DE3831533A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

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DE3831533A1
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benzo
dihydro
oxo
diazepine
formula
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Michel Bouisset
Andre Bousquet
Alain Heymes
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Sanofi SA
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Sanofi SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
in der bedeuten:
R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R₁ C1-4-Alkyl, Phenyl oder C3-8-Cycloalkyl und
R₂ Halogen oder Nitro, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Unter "C1-4-Alkyl" werden hier aliphatische, gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl.
Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere als sedidative Mittel für das Zentralnervensystem geeignet und wurden in der FR-A-4206 M beschrieben.
Einige dieser Verbindungen sind außerdem für die Synthese anderer 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-Derivate interessant, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der R₁ Cycloalkyl und insbesondere Cyclohexyl ist. So sind beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), in der R Wasserstoff oder Methyl, R₁ Cyclohexyl und R₂ Chlor bedeuten, besonders geeignet für die Endsynthese von "Tetrazepam" oder 7-Chlor-5-(cyclohexen-1-yl)-1-methyl-2- oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin, eine Verbindung, die wegen ihrer wertvollen muskelrelaxierenden Eigenschaften bekannt ist.
In der FR-A-22 94 708 wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3-fluor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin beschrieben, das in Stellung 5 mit einem aromatischen Rest substituiert ist.
In diesem Verfahren werden die Diazepin-Derivate durch Umsetzung eines 2-Oxo-3-fluor-5-halogen-2,3-dihydro-1H-1,4- benzo[f]diazepins mit einem Aryl- oder Pyridylmetall, wie Aryl- oder Pyridyllithium, oder einem Arylmagnesium- oder Pyridylmagnesiumhalogenid erhalten.
Wegen der Endsynthese des Tetrazepams ist versucht worden, die Verbindungen der Formel (I) nach diesem Verfahren herzustellen und insbesondere 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl- 2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin. Zu diesem Zweck wurde 5,7-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4- benzo[f]diazepin mit Cyclohexylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei jedoch höchstens 10% an gewünschtem Produkt erhalten wurden.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und insbesondere von 7-Chlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin und 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzo[f]diazepin anzugeben, mit dem wesentlich höhere Ausbeuten erhalten werden können.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Aufgabe gelöst werden kann, wenn ein 2-Oxo-2,3-dihydro-1H- 1,4-benzo[f]diazepin mit einem organischen Mangan(II)-Derivat oder einem Organocuprat umgesetzt wird.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 5,7-Dihalogen-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4- benzo[f]diazepin der allgemeinen Formel (II)
in der
R und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und
X Halogen, wie Chlor oder Brom, ist,
mit einem metallorganischen Derivat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird
R₁-M (III),
in der
ist, wobei
X′ Halogen, wie Chlor oder Brom, und
R₃ Aryl, wie beispielsweise Phenyl, bedeutet,
und der erhaltene Komplex zur gewünschten Verbindung hydrolysiert wird.
Die Verbindungen der Formel (III), in der M -MnX′ bedeutet, sind bevorzugt.
Die Reaktion kann gemäß den klassischen, für metallorganische Derivate bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden, d. h. in einem wasserfreien Ether, wie Tetrahydrofuran, Dibutylether oder Dioxan, bei einer Temperatur von -40°C bis Raumtemperatur.
Auch die Hydrolyse des Komplexes kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung.
Die Verwendung von organischen Metall(II)-Derivaten oder Organocupraten an Stelle der organischen Lithium- oder Magnesiumverbindungen führt zu einer wesentlichen Steigerung der Ausbeuten an Verbindung der Formel (I). So werden mit 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzo[f]diazepin an Stelle von nur 10% 85% Ausbeute erhalten.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Produkte, die in der FR-A-14 85 645 beschrieben sind oder nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die Mangan(II)-Derivate der Formel (III) können durch Metallaustausch erhalten werden, d. h. durch Austauschreaktion des Lithium- oder Magnesiumderivats der allgemeinen Formel (IV)
R₁-M′ (IV),
in der
R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und
M′ Lithium oder -MgX′ ist,
wobei X′ die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem Mangansalz, wie einem Halogenid, beispielsweise dem Chlorid, Bromid oder Jodid.
Vorzugsweise wird das Manganchlorid verwendet, da es leicht erhältlich und billig ist.
