DE3917904A1 - Benzoylessigsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dabei verwendete zwischenprodukte - Google Patents

Benzoylessigsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dabei verwendete zwischenprodukte

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Description

Die Erfindung betrifft Benzoylessigsäureester der Formel:
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlen­ stoffatom(en), z. B. einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Iso­ propyl-, Butyl- oder Pentylrest oder einen Benzylrest, und
X ein Chlor- oder Fluoratom,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie dabei verwendete Zwischenprodukte.
Die erfindungsgemäßen Benzoylessigsäureester stellen Zwischenprodukte bei der Herstellung von eine starke Ab­ tötungswirkung auf Bakterien aufweisenden, d. h. anti­ bakteriell wirksamen Chinolonderivaten dar.
Durch Umsetzung erfindungsgemäßer Benzoylessigsäureester der Formel (I) mit einem Alkylorthoformiat in Essigsäure­ anhydrid bei Rückflußtemperatur erhält man Nitrobenzoyl-3- alkoxyacrylate der Formel:
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlen­ stoffatom(en), z. B. einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylrest oder einen Benzylrest;
X ein Chlor- oder Fluoratom und
R′ einen Ethylrest.
Aus den Nitrobenzoyl-3-alkoxyacrylaten der Formel (II) er­ hält man bei der Umsetzung mit Cyclopropylamin Nitro­ benzoyl-3-cyclopropylaminoacrylate der Formel:
worin X und R die angegebene Bedeutung besitzen.
Durch Cyclisierung der erhaltenen Nitrobenzoyl-3-cyclo­ propylaminoacrylate mit einem Metallhydrid in einem or­ ganischen Lösungsmittel erhält man Oxochinolin-3-carboxylate der Formel:
Letztere gehen bei der Umsetzung mit Piperazin oder Pyrroli­ din in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon, in ein Chinolonderivat der Formel:
worin R⁰ für einen Piperazinyl- oder Pyrrolidinylrest steht, über.
Somit bilden also die erfindungsgemäßen Benzoylessigsäure­ ester der Formel (I) wichtige Zwischen- bzw. Ausgangspro­ dukte bei der Herstellung der Chinolonderivate der For­ mel (V).
Mit Ausnahme des aus der KO-OS 87-4933 bekannten Ver­ fahrens zur Herstellung von ähnlichen Aryloxyessigsäure­ derivaten ist kein Syntheseverfahren für die erfindungs­ gemäßen Benzoylessigsäureester der Formel (I) bekannt. Bei dem aus der KO-OS 87-4933 bekannten Verfahren wird in einer ersten Stufe durch Umsetzen eines substituierten Phenols der Formel (VI) mit Monochloressigsäure unter basischen Bedingungen eine Aryloxyessigsäure und in einer zweiten Stufe aus dieser durch (Säure-)Halogenierung ein Aryloxy­ acetylchlorid der Formel (VII) hergestellt. Durch Alkylie­ rung des Aryloxyacetylchlorids der Formel (VII) mit 2-Aminopyridin oder 4-Chlorbenzylmercaptan werden schließ­ lich in einer dritten Stufe Aryloxyessigsäurederivate der Formel (VIII) ähnlicher Struktur zu den erfindungsgemäßen Benzoylessigsäureestern der Formel (I) hergestellt:
In den Formeln bedeuten:
R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Methyl- oder Nitrorest;
R² ein Wasserstoff- oder Chloratom;
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methyl- oder Nitrorest;
R⁴ ein Wasserstoff- oder Chloratom;
R⁵ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methyl­ rest und
R⁶ einen 4-Chlorbenzylmercaptan- oder 2-Aminopyridinrest.
Aryloxyacetylchloride der Formel (VII) erhält man auch ge­ mäß "J. Am. Chem. Soc." 88, 3440 (1966) durch Umsetzen von Aryloxyessigsäure mit Phosphorpentachlorid oder Thionyl­ chlorid.
