DE69327231T2 - Kalzifizierungsverhütende behandlung für aldehydgegerbte biologische gewebe - Google Patents
Kalzifizierungsverhütende behandlung für aldehydgegerbte biologische gewebeInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Antiverkalkungsbehandlung von aldehydgegerbtem, biologischen Gewebe, und insbesondere eine derartige Behandlung, welche die in vivo-Verkalkung minimiert und die Zytotoxität verringert, ohne die mechanische Festigkeit des gegerbten Gewebes zu beeinträchtigen.
- Wenn biologisches Gewebe, das die Aminogruppen (NH&sub2;) enthält, die für Protein charakteristisch sind, mit Glutaraldehyd (CHO(CH&sub2;)&sub3;CHO) behandelt wird, bindet der Glutaraldehyd die aminohaltigen Proteine in Vernetzungsreaktionen aneinander. Einem der erhaltenen vernetzten Produkte fehlen freie Aldehydgruppen, da beide Aldehydgruppen des Glutaraldehyds mit verschiedenen Aminogruppen reagieren, aber das andere erhaltene vernetzte Produkt behält eine freie Aldehydgruppe bei, da beide Aminogruppen mit derselben Aldehydgruppe des Glutaraldehyds reagieren. Da beide Arten vernetzter Produkte im Gleichgewicht miteinander vorhanden sind, enthält das glutaraldehydgegerbte, biologische Gewebe immer freie Aldehydgruppen.
- Die freien Aldehydgruppen in einem Implantat hängen mit der Auslösung einer örtlichen Entzündungsreaktion und anschließenden Verkalkung des Transplantats zusammen. Während ein gründliches Waschen des aldehydbehandelten Gewebes zur Entfernung von nicht reagiertem Glutaraldehyd wirksam ist, ist es zur Entfernung der freien Aldehydgruppen des Glutaraldehyds unwirksam, der mit dem Gewebeprotein reagiert hat. Die bekannten Behandlungen (z. B. Aminosäuren in einem sauren Puffer) des aldehydgegerbten, biologischen Gewebes zur Entfernung der freien Aldehydgruppen aus dem Glutaraldehyd, der mit dem Gewebeprotein reagiert hat, führt zu einer Beeinträchtigung der mechanischen Festigkeit des gegerbten Gewebes, wodurch der eigentliche Zweck der Gerbungsbehandlung zunichte gemacht wird.
- Bioprothetische Herzklappen, die gegenwärtig in der ganzen Welt verwendet werden, bestehen aus Herzklappen vom Schwein oder dem Herzbeutel vom Rind, gegerbt mit Glutaraldehyd. Ein biologischer Arterienersatz besteht aus Hetero- oder Homotransplantatsgefäßen, die mit glutaraldehydbehandeltem Herzbeutel vom Rind behandelt sind. Künstliche Herzklappen, die aus glutaraldehydbehandeltem Gewebe bestehen, sind ein ausgezeichneter Ersatz für erkrankte, natürliche Klappen, mit einem besonders geringen Risiko einer Thromboembolie. Ihre Nützlichkeit ist jedoch durch die obengenannte Neigung zur Verkalkung gefährdet, die bei annähernd 100% der Kinder innerhalb von 5 Jahren nach der Implantation auftritt. Auch Erwachsene mit Nebenschilddrüsenüberfunktion oder Nierenversagen haben diese Neigung. Die Verkalkung verursacht ein Versagen der Implantate, und die Notwendigkeit eines Austausches ist ein Hindernis für ihre häufige Verwendung, außer bei älteren Patienten.
- Die Alternative eines bioprothetischen Klappenersatzes unter Verwendung von ungegerbtem Gewebe ist nicht akzeptabel, da das ungegerbte Gewebe einen teilweisen Abbau und eine Resorption erfährt, im Laufe der Zeit seine Festigkeit verliert und möglicherweise bricht. Das Gerben des Gewebes mit Aldehyd minimiert oder verhindert seinen Festigkeitsverlust im Laufe der Zeit.
- Die Alternative eines mechanischen Klappenersatzes bringt die signifikanten Nachteile mit sich, daß eine Antikoagulation (zur Vermeidung einer Klappenthrombose) absolut erforderlich ist und ständig Embolien auftreten, selbst bei einer guten Antikoagulation. Diese Probleme sind in der Dritten Welt verstärkt, wo eine große Anzahl von Kindern an Herzklappenerkrankungen leidet und die Schwierigkeit einer Antikoagulationsbehandlung von einer übermäßigen Thrombose- als auch Hämorrhagierate begleitet ist.
- Eine bioprothetische Klappe, die nicht verkalkt, wäre die Klappe der Wahl und würde nicht nur alle gegenwärtig verwendeten bioprothetischen Klappen ersetzen, sondern wäre auch in einer Reihe jener Fälle bevorzugt, in welchen gegenwärtig mechanische Klappen verwendet werden. Eine derartige Klappe würde eine Zunahme der Klappenersatzchirurgie ermöglichen und Ergebnisse, insbesondere in Entwicklungsländern, verbessern. Gegerbtes, biologisches Gewebe für andere Zwecke hat eine geringere handelsmäßige Produktion, aber der Verlauf und die Möglichkeiten für eine verbesserte Her stellung sind gleich. Bisher wurde jedoch keine erfolgreiche Antiverkalkungsbehandlung beschrieben.
- Künstliche Herzklappen, die aus aldehydgegerbtem Gewebe bestehen, haben den weiteren Nachteil einer Zytotoxität, welche die Endothelialisierung von daraus hergestellten Implantaten hemmt. Während die Zytotoxität ein geringeres Problem für die Verwendung von aldehydgegerbten Implantaten darstellt als ihr Verkalkungspotential, bleibt sie ein Problem, das die weitverbreitete Verwendung von aldehydgegerbten Implantaten erschwert, insbesondere wenn die Endothelialisierung des Implantates als kritisch erachtet wird.
- Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung aldehydgegerbten, biologischen Gewebes zur Minimierung einer in vivo-Verkalkung zu schaffen.
- Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung eines solchen Behandlungsverfahrens, ohne die mechanische Festigkeit zu verringern, die durch das Gerben mit Aldehyden gewonnen wird.
- Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung eines solchen Behandlungsverfahrens, das auch die Zytotoxität der aldehydgegerbten Implantate verringert, die sonst die Endothelialisierung von Implantaten hemmte.
- Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein solches Behandlungsverfahren bereitzustellen, das einfach, wirtschaftlich und sicher ist.
- Die obengenannten und damit zusammenhängenden Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden mit einem Verfahren zur Behandlung aldehydgegerbten, biologischen Gewebes zur Minimierung einer in vivo-Verkalkung gelöst. Das Verfahren weist den Schritt der Behandlung des aldehydgegerbten, biologischen Gewebes mit mindestens einem flüssigen Polyol auf, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Glycol, einem Nicht-Glycol- Diol und Kombinationen davon, die zumindest 60 Gew.-% lösemittelfrei sind und ein 5- bis 6-teiliges Ringaddukt des Aldehyds bilden; wobei das Glycol die Formel
- aufweist, wobei R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig von H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, CH&sub2;OH, CH&sub2;O-Acyl sind, wobei das Acyl C&sub2;-C&sub9; oder CH&sub2;O-Alkyl ist; und das Nicht- Glycol-Diol die Formel
- aufweist, wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig von H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, CH&sub2;O-Acyl sind, wobei das Acyl C&sub2;-C&sub9; oder CH&sub2;O-Alkyl ist.
- In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Polyol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Propandiol(Propylenglycol), 1,3-Propandiol(Propandiol), 2,3-Butandiol(2,3-Butylenglycol) und Glyerol. Das Polyol ist vorzugsweise 1,2-Propandiol(Propylenglycol). Das Polyol ist vorzugsweise bei Raumtemperatur flüssig und ist vorzugsweise im wesentlichen lösemittelfrei.
- Ein bevorzugtes Verfahren beinhaltet die Behandlung von aldehydgegerbtem Gewebe mit mindestens einem, im wesentlichen lösemittelfreien, flüssigen Diol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglycol, Propandiol und 2,3-Butylenglycol, das ein 5- bis 6-teiliges Ringaddukt des Aldehyds bildet.
- Die Behandlung verringert die Zytotoxität des gegerbten Gewebes, ohne die mechanische Festigkeit des gegerbten Gewebes zu beeinträchtigen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird aldehydgegerbtes, biologisches Gewebe behandelt, um die in vivo-Verkalkung zu minimieren und des weiteren die Zytotoxität des gegerbten Gewebes zu verringern, ohne die mechanische Festigkeit des gegerbten Gewebes zu beeinträchtigen. Abhängig von dem beabsichtigten Gebrauch des gegerbten Gewebes kann das unbehandelte biologische Gewebe unter Verwendung eines beliebigen einer Reihe von herkömmlichen Aldehydgerbungsmitteln gegerbt werden, wobei Glutaraldehyd bevorzugt ist, da es ein Paar von Aldehydgruppen und nicht nur eine enthält und somit die Wahrscheinlichkeit einer Vernetzung der biologischen Gewebeproteine größer ist, da zwei Reaktionsmechanismen möglich sind.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung liegt in dem Schritt der Behandlung aldehydgegerbten Gewebes mit mindestens einem flüssigen Polyol der Formel:
- wobei R CH&sub2;OH oder eine Alkylgruppe ist, und R' H, eine Alkylgruppe oder ein O-Acyl ist, wobei das Acyl C&sub2;-C&sub9; oder ein Carboxyalkyl ist; oder
- wobei R H oder eine Alkylgruppe ist und R' H, eine Alkylgruppe, O-Alkyl oder O-Carboxyalkyl ist.
- Die Polyole, die in der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, sind vorzugsweise bei Raumtemperatur flüssig und im wesentlichen lösemittelfrei (das heißt, sie werden in ihrer konzentrierten Form verwendet). Die Polyole, die bei Raumtemperatur flüssig sind, sind sowohl wegen ihrer chemischen Reaktionsfähigkeit als auch wegen der einfachen Sterilisierung bevorzugt. Des weiteren neigen Diole, die bei Raumtemperatur fest sind, dazu, das Gewebe auszutrocknen und weniger geschmeidig zu machen. Die Polyole, die lösemittelfrei (wenigstens 99% rein) sind, sind bevorzugt, da die Gegenwart von Lösemitteln zusätzliche funktionelle Gruppen einführt, die eine Reaktion mit den Aminogruppen des Gewebeproteins erfahren könnten und somit die Entwicklung einer Vernetzung in dem aldehydgegerbten Gewebe erschweren könnten, da die Aldehydgerbungsmechanismen reversibel sind. Polyollösungen, die zumindest 60% Polyol sind, sind jedoch auch zweckdienlich.
- Die bevorzugten Polyole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind die Diole Propylenglycol (H(CHOH)&sub2;CH&sub3;) (auch als 1,2-Propandiol bekannt), 1,3-Propandiol ((CH&sub2;OH)&sub2;CH&sub2;) und 2,3-Butylenglycol (CH&sub3;(CHOH)&sub2; CH&sub3;) und das Triol Glycerol ((CH&sub2;OH)&sub2;CHOH). Andere Diole, wie die Butandiole und Pentandiole, haben sich auch als wirksam in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erwiesen. Tatsächlich erhöht die Verwendung größerer Alkylgruppen (C&sub4;, C&sub5; usw.) für die R- und R'-Substituenten die Lipidlöslichkeit ohne die chemische Bindung der freien Aldehyde zu vermindern und erhöht die Plastizität des behandelten Gewebes, ohne dessen Vernetzung zu schwächen. Offensichtlich ist die Kettenlänge zwischen den Hydroxylgruppen signifikanter als die gesamte Kettenlänge oder die Kettenlänge von Substituenten.
- Die disubstituierten Diole, wie die verschiedenen Propandiole und 2,3-Butylenglycol, zeigen eine höhere Stabilität und größere Wirksamkeit in der vorliegenden Erfindung als trisubstituierte Triole, wie Glycerol. Übergangszustände, die freie Hydroxylgruppen enthalten, sind für eine Hydrolyse anfällig und ergeben unerwünschtes freies Aldehyd, während Übergangszustände, die auf der Bindung freier Hydroxylgruppen beruhen, nicht aus Dioladdukten gebildet werden. Somit sind die Diole wirksamere Aldehydblockierungsmittel als die Polyole und verringern nachweislich die aldehydinduzierte Verkalkung. Das bevorzugte Diol ist Propylenglycol.
- Obwohl eine Reihe verschiedener Diole in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wurde entdeckt, daß jene Diole, die 5- oder 6-teilige Ringaddukte der Aldehyde liefern, bessere Inhibitoren der Verkalkung sind als die Triole oder anderen Polyole, da die Ringaddukte stabiler sind. Insbesondere führen die bevorzugten Diole der vorliegenden Erfindung zu 1,3-Dioxolanringen oder 1,3-Dioxanringen. Glycerol kann auch sowohl Dioxolan- als auch Dioxanringe mit glutaraldehydbehandeltem Gewebe bilden, wobei die beiden Ringformen im Gleichgewicht miteinander bestehen. Beide Ringaddukte, die aus Glycerol gebildet sind, weisen jedoch freie Hydroxylgruppen auf, die an dem Ring (entweder direkt oder indirekt) angelagert sind, während die Dioladdukte keine freien Hydroxylgruppen enthalten und somit stabiler sind.
- In in vitro-Tests entwickelte glutaraldehydgegerbtes Gewebe, das gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurde, bei einer Beimpfung mit vaskulären Endothelialzellen eine Endothelialschicht, während unbehandeltes, glutaraldehydgegerbtes Gewebe dies nicht tat. Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit bereit, daß ein Implantat, das daraus gebildet wird, sich problemlos in seine Befestigung einfügt und danach richtig funktioniert.
- In in vivo-Tests behielten die Implantate von glutaraldehydgegerbtem Gewebe, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt waren, ihre physikalische Integrität (d. h., Zugfestigkeit) und waren im Vergleich zu unbehandeltem, glutaraldehydgegerbten Gewebe weicher und weniger steif. Die verbesserte physikalische Integrität, Weichheit und geringere Steifigkeit erhöhen die Nützlichkeit des Gewebes als prothetischen Klappenersatz noch mehr.
- Während die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung von frischem, biologischem Gewebe (das heißt, biologischem Gewebe, das noch nicht aldehydgegerbt ist) die mechanische Festigkeit des Gewebes verringert, verstärkt die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung nach dem Aldehydgerben die Klappenfestigkeit, während eine Verkalkung vermieden wird.
- Insbesondere wird gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung das aldehydgegerbte Gewebe mit Kochsalzlösung zur Entfernung überschüssigen, nicht umgesetzten Aldehyds gewaschen. Das gewaschene Gewebe wird dann mit einem Polyol gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt und gebrauchsfertig gelagert. Nach Wunsch kann die Polyolbehandlung mit den Kochsalzlösungswaschungen kombiniert (d. h., gleichzeitig ausgeführt) werden.
- Die Materialien, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt sind, können als Herzklappen, Gefäße, Speiseröhren, Luftröhren, Sehnen, Bänder, Faszien, Membrane und Teile dieser Strukturen verwendet werden.
- Dieses Beispiel vergleicht den Kalziumgehalt 70 Tage nach der Implantation von (a) frischem Gewebe (das heißt, Gewebe, das weder gegerbt, noch gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt ist), (b) glutaraldehydgegerbtem Gewebe, das nicht gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt ist, (c) und glutaraldehydgegerbtem Gewebe, das gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt ist (entweder mit Glycerol oder Propylenglycol).
- Ein frischer Herzbeutel vom Rind wurde mit 0,6% Glutaraldehyd (Glu) gegerbt, mit Kochsalzlösung gewaschen und in Gefäße überführt, die entweder ein Diol (d. h., Propylenglycol) oder ein Triol (d. h., 60 Gew.-% oder 99 Gew.-% Glycerol) enthielten. Das Material wurde dann Ratten implantiert, wie auch Proben von frischem Gewebe und unbehandeltem, gegerbten Gewebe.
- Nach 70 Tagen wurden die Implantate entnommen und ihr Kalziumgehalt in Mikrogramm Kalzium pro Milligramm biologischem Gewebe auf einer Trockengewichtbasis bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt, gemeinsam mit Standardabweichungen (S. D.) und der Anzahl der getesteten Ratten in jedem Fall. Tabelle 1 Kalziumgehalt (Mikrogramm/mg Trockengewicht)
- Während die Glutaraldehyd-(GLU-)Gerbung die Gewebeverkalkung in bezug auf frisches Gewebe verstärkte, mäßigte die Behandlung von gegerbtem Gewebe mit im wesentlichen reinem (99%) Glycerol gemäß der vorliegenden Erfindung die Verkalkung, und die Propylenglycol-(PG-)Behandlung von gegerbtem Gewebe gemäß der vorliegenden Erfindung war sogar noch wirksamer in der Verhinderung der Verkalkung.
- In Tabelle 2 sind die Daten aus einem Experiment angegeben, das parallel zu jenem ausgeführt wurde, das zur Gewinnung der Daten von Tabelle 1 verwendet wurde. Der Zweck des Experiments war die Bestimmung der Wirkungen der Behandlungen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, auf die Eigenschaften, die mit der mechanischen Festigkeit entnommener Implantate zusammenhängen. Es wurde die maximale Zugbelastung (Smax) und der Hydroxyprolingehalt (OHP) für (a) glutaraldehydfixierte (Glu.), (b) glutaraldehydfixierte und propylenglycolbehandelte (Glu. + PG) und (c) nichtfixierte, glycerolbehandelte Herzbeutelstreifen vom Rind bestimmt. Tabelle 2
- Glu. vs. Glu. + PG p > .05; * Glycerol vs. Glu. oder Glu. + PG, p < 0,001 P-Werte
- Glu vs. Glu + PG p > .05
- Gly vs. Glu p < .001
- Gly vs. Glu + Pg p < .001
- Beachte: Ohne Glutaraldehyd verliert das Implantat etwa 5/6 seiner Zugspannung (-festigkeit). Daher sorgt Glu + PG für eine erhöhte Festigkeit, ohne Glubedingte kalkbildende Veränderungen.
- Es folgt eine Beschreibung eines spezifischen Experiments und der Ergebnisse, die in dem Experiment erhalten wurden. In Klammern sind Angaben zu Bereichen von Variablen aus anderen Experimenten angegeben, die hierin nicht ausführlich dargelegt sind.
- 1. Herzbeutel vom Rind:
- Ein frischer Herzbeutel vom Rind wurde auf Eis von Max Insel Cohen Inc. unmittelbar nach dem Töten der Kälber geliefert. Der Herzbeutel wurde unter kaltem Leitungswasser 30 Minuten gewaschen, während sein Fett und seine Gefäße entfernt wurden, und der Herzbeutel wurde in 1 cm² Stücke geschnitten. Dann wurde der Herzbeutel in normaler Kochsalzlösung 10 Minuten vor weiteren Behandlungen gewaschen.
- 2. Aortenklappen vom Schwein:
- Frische Aortenklappen vom Schwein wurden auf Eis von Max Insel Cohen Inc. unmittelbar nach dem Töten der Schweine geliefert. Die Segel wurden von den umgebenden Geweben abgeschnitten und unter kaltem Leitungswasser 10 Minuten gewaschen und dann in 1 cm² Stücke geschnitten. Dann wurden die Segel in normaler Kochsalzlösung 10 Minuten vor weiteren Behandlungen gewaschen.
- Glutaraldehyd (25%) wurde von der Fisher Scientific Company erhalten und zu 0,625% Glutaraldehydlösung mit ungepufferter, normaler Kochsalzlösung, pH = 6,2, verdünnt. (In anderen Experimenten wurden isotonische Lösungen von Phosphatpuffern (pH 6,8-7,4) als Verdünnungsmittel verwendet); die Tonizität (Konzentration der Fixierungslösung) während des Fixierungsvorganges ist für die Konservierung der Struktur wichtig. Wie in der Folge unter "Behandlungen" beschrieben ist, wurden alle Gewebe durch zahlreiche Spülungen mit Kochsalzlösung oder Wasser vor der Behandlung nach der Fixierung, der Konservierung zur Lagerung oder Implantation von freiem Glutaraldehyd und Puffern befreit. Dies ist notwendig, da sowohl die Gegenwart des Aldehyds als auch des Phosphatpuffers die Verkalkung begünstigt.
- In der hierin dargelegten Studie erfolgte die Fixierung durch Anordnen des Gewebes in einem Fixierungsmittel über 48 Stunden, der Mindestdauer, die für eine maximale Vernetzung notwendig ist. Das Ausmaß der Vernetzung wird hauptsächlich durch den pH, die Konzentration der Aldehydlösung und das Volumen der verwendeten Lösung bestimmt. In der gegenwärtigen Studie wurden 18 Gewebequadrate (jeweils 1 cm²) in Kolben eingebracht, die 100 ml Fixierungsmittel enthielten.
- Propylenglycol (100%) wurde von der Fisher Scientific Company erhalten und vor der Verwendung durch 0,22 Mikron Nylonfilter filtriert. (In anderen Experimenten wurde Propylenglycol als 60% Lösung verwendet, die mit destilliertem Wasser als Verdünnungsmittel hergestellt wurde. Während die Tonizität des Fixierungsmittels (Aldehyds) und die Behandlung nach der Fixierung (Glycol) ziemlich wichtig ist, trifft dies auf die Tonizität der Konservierungslösung weniger zu. Bevorzugte Glycollösungen weisen zwischen 60- 100% Wirkstoff auf). In der vorliegenden Studie wurden die Proben in 100 % Propylenglycol gelagert.
- Kontrollgruppe: Der Herzbeutel wurde in 0,625% Glutaraldehyd, bei 20ºC, 10-14 Tage konserviert.
- Propylenglycolgruppe: Der Herzbeutel wurde in 0,625% Glutaraldehyd, bei 20ºC, 2 Tage fixiert, dann vollständig in normaler Kochsalzlösung (10 Minuten, dreimal) gewaschen und schließlich in 100% Propylenglycollösung, bei 20ºC, 7-10 Tage eingebracht.
- Vor der Implantation wurden beide Gruppen von Herzbeutelstücken mit normaler Kochsalzlösung dreimal 10 Minuten gewaschen.
- Streifen der Aortenklappensegel vom Schwein und Streifen des Herzbeutels vom Rind wurden identisch behandelt. (Es muß festgehalten werden, daß die Kontrollstreifen des Herzbeutels und der Aortenklappen vom Schwein 10- 14 Tage fixiert wurden, während die Versuchsstreifen 2-8 Tage fixiert und 7 -10 Tage konserviert wurden. Dies erfolgte, damit nur Streifen einer einzigen Charge von Herzbeuteln oder Aortenklappen in einem bestimmten Experiment verwendet wurden. Es wurde als gerechtfertigt angesehen, da frühere Experimente mit Glutaraldehydfixierungen keine Veränderung in der Bruchfestigkeit von Gewebe gezeigt haben, das über Zeiträume von 2 Tagen oder mehr (z. B. 18 Tagen) fixiert worden war, und eine Änderung der Fixierungszeiten die Bruchfestigkeit, den Kollagengehalt oder Kalziumgehalt implantierter Gewebe nicht beeinflußte).
- Es wurden Gruppen von neun 70-100 g, männlichen Sprague-Dawley-Ratten verwendet. Zur Untersuchung der Wirkung der Fixierung und Konservierung auf die Festigkeit des implantierten Gewebes wurden 2 Gruppen von jeweils neun Ratten untersucht. Eine Gruppe sollte am Tag 45 und die andere am Tag 90 getötet werden. Unter Pentoparbitalanästhesie erhielten die Ratten einen 3 cm paravertebralen Hauteinschnitt voller Dicke und es wurden 2 subkutane Taschen gebildet. In eine Tasche wurde ein 3 cm Streifen eines gewaschenen, glutaraldehydfixierten Herzbeutelgewebes implantiert. Die andere Tasche erhielt einen gleichen Streifen, der glutaraldehydfixiert und dann 8 Tage in Propylenglycol eingelegt worden war. Eine Gruppe der Tiere wurde nach 45 Tagen und die andere nach 90 Tagen getötet.
- Die entnommenen Implantate wurden in einem Tensiometer zur Bestimmung der Spannung (d. h., der Kraft, die zum Brechen des Gewebes erforderlich war, dividiert durch die Fläche, kg/mm²), eines Maßes der Festigkeit des Gewebes, untersucht. Die entnommenen Implantate wurden auch auf Dehnung (d. h., die Änderung der Länge (dL) am Bruchpunkt, dividiert durch die anfängliche Länge (L&sub0;)), ein Maß der Elastizität des Gewebes, untersucht.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angeführt und zeigen, daß die Propylenglycolbehandlung weder die Festigkeit noch Elastizität von glutaraldehydfixierten Herzbeutelstreifen signifikant verändert. Die Ergebnisse zeigen auch, daß in der kurzen Untersuchungsperiode die Streifen nicht an mechanischer Festigkeit im Laufe der Zeit eingebüßt haben. Tabelle 3
- Vier Gruppen von jeweils neun Ratten wurden zur Untersuchung der Wirkungen der Propylenglycolbehandlung von glutaraldehydfixierten Herzbeutelstreifen vom Rind und Aortenklappengewebe vom Schwein auf den Kollagen- und Kalziumgehalt solcher Implantate verwendet.
- Es wurden vier Gruppen zu jeweils neun Ratten gebildet. Wie zuvor beschrieben, wurden alle Ratten unter Pentoparbitalanästhesie einem 2 cm dorsalen Hauteinschnitt unterzogen und es wurden 2 subkutane Taschen bei jeder Ratte gebildet, wobei in jedem Fall ein glutaraldehydfixiertes 1 cm² Gewebe in eine Tasche und ein glutaraldehydfixiertes, propylenglycolkonserviertes 1 cm² Gewebe in die andere Tasche implantiert wurde. Zwei der Gruppen erhielten Implantate der Herzbeutelstreifen vom Rind, einen glutaraldehydfixiert und den anderen glutaraldehydfixiert und propylenglycolkonserviert. Tiere einer Gruppe wurden nach 45 Tagen getötet, ihre Implantate ent nommen und auf Kalzium und Hydroxyprolin analysiert; die andere Gruppe wurde nach 90 Tagen untersucht. Parallel dazu erhielten zwei Gruppen (anstelle des Herzbeutels vom Rind) Implantate von Aortenklappengewebe vom Schwein, das in Glutaraldehyd fixiert war, und glutaraldehydfixiertes, propylenglycolbehandeltes Gewebe. Der Aufbau für die Studie der Aortenklappe vom Schwein war derselbe wie für die Studie des Herzbeutelgewebes vom Rind.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angeführt und zeigen, daß die Behandlung mit Propylenglycol die durch die Glutaraldehydfixierung bedingten Verkalkungsrate verringert. Dies gilt sowohl für die Herzbeutel- als auch für die Aortenklappenimplantate. Kollagen wird durch Propylenglycol erhalten und kann tatsächlich im Falle des Aortenklappengewebes zunehmen. Somit hemmt Propylenglycol die Verkalkung von Implantaten, ohne die Gewebefestigkeit zu schädigen. Tabelle 4
- * gepaarter t-Test (9 in jeder Gruppe) < .001
- # gepaarter t-Test (9 in jeder Gruppe) < .005
- Zusammenfassend stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung aldehydgegerbten, biologischen Gewebes bereit, um die in vivo-Verkalkung zu minimieren, ohne die mechanische Festigkeit zu verringern, die durch Gerben mit Aldehyden erhalten wird, während auch die Toxizität von aldehydgegerbten Implantaten herabgesetzt wird, die andernfalls die Endothelialisierung von Implantaten hemmte. Das Behandlungsverfahren ist einfach, wirtschaftlich und sicher.
- Nachdem nun die bevorzugten Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung ausführlich beschrieben wurden, werden verschiedene Modifizierungen und Verbesserungen für den Fachmann sofort offensichtlich. Daher ist das Wesen und Umfang der vorliegenden Erfindung weit auszulegen und nur durch die beiliegenden Ansprüche und nicht durch die vorangehende Beschreibung eingeschränkt.
Claims (9)
1. Verfahren zur Behandlung aldehydgegerbten, biologischen Gewebes
zur Minimierung einer in vivo-Verkalkung, mit dem Schritt
der Behandlung des aldehydgegerbten, biologischen Gewebes mit
mindestens einem flüssigen Polyol, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einem Glycol, einem Nicht-Glycol-Diol und
Kombinationen davon, die zumindest 60 Gew.-% lösemittelfrei sind und ein 5-
bis 6-teiliges Ringaddukt des Aldehyds bilden;
wobei das Glycol die Formel
aufweist, wobei R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig von H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
CH&sub2;OH, CH&sub2;O-Acyl sind, wobei das Acyl C&sub2;-C&sub9; oder CH&sub2;O-Alkyl
ist; und das Nicht-Glycol-Diol die Formel
aufweist, wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig von H, C&sub1;-
C&sub5;-Alkyl, CH&sub2;O-Acyl sind, wobei das Acyl C&sub2;-C&sub9; oder CH&sub2;O-Alkyl
ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polyol ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus 1,2-Propandiol (Propylenglycol),
1,3-Propandiol (Propandiol), 2,3-Butandiol (2,3-Butylenglycol) und Glycerol.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Diol 1,2-Propandiol
(Propylenglycol) ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polyol eine Flüssigkeit bei
Raumtemperatur ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polyol im wesentlichen
lösemittelfrei ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Behandlung die Zytotoxität
des gegerbten Gewebes verringert, ohne die mechanische Festigkeit
des gegerbten Gewebes zu beeinträchtigen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das biologische Gewebe ein
Herzbeutel vom Rind ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das biologische Gewebe eine
Aortenklappe vom Schwein ist.
9. Verfahren zur Behandlung aldehydgegerbten, biologischen Gewebes
zur Verwendung in bioprothetischen Klappen und dergleichen zur
Minimierung einer in vivo-Verkalkung und zur Verringerung der
Zytotoxität des gegerbten Gewebes, ohne die mechanische Festigkeit
des gegerbten Gewebes zu beeinträchtigen, mit dem Schritt
der Behandlung des aldehydgegerbten, biologischen Gewebes mit
mindestens einem im wesentlichen lösemittelfreien, flüssigen Diol,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Propandiol
(Propylenglycol), 1,3-Propandiol (Propandiol) und 2,3-Butandiol
(2,3-Butylenglycol), das ein 5- bis 6-teiliges Ringaddukt des Aldehyds bildet.
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