DE3888263T2 - Bioprosthetisches Ventil. - Google Patents

Bioprosthetisches Ventil.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein bioprosthetisches Ventil zur Verwendung als Ventilersatz und in künstlichen Herzen. Insbesondere betrifft es ein bioprosthetisches Ventil, das nicht verkalkt ist und eine hervorragende Biokompatibilität besitzt.
  • Seit der Mitte der 1950-er Jahre wurden Ventilersatzoperationen durchgeführt. Eine Vielzahl von künstlichen Ventilen wurden entwickelt und werden nun zum Ersatz für Ventile, wie z.B. Aortaklappen, Mitralklappen und Trikuspidalklappen, und auch in künstlichen Herzen weitverbreitet verwendet.
  • Künstliche Ventile werden ganz allgemein in mechanoprosthetische Ventile und bioprosthetische Ventile eingeteilt. Mechanoprosthetische Ventile werden im allgemeinen weiter eingeteilt in Ventile vom Kugeltyp und Ventile vom Scheibentyp, abhängig von der Form der beweglichen Teile. Beide Typen von mechanoprosthetischen Ventilen haben jedoch die folgende Nachteile: (1) es tritt dabei kein paralleler Blutstromdurchfluß auf; (2) die Materialien, die verwendet werden, machen die Ventile anfällig zur Ausbildung von Thromben und zerstören Blutkomponenten, wodurch Haemolyse verursacht wird, und (3) die durch die Ventile hervorgerufenen Geräusche besitzen einen abstoßenden psychologischen Effekt auf den Patienten. Bioprosthetische Ventile, wie sie nun klinisch verwendet werden, umfassen Schweinenaortaventile, die mit Glutaraldehyd behandelt wurden (nachfolgend als GA bezeichnet) und Rinderperikardium, die in Form einer Ventilklappe ausgebildet sind. Solche Ventile haben hervorragende antithrombogene Eigenschaften. Dies schließt die Verwendung von Antikoagulantien (wie z.B. Warfarin ) aus, die möglicherweise eine cerebrale Haemorrhagie verursachen können. Solche Ventile haben auch haemodynamische Eigenschaften, die eine zentrale Fließcharakteristik bereitstellen. Sie besitzen jedoch im Hinblick auf die Dauerhaftigkeit insofern Probleme, weil die physikalischen Eigenschaften des Ventils solche sind, daß Calciumablagerungen an den Ventilklappengeweben, und Risse und Perforationen durch die Ermüdung der Ventile verursacht werden.
  • Die EP-A-212933 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von antithrombogenem medizinischem Material mit verbesserten antithrombogenen Eigenschaften sowie verbesserten physikalischen Eigenschaften, insbesondere Flexibilität, das die Stufen umfaßt: Fixieren eines Protamins an ein Kollagen oder ein Derivat davon über eine Polyepoxidverbindung und Heparisierung des Kollagens durch Fixierung von Heparin an das Protamin.
  • Ventile die biologische Gewebe verwenden sind mit GA vernetzt, um ihre Festigkeit aufrechtzuhalten, und um zu verhindern, daß sie in den lebenden Körpern absorbiert werden, und um ihre antigenen Eigenschaften zu verringern. Die Vernetzung durch eine Behandlung mit GA läßt es aber nicht vermeiden, daß die biologischen Gewebe steif werden. Diese versteiften Ventilklappen verhalten sich verschieden von unbehandelten, natürlichen Klappen. Ein abnormales Verhalten der versteiften Ventilklappen wird insbesondere bei einem niedrigeren Blutdruck signifikant.
  • Ungefähr die Hälfte der GA-behandelten Ventile kann aufgrund ihrer Verkalkung und Vekratzung innerhalb von 5 bis 10 Jahren nach ihrer Implantation in den menschlichen Körper ihre Funktion verlieren. Insbesondere mit Kindern, die einen starken Calciumstoffwechsel aufweisen, unterliegen fast alle GA-behandelten implantierten Ventile der Verkalkung und werden nach der Implantation sogar früher (vielleicht nach 2 bis 6 Jahren) funktionslos. GA hat deshalb verschiedene Nachteile als Vernetzungsmittel für ein als Ventil in menschlichen und tierischen Körpern verwendetes biologisches Gewebe.
  • Die folgenden Anforderungen an ein Vernetzungsmittel zur Vernetzung von biologischem Gewebe würden ein ideales bioprosthetisches Ventil bereitstellen:
  • (1) vollständiger Ausschluß der Antigenität von heterologen tierischen Geweben;
  • (2) Verhinderung des Eindringens von Calcium in biologisches Gewebe;
  • (3) Vorhandensein dauerhafter sterilisierender Wirkungen und eines starken Widerstandes gegenüber Infektionen;
  • (4) die Flexibilität und Elastizität biologischer Gewebe wird nicht zerstört und führt deshalb zu Ventilen, die ähnlich wie natürliche Ventile wirken;
  • (5) Bereitstellung von Ventilen mit hervorragender Zerreißfestigkeit und Torsionsfestigkeit.
  • Es bestand ein bereits lange bestehendes Bedürfnis für solche ideale Vernetzungsmittel, die GA ersetzen können und die vorstehend angegebenen Anforderungen erfüllen.
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben verschiedene Vernetzungsmittel, die die vorstehenden Anforderungen erfüllen, untersucht, und gefunden, daß Polyepoxid- Verbindungen befriedigende Eigenschaften besitzen und nicht leicht zu einer Verkalkung führen.
  • Erfindungsgemäß wird ein bioprosthetisches Ventil bereitgestellt, daß ein von einem Säugetier abgeleitetes biologisches Gewebe umfaßt, daß vernetztes Kollagen enthält, und in dem das vernetzte Kollagen im wesentlichen aus Kollagen besteht, das mit einer Polyepoxid-Verbindung vernetzt ist, wobei die Polyepoxid-Verbindung ausgewählt ist aus Glycerindiglycidether, Diglycerintriglycidether, Diglycerintetraglycidether und Ethylenglycolglycidether.
  • Als erfindungsgemäß zu vernetzendes biologisches Gewebe können Gewebe verschiedener Säugetiere verwendet werden, wie z.B. von Schweinen, Rindern, Schafen, Kühen und Ziegen. Wenn solche Gewebe wie sie sind verwendet werden, können sie Ventilgewebe sein, wie z.B. Aortaventile, Lungenventile, Vena Caval- Ventile, Mitralklappen und Trikuspidalklappen. Wenn Ventilklappen erfindungsgemäßer bioprosthetischer Ventile hergestellt werden, können sie aus membranähnlichen Geweben gebildet werden. Die membranählichen Gewebe können z.B. Perikardium, Dura Mater, Amnion und Fascie sein.
  • Der Verkalkungsmechanismus biologischer Gewebe heterologer Tiere wird zur Zeit nicht vollkommen verstanden. Es ist deshalb schwierig theoretisch zu erklären, warum an den erfindungsgemäßen mit den Polyepoxid-Verbindungen behandelten Geweben keine Verkalkung auftritt und im Gegensatz dazu die GA-behandelten Ventile rasch einer starken Verkalkung unterliegen.
  • Mit Polyepoxid-Verbindungen vernetzte Gewebe sind jedoch hydrophil, im Gegensatz zu mit GA vernetzten Geweben, die hydrophob sind. Die Vernetzung mit Polyepoxid-Verbindungen erhält die Flexibilität und Elastizität der Gewebe und die damit vernetzten Ventile wirken deshalb ähnlich wie normale, natürliche Ventile. Im Gegensatz dazu ergibt eine Vernetzung mit GA Ventile, die die Elastizität biologischer Gewebe verloren haben. Dieser Unterschied resultiert, im Vergleich zu einer Vernetzung mit GA, in den hervorragenden antithrombogenen Eigenschaften die mit den Polyepoxid- Verbindungen vernetzten Geweben erhalten werden.
  • Es ist allgemein bekannt, daß eine Verkalkung bei Trombus auftritt. Eine Verkalkung bioprosthetischer Ventile wurde oft in Ventilteilen beobachtet, die mehr unter Stress stehen. Insbesondere durch Vernetzung mit Glutaraldehyd wird das für das Ventil verwendete biologische Gewebe in einem Ausmaß versteift, daß, wenn das Ventil sich in einer Weise bewegt, die eine häufige Biegung verursacht, ein solches versteiftes Gewebe scharf gebogene Teile besitzt. In einem solchen Fall verursacht ein wiederholtes Biegen des gebogenen Anteils kleine Risse. Das durch die Risse freigesetzte Kollagen induziert Thromben, oder Calciumionen treten durch die Öffnungen der Risse hindurch und verursachen eine Verkalkung.
  • Beachtung wurde der Tatsache geschenkt, daß Polyepoxid- Verbindungen, die im allgemeinen in der Textilindustrie verwendet werden, gegenüber Aminogruppen und Carboxylgruppen hoch reaktiv sind. Mit den Polyepoxid-Verbindungen vernetztes Kollagen ist hervorragend im Hinblick auf die Biokompatibilität und hat eine Flexibilität, die der biologischer Gewebe nahekommt, wie dies in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 26230/87 mit dem Titel "Vernetztes medizinisches Material" beschrieben wird.
  • Die Menge oder der Prozentsatz der ε-Aminogruppen an den Seitenketten des Kollagens, die während der Vernetzung reagieren, kann als Kriterium für das Ausmaß der Vernetzung herangezogen werden. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß, im Vergleich mit der GA-Behandlung, der Prozentsatz an ε- Aminogruppen, die reagieren, im Bereich von 5 bis 90 %, vorzugsweise von 10 bis 60 % liegen, abhängig von der verwendeten Polyepoxid-Verbindung und dem zu vernetzenden biologischen Gewebe. Dies ergibt in einem vernetzten Kollagen hervorragende physikalische Eigenschaften wie z.B. Festigkeit und Dehnung. Ein Vernetzungsgrad im Bereich von 5 bis 90 %, vorzugsweise von 10 bis 60 %, des Kollagens mit der Polyepoxid-Verbindung kann deshalb ein bioprosthetisches Ventil bereitstellen, das eine hervorragende Biokompatibilität, Flexibilität und Widerstandsfähigkeit gegenüber Verkalkung besitzt.
  • Zusätzlich kann erwartet werden, daß das erfindungsgemäß mit einer Polyepoxid-Verbindung vernetzte Kollagen im lebenden Körper sehr stabil ist, weil das vernetzte Kollagen im Digestionsversuch mit bakterieller Kollagenase eine Löslichkeit von 30 % besitzt, obwohl die Löslichkeit etwas höher als die von mit GA behandeltem Kollagen ist.
  • Die Blutgefäße eines Hundes, die mit GA bzw. einem Glycerinpolyglycidether (GPGE) vernetzt wurden, wurden in Mäusen sensibilisiert, um Antikörper zu bestimmen, mit dem Ergebnis, daß keine solchen festgestellt wurden. Zusätzlich zeigte das mit GPGE vernetzte Blutgefäß eine verringerte antigene Eigenschaft, die so gering war wie die eines mit GA vernetzten Gefäßes. Ferner wurden Schweineaortaventile, die mit GPGE bzw. GA vernetzt waren, subkutan in junge Ratten implantiert, um die Menge der Calciumablagerungen zu bestimmen. Die Menge an Calciumablagerungen war im Vergleich zu der eines frischen, unbehandelten Ventils (Kontrolle) nur einen Monat nach der Implantation im Falle der GA-Vernetzung mehr als 20 Mal so groß; im Gegensatz dazu war die Menge nach Implantation im Falle eines mit GPGE-vernetzten Ventils sogar nach 3 Monaten nur 2 Mal so groß. Die bioprosthetischen Ventile, die mit den Polyepoxid-Verbindungen vernetzt sind, zeigten deshalb eine hervorragende Biokompatibilität und physikalische Eigenschaften, und Dauerhaftigkeit, und unterliegen keiner Verkalkung.