Die erfindungsgemäßen Benzoylessigsäureester der Formel (I) erhält man wie folgt:
4,5-Difluor-2-nitrobenzoesäuren der Formel (IX) erhält man durch Nitrierung der 3,4-Difluorbenzoesäure, die man ihrerseits durch Oxidation von 3,4-Difluoracetophenon mit Mischsäure erhält.
Wenn die 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoesäure der Formel (IX) in 4-Stellung ein Chloratom trägt, erfolgt deren Herstel­ lung dreistufig.
  • 1. 3,4-Dichloracetophenon wird zu 4,5-Dichlor-2-nitroaceto­ phenon der Formel (X) nitriert.
  • 2. Das 4,5-Dichlor-2-nitroacetophenon der Formel (X) wird mit Hilfe eines Metallfluorids zu 4-Chlor-5-fluor-2- nitroacetophenon der Formel (XI) umgesetzt.
  • 3. Die 4-Chlor-5-fluor-2-nitrobenzoesäure der Formel (IX) erhält man schließlich durch Reagierenlassen des 4-Chlor-5-fluor-2-nitroantrophenons der Formel (XI) in wäßriger alkalischer Lösung.
Die erfindungsgemäßen Benzoylessigsäureester der Formel (I) erhält man schließlich durch Umsetzen der neuen 4,5-Di­ halogen-2-nitrobenzoesäuren mit Dialkylmalonaten.
Im folgenden werden Herstellungsverfahren für erfindungs­ gemäße Benzoylessigsäureester der Formel (I) näher erläu­ tert:
Für die Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoesäure der Formel (IX), insbesondere für 4,5-Difluor-2-nitro­ benzoesäure, sollten zunächst 1,2-Difluorbenzol und Acetylchlorid 1-5 h lang bei 40-100°C in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Titanchlorid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Schwefelkohlenstoff, Dichlorethan oder Nitrobenzol, zu 3,4-Difluoracetophenon umgesetzt werden. Hierbei beträgt das Äquivalentverhältnis Lewis-Säure/1,2-Difluorbenzol vorzugsweise 1,5 bis 2.
Die Oxidation von 3,4-Difluoracetophenon zu 3,4-Difluor­ benzoesäure erfolgt nach üblichen Oxidationsmaßnahmen.
3,4-Difluorbenzoesäure erhält man beispielsweise durch Eintragen von 3,4-Difluoracetophenon in ein 7 : 4 : 3-Gemisch aus Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser und Reagieren­ lassen des Reaktionsgemischs während 5-24 h bei Raum­ temperatur mit Natriumdichromat oder durch Auflösen von 3,4-Difluoracetophenon in Dioxan und 1stündiges Ver­ rühren der erhaltenen Lösung bei 0°C bis 10°C mit einem 4 : 1-Gemisch aus einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Brom.
Durch Zugabe einer 1 : 1 (v/v) Mischsäure aus Salpetersäure und Schwefelsäure oder konzentrierter (95%iger) Salpeter­ säure zu 3,4-Difluorbenzoesäure und anschließendes 30minütiges bis 1stündiges Verrühren des erhaltenen Reak­ tionsgemischs erhält man eine 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoe­ säure der Formel (IX), worin X für ein Fluoratom steht.
Im Falle einer 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoesäure der Formel (IX) mit X gleich einem Chloratom, wird zunächst durch Um­ setzen von 1,2-Dichlorbenzol mit Acetylchlorid erhaltenes 3,4-Dichloracetophenon mit Salpetersäure nitriert, worauf das gebildete 4,5-Dichlor-2-nitroacetophenon der Formel (X) in einem polaren Lösungsmittel mit einem trockenen Metall­ fluorid, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumfluorid, ver­ setzt und 2-10 h lang bei 100°C bis 180°C verrührt wird. Hierbei erhält man 4-Chlor-5-fluor-2-nitroacetophenon der Formel (XI).
Eine 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoesäure der Formel (IX) mit X gleich einem Chloratom erhält man auch durch Eintragen von 4-Chlor-5-fluor-2-nitroacetophenon der Formel (XI) und Natriumchromat in ein 7 : 4 : 3-Gemisch aus Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser und 5- bis 24stündiges Reagieren­ lassen des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur oder durch Auflösen von 4-Chlor-5-fluor-2-nitroacetophenon der Formel (XI) in Dioxan und 1stündiges Verrühren der erhaltenen Lösung bei 0-10°C mit einem 4 : 1-Gemisch aus einer wäßri­ gen Natriumhydroxidlösung und Brom.
Das Zwischenprodukt erhält man durch Erwärmen der in der geschilderten Weise zubereiteten 4,5-Dihalogen-2-nitro­ benzoesäure der Formel (IX) mit Thionylchlorid, Phosphor­ trichlorid oder Phosphorpentachlorid während 2-6 h.
Bei der Umsetzung des erhaltenen Zwischenprodukts mit einem Dialkylmalonat in einem Metalloxid und 2- bis 6stündiges Erwärmen in wäßriger p-Toluolsulfonsäure- oder Kampfer­ sulfonsäurelösung auf Rückflußtemperatur erhält man die gewünschte Benzoylessigsäureester der Formel (I). Der Dialkylmalonatreaktionsteilnehmer enthält als Alkylteil einen Methyl-, Ethyl- oder Isopropylteil. Das Metall des Metallalkoxids besteht aus Kalium, Natrium oder Magnesium.
Das erhaltene Reaktionsprodukt läßt sich in üblicher be­ kannter Weise, z. B. durch Einengen, Filtrieren, Extrahie­ ren und/oder Umkristallisieren abtrennen und reinigen.
Wenn man beispielsweise das Reaktionsprodukt durch Abkühlen des Reaktionsgemischs ausfällt, läßt es sich abfiltrieren.
Wenn sich kein Niederschlag bildet, kann das Reaktionsge­ misch unter vermindertem Druck eingeengt werden. Aus dem Verdampfungsrückstand wird dann das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylchlorid und/oder Ethylacetat, ausgeschüttelt, worauf die organische Lösung konzentriert wird.
Wenn das Reaktionsprodukt von Nebenprodukt verunreinigt ist, muß es durch Destillation und/oder Umkristallisieren gereinigt werden.
Die folgenden Reaktionsgleichungen veranschaulichen die Darstellung der erfindungsgemäßen Benzoylessigsäureester bzw. der bei ihrer Herstellung entstehenden Zwischen­ produkte.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern.
Beispiel 1 3,4-Difluoracetophenon (X=Fluor)
In 50 ml Schwefelkohlenstoff werden 76,9 g (0,67 Mol) 1,2-Difluorbenzol und 130 g (0,98 Mol) Aluminiumchlorid eingetragen.
Nach 5stündigem Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Rück­ flußtemperatur werden 2 kg Eiswasser und 1N HCl-Lösung zugegeben und sich die organische und wäßrige Schicht trennen gelassen.
Die organische Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der Extrakt über Natriumcarbonat getrocknet und filtriert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man in 77,4%iger Ausbeute 81,36 g einer viskosen Masse. Bei der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck (46,6 Pa) bei 44-48°C erhält man das gewünschte Reaktionsprodukt.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 7,07-8,00 (3H, m), 2,60 (3H, s).
Beispiel 2 3,4-Difluorbenzoesäure
In ein Gemisch aus 700 ml Essigsäure, 400 ml Schwefelsäure und 300 ml Wasser werden 72 g (0,46 Mol) 3,4-Difluoraceto­ phenon eingetragen und anschließend langsam 300 g Natrium­ dichromat zugegeben.
Nach 12stündigem Reagierenlassen des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur werden 4 kg Eis und 800 g NaCl zugegeben, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wird.
Die erhaltene Ethylacetatlösung wird dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesium­ sulfat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Magnesiumsulfats und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man in 94%iger Aus­ beute 68,8 g eines weißen Feststoffs eines Fp von 118°C bis 121°C.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 12,8 (1H, s), 7,10-8,16 (3H, m).
IR-Spektrum (KBr): 1670, 1595, 1510, 1435 cm-1.
Beispiel 3 3,4-Difluorbenzoesäure
50 g Natriumhydroxid werden in 400 ml Wasser gelöst, worauf das Ganze auf -5°C gekühlt wird. Danach werden langsam bei einer Temperatur unterhalb von 0°C 50,9 g (0,31 Mol) Brom zugegeben.
Andererseits werden 15,6 g (0,32 Mol) 3,4-Difluoraceto­ phenon in 300 ml Dioxan gelöst. Zu der auf 0°C gekühlten Lösung wird langsam die wäßrige Natriumhypobromid-Lösung zugegeben, worauf das Ganze 20 min lang bei 10°C verrührt wird.
Zur Trennung der organischen von der wäßrigen Schicht wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid versetzt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht durch Zugabe von HCl auf 1 eingestellt.
Nach dem Extrahieren des organischen Materials mit Ethyl­ acetat wird der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Magnesiumsulfats und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man in 90%iger Ausbeute 14,2 g eines weißen Feststoffs.
Beispiel 4 4,5-Difluor-2-nitrobenzoesäure (IX, X=Fluor)
In 500 ml 95%iger Schwefelsäure werden 140 g (0,89 Mol) 3,4-Difluorbenzosäure (IV) eingetragen. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird bei einer Temperatur von unterhalb 5°C ein Gemisch aus 65 ml 70%iger Salpetersäure und 70 ml 95%iger Schwefelsäure zutropfen gelassen.
Nach 30minütigem Verrühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur und Zugabe von kaltem Wasser bildet sich ein Niederschlag. Dieser wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man in 92%iger Ausbeute 164 g eines weißen Feststoffs eines Fp von 162-164°C erhält.
Kernresonanzspektrum (DMSO-d₆) ppm: 13,6 (1H, s), 7,85-8,5 (2H, m).
IR-Spektrum (KBr): 1690, 1510, 1410 cm-1.
Elementaranalyse für C₇C₃F₂NO₄:
ber.: C 41,39; H 1,49; N 6,90;
gef.: C 41,42; H 1,47; N 6,86.
Beispiel 5 3,4-Dichloracetophenon
Zu einem Gemisch aus 200 ml Kohlendioxid, 391 g (2,66 Mol) 1,2-Dichlorbenzol und 450 g (3,37 Mol) Aluminiumchlorid werden innerhalb von 1 h bei Raumtemperatur 132 g (1,62 Mol) Acetylchlorid zutropfen gelassen.
Nach 15stündigem Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Rück­ flußtemperatur werden zur Trennung der organischen Schicht von der wäßrigen Schicht 2 kg Eis und 100 ml HCl zuge­ geben. Die organische Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumcarbonat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Natriumcarbonats, Verdampfen des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Zugabe von 700 ml Petrolether zu dem angefallenen Ver­ dampfungsrückstand bildet sich bei einer Temperatur von 0°C ein weißer Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und getrocknet, wobei in 98%iger Ausbeute 315 g Reaktions­ produkt eines Fp von 75-76°C erhalten werden.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 7,4-8,1 (m, 3H), 2,6 (s, 3H).
Beispiel 6 4,5-Dichlor-2-nitroacetophenon (X)
In 500 ml konzentrierter Salpetersäure werden bei 0°C 120 g (0,63 Mol) 3,4-Dichloracetophenon eingetragen, worauf das Ganze 2 min lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen wird. Durch Zu­ gabe von 2 kg Eis zu dem Reaktionsgemisch erreicht man ein Kristallwachstum. Nach dem Umkristallisieren in Ethanol und Abfiltrieren erhält man in 79%iger Ausbeute 117 g festes Reaktionsprodukt eines Fp von 100-101°C.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 8,2 (1H, s), 7,53 (1H, s), 2,53 (3H, s).
IR-Spektrum (KBr): 1700, 1510, 1335 cm-1.
Beispiel 7 4-Chlor-5-fluor-2-nitroacetophenon (XI).
Zu einer durch Auflösen von 32,8 g (0,14 Mol) 4,5-Dichlor- 2-nitroacetophenon in 150 ml Dimethylsulfoxid zubereiteten Lösung werden 40 g (0,69 Mol) gut getrocknetes Kaliumfluorid zugegeben, worauf das Ganze 1 h lang unter Stickstoffatmo­ sphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt wird.
Nach Zugabe von 500 ml einer gesättigten NaCl-Lösung wird das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Ab­ filtrieren des Magnesiumsulfats, Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Ver­ dampfungsrückstands mit Isopropylether erhält man in 45%iger Ausbeute 9,8 g eines Feststoffs eines Fp von 74-76°C.
Kernresonanzspektrum (CdCl₃) ppm: 8,23 (1H, d), 7,28 (1H, d), 2,57 (3H, s).
IR-Spektrum (KBr): 1695, 1520, 1350 cm-1.
Beispiel 8 4-Chlor-5-fluor-2-nitroacetophenon (XI)
23,4 g (0,1 Mol) 4,5-Dichlor-2-nitroacetophenon werden mit 93 g (1,5 Mol) Ethylenglykol, 100 ml Benzol und 1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt.
Nach 48stündigem Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Rück­ flußtemperatur unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrich­ tung und Zugabe von 500 ml gesättigter Natriumbicarbonat­ lösung zu dem Reaktionsgemisch wird die organische Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des organi­ schen Extrakts über Natriumcarbonat und Filtrieren unter vermindertem Druck erhält man in 95%iger Ausbeute 26,4 g Ketalverbindung eines Fp von 65-68°C.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 7,5 (1H, s), 7,45 (1H, s), 3,83-4,17 (2H, m), 3,50-3,83 (2H, m), 1,8 (3H, s).
IR-Spektrum (KBr): 1530, 1365 cm-1.
Ein Gemisch aus 26 g (0,094 Mol) der erhaltenen Ketalver­ bindung, 100 ml Dimethylsulfoxid und 27 g (0,47 Mol) gut getrockneten Kaliumfluorids wird 1 h lang unter N₂- Atmosphäre auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Ver­ dampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Zugabe von 100 ml 70%iger wäßriger Phosphorsäure zu dem Verdampfungsrückstand wird erneut 2 h lang auf Rückfluß­ temperatur erhitzt.
Schließlich werden 200 ml Wasser zugegeben.
Nach dem Extrahieren des organischen Materials mit Ethyl­ acetat und Verdampfen des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man beim Umkristallisieren des Verdampfungsrückstands mit Isopropylether in 62%iger Aus­ beute 12,7 g eines Feststoffs.
Beispiel 9 4-Chlor-5-fluor-2-nitrobenzoesäure (IX, X=Chlor)
Ein Gemisch aus 80 ml Essigsäure, 40 ml Schwefelsäure und 30 ml Wasser wird mit 10 g (0,046 Mol) 4-Chlor-5-fluor-2- nitroacetophenon versetzt. Nach langsamer Zugabe von 30 g Natriumdichromat wird das Reaktionsgemischs 15 h lang bei Raumtemperatur verrührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml kalten Wassers versetzt. Das organische Material wird mit Ethylacetat extrahiert, worauf der Extrakt zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen wird.
Der gewaschene Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Magnesiumsulfats eingedampft. Beim Umkristallisieren des Verdampfungsrückstands in einem 1 : 1 (Volumenverhältnis) Gemisch aus Isopropylether und Petrolether erhält man in 86%iger Ausbeute 8,68 g eines Feststoffs.
