DE3650395T2 - Gärung zur Gewinnung von d-Milchsäure. - Google Patents
Gärung zur Gewinnung von d-Milchsäure.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von D-Milchsäure mit einer hohen optischen Reinheit durch Fermentation. Im Besonderen wird das Verfahren kontinuierlich durchgeführt, indem die Fermentationsbrühe der D-Milchsäure als Saatkultur für eine anschließende Fermentation benutzt wird. Dazu verbessert die Erfindung auch das statische Fermentationsverfahren von D-Milchsäure.
- Es ist aus den japanischen Patentveröffentlichungen A (ungeprüft) 58-16688 und 58- 36394 bekannt, daß D-Milchsäure mit Milchsäurebakterien hergestellt wird. U.S. Patent Nr. 3.262.862 lehrt den Gebrauch von Milchsäurebakterien für die Fermentation von D- Milchsäure.
- Es ist beschrieben, daß alle konventionellen Verfahren statisch ausgeführt werden, so daß eine Vor-Vermehrung, die mit mühsamