen Formel (1)
zu ersehen ist, besteht die erste Organogermaniumverbindung
aus einem Germaniumatom, zwei Halogenatomen X und den folgenden
beiden Propionsäureresten:
wobei die beiden Halogenatome und die beiden Propionsäurereste
an das Germaniumatom gebunden sind.
In den Propionsäureresten sind die Substituenten R₁ bis R₆ unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder
Butyl- oder ähnliche Gruppe. Von diesen Substituenten sind R₁,
R₂, R₄ und R₅ vom Germaniumatom aus gesehen an den Kohlenstoff
in der 1-Stellung und R₂ und R₆ vom Germaniumatom aus gesehen an
dem Kohlenstoff an 2-Stellung gebunden.
R₁ bis R₆ können identisch sein oder auch voneinander differieren.
In den Propionsäureresten sind die Substituenten Y₁ und Y₂ jeweils
Hydroxylgruppen oder Gruppen, die zu diesen chemisch äquivalent
sind, wie beispielsweise niedrig-O-Alkyl-, Amino-, O-M⁺-
Gruppen oder dergleichen, welche durch eine chemische Reaktion
in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden können.
Y₁ und Y₂ können identisch sein oder voneinander differieren.
Die erste Organogermaniumverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung
kann beispielsweise durch das erste Verfahren gemäß der
vorliegenden Erfindung hergestellt werden, welches folgend
beschrieben wird.
Zunächst läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R₁ bis R₃ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedrige Alkylgruppe und Y₁ ist eine Hydroxylgruppe oder
eine chemische äquivalente Gruppe) mit einem Halogen X reagieren,
um eine Dihalidverbindung gemäß der allgemein Formel
(R₁ bis R₃ und Y₁ haben die gleiche Definition wie zuvor gegeben
und X ist ein Halogenatom) zu erhalten.
Die obengenannte Reaktion wird beispielsweise dadurch durchgeführt;
daß die Verbindung (3) in einem entsprechenden Lösungsmittel
gelöst wird und daß anschließend tropfenweise ein Halogen
der Lösung zugegeben wird.
In der Folge läßt man die Dihalidverbindung (4) mit einer ungesättigten
Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel
(R₄ bis R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedrige Alkylgruppe und Y₂ ist eine Hydroxylgruppe oder
eine chemisch äquivalente Gruppe) reagieren, um eine Verbindung
(1) gemäß der Erfindung zu erhalten.
Die zuvor beschriebene Reaktion wird beispielsweise dadurch
durchgeführt, daß man die Dihalidverbindung (4) mit einer ungesättigten
Verbindung (5) in Gegenwart eines entsprechenden Lösungsmittels
oder auch ohne Verwendung irgendeines Lösungsmittels
miteinander reagieren läßt.
Das erste Verfahren gemäß der Erfindung enthält eine verhältnismäßig
große Anzahl von Schritten. Es ist allerdings nicht notwendig,
das gewünschte Produkt nach jedem Schritt zu isolieren.
Vielmehr kann die Reaktionsmischung so wie sie ist in den aufeinanderfolgenden
Schritten verwendet werden. Die so erhaltene
erste Organogermaniumverbindung gemäß der Erfindung ist insbesondere
als Zwischenprodukt zur Herstellung der zweiten Organoger
maniumverbindung der Erfindung, wie sie im folgenden beschrieben
wird, nützlich.
Weiters kann die Verbindung (3) durch Reduzierung einer Trihalidverbindung
entsprechend der folgenden allgemeinen Formel
oder einer entsprechenden Sesquioxidverbindung der folgenden Formel
mittels eines Reduktionsmittels, (beispielsweise Natriumborhydrid
NaBH₄) hergestellt werden.
In Folge wird die zweite Organogermaniumverbindung gemäß der Erfindung
beschrieben. Diese Verbindung, welche durch die Formel
(die Nummer 1-9 zeigen jeweils eine Stellung), hat ein Basisskelett,
welches durch ein Germaniumatom als Spiro-Atom und zwei
zyklische Komponenten
welche an das Germaniumatom
gebunden sind, gebildet wird.
Wie aus der Formel (2) deutlich wird, sind die Substituenten R₃
und R₆ jeweils an die Kohlenstoffe in 3- und 8-Stellung gebunden.
Die Substituenten R₁ und R₂ und die Substituenten R₄ und R₅
sind jeweils an die Kohlenstoffe in der 4- und 9-Stellung gebunden.
Die Substituenten R₁ bis R₆ sind unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, wie beispielsweise
eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder ähnliche Gruppe.
Ähnlich wie im Fall der Verbindung (1) können die Substituenten
R₁ bis R₆ jeweils identisch oder unterschiedlich sein.
Gemäß Formel (2) nehmen die Kohlenstoffe in 2- und 7-Stellung
jeweils Carbonylform an und diejenigen in 1- und 6-Stellung sind
an ein Z gebunden. Da dieses Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
sein kann, kann die zweite Organogermaniumverbindung gemäß
der Erfindung in zwei Typen eingestellt werden, d. h. einen
Laktonstyp, der durch die untenstehende Formel (2-1) wiedergegeben
wird und einen Thiolaktontyp, der duch die untenstehende
allgemeine Formel (2-2) wiedergegeben wird.
Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche durch
die allgemeine Formel (2-2) beschrieben wird, nimmt im Wasser
eine Form an, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben
werden kann.
Es ist entsprechend zu vermuten, daß diese Verbindung leicht in
ein entsprechendes Metallsalz umgewandelt werden kann.
Die zweite Organogermaniumverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung
kann beispielsweise durch das nun im folgenden beschriebene
Verfahren hergestellt werden.
Dieses besteht daraus, daß die Organogermaniumverbindung gemäß
der allgemeinen Formel (2-1) durch das zweite Verfahren der Erfindung
erhalten werden kann, welches eine Laktionisierung der
ersten Organogermaniumverbindung (1) der vorliegenden Erfindung
umfaßt.
Diese Zyklisierungsreaktion läuft in einem geeigneten Lösungsmittel
in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Triethylamin oder
dergleichen ab.
Die Organogermaniumverbindung nach der allgemeinen Formel (2-2)
kann durch das dritte Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung
erhalten werden, welches die Laktionisierung der ersten Organo
germaniumverbindung (1) gemäß der vorliegenden Erfindung in Anwesenheit
von Schwefelatomen umfaßt. Diese Zyklisierungsreaktion
einer Base, beispielsweise Pyridin oder dergleichen, unter Verwendung
eines Schwefelatomlieferanten, beispielsweise H₂S-Gas
oder dergleichen, durchgeführt.
Sowohl im zweiten wie auch im dritten Verfahren wird für den
Fall, daß Y₁ und Y₂ der ersten Organogermaniumverbindung gemäß
der Erfindung jeweils eine chemisch äquivalente Gruppe zur
Hydroxylgruppe enthalten, die Laktonbildung erst dann durchgeführt,
wenn Y₁ und Y₂ in eine Hydroxylgruppe umgewandelt worden
sind.
Die so erhaltene zweite Organogermaniumverbindung der Verbindung
weist eine einzigartige Struktur auf, bei der ein Germaniumatom
in der Form eines Spiro-Atoms erhalten wird. Diese neuerhaltene
Organogermaniumverbindung wurde auf ihre Eigenschaften hin überprüft.
Im Ergebnis zeigt die zweite Organogermaniumverbindung
der Erfindung eine hohe Oxydationswiderstandsfähigkeit und eine
inhibierende Aktivität bezüglich opioidpeptiddegradierender
Enzyme, die im lebenden Körper endogene morphinähnliche Substanzen
(Opioidpeptide), wie beispielsweise Enkephalin oder dergleichen,
vermindern oder deaktivieren. Demzufolge ist die Anwendbarkeit
der zweiten Organogermaniumverbindung der Erfindung als ein
antihypertensives Arzneimittel bestätigt.
Die Erfindung wird nachfolgend im Detail anhand von Beispielen
beschrieben.
Die Verbindungen (1), (2-1) und (2-2) können im Gegensatz zu den
im nachfolgenden beschriebenen Beispielen 1-3 auch in einem im
wesentlichen gleichen Verfahren synthetisiert werden.
(a) 50,88 g (0,15 mol) 2-Carboxyethylgermaniumsesquioxid
wurden zu 500 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde alkalisch
gemacht mit Kaliumhydroxid. Zu der alkalischen
Lösung wurde 22,7 g (0,60 mol) Natriumborhydrid gegeben.
Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und
dann mit Essigsäure angesäuert. Die essigsaure Mischung
wurde mit Ethylacetat (250 ml×2) extrahiert. Die
Extrakte wurde vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmitel wurde durch Destillation
zurückgewonnen, so daß eine farblose transparente
ölige Substanz erhalten wurde. Die Substanz wurde
einer Vakuumdestillation unterworfen, um als farblos
transparente Fraktion bei 68°C/3 mmHg, 31,1 g (69,8%)
3-(Trihydrogermyl)propionsäure zu erhalten, welche eine
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (3) darstellt,
in welcher R₁=R₂=R₃=H und Y₁=OH ist.
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₃H₈O₂:
Ge 48,82, C 24,23, H 5,42
erhalten: Ge 48,69, C 24,31, H 5,40
Berechnung für GeC₃H₈O₂:
Ge 48,82, C 24,23, H 5,42
erhalten: Ge 48,69, C 24,31, H 5,40
IR KBr/max cm-1: 2070 (Ge-H), 1790 (C=0)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,28 (2 H, m, Ge-CH₂)
2,53 (2 H, t, CH₂-CO)
3,56 (3 H, t, Ge-H₃)
10,80 (1 H, s, COOH)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,28 (2 H, m, Ge-CH₂)
2,53 (2 H, t, CH₂-CO)
3,56 (3 H, t, Ge-H₃)
10,80 (1 H, s, COOH)
(b) 79,83 g (0,30 mol) 3-Trichlorogermylbutansäure wurde zu
Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit Kaliumhydroxid
akalisch gemacht. Zur alkalischen Lösung wurde 22,7 g
(0,60 mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde
30 Minuten lang gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert.
Die essigsaure Mischung wurde mit Ethylacetat
(250 ml×2) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt
und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde mittels Destillation zurückgewonnen,
wobei eine gelbe ölige Substanz erhalten wurde. Die Substanz
wurde einer Vakuumdestillation unterworfen, wobei
als farblos transparente Fraktion bei 71°C/2 mmHg,
36,79 g (75,4%) 3-(Trihydrogermyl)butansäure erhalten
wurde, welche eine Verbindung gemäß der allgemeinen
Formel (3) ist, in welcher R₁=CH₃, R₂=R₃=H und Y₁=OH
ist.
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₄H₁₀O₂: Ge 44,61, C 29,53, H 6,19
erhalten: Ge 44,50, C 29,51, H 5,99
Berechnung für GeC₄H₁₀O₂: Ge 44,61, C 29,53, H 6,19
erhalten: Ge 44,50, C 29,51, H 5,99
IR KBr/max cm-1: 2060 (Ge-H), 1705 (C=O)
NMR (CDCl):
δ: 1,23 (3 H, d, Ge-C-CH₃)
1,87 (1 H, m, Ge-CH)
2,51 (2 H, d, CH₂-CO)
3,63 (3 H, d, Ge-H₃)
11,69 (1 H, s, COOH)
NMR (CDCl):
δ: 1,23 (3 H, d, Ge-C-CH₃)
1,87 (1 H, m, Ge-CH)
2,51 (2 H, d, CH₂-CO)
3,63 (3 H, d, Ge-H₃)
11,69 (1 H, s, COOH)
(a) 7,43 g (0,05 mol) 3-(Trihydrogermyl)propionsäure wurde
in 100 ml Chloroform gelöst. Hierzu wurde 15,98 g (0,10 mol/10 ml
Chloroform) Brom unter Kühlung mit Acetontrockeneis
gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur
gebracht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation
zurückgewonnen, wobei als weiße Kristalle 3-(Di
bromhydrogermyl)propionsäure erhalten wurde, welche
eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) darstellt,
in welcher R₁=R₂=R₃=H, X=Br und Y₁=OH sind.
Zu den Kristallen wurde 10,8 g (0,15 mol) Acrylsäure
zugegeben, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (5)
ist, in welcher R₄=R₅=R₆=H und Y₂=OH ist. Die
Mischung wurde gerührt und die Reaktion erfolgte unter
erheblicher Wärmebildung. Es wurde für 2,5 Stunden
gerührt. Die Acrylsäure wurde durch Vakuumdestillation
abgezogen. Zu dem Rückstand wurde 50 ml konzentrierte
Salzsäure zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Die
sich ergebenden weißen Kristalle wurden aus konzentrierter
Salzsäure rückkristallisiert (dabei erfolgt die Subbstituierung
mit Halogen), wobei als farblose tansparente
Kristalle 8,62 g (59,5%)m Dichlorbis(2-carboxyethyl)-
germanium erhalten wurde, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (1) darstellt, in welcher R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=H,
X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind.
Schmelzpunkt: 106-107°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₆H₁₀O₄Cl₂: Ge 25,06, C 24,88, H 3,48, Cl 24,48
erhalten: Ge 25,10, C 25,02, H 3,47, Cl 24,72
IR KBr/max cm-1: 1695 (C=0), 390 (Ge-Cl)
NMR (CDCl₃+CD₃OD):
δ: 1,97, (4 H, t, Ge (-CH₂)₂)
2,77 (4 H, t, (CH₂-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₆H₁₀O₄Cl₂: Ge 25,06, C 24,88, H 3,48, Cl 24,48
erhalten: Ge 25,10, C 25,02, H 3,47, Cl 24,72
IR KBr/max cm-1: 1695 (C=0), 390 (Ge-Cl)
NMR (CDCl₃+CD₃OD):
δ: 1,97, (4 H, t, Ge (-CH₂)₂)
2,77 (4 H, t, (CH₂-CO)₂)
(b) 8,13 g (0,05 mol) 3-(Trihydrogermyl)butansäure wurde in
100 ml Chloroform gelöst. Hierzu wurden 15,98 g (0,10 mol/10 ml
Chloroform) Brom unter Kühlung mit Acetontrockeneis
gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur
erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation
abgezogen, wobei als weiße Kristalle 3-(Dibromhydrogermyl)butansäure
erhalten wurde, welches eine Verbindung
der allgemeinen Formel (4) ist, in welchem R₁=CH₃,
R₂=R₃=H, X=Br und Y₁=OH sind.
Zu den Kristallen wurden 10 ml Ethyläther zugegeben und
4,30 g (0,05 mol) Krotonsäure, welche eine Verbindung
der allgemeinen Formel (5) ist, in welcher R₄=CH₃, R₅=R₆=H
und Y₂=OH sind. Die Mischung wurde für 5 Stunden unter
Erhitzen im Rückstrom geführt. Die erhaltenen
weißen Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen und dann
aus konzentrierter Salzsäure rückkristallisiert (dabei
wurde die Substitution mit Halogen erreicht), wobei als
farblose transparente Kristalle 9,19 g (57,9%)
Dichlorbis(1-methyl-2-carboxyethyl)germanium erhalten
wurde, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (1)
darstellt, wobei R₁=R₄=CH₃, R₂=R₃=R₅=R₆=H, X=Cl und
Y₁=Y₂=OH sind.
Schmelzpunkt: 100-101°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₄O₄Cl₂: Ge 22,85, C 30,25, H 4,44, Cl 22,32
erhalten: Ge 22,92, C 30,19, H 4,41, Cl 22,17
IR KBr/max cm-1: 1700 (C=O), 3,80, 355 (Ge-Cl)
NMR (CDCl₃+CD₃OD):
δ: 1,32 (6 H, d, (C-CH₃)₂)
2,40 (2 H, sext, Ge (-CH)₂)
2,70 (4 H, m, (CH₂-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₄O₄Cl₂: Ge 22,85, C 30,25, H 4,44, Cl 22,32
erhalten: Ge 22,92, C 30,19, H 4,41, Cl 22,17
IR KBr/max cm-1: 1700 (C=O), 3,80, 355 (Ge-Cl)
NMR (CDCl₃+CD₃OD):
δ: 1,32 (6 H, d, (C-CH₃)₂)
2,40 (2 H, sext, Ge (-CH)₂)
2,70 (4 H, m, (CH₂-CO)₂)
(c) 16,26 g (0,10 mol) 2-Methyl-3-(Trihydrogermyl)propionsäure
wurde in 150 ml Chloroform gelöst. Hierzu wurden
31,96 g (0,20 mol/20 ml Chloroform) Brom unter Kühlung
mit Acetontrockeneis gegeben. Die Mischung wurde auf
Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch
Destillation abgezogen, wobei als leichtgelb ölige Substanz
2-Methyl-3-(Dibromhydrogermyl)propionsäure erhalten
wurde, welches eine Verbindung gemäß der allgemeinen
Formel (4) ist, in welcher R₁=R₂=H, R₃=CH₃, X=Br
und Y₁=OH sind. (Diese Substanz kristallisiert, wenn
unter Vakuum gekühlt wird).
Zu dieser Substanz wurden 10 ml Ethyläther und 8,6 g
(0,10 mol) Methacrylsäure gegeben, welches eine Verbindung
der allgemeinen Formel (5) ist, wobei R₄=R₅=H, R₆=CH₃
und Y₂=OH sind.
Sofort erfolgte eine Wärmeentwicklung und die Reaktionsmischung
wurde trübe. Es wurde für 30 Minuten gerührt.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgezogen.
Die resultierenden weißen Kristalle wurden mit n-Hexan
gewaschen und anschließend aus konzentrierter Salzsäure
rekristallisiert (dabei erfolgte die Kristallisation
mit Halogen), wobei als farblose transparente Kristalle
15,68 g (49,4%) Dichlorbis(2-carboxypropyl)germanium
erhalten wurde, welche eine Verbindung der allgemeinen
Formel (1) darstellt, in welcher R₁=R₂=R₄=R₅=H, R₃=R₆=CH₃,
X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind.
Schmelzpunkt: 107-108°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₄O₄Cl₂: Ge 22,85, C 30,25, H 4,44, Cl 22,32
erhalten; Ge 23,01, C 30,00, H 4,38, Cl 22,14
IR KBr/max cm-1: 1690 (C=O), 375, 350, (Ge-Cl)
NMR (CDCL₃+CD₃OD):
δ: 1,33 (6 H, d, (C-CH₃)₂)
2,00 (4 H, m, Ge(-CH₂)₂)
3,03 (2 H, m, (CH-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₄O₄Cl₂: Ge 22,85, C 30,25, H 4,44, Cl 22,32
erhalten; Ge 23,01, C 30,00, H 4,38, Cl 22,14
IR KBr/max cm-1: 1690 (C=O), 375, 350, (Ge-Cl)
NMR (CDCL₃+CD₃OD):
δ: 1,33 (6 H, d, (C-CH₃)₂)
2,00 (4 H, m, Ge(-CH₂)₂)
3,03 (2 H, m, (CH-CO)₂)
(d) 8,83 g (0,05 mol) 2-Methyl-3-(Trihydrogermyl)butansäure
wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Hierzu wurden 15,98 g
(0,10 mol/10 ml Chloroform) Brom unter Kühlung mit
Acetontrockeneis gegeben. Die Mischung wurde stehengelassen,
bis sie auf Raumtemperatur erwärmt war. Das Lösungsmittel
wurde durch Destiallation abgezogen, wobei
als weiße Kristalle 2-Methyl-3-(Dibromohydrogermyl)butansäure
erhalten wurde, welche eine Verbindung der allgemeinen
Formel (4) darstellt, in welcher R₁=R₃=CH₃,
R₂=H, X=Br, und Y₁=OH sind.
Zu den Kristallen wurden 5 ml Ethyläther und 5,0 g
(0,05 mol) 2-Methylcrotonsäure gegeben, welche eine Verbindung
der allgemeinen Formel (5) ist, in welcher R₄=R₆=CH₃,
R₅=H und Y₂=OH sind. Die Mischung wurde für 40
Minuten der Reaktion bei Raumtemperatur unterworfen und
dann für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde
durch Destillation abgezogen. Die resultierenden
Kristalle wurden in Ethylacetat aufgelöst, wonach
n-Hexan zur Rekristallisation zugegeben wurde, wobei
als farblos transparente Kristalle 15,68 g (49,4%)
Dichlorbis(1-methyl-2-carboxypropyl)germanium erhalten
wurde, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel (1)
darstellt, in welcher R₁=R₃=R₄=R₆=CH₃, R₂=R₅=H,
X=Br und Y₁=Y₂=OH sind.
Schmelzpunkt: 188-189°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₁₀H₁₈O₄Br₂: Ge 16,70, C 27,63 H 4,17, Br 36,77
erhalten: Ge 16,65, C 27,51, H 4,01, Br 36,72
IR KBr/max cm-1: 1680 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,28 (12 H, m, (=CH₃)₄)
2,42 (2 H, m, Ge (-CH)₂)
3,01 (2 H, m, (CH-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₁₀H₁₈O₄Br₂: Ge 16,70, C 27,63 H 4,17, Br 36,77
erhalten: Ge 16,65, C 27,51, H 4,01, Br 36,72
IR KBr/max cm-1: 1680 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,28 (12 H, m, (=CH₃)₄)
2,42 (2 H, m, Ge (-CH)₂)
3,01 (2 H, m, (CH-CO)₂)
(a) In 100 ml Ethyläther wurden 2,90 g (0,01 mol)
Dichlorbis(2-carboxyethyl)germanium gelöst, welches einer
Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist, in welcher R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=H,
X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind. Hierzu wurden 2,02 g
(0,02 mol) Triethylamin unter Eiskühlung zugesetzt. Die
resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen
und dann auf 130-150°C unter Vakuum erhitzt, um zu
sublimieren und das Salz vom Triethylamin zu trennen. Der
Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wobei als weiße
Kristalle 1,99 g (91,9%) einer Verbindung der allgemeinen
Formel (2-1) erhalten wurden, in welcher R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=H
sind.
Schmelzpunkt: 325°C (zersetzt)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₆H₈O₄: Ge 33,50, C 33,25, H 3,72
erhalten: Ge 33,40, C 33,29, H 3,93
IR Kbr/max cm-1: 1700, 1625 (C=O)
NMR (D₂O):
δ: 1,65 (4 H, t, Ge (-CH₂)₂)
2,70 (4 H, t, (CH₂-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₆H₈O₄: Ge 33,50, C 33,25, H 3,72
erhalten: Ge 33,40, C 33,29, H 3,93
IR Kbr/max cm-1: 1700, 1625 (C=O)
NMR (D₂O):
δ: 1,65 (4 H, t, Ge (-CH₂)₂)
2,70 (4 H, t, (CH₂-CO)₂)
(b) In 100 ml Ethyläther wurden 3,18 g (0,01 mol)
Dichlorbis(2-carboxypropyl)germanium gelöst, welches eine
Verbindung der allgemeinen Formel (1) darstellt, in welcher
R₁=R₄=CH₃, R₂=R₃=R₅=R₆=H, X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind. Hierzu
wurden 2,02 g (0,02 mol) Triethylamin unter Eiskühlung
zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch
Filtration gesammelt und dann auf 130-150°C unter Vakuum
erhitzt, um zu sublimieren und das Salz vom Triethylamin zu
trennen. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wobei als
weiße Kristalle 1,95 g (79,7%) einer Verbindung der
allgemeinen Formel (2-1) erhalten wurden, in welcher R₁=R₄=CH₃
und R₂=R₃=R₅=R₆=H sind.
Schmelzpunkt: 277°C (zersetzt)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₄: Ge 29,66, C 39,26 , H 4,94
erhalten: Ge 29,73, C 39,17, H 4,89
IR KBr/max cm-1: 1695, 1620 (C=O)
NMR (D₂O):
δ: 1,18, 1,27 (6 H, d, (-CH₃)₂)
2,13 (2 H, m, Ge (-CH)₂)
2,43, 298 (4 H, dd, (CH₂-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₄: Ge 29,66, C 39,26 , H 4,94
erhalten: Ge 29,73, C 39,17, H 4,89
IR KBr/max cm-1: 1695, 1620 (C=O)
NMR (D₂O):
δ: 1,18, 1,27 (6 H, d, (-CH₃)₂)
2,13 (2 H, m, Ge (-CH)₂)
2,43, 298 (4 H, dd, (CH₂-CO)₂)
(c) In 100 ml Ethyläther wurden 3,18 g (0,01 mol) Dichlorbis-
(2-carboxypropyl)germanium gelöst, welches eine Verbindung
der allgemeinen Formel (1) darstellt, in welcher R₁=R₂=R₄=R₅=H,
R₃=R₆=CH₃, X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind. Hierzu wurden 2,02 g
(0,02 mol) Triethylamin unter Eiskühlung zugesetzt. Die resultierenden
Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen
und dann auf 130-150°C unter Vakuum erhitzt, um zu sublimieren
und das Salz vom Triethylamin zu trennen. Der Rückstand
wurde mit Aceton gewaschen, wobei als weiße Kristalle
2,13 g (79,7%) der Verbindung der allgemeinen Formel (2-1)
erhalten wurden, in welcher R₁=R₂=R₄=R₅=H und R₃=R₆=CH₃
sind.
Schmelzpunkt: 310°C (zersetzt)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₄: Ge 29,66, C 39,26, H 4,94
erhalten: Ge 29,77, C 39,16, H 4,94
IR KBr/max/cm-1:1685, 1610 (C=O)
NMR (D₂O):
δ: 1,30 (6 H, d, (CO-C-CH₃)₂)
1,40, 1,88, (4 H, m, (Ge-CH₂)₂)
2,92 (2 H, m, (CH-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₄: Ge 29,66, C 39,26, H 4,94
erhalten: Ge 29,77, C 39,16, H 4,94
IR KBr/max/cm-1:1685, 1610 (C=O)
NMR (D₂O):
δ: 1,30 (6 H, d, (CO-C-CH₃)₂)
1,40, 1,88, (4 H, m, (Ge-CH₂)₂)
2,92 (2 H, m, (CH-CO)₂)
(d) In 50 ml Ethyläther wurden 1,74 g (0,004 mol)
Dichbrombis(1-methyl-2-carboxypropyl)germanium gelöst,
welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist, in
welcher R₁=R₃=R₄=R₆=CH₃, R₂=R₅=H und Y₁=Y₂=OH sind. Hierzu
wurden 0,81 g Triethylamin unter Eiskühlung zugesetzt. Die
resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen
und dann unter Vakuum auf 130-150°C erhitzt, um zu
sublimieren und das Salz vom Triethylamin zu trennen. Der
Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wobei als weiße
Kristalle 0,70 g (65,4%) einer Verbindung der allgemeinen
Formel (2-1) erhalten wurden, wobei R₁=R₃=R₄=R₆=CH₃ und R₂=R₅=H
sind.
Schmelzpunkt: 276°C (zersetzt)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung GeC₁₀H₁₆O₄: Ge 26,61, C 44,02, H 5,91
erhalten: Ge 26,67, C 44,06, H 5,91
IR KBr/max cm-1: 1690, 1615 (C=O)
NMR (D₂O):
δ:1,26 (12 H, m, (CH₃-CH-CH-CH₃)₂)
1,77 (2 H, m, Ge (-CH)₂)
2,51 (2 H, m, (CH-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung GeC₁₀H₁₆O₄: Ge 26,61, C 44,02, H 5,91
erhalten: Ge 26,67, C 44,06, H 5,91
IR KBr/max cm-1: 1690, 1615 (C=O)
NMR (D₂O):
δ:1,26 (12 H, m, (CH₃-CH-CH-CH₃)₂)
1,77 (2 H, m, Ge (-CH)₂)
2,51 (2 H, m, (CH-CO)₂)
(a) 50 ml Thionylchlorid wurden zu 5,79 g (0,02 mol) Dichlorbis
(2-carboxyethyl)germanium gegeben, welches eine Verbindung
der allgemeinen Formel (1) ist, in welcher R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=H,
X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind. Die Mischung wurde für 1 Stunde
unter Erhitzen zurückgeführt. Überschüssiges Thionylchlorid
wurde durch Destillation getrennt, um ein entsprechendes
Säurechlorid quantitativ zu erhalten.
4,90 g (0,015 mol) dieses Säurechlorids wurde in 200 ml
Aceton gelöst. H S-Gas wurde hindurchgeleitet und 4,74 g
(0,06 mol) Pyridin wurde unter Eiskühlung zugegeben. Die
Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die sich bildenden
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat
wurde einer Destillation unterworfen, um das Lösungsmittel
abzutrennen, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Krisalle
wurden mit 100 ml Wasser gewaschen und dann mit Ethylacetat
extrahiert. Das Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann einer Destillation unterworfen, um das
Ethylacetat zur Bildung von Kristallen abzutrennen. Die
Kristalle wurden durch Sublimation gereinigt, wobei als
weiße Kristalle 2,60 g (69,7%) einer Verbindung der allgemeinen
Formel (2-2) erhalten wurden, in welcher R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=H
sind.
Schmelzpunkt: 116-117°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung GeC₆H₈O₂S₂: Ge 29,17, C 28,96, H 3,24, S 25,77
gefunden: Ge 29,12, C 29,05, H 3,23, S 25,51
IR KBr/max cm-1: 1670, (C=O); 360 (Ge-S)
NMR (CDCl₃):
δ: 2,13 (4 H, m, Ge (-CH₂)₂)
2,93 (4 H, m, (CH₂-CO)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung GeC₆H₈O₂S₂: Ge 29,17, C 28,96, H 3,24, S 25,77
gefunden: Ge 29,12, C 29,05, H 3,23, S 25,51
IR KBr/max cm-1: 1670, (C=O); 360 (Ge-S)
NMR (CDCl₃):
δ: 2,13 (4 H, m, Ge (-CH₂)₂)
2,93 (4 H, m, (CH₂-CO)₂)
(b) 50 ml Thionylchlorid wurden zu 6,35 g (0,02 mol) Dichlorbis
(1-methyl-2-carboxyethyl)germanium gegeben, welches eine Verbindung
der allgemeinen Formel (1) ist, in welcher R₁=R₄=CH₃,
R₂=R₃=R₅=R₆=H, X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind. Die Mischung wurde
unter Erhitzen für 3,5 Stunden zurückgeführt. Überschüssiges
Thionylchlorid wurde durch Destillation abgetrennt, um das
entsprechende Säurechlorid quantitativ zu erhalten.
5,32 g (0,015 mol) dieses Säurechlorid wurde in 100 ml
Aceton gelöst. H₂S-Gas wurde eingeleitet und 4,74 g (0,06 mol)
Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung
wurde für 30 Minuten gerührt. Die resultierenden Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde destilliert,
um das Lösungsmittel abzutrennen, wobei Kristalle
erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit 100 ml Wasser gewaschen
und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann einer Destillation
unterworfen, um das Ethylacetat zu entfernen, wobei
Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch
Sublimation gereinigt, wobei als weiße Kristalle 2,13 g
(51,3%) einer Verbindung der allgemeinen Formel (2-2) erhalten
wurden, wobei R₁=R₄=CH₃ und R₂=R₃=R₅=R₆=H sind.
Schmelzpunkt: 101-103°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₂S₂: Ge 26,22, C 34,70, H 4,37, S 23,16
gefunden: Ge 26,29, C 34,77, H 4,31, S 22,96
IR KBr/max cm-1: 1685 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,40 (6 H, m, (-CH₃)₂)
2,20-3,27 (6 H, m, Ge (-CH-CH₂)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₂S₂: Ge 26,22, C 34,70, H 4,37, S 23,16
gefunden: Ge 26,29, C 34,77, H 4,31, S 22,96
IR KBr/max cm-1: 1685 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,40 (6 H, m, (-CH₃)₂)
2,20-3,27 (6 H, m, Ge (-CH-CH₂)₂)
(c) 50 ml Thionylchlorid wurden zu 6,35 g (0,02 mol)
Dichlorbis(2-carboxypropyl)germanium gegeben, welche eine
Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist, in welcher R₁=R₂=R₄=R₅=H,
R₃=R₆=CH₃, X=Cl und Y₁=Y₂=OH sind. Die Mischung
wurde für 3 Stunden unter Erhitzen zurückgeführt. Das
überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation abgetrennt,
um ein entsprechendes Säurechlorid quantitativ zu
erhalten.
5,32 g (0,015 mol) dieses Säurechlorids wurden in 200 ml
Aceton gelöst. H₂S-Gas wurde eingeleitet und 4,74 g (0,06 mol)
Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung
wurde für 30 Minuten gerührt. Die resultierenden Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde einer
Destillation unterworfen, um das Lösungsmittel abzutrennen,
wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit
100 ml Wasser gewaschen und dann mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und dann einer Destillation unterworfen, um Ethylacetat
abzutrennen, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle
wurden durch Sublimation gereinigt, wobei als weiße
Kristalle 2,43 g (58,5%) einer Verbindung der allgemeinen
Formel (2-2) erhalten wurden, in welcher R₁=R₂=R₄=R₅=H und R₃=R₆=CH₃
sind.
Schmelzpunkt: 104-106°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₂S₂: Ge 26,22, C 34,70, H 4,37, S 23,16
gefunden: Ge 26,11, C 34,61, H 4,32, S 23,01
IR KBr/max cm-1: 1685 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,30 (6 H, m, (CO-C-CH₃)₂)
1,83, 2,27 (4 H, m, Ge (-CH₂)₂)
3,00 (2 H, m, (CO-CH)₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₈H₁₂O₂S₂: Ge 26,22, C 34,70, H 4,37, S 23,16
gefunden: Ge 26,11, C 34,61, H 4,32, S 23,01
IR KBr/max cm-1: 1685 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,30 (6 H, m, (CO-C-CH₃)₂)
1,83, 2,27 (4 H, m, Ge (-CH₂)₂)
3,00 (2 H, m, (CO-CH)₂)
(d) 50 ml Thionylchlorid wurden zu 8,69 g (0,02 mol) Dibrombis
(1-methyl-2-carboxypropyl)germanium gegeben, welche eine
Verbindung der allgemeinen Formel (1) darstellt, in welcher
R₁=R₃=R₄=R₆=CH₃, R₂=R₅=H, X=Br und Y₁=Y₂=OH sind. Die
Mischung wurde für 2 Stunden unter Erhitzen zurückgeführt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation
abgetrennt, um ein entsprechendes Säurechlorid zu erhalten.
5,74 g (0,015 mol) dieses Säurechlorids wurde in 100 ml
Aceton gelöst. H₂S-Gas wurde eingeleitet und 4,74 g (0,06 mol)
Pyridin wurde unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung
wurde für 30 Minuten gerührt. Die resultierenden Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde
destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen, wobei Kristalle
erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen.
Der unlösliche Stoff wurde durch Filtration abgetrennt.
Es wurde durch Sublimation gereinigt, wobei als
weiße Kristalle 0,98 g (21,4%) einer Verbindung der allgemeinen
Formel (2-2) erhalten wurden, in welcher R₁=R₃=R₄=R₆=CH₃
und R₂=R₅=H sind.
Schmelzpunkt: 120-125°C
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₁₀H₁₆O₂S₂: Ge 23,80, C 39,39, H 5,29, S 21,03
gefunden: Ge 23,59, C 39,51, H 5,12, S 20,87
IR KBr/max cm-1: 1700 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,21 (6 H, d, Ge (C-CH₃)₂)
1,29 (6 H, d, (CO-C-CH₃)₂)
2,47 (2 H, quint, Ge (-CH)₂)
2,95, (2 H, quint, (CO-CH₂)
Elementaranalyse, Gew.-%
Berechnung für GeC₁₀H₁₆O₂S₂: Ge 23,80, C 39,39, H 5,29, S 21,03
gefunden: Ge 23,59, C 39,51, H 5,12, S 20,87
IR KBr/max cm-1: 1700 (C=O)
NMR (CDCl₃):
δ: 1,21 (6 H, d, Ge (C-CH₃)₂)
1,29 (6 H, d, (CO-C-CH₃)₂)
2,47 (2 H, quint, Ge (-CH)₂)
2,95, (2 H, quint, (CO-CH₂)
Um die Anwendbarkeit der Verbindung (2) gemäß der Erfindung zu
überprüfen, wurde die Verbindung (2-1), welche - wie im Beispiel 2
beschrieben - dosiert worden war, auf ihre Inhibierungsaktivität
für das opioidpeptiddegradierende Enzym gemessen. Im Ergebnis
zeigten alle Verbindungen (2-1), die in Beispiel 2 erhalten
wurden, eine bemerkenswerte Inhibierungsaktivität. Ihre Aktivität
war so stark 60-80% (40-70 µg in Bezug auf IC50)
Dipeptidylaminopeptidase, welche aus Affenhirn gewonnen wird.
Ebenso wurden einige der Verbindungen (2-1) auf ihre Inhibierungsaktivität
bezüglich des Angiotensin-convertierenden Enzyms
(ACE-I) getestet, welches ein opioidpeptiddegradierendes Enzym
ist, wobei der folgend beschriebene Test durchgeführt wurde. Bei
diesem werden 20 µl einer Lösung, welche 1,4 ng eines conventierenden
Enzyms enthält, welches aus Schweinenieren gewonnen wurde,
wurde mit 50 µl einer Testlösung gemischt, welche 5 mg/ml
einer Verbindung (2-1) gemäß einer Erfindung enthält. Die Mischung
wurde für 5 Minuten stehengelassen. Hierzu wurden 240 µl einer
Substratlösung (eine Lösung von Hippuryl-His-Leu) gegeben. Die
resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei 37°C zur Durchführung
der Reaktion geschüttelt. 1,5 ml einer wäßrigen 0,28 N
NaOH-Lösung wurden zugesetzt, um die Enzymreaktion zu beenden.
Daraufhin wurden 100 l einer Lösung von 2% o-Phthalaldehyd gelöst
in Methanol zugesetzt. Nach genau 10 Minuten wurden 3 N
Salzsäure zugesetzt, um die fluorisierende Reaktion zu beenden.
Die resultierende Mischung wurde zehnfach verdünnt. Die verdünnte
Mischung wurde mittels eine Fluoreszenzmethode bei einer An
regelungswellenlänge von 340 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge
von 455 nm gemessen. Die Messung jeder Probe wurde mittels Dreifachtest
durchgeführt und die Messung des Hintergrunds wurde
mittels Doppeltest durchgeführt.
| Testverbindung (2-1) | |
| Substituenten der allgemeinen Formel (2-1) | |
| 1 | |
| R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=H | |
| 2 | R₁=R₂=R₄=R₅=H, R₃=R₆=CH₃ |
| 3 | R₁=R₃=R₄=R₆=H, R₂=R₅=CH₃ |
| 4 | R₁=R₃=R₄=R₆=CH₃, R₂=R₅=H |
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt. In der
Tabelle bedeutet eine Inhibition (%) von beispielsweise 0,2, daß
99,8% des benutzten Enzyms inhibiert wurden.
| Testverbindung (2-1) | |
| Inhibierung (%) | |
| 1 | |
| 0,7 | |
| 2 | 0,1 |
| 3 | 0,2 |
| 4 | 0,2 |
Opioidpeptide und deren degradierende Enzyme sind im Detail beispielsweise
in den japanischen Patentveröffentlichungen mit den
Nummern 44168/1989 und 44169/1989 beschrieben.
Um die weitere Nützlichkeit der Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung zu erforschen, wurden die Verbindungen (2-2), welche
gemäß Beispiel 3 hergestellt worden waren, bezüglich ihrer
Anti-Oxidationsaktivität gemessen. Für die Messung wurde ein oxidatitives
farbentwickelndes System unter Verwendung von o-Phenylendiamin
verwendet. Die Antioxidationsaktivität wurde durch Messung
des Anstiegs im Absorptionsvermögen dieses Systems ermittelt.
Im Ergebnis zeigten die obengenannten Verbindungen (2-2)
bemerkenswerte Antioxidationseigenschaften bei einer niedrigen
Konzentration von 0,003-0,03 mM.
Wie zuvor beschrieben, gibt somit die vorliegende Erfindung nützliche
Organogermaniumverbindungen und Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen an die Hand.
Claims (13)
1. Organogermaniumverbindung gemäß der allgemeinen Formel
in welcher R₁-R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe X, ein Halogenatom und Y₁ und
Y₂ unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe oder eine
Gruppe mit chemisch gleichen Eigenschaften zu dieser sind.
2. Organogermaniumverbindung gemäß der allgemeinen Formel
in welcher R₁-R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe und Z ein Sauerstoff- oder ein
Schwefelatom sind.
3. Organogermaniumverbindung nach Anspruch 2, in welcher Z ein
Sauerstoffatom ist.
4. Organogermaniumverbindung gemäß Anspruch 2, in welcher Z ein
Schwefelatom ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Organogermaniumverbindung
gemäß der allgemeinen Formel
(R₁-R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe; X ist ein Halogenatom und Y₁ und Y₂
sind unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe oder eine
chemisch zu dieser äquivalente Gruppe), wobei das Verfahren
folgende Schritte umfaßt:
- - Reaktion einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel
(R₁-R₃ und Y₁ sind genauso definiert wie zuvor) mit einem
Halogen X₂ zu einer Dihalidverbindung gemäß der allgemeinen
Formel
(R₁-R₃ und Y₁ haben dieselbe Definition wie zuvor und X ist
ein Halogenatom) und
- - Reaktion der Dihalidverbindung (4) mit einer ungesättigten Verbindung gemäß der allgemeinen Formel
(R₄-R₆ und Y₂ haben dieselbe Definition wie zuvor angegeben)
zu einer Organogermaniumverbindung gemäß der allgemeinen
Formel (1).
6. Verfahren zur Herstellung einer Organogermaniumverbindung
gemäß der allgemeinen Formel
(R₁-R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe) durch Lactonisierung einer
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel
(R₁-R₆ haben dieselbe Definition wie zuvor; X ist ein
Halogenatom; und Y₁ und Y₂ sind unabhängig voneinander eine
Hydroxylgruppe oder eine chemisch dazu äquivalente Gruppe).
7. Verfahren nach Anspruch 6, in welchem für den Fall, daß Y₁
und Y₂ in der allgemeinen Formel (1) beide chemisch
äquivalent zur Hydroxylgruppe sind, die Lactonisierung erst
durchgeführt wird, nachdem Y₁ und Y₂ in eine Hydroxylgruppe
umgewandelt worden sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer Organogermaniumverbindung
gemäß der allgemeinen Formel
(R₁-R₆ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe) durch Lactonisierung einer Verbindung
gemäß der allgemeinen Formel
(R₁-R₆ haben dieselbe Definition wie zuvor; X ist ein Halogenatom
und Y₁ und Y₂ sind unabhängig voneinander eine
Hydroxylgruppe oder eine chemisch äquivalente Gruppe hierzu)
in Gegenwart von Schwefelatomen.
9. Verfahren nach Anspruch 8, in welchem für den Fall, daß Y₁
und Y₂ in der allgemeinen Formel (1) beide eine chemisch
äquivalente Gruppe zu einer Hydroxylgruppe sind, die
Lactonisierung in Gegenwart von Schwefelatomen erst durchgeführt
wird, nachdem Y₁ und Y₂ in eine Hydroxylgruppe umgewandelt
worden sind.
10. Mittel zur Inhibierung der Aktivität von opioidpeptid
degradierenden Enzymen, welches als aktiven Bestandteil eine
Organogermaniumverbindung gemäß der allgemeinen Formel
enthält, in welchem R₁-R₆ unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom sind.
11. Mittel nach Anspruch 10, in welchem Z in der allgemeinen
Formel (2) ein Sauerstoffatom ist.
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