DE399024T1 - Monoklonale antikoerper gegen interleukin-1 alpha und beta, deren herstellung und verwendung zum nachweis von interleukinen und fuer therapeutische zwecke. - Google Patents
Monoklonale antikoerper gegen interleukin-1 alpha und beta, deren herstellung und verwendung zum nachweis von interleukinen und fuer therapeutische zwecke.Info
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Claims (13)
1. Für IL-Ia und -Iß spezifische monoklonale Antikörper,
die aus der Immunisierung von Säugetieren, insbesondere von Nagetieren und ganz besonders von Mäusen durch IL-Ia
bzw. -Iß resultieren, die spezifisch die natürlichen oder rekombinanten IL-Ia bzw. IL-Iß erkennen, die praktisch
keine Kreuzreaktion zwischen den beiden IL-I zeigen, dadurch gekennzeichnet, daß die monoklonalen
Antikörper eine Dissoziationskonstante von kleiner als 5.10~iO besitzen, sich aus mehreren Gruppen, die verschiedene
Regionen von IL-Ia oder -Iß erkennen und wovon die Antikörper
bestimmter Gruppen kompatibel an alle Antikörper der anderen Gruppen binden können, zusammensetzen, wobei:
- die anti-IL-&Igr;&agr;-Antikörper sich aus drei Gruppen
(A, B und C) zusammensetzen, die drei verschiedene Regionen des Interleukins-la erkennen, wobei alle Antikörper einer
Gruppe kompatibel an alle der beiden der anderen Gruppen binden können, aber nicht mit einem anderen Antikörper der
gleichen Gruppe kompatibel sind;
- die anti-IL-lß-Antikörper sich aus vier Gruppen
zusammensetzen, wovon die beiden ersten (A und B) sich ähnlich wie die anti-IL-&Igr;&agr;-Antikörper verhalten, deren Antiper
der Gruppe C mit einem einzigen Antikörper aus jeder der ersten beiden Gruppen kompatibel sind, und deren Antikörper
der vierten Gruppe (D) mit keinem Antikörper der drei ersten Gruppen kompatibel sind und die nicht an natives rekombinantes
IL-lß binden, ein modifiziertes Interleukin-lß erkennen
und mit einem Konjugat IL-lß-AChE reagieren;
und daß die anti-IL-&Igr;&agr;- und anti-IL-lß-Antikörper die Konjugate
IL-Ia oder -l-ß/Acetylcholinesterase (AChE) erkennen.
2. Konjugate aus Acetylcholinesterase und monklonalen anti-IL-&Igr;&agr;- oder -lß-Antikörpern oder aus Fragmenten dieser
Antikörper, insbesondere aus Fab'-Fragmenten.
3. Verfahren zur Herstellung von Fab1-Fragmenten der
monoklonalen anti-Interleukin-lor- oder -lß-Antikörper nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die monoklonalen Antikörper durch Pepsin in saurem Milieu
behandelt, um F(ab')2-Fragmente zu erhalten, die chromatographisch
über Molekularsiebe isoliert werden und daß man anschließend diese F(ab')2-Fragmente einem milden Reduktionsverfahren
durch ein geeignetes Reduktionsmittel, insbesondere ß-Mercaptoethylamin (ßMEA) unterwirft, um ein Fab'-Fragment
zu erhalten, das durch Passage über eine Molekularsiebsäule chromatographisch gereinigt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Konjugaten aus AChE und ganzen monoklonalen anti-IL-&Igr;&agr;- oder anti-IL-lß-Antikörpern
und von Konjugaten aus AChE und monoklonalen anti-IL-Ia- oder anti-IL-lß-Antikörperfragmenten, insbesondere
Fab'-Fragmenten nach Anspruch 2, dadurch g e k e &eegr; &eegr;
zeichnet , daß man mindestens eine Thiolgruppe, die in eines der Fragmente eingebracht worden war oder natürlich
vorhanden ist, an mindestens eine Maleimidgruppe, die in AChE eingebracht worden war, mittels eines geeigneten Kopplungsmittels,
wie zum Beispiel insbesondere eines N-Hydroxysuccinimid-esters, kuppelt.
5. Kompetitiver immunenzymatischer Test zum Nachweis
von IL-Ia und IL-Iß in den Überständen von Zellkulturen und
in biologischen Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet , daß man einen geeigneten monoklonalen
anti-IL-&Igr;&agr;- oder anti-IL-lß-Antikörper, der als erster Antikörper verwendet wird, und IgGs, die auf einem geeigneten
Träger aufgebracht sind und als zweiter Antikörper verwendet werden, in Kontakt mit Konjugaten aus IL-I-AChE, die die
Rolle des Tracers spielen, und aus Interleukin-la oder -Iß
bringt und anschließend die AChE-Aktivität durch irgendein geeignetes Mittel bestimmt.
6. Hochspezifischer und empfindlicher enzymimmunmetrischer
Test zum Nachweis von IL-Ia und IL-lß in den Überständen
von Zellkulturen und biologischen Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet , daß man die monoklonalen
anti-IL-loc- und/oder anti-IL-lß-Antikörper, die auf
einem geeigneten Träger aufgebracht sind, in Kontakt mit IL-Ia oder -Iß und einem Konjugat Acm-AChE bringt und anschließend
die AChE Aktivität durch irgendein geeignetes Mittel bestimmt.
7. Test nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man IL-Ia oder IL-lß dem Antikörper
gleichzeitig mit dem Konjugat Acm-AChE zusetzt, und daß die beiden monoklonalen Antikörper gleichzeitig mit IL-Ia oder Iß
reagieren.
8. Test nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man IL-Ia oder -Iß zuerst einführt
und mit einem auf dem Träger befestigten Antikörper umsetzt und anschließend das Konjugat Acm-AChE zugibt und die AChE-Aktivität
durch irgendein geeignetes Mittel bestimmt.
9. Kit zur Durchführung von kompetitiven immunenzymatischen
Tests nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß er
. einen Satz von Mikrotiterplatten, die mit einem Antikörper aus Kaninchen-gegen-Maus-IgG beschichtet sind;
. mindestens ein Fläschchen, das geeignete Dosen des monoklonalen anti-IL-la- und/oder anti-IL-lß-Antikörpers
enthält;
. mindestens ein Fläschchen, das Konjugate aus IL-Ia
und AChE enthält und/oder mindestens ein Fläschchen, das Konjugate aus IL-Iß und AChE enthält;
. geeignete Mengen oder Dosen eines Detektionssubstrats für AChE;
. geeignete Mengen oder Dosen von IL-Ia und/oder IL-lß
umfaßt.
10. Kit zur Durchführung der immunmetrischen Tests nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß er
. einen Satz Mikrotiterplatten, die mit monoklonalen anti-IL-la- und/oder anti-IL-lß-Antikörpern beschichtet
sind;
. mindestens ein Fläschchen, das Konjugate aus AChE und monoklonalen anti-IL-la- und/oder -lß-Antikörpern enthält;
. geeignete Mengen oder Dosen eines Detektionssubstrats für AChE;
. geeignete Mengen oder Dosen an IL-Ia und/oder IL-lß
umfaßt.
11. Mittel für therapeutische Zv-^cke, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Bestandteile
monoklonale anti-IL-la- und/oder anti-IL-lß-Antikörper
und/oder ihre Fragmente allein oder mit anderen Substanzen
konjugiert oder hybridisiert oder assoziiert, enthalten oder daraus bestehen.
12. Diagnostische Mittel, geeignet zum Einsatz bei der in vivo Diagnostik, dadurch gekennzeichnet ,
daß sie anti-IL-la- und/oder anti-IL-lß-Antikörper oder ihre
Fragmente, assoziiert mit einem Antigen und/oder einem
Hapten und/oder einem anderen Antikörper oder Antikörper-Fragment und/oder markiert durch stabile oder radioaktive
Marker, umfassen.
Hapten und/oder einem anderen Antikörper oder Antikörper-Fragment und/oder markiert durch stabile oder radioaktive
Marker, umfassen.
13. Hybridome zur Herstellung von monoklonalen anti-IL-la- und anti-IL-lß-Antikörpern nach einem der Ansprüche 1
und 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie bei der COLLECTION NATIONALE DE CULTURES DE MICROORGANISMES
(CNCM) des INSTITUTS PASTEUR mit Datum vom 8. Dezember 1988 und identifiziert unter den Nummern 1-823, 1-824, 1-825, I-826, 1-827, 1-828, 1-829 in dieser Sammlung hinterlegt worden sind.
und 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie bei der COLLECTION NATIONALE DE CULTURES DE MICROORGANISMES
(CNCM) des INSTITUTS PASTEUR mit Datum vom 8. Dezember 1988 und identifiziert unter den Nummern 1-823, 1-824, 1-825, I-826, 1-827, 1-828, 1-829 in dieser Sammlung hinterlegt worden sind.
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1989
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