Die Organocuprate der Formel (III) können gemäß dem in "Synthesis" 1974, S. 662, beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d. h. gemäß den folgenden Gleichungen:
wobei X′ die oben angegebene Bedeutung hat.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Wird beispielsweise ein organisches Mangan(II)-Derivat der Formel (III) verwendet, so kann auf folgende Weise vorgegangen werden:
  • - Zugabe des Magnesiumderivats der Formel (IV) zu einer Suspension des Mangansalzes in einem Ether und, nach Bildung des Mangan(II)-Derivats, Zugabe der Verbindung der Formel (II) zu der erhaltenen klaren Lösung;
  • - Zugabe des Magnesiumderivats der Formel (IV) zu einer Lösung des Mangansalzes und eines Lithiumsalzes im Verhältnis 1 : 2 in einem Ether, beispielsweise zu einer Lösung von Manganchlorid/Lithiumchlorid im Verhältnis 1 : 2, Zugabe der Verbindung der Formel (II) zu der Lösung des Mangan(II)-Derivats. Das Mangansalz bildet eine Suspension in dem Ether, wie Tetrahydrofuran. Das Lithiumsalz dient in diesem Fall dazu, das Medium zu einer Lösung zu homogenisieren;
  • - Zugabe des Magnesiumderivats der Formel (IV) zu einem Gemisch der Verbindung der Formel (II) und des Mangansalzes in einem Ether. In diesem Fall ist es möglich, nur eine minimale Menge an Mangansalz zu verwenden, beispielsweise 0,1 Äquivalent je Äquivalent an Verbindung der Formel (II). Die Zugabe wird jedoch so durchgeführt, daß das Reaktionsmedium keinen Überschuß an Magnesiumderivat der Formel (IV) enthält.
Wie oben angegeben, führt 7-Chlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3- dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin, als Zwischenverbindung verwendet, insbesondere zu Tetrazepam. Das kann gemäß dem in FR-A-14 55 048 und FR-A-15 45 694 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Gemäß diesem Verfahren wird das Benzodiazepinderivat mit einem N-halogenierten Derivat einer Imidcarbonsäure oder -sulfonsäure, beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid, zu 7-Chlor-5-(1-chlorcyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4- benzo[f]diazepin umgesetzt, das dann in der Wärme mit einem Gemisch von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid, dann mit Methyljodid in Gegenwart von Natriummethylat behandelt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der Beispiele erläutert.
Beispiel 1 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diaze-pin
In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben werden in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran 1,51 g (0,012 mol) wasserfreies Manganchlorid suspendiert. Das Gemisch wird auf 0°C unter inerter Atmosphäre (Argon) abgekühlt und tropfenweise mit 7,75 ml (0,012 mol) einer Lösung von 1,55 mol/l Cyclohexylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 0°C gerührt.
Eine Lösung von 2,43 g (0,01 mol) 5,7-Dichlor-1-methyl-2- oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin, in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur des Gemisches von 0 bis 5°C gehalten wird. Die Reaktion erfolgt augenblicklich und ist vollständig. Nach der Hydrolyse des Reaktionsmediums mit einer Ammoniumchloridlösung wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Die Toluolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden auf diese Weise 2,75 g Rohprodukt in einer Ausbeute von 95% erhalten. Durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule werden 2,45 g 7-Chlor-5-cyclohexyl- 1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in einer Ausbeute von 85% erhalten. Fp. 150°C.
NMR (CDCl₃): 7,6 bis 7,1 (m, 3 H); 4,9 (d, 1 H); 3,6 (d, 1 H); 3,3 (s, 3 H); 2,5 bis 2,9 (m, 1 H); 2,2 bis 0,8 ppm (m, 10 H).
Beispiel 2 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diaze-pin
In einen 100 ml fassenden Dreihalskolben werden unter inerter Atmosphäre 1,26 g (0,01 mol) wasserfreies Manganchlorid, 0,85 g (0,02 mol) wasserfreies Lithiumchlorid und 25 ml trockenes Tetrahydrofuran eingebracht und bis zur Entstehung einer Lösung gerührt. Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 6,25 ml (0,01 mol) einer Lösung von 1,6 mol/l Cyclohexylmagnesium in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur des Mediums von 0 bis 5°C beträgt. Die Lösung wird 30 min gerührt, dann mit einer Lösung von 19,5 g (0,08 mol) 5,7-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzo[f]diazepin versetzt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Die Reaktion erfolgt augenblicklich. Nach der Hydrolyse des Reaktionsmediums mit einer Ammoniumchloridlösung wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Die Toluolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden auf diese Weise 2,32 g Rohprodukt in einer Ausbeute von 80% erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylether werden 1,67 g 7-Chlor-5-cyclohexyl- 1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in einer Ausbeute von 72% erhalten. Fp. 150°C.
MNR: Identisch mit dem Spektrum des Beispiels 1.
Beispiel 3 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diaze-pin
In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben werden unter Argonatmosphäre 0,12 g (0,001 mol) wasserfreies Manganchlorid, 2,43 g (0,01 mol) 5,7-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin und 25 ml trockenes Tetrahydrofuran eingebracht. Das Gemisch wird gerührt und auf 0°C abgekühlt. Es werden tropfenweise im Verlauf 1 h 6,25 ml (0,01 mol) einer Lösung von 1,6 mol/l Cyclohexylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur des Mediums bei 0°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 min gerührt, dann mit einer Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Die Toluolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden so 2,61 g Rohprodukt in einer Ausbeute von 92% erhalten. Nach der Chromatographie über eine Kieselgelsäule werden 2,03 g 7-Chlor-5-cyclohexyl- 1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in einer Ausbeute von 70% isoliert. Fp. 148°C.
MNR: Identisch mit dem Spektrum des Beispiels 1.
Beispiel 4 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diaze-pin
Zu 1,77 g (0,016 mol) Thiophenol in 15 ml Tetrahydrofuran werden unter Argonatmosphäre und bei -10°C 8 ml einer Lösung von 2 mol/l n-Butyllithium in Cyclohexan gegeben.
Das Gemisch wird bei -10°C 10 min gerührt, dann wird auf Raumtemperatur erwärmengelassen. Dieser Lösung wird mit einer Spritze bei einer Temperatur von +10°C eine Suspension von 3,05 g (0,016 mol) Kupferjodid in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10minütigem Rühren bei +10°C wird das Gemisch auf -40°C abgekühlt und mit 10 ml (0,016 mol) einer Lösung von etwa 1,6 mol/l Cyclohexylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt.
Das Gemisch wird 5 min bei -40°C gerührt, dann in 10 min auf 0°C erwärmengelassen. Die so erhaltene Heterocupratlösung wird auf -40°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,88 g (0,016 mol) 5,7-Dichlor-1-methyl- 2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung erwärmt sich auf Raumtemperatur und wird mit einer Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Die Toluolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden so 3,65 g 7-Chlor-5-cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzo[f]diazepin in einer Ausbeute von 84% erhalten.
Durch Umkristallisieren aus Isopropylether wird eine analytisch reine Probe erhalten, Fp. 150°C.
MNR: Identisch mit dem Spektrum des Beispiels 1.
Beispiel 5 7-Chlor-5-n-butyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-
In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben wird unter Argonatmosphäre eine Suspension von 1,25 g (0,01 mol) wasserfreiem Manganchlorid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingebracht. Die Suspension wird auf -10°C abgekühlt und langsam mit 3,75 ml (0,0075 mol) einer Lösung von 2 mol/l n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf 0°C und wird bei dieser Temperatur 30 min stehengelassen. Dann werden allmählich 1,21 g (0,005 mol) 5,7 Dichlor- 1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums bei 0°C gehalten wird. Am Ende der Zugabe wird das Gemisch bei 0°C 30 min gerührt, dann mit einer Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Die Toluolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule wird 1 g 7-Chlor-5-n-butyl-1-methyl- 2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in einer Ausbeute von 72% isoliert.
MNR (CDCl₃): 7,2 bis 7,7 (m, 3 H); 4,6 (d, 1 H); 3,7 (d, 1 H); 2,9 (s, 3 H); 2,85 (t, 2 H); 1,9 bis 0,7 ppm (m, 7 H).
Beispiel 6 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin
In einen 100 ml fassenden Dreihalskolben werden unter Argonatmosphäre 2,77 g (0,022 mol) Manganchlorid, 1,87 g (0,044 mol) Lithiumchlorid und 60 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Verschwinden des Niederschlags gerührt, dann auf -5°C abgekühlt und allmählich mit 10 ml Phenyllithium in einem Ethylether-Benzol-Gemisch so versetzt, daß die Temperatur des Mediums bei -5°C bleibt. Das Gemisch wird bei -5°C 15 min gerührt. Zu dieser Lösung werden 0,73 g (0,003 mol) 5,7-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin, gelöst in 9 ml Tetrahydrofuran, zugegeben, wobei das Gemisch bei 0°C 30 min gerührt wird. Das Gemisch wird mit einer Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Die Toluolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie werden 0,435 g 7-Chlor-1-methyl-5- phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin in einer Ausbeute von 50% erhalten.
MNR: 7,8 bis 7,2 (m, 8 H); 4,85 (d, 1 H); 3,8 (d, 1 H); 3,4 ppm (s, 3 H).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-1,4- benzo[f]diazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) in der bedeuten:
R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R₁ C1-4-Alkyl, Phenyl oder C3-8-Cycloalkyl und
R₂ Halogen oder Nitro,
dadurch gekennzeichnet, daß ein 5,7-Dihalogen-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin der allgemeinen Formel (II) in der
R und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und
X Halogen ist,
mit einem metallorganischen Derivat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wirdR₁-M (III),in der ist, wobei
X′ Halogen und
R₃ Aryl bedeuten,
und der gebildete Komplex zur gewünschten Verbindung hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln (II) und (III) verwendet werden, in denen R Wasserstoff oder Methyl und R₁ Cyclohexyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (III) verwendet wird, in der M -MnX′ ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln (II) und (III) verwendet werden, in denen R Methyl, R₁ Cyclohexyl und R₂ Chlor bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in der X Chlor ist.
6. Verwendung der nach einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellten 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-Derivate zur Herstellung von 7-Chlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzo[f]diazepin oder 7-Chlor-5-cyclohexyl-1- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin.
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