Kernresonanzspektrum (DMSO-d₆) ppm: 8,33-8,45 (1H, d), 7,83-8,00 (1H, d).
Elementaranalyse für C₇C₃FClNO₄:
ber.: C 38,28; H 1,38; N 6,38;
gef.: C 38,20; H 1,42; N 6,29.
Beispiel 10 4,5-Difluor-2-nitrobenzoylessigsäure-ethylester (I, R=Ethyl, X=Fluor)
77,6 g (0,38 Mol) 4,5-Difluor-2-nitrobenzoesäure werden zu­ sammen mit 130 ml Thionylchlorid 5 h lang auf Rückfluß­ temperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Thionyl­ chlorids und Destillation des Rückstands unter verminder­ tem Druck (226 Pa) bei 90-92°C erhält man in 93%iger Ausbeute 79,03 g 4,5-Difluor-2-nitrobenzoylchlorid.
Das in 150 ml Tetrahydrofuran gelöste 4,5-Difluor-2-nitro­ benzoylchlorid wird bei 0°C zu einem Gemisch aus 8, g Magnesium, 60 ml Ethanol, 90 ml Ether, 3 ml Tetrachlor­ kohlenstoff und 55 ml Diethylmalonat zutropfen gelassen, worauf das Ganze 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird.
Nach 2stündigem Verrühren des Reaktionsgemischs bei Raum­ temperatur werden das organische Lösungsmittel entfernt, 11 g Methylenchlorid zugegeben, der pH-Wert des wäßrigen Anteils durch Zugabe von 1N HCl-Lösung auf 1 eingestellt und schließlich die organische Schicht abgetrennt. Letztere wird mit 2%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und ge­ sättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter ver­ mindertem Druck wird der Verdampfungsrückstand mit 250 ml Wasser und dann mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, worauf das Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird.
Nach Zugabe von 100 ml HCl zum Reaktionsgemisch und Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat wird der Extrakt mit 2%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert wird. Beim Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Verdampfungsrück­ stands mit Isopropylether erhält man in 98%iger Ausbeute 95,1 g eines Feststoffs eines Fp von 75-7°C.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 8,0-8,37 (1H, m), 7,33-7,7 (1H, m), 5,43 (2H 1/7, s), 4,0-4,29 (2H, q), 3,94 (2H /7, s), 1,13-1,50 (3H, t).
IR-Spektrum (KBr): 1720, 1535, 1410, 1345 cm-1.
Beispiel 11 4,5-Difluor-2-nitrobenzoylessigsäure-ethylester (I, R=Ethyl, X=Fluor)
Phosphortrichlorid wird mit 38,8 g (0,19 Mol) 4,5-Difluor- 2-nitrobenzoesäure versetzt, worauf das Ganze 2 h lang bei 90°C verrührt wird.
Nach dem Abdestillieren des Phosphortrichlorids und Um­ setzen des Reaktionsprodukts mit Diethylmalonat entsprechend Beispiel 10 erhält man das gewünschte Reaktionsprodukt in 95%iger Ausbeute.
Beispiel 12 4,5-Difluor-2-nitrobenzoylessigsäure-ethylester (I, R=Ethyl, X=Fluor)
20,8 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid werden mit 20,4 g (0,1 Mol) 4,5-Difluor-2-nitrobenzoesäure versetzt, worauf das Ganze unter langsamer Temperaturerhöhung auf 0°C 1 h lang verrührt wird.
Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (26 Pa) bei 90-92°C destilliert. Nach Umsetzung des Destillationsrückstands mit Diethylmalonat entsprechend Beispiel 10 erhält man das gewünschte Reaktionsprodukt in 92%iger Ausbeute.
Elementaranalyse für C₁₁H₉F₂NO₅:
ber.: C 48,39; H 3,32; N 5,13;
gef.: C 48,29; H 3,40; N 5,10.
Beispiel 13 4,5-Difluor-2-nitrobenzoylessigsäure-ethylester (I, R=Methyl, X=Fluor)
4,5-Difluor-2-nitrobenzoesäure wird entsprechend Beispiel 10 mit Dimethylmalonat reagieren gelassen, wobei in 95%iger Ausbeute das gewünschte Reaktionsprodukt erhalten wird.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 8,23 (1H, m), 7,50 (1H, m), 5,40 (2H 1/7, s), 4,15 (3H, s), 3,94 (2H 6/7, s).
Beispiel 14 4,5-Difluor-2-nitrobenzoylessigsäure-isopropylester (I, R=Isopropyl, X=Fluor)
Unter Variieren der Reaktionsteilnehmer (4,5-Difluor-2- nitrobenzoesäure und Isopropylmalonat) erhält man festes Reaktionsprodukt in 90%iger Ausbeute.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 8,19 (1H, m), 7,49 (1H, m), 5,40 (2H, 1/7, s), 4,22 (1H, m), 3,93 (2H /7, s), 1,36 (6H, d).
Beispiel 15 4-Chlor-5-fluor-2-nitrobenzoylessigsäure-ethylester (I, R=Ethyl, X=Chlor)
Die Maßnahmen des Beispiels 10 werden mit 4-Chlor-5-fluor- 2-nitrobenzoesäure (V, X=Chlor) und Diethylmalonat wiederholt, wobei in 92%iger Ausbeute das gewünschte Reaktionsprodukt in fester Form erhalten wird.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) ppm: 8,19-8,36 (1H, d), 7,23-7,49 (1H, d), 3,90-4,40 (2H, q), 3,86 (2H, s), 1,06-1,48 (3H, t).

Claims (14)

1. Benzoylessigsäureester der Formel: worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Benzylrest und
X ein Fluor- oder Chloratom.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzoylessigsäureestern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoesäure der Formel worin X die angegebene Bedeutung besitzt, einer (Säure-)- Halogenierung unterwirft und das erhaltene Zwischen­ produkt mit einem Alkylmalonat und einem Metalloxid auf Rückflußtemperatur erhitzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die (Säure-)Halogenierung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest im Alkylmalonat aus einem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall des Metallalkoxids aus Natrium, Kalium oder Magnesium besteht.
6. 4,5-Dihalogen-2-nitrobenzoesäure der Formel: worin X für ein Fluor- oder Chloratom steht.
7. Verfahren zur Herstellung einer 4,5-Dihalogen-2-nitro­ benzoesäure nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Difluorbenzoesäure in einer Mischsäure aus Salpetersäure und Schwefelsäure oder in konzentrierter Salpetersäure nitriert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrierung während 0,5-1 h bei 10-30°C durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-5-fluor-2-nitro­ benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe 4,5-Dichlor-2-nitroacetophenon in einem polaren Lösungsmittel mit einem Metallfluorid zu 4-Chlor-5-fluor-2-nitroacetophenon der Formel umsetzt und in einer zweiten Stufe die erhaltene Ver­ bindung der Formel (XI) mit Natriumchromat versetzt oder in Dioxan reagieren läßt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe als Metallfluorid Natrium-, Kalium- und/oder Lithiumfluorid verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe als polares Lösungsmittel Dimethylformamid und/oder Dimethylsulfoxid verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe während 2-10 h bei 100-180°C durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Natriumchromat in der zweiten Stufe während 5-24 h bei einer Temperatur von 10-30°C in einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure Schwefel­ säure und Wasser durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die zweite Stufe durch etwa 1stündiges Verrühren eines Gemischs aus dem Zwischenprodukt der Formel (XI), wäßriger Natriumhydroxidlösung, Brom und Dioxan bei 0-10°C durchführt.
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