  • Die durch die Vernetzungsbehandlung mit den Polyepoxid- Verbindungen erhaltenen bioprosthetischen Ventile haben einen potentiellen Wert für die Applikation als Ventilersatz in Behelfsherzen, bei den das absolute Erfordernis einer antithrombogenen Eigenschaft und Dauerhaftigkeit besteht.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele näher beschrieben, ohne die Erfindung auf irgendeine Weise darauf zu beschränken. In den Beispielen werden als Polyepoxid-Verbindungen Decanol EX-313 und Decanol EX-314 verwendet. Decanol EX-313 und Decanol EX-314 (Handelsnamen von Nagase Kasie Kogyo K.K.) sind Glycerindiglycidether bzw. Glycerintriglycidether. Diese Verbindungen haben die folgenden Strukturformen: Glycerindiglycidether Glycerintriglycidether
  • Selbstverständlich können auch andere Polyepoxid-Verbindungen verwendet werden.
    • Beispiel 1
  • Aus einem frischen Schweineaortaventil wurde eine Ventilklappe ausgeschnitten. Die Ventilklappe wurde in eine Carbonatbufferlösung eingetaucht und dann in eine 2-% Lösung (pH = 9.0) von Decanol EX-314 in einem Phosphatbuffer bei 20 ºC während 48 Stunden eingetaucht. Die Ventilklappe wurde dann sorgfältig mit Wasser gewaschen und in eine Kochsalzlösung eingetaucht. Die so behandelte Ventilklappe wurde für Implantationsexperiment verwendet, um die vorbeugenden Wirkungen gegen Verkalkung von mit Glycerinpolyglycidether vernetztem tierischem Gewebe zu bestimmen.
  • Zum Vergleich wurde ein Ventilklappenventil in einer 0.625-% Lösung (pH = 7.0) von Glutaralaldehyd in einem Phosphatbuffer bei 20 ºC während 48 Stunden eingetaucht. Die Ventilklappe wurde dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, in Kochsalzlösung eingetaucht und dann den Implantationsexperimenten unterworfen.
  • Es wurden die folgenden Implantationsexperimenten durchgeführt. Die wie oben behandelten Ventilklappen wurden in das subkutane Gewebe am Rücken einer 4-Wochen alten Ratte implantiert. Die Implantate wurden nach 1 bis 3 Monaten wiedergewonnen und die Menge der Calciumablagerungen pro Einheit (Trockengewicht) wurde durch Atomsabsorptionsspektrophotometrie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die mit Glutaraldehyd behandelten Ventile unterlagen einer Verkalkung in Mengen einer Größenordnung von 90 bis 170 ug/mg (durchschnittlich 140 ug/mg) während der gleichen Zeitperiode nach der Implantation. Im Gegensatz dazu betrugen die Mengen der Calciumablagerungen der mit Glycerinpolyglycidether behandelten Ventile weniger als 1 ug/mg Trockengewebe 1 bis 3 Monate nach der Implantation und die Ventile zeigten im Vergleich zu 0.4 ug/mg für das frische, unbehandelte Ventilklappengewebe praktisch keine Verkalkung. Tabelle Menge an Calciumablagerungen an Ventilklappengewebe von Schweineaorta-Ventil bei der subkutanen Implantation in Ratten (ug/mg Gewebetrockengewicht)* Vernetzung durch Zeit nach Implantation (Monate) Unbehandelt Nicht-implantiert Epoxid-Gruppen Aldehyd-Gruppen Mittelwert * Numerische Werte sind ausgedrückt als statistischer Mittelwert n = Zahl der wiedergewonnenen Implantate
    • Beispiel 2
  • Das Perikardium einer Kuh wurde in 0.01 %-iges wässeriges Ficin 24 Stunden lang eingetaucht, um von Kollagen verschiedene Proteine zu entfernen, und das Perikardium wurde dann sorgfältig mit Wasser gewaschen. Ein rostfreier Stahldraht mit einem Durchmesser von 1 mm wurde für ein bioprosthetisches Ventil in die Form eines Rahmens gebracht. Die Peripherie des Rahmens wurde mit einem Polyestergewebe bedeckt und das wie vorstehend behandelte Perikardium wurde zur Herstellung eines bioprosthetischen Ventils verwendet. Das resultierende Ventil wurde durch Eintauchen in eine Lösung, die 10 g Decanol EX- 313 , 0.1 g 2,4,6-Tris-(dimethylaminomethyl)-phenol als Katalysator, 0.07 g Salicylsäure als Reaktionsbeschleuniger, und 10 ml Ethanol, gelöst in 80 ml 0.1 N NaOH enthielt, bei 20 ºC 24 Stunden lang umgesetzt. Das so behandelte Ventil wurde dann gut mit Wasser gewaschen, um ein erfindungsgemäßes bioprosthetisches Ventil zu erhalten. Das Aorta-Ventil eines Hundes wurde durch das resultierende bioprosthetische Ventil ersetzt, und nach 3 Monaten wurde auf dem Ventil keine Verkalkung festgestellt.
    • Beispiel 3
  • Das Aorta-Ventil eines Hundes wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann in 0.01 % wässeriges Ficin 24 Stunden lang eingetaucht, um die von Kollagen verschiedenen Proteine zu entfernen. Das Aorta-Ventil wurde dann gut mit Wasser gewaschen. Danach wurde das Aorta-Ventil durch Eintauchen in eine Lösung, die 2 g Decanol EX-314 , 0.1 g 2,4,6-Tris- (dimethylaminomethyl)-phenol als Katalysator, 0.07 g Salicylsäure als Reaktionsbeschleuniger in 100 ml 0.9 % wässeriger NaCl (pH = 9.5) enthielt, bei 20 ºC 24 Stunden lang umsetzen gelassen.
  • Das so behandelte Aorta-Ventil wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, um ein erfindungsgemäßes bioprosthetisches Ventil zu erhalten, das durch Immersion in 70 %-Ethanol gelagert wurde. Dieses bioprosthetische Ventil wurde mit einer physiologischen Natriumchloridlösung gewaschen und dann für ein Aorta-Ventil eines Hundes implantiert. Das implantierte Ventil blieb offen und zeigte nach 6 Monaten keine Verkalkung.

Claims (8)

1. Bioprosthetisches Ventil, umfassend ein von einem Säugetier abgeleitetes biologisches Gewebe, das vernetztes Kollagen enthält, in dem das vernetzte Kollagen im wesentlichen aus Kollagen besteht, das mit einer Polyepoxidverbindung vernetzt wurde, wobei die Polyepoxidverbindung ausgewählt ist aus Glycerindiglycidether, Diglycerintriglycidether, Diglycerintetraglycidether und Ethylenglycolglycidether.
2. Bioprosthetisches Ventil nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Gewebe ein Ventil eines Tiers umfaßt.
3. Bioprosthetisches Ventil nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ventil des Tiers ausgewählt ist aus Schweineaortenventil, Schafsaortenventil, Rinderaortenventil, Mitralventil, Trikuspidalklappe, Lungenventil oder Ziegenaortenventil.
4. Bioprosthetisches Ventil nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ventil eine Ventilklappe besitzt, die aus einem membranähnlichen Gewebe ausgebildet wurde.
5. Bioprosthetisches Ventil nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das membranähnliche Gewebe ausgewählt ist aus Perikardium, Dura Mater, Amnion oder Fascie.
6. Bioprosthetisches Ventil nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen auf ein Ausmaß von 5 bis 90 %, bezogen auf eine ε-Aminogruppe, vernetzt wurde.
7. Bioprosthetisches Ventil nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen auf ein Ausmaß von 10 bis 60 %, bezogen auf eine ε-Aminogruppe, vernetzt wurde.
8. Bioprosthetisches Ventil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, hergestellt durch Eintauchen des biologischen Gewebes in eine Lösung der Polyepoxidverbindung.
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