DE3881910T2

DE3881910T2 - Verfahren zur Isolierung von (Trifluormethyl)-naphthalen.

Info

Publication number: DE3881910T2
Application number: DE88301591T
Authority: DE
Inventors: Gary Dean Heiderbrecht
Original assignee: Ethyl Corp
Current assignee: Ethyl Corp
Priority date: 1987-03-03
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1993-10-07
Anticipated expiration: 2008-02-25
Also published as: EP0281315B1; DE3881910D1; EP0281315A3; ATE90938T1; EP0281315A2; CA1282790C; US4824989A; JPS63250349A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft (Trifluormethyl-)naphthaline und insbesondere ein Verfahren zu ihrer Gewinnung.
Wie in dem US-Patent Nr. 4,590,010 (Ramachandran et al.) (EP-A 0,199,646) und den USPatentanmeldungen S.N. 808,304 (Lin et al.) (US-A 4,808,478), eingereicht am 12. Dezember 1985, und S.N. 854,084 (Davidson I) und 854,085 (Davidson II) (US-A 4,814,492 bzw. US-A 4,814,480), eingereicht am 21. April 1986, offenbart ist, ist es bekannt, daß (Trifluormethyl-)naphtaline hergestellt werden können durch Umsetzung eines entsprechenden Halogennaphthalins mit einem Trifluoracetatsalz in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und von einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel. Die Produkte dieser Reaktionen können durch herkömmliche Techniken einschließlich Filtration und Zentrifugation gewonnen werden. Solche Gewinnungsverfahren haben sich jedoch als nicht zufriedenstellend erwiesen. Gebraucht wird ein Gewinnungsverfahren, das das trifluormethylierte Produkt von den anderen Bestandteilen der Synthesemischung ohne die Notwendigkeit eines lästigen Filtrationsschrittes trennt, und welches die Trennung in der Weise ausführt, daß die Rückführung des Lösungsmittels und Kupfer(I)-iodids erleichtert wird.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein neues Verfahren zur Gewinnung eines (Trifluormethyl-)naphthalins aus einer Synthesemischung bereitzustellen, welche durch Umsetzung eines Halogennaphthalins mit einem Trifluoracetatsalz in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und von einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel erhalten wurde.
Ein weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren bereitzustellen, das die Rückführung des Lösungsmittels und Kupfer(I)-iodids erleichtert.
Diese und andere Aufgaben werden dadurch gelöst, daß man
(1) das dipolare aprotische Lösungsmittel in der oben genannten Synthesemischung durch ein Alkan, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, ersetzt;
(2) die erhaltene Aufschlämmung auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, die organischen Bestandteile zu lösen;
(3) die anorganischen Bestandteile der Aufschlämmung absetzen läßt;
(4) die organische Schicht abdekantiert; und
(5) abkühlt, um das (Trifluormethyl-)naphthalin auszufällen.
Die Synthesemischung, die dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen wird, ist eine (Trifluormethyl-)naphthalin-Reaktionsmischung,die durch Umsetzung eines Halogennaphthalins entsprechend der Formel
mit einem Trifluoracetatsalz in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel erhalten wird, um ein (Trifluormethyl-)napthalin entsprechend der Formel
zu bilden, wobei in den Formeln X Brom oder Iod ist, R und R' unabhängig voneinander aus Alkyl- und Alkoxy-Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, gewählt sind, in für 0 oder 1 und G für -CN oder -COOR" steht, worin R" für einen gesättigten Hydrocarbylrest steht. Derartige Synthesemischungen und ihre Herstellung werden in den Dokumenten von Ramachandran et al., Lin et al. und Davidson I und II beschrieben.
Wie in diesen Druckschriften gezeigt wird, sind die Synthesemischungen, in denen das (Trifluormethyl-)naphthalin ein 6-Alkoxy-5-trifluormethyl-1-cyanonaphthalin wie beispielsweise 6-Methoxy-5-trifluormethyl-1-cyanonaphthalin oder ein 6-Alkoxy-5-trifluormethyl-1- naphthoat wie beispielsweise Methyl-6-methoxy-5-trifluormethyl-1-naphtoat ist, von besonderem Interesse wegen ihrer Nützlichkeit bei der Herstellung von pharmazeutischen Erzeugnissen vom Tolrestat-Typ. Außerdem haben bei der Herstellung dieser und ähnlicher Verbindungen Iodvorstufen einen Vorteil in bezug auf die Ausbeute und Bromvorstufen einen Vorteil in bezug auf die Wirtschaftlichkeit, wobei Kalium- und Tetraalkylammoniumsalze gegenüber Natriumsalzen bevorzugt sind und Kaliumsalze besonders bevorzugt sind. Obwohl N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid bevorzugte Lösungsmittel sind, sind auch andere dipolare aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphortriamid und Dimethylsulfoxid verwendbar.
Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird die Synthesemischung, d.h. die Endreaktionsmischung, die durch Trifluormethylieren des Halogennaphthalins erhalten wurde, als erstes einem Schritt unterworfen, bei dem das dipolare aprotische Lösungsmittel durch ein Alkan ersetzt wird, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und am meisten bevorzugt einen Siedepunkt im Bereich von T ± 30ºC aufweist, wobei T der Siedepunkt des dipolaren Lösungsmittels ist. Das am meisten bevorzugte Alkan variiert natürlich mit dem speziellen dipolaren Lösungsmittel in der Mischung, ist jedoch wegen der Bevorzugung von Dimethylformamid und Dimethylacetamid als dipolaren Lösungsmitteln am geeignetsten Octan, Nonan, Decan oder eine Alkanmischung, die einen ähnlichen Siedepunkt aufweist.
Die Weise, in der das dipolare Lösungsmittel ersetzt wird, ist nicht kritisch. Es ist aber im allgemeinen bevorzugt, das Ersetzen in einer Weise durchzuführen, die einer leichten Rückführung des dipolaren Lösungsmittel förderlich ist. Eine bevorzugte Technik ist deshalb, einen großen Teil, z. B. 50 bis 70 % des dipolaren Lösungsmittels, aus der Synthesemischung durch Vakuumdestillation (vacuum stripping) zu entfernen, das Alkan zuzusetzen, und den Rest des dipolaren Lösungsmittels durch azeotrope Destillation unter Bildung eines Destillats zu entfernen, aus dem das dipolare Lösungsmittel in Form einer separaten Phase wiedergewonnen werden kann.
Nachdem das dipolare Lösungsmittel vollständig ersetzt ist, wird die resultierende Aufschlämmung aus (Trifluormethyl-)naphthalin, nicht umgesetzten Vorstufen, Kupfer(I)- iodid, Salzen und möglichen anderen Bestandteilen in einem Alkanmedium auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, um die organischen Bestandteile zu lösen und die von der Menge des Alkanmediums abhängt. Niedrige Temperaturen, z.B. etwa 25ºC sind ausreichend, wenn ein beträchtlicher Überschuß an Alkan zugegegen ist, und höhere Temperaturen sind geeigneter, wenn die Menge Alkan, die zugegen ist, gerade der Menge angemessen ist, die erforderlich ist, um die Feststoffe zu dispergieren. Rückflußtemperaturen sind gewöhnlich bevorzugt.
Die anorganischen Bestandteile der Aufschlämmung läßt man danach absetzen und die organische Schicht wird dekantiert und abgekühlt, um das (Trifluormethyl-)naphthalin auszufallen. Manchmal ist es wünschenswert, das Abdekantieren mit erhitztem Alkan wenigstens ein weiteres Mal zu wiederholen, um das (Trifluormethyl-)naphthalin zu gewinnnen, das sich möglicherweise mit den anorganischen Bestandteilen abgesetzt hat.
Wenn eine Rückführung des Kupfer(I)-iodids erwünscht ist, kann es von den wasserlöslichen anorganischen Bestandteilen abgetrennt werden, um es für die Rückführung geeignet zu machen.
Die Erfindung ist vorteilhaft insofern, als sie ein leichtes Verfahren zur Gewinnung von (Trifluormethyl-)naphthalinen aus ihren Synthesemischungen darstellt, wobei sie eine leichte Rückführung von Kupfer(I)-iodid und dipolarem Lösungsmittel ermöglicht.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen und sind nicht als Beschränkung der Erfindung zu verstehen.

Beispiel I

Teil A

Eine Mischung aus 8,5 g 6-Methoxy-5-brom-1-cyanonaphthalin (MBCN), 30 ml Toluol, 12,6 g Kupfer(I)-iodid und 7,44 g Kaliumtrifluoracetat wurden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine Lösungsmittelmenge von 15 ml wurde abdestilliert. Die Aufschlämmung wurde danach mit 75 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) behandelt und unter Destillation des Lösungsmittels erhitzt, bis die Gefäßtemperatur 154ºC erreichte. Die Mischung wurde danach 4 Stunden erhitzt, und danach ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen.

Teil B

Eine 50 ml Teilmenge DMF wurde unter verringertem Druck abdestilliert, eine 110 ml Teilmenge n-Octan wurde zugegeben und das verbleibende DMF wurde azeotrop abdestilliert. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 120ºC erwärmt, und man ließ sie absetzen. Danach wurde eine 90 ml Teilmenge einer leicht braunen Lösung abdekantiert und zum Abkühlen zur Seite gestellt.
Eine 110 ml Teilmenge frischen Octans wurde dem Rückstand aus dem ersten Dekantierschritt zugesetzt und eine 100 ml Teilmenge einer dunkelroten Flüssigkeit wurde abdekantiert und zum Kühlen zur Seite gestellt.
Die Niederschläge, die durch Abkühlen der zwei Dekantierflüssigkeiten gebildet wurden, wurden durch Filtration der Aufschlämmungen abgetrennt. Die Filtrate wurden im Vakuum konzentriert und die Niederschläge und konzentrierten Mutterlaugen wurden bei 60ºC im Vakuum unter Erhalt der folgenden Ergebnisse getrocknet:
Erster Niederschlag 4,52 g
Zweiter Niederschlag 1,55 g
Erste Mutterlauge 0,42 g
Zweite Mutterlauge 0,42 g
Die Niederschläge wurden vereinigt, und durch HPLC-Analyse wurde bestimmt, daß sie einen Gehalt an 6-Methoxy-5-trifluormethyl-1-cyanonaphthalin (MTCN) von 94 % hatten. Es wurde bestimmt, daß die vereinigten Mutterlaugen einen Gehalt an MTCN von 55,5 % hatten. Dies ergab eine Gesamtausbeute von etwa 6,2 g (etwa 77,2%).

Beispiel II

Beispiel I wurde im wesentlichen wiederholt mit der Ausnahme, daß die Menge an eingesetztem Kaliumtrifluoracetat 6,45 g betrug.
Die Mengen an Niederschlägen und konzentrierten Mutterlaugen, die nach Trocknen im Vakuum erhalten wurden, waren:
Erster Niederschlag 5,00 g
Zweiter Niederschlag 2,13 g
Erste Mutterlauge 0,17 g
Zweite Mutterlauge 0,17g
HPLC-Analysen der vereinigten Niederschläge zeigten einen Gehalt an MTCN von 92 %. Die vereinigten Mutterlaugen zeigten einen Gehalt an MTCN von 44 %. Die Gesamtausbeute betrug etwa 84 %.

Beispiel III

Teil A

Eine Mischung aus 8,5 g MBCN, 30 ml Toluol, 15,6 g Kupfer(I)-iodid und 6,5 g Kaliumtrifluoracetat wurden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und etwa 15 ml Toluol wurden abdestilliert. 75 ml DMF wurden zugegeben, und etwa 15 ml der Flüssigkeit wurden abdestilliert, bis die Temperatur etwa 152ºC erreichte. Die Reaktionsmischung wurde danach sanft bei 150 bis 152ºC 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. VPC-Analysen der Reaktionsmischung zeigten einen Gehalt an MTCN von 94,9 Flächenprozent.

Teil B

Eine Menge von 100 ml Nonan wurde zugesetzt, und etwa 65 ml DMF wurden azeotrop abdestilliert. Danach wurde die Mischung bei 149 bis 150ºC unter Rückfluß und etwa 760 mm (Druck) erhitzt, um weiteres DMF zu entfernen. Das Rühren wurde unterbrochen und man ließ das Kupfer(I)-iodid und andere Salze absetzen. Die heiße purpurrote Nonanschicht wurde abdekantiert und zum Abkühlen zur Seite gestellt.
Weitere 100 ml Nonan wurden zugegeben und die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach ließ man sie absetzen, und die heiße purpurfarbene Nonanlösung wurde abdekantiert und zum Abkühlen auf Raumtemperatur zur Seite gestellt.
Nachdem die Dekantierflüssigkeiten über Nacht gestanden hatten, kristalllisierten Feststoffe aus. Diese wurden von der Mutterlauge abgetrennt und in einem Vakuumofen getrocknet. Die Mutterlaugen wurden getrennt bis zur Trockene eingedampft. FPC-Analysen zeigen die folgenden MTCN-Gehalte:
Erster Niederschlag 97,2%
Zweiter Niederschlag 97,3%
Erste Mutterlauge 65,8%
Zweite Mutterlauge 86,2%

Claims

1. Verfahren zur Gewinnung eines (Trifluormethyl-)naphthalins, das durch Umsetzung eines Halogennaphthalins mit einem Trifluoracetatsalz in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel hergestellt wurde, das folgende Schritte umfaßt:

(1) Ersetzen des dipolaren aprotischen Lösungsmittels in der Endreaktionsmischung durch ein Alkan, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält;

(2) Erhitzen der erhaltenen Aufschlämmung auf eine Temperatur, die ausreicht, die organischen Bestandteile zu lösen;

(3) Absetzenlassen der anorganischen Bestandteile der Aufschlämmung;

(4) Abdekantieren der organischen Schicht; und

(5) Abkühlen, um das (Trifluormethyl-)naphthalin auszufällen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das (Trifluormethyl-)naphthalin die Formel

aufweist, in der R und R' unabhängig voneinander aus Alkyl- und Alkoxy-Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, gewählt sind, m für 0 oder 1 und G für -CN oder -COOR" steht, worin R" einen gesättigten Hydrocarbylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das (Trifluormethyl-)naphthalin ein 6-Alkoxy-5- trifluormethyl-1-cyano-naphthalin ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das (Trifluormethyl-)naphthalin 6-Methoxy-5- trifluormethyl-1-cyanonaphthalin ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das dipolare aprotische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid umfaßt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Alkan 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und einen Siedepunkt im Bereich von T ± 30ºC aufweist, wobei T der Siedepunkt des dipolaren aprotischen Lösungsmittels ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Alkan Octan, Nonan oder Decan ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Trifluoracetatsalz Kaliumtrifluoracetat ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Aufschlämmung auf Rückflußtemperatur erhitzt wird, bevor man die anorganischen Bestandteile absetzen läßt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin man zusätzliches Alkan zu dem Dekantierrückstand gibt, um alle restlichen organischen Bestandteile zu lösen, die anorganischen Bestandteile erneut absetzen läßt und die organische Schicht abdekantiert und abgekühlt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 6-Methoxy-5-trifluormethyl-1- cyanonaphthalin, worin man 6-Methoxy-5-brom-1-cyanonaphthalin mit Kaliumtrifluoracetat in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt, das gewählt ist aus N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, und man das Produkt gewinnt durch

(1) Ersetzen des Amid-Lösungsmittels in der Endreaktionsmischung durch ein Alkan, das gewählt ist aus Octan, Nonan und Decan und das einen Siedepunkt im Bereich von T ± 30ºC aufweist, wobei T der Siedepunkt des Amid-Lösungsmittel ist;

(2) Erhitzen der erhaltenen Aufschlämmung auf Rückflußtemperatur;

(3) Absetzenlassen der anorganischen Bestandteile der Aufschlämmung;

(4) Abdekantieren der organischen Schicht und Abkühlen, um das 6-Methoxy-5- trifluormethyl-1-cyanonaphthalin auszufällen;

(5) Zugabe von zusätzlichem heißem Alkan zu dem Dekantierrückstand, um alle restlichen organischen Bestandteile zu lösen;

(6) erneutes Absetzenlassen der anorganischen Bestandteile; und

(7) Abdekantieren und Abkühlen der organischen Schicht.

12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das gewonnene (Trifluormethyl-)naphthalin in ein pharmazeutisches Erzeugnis umgewandelt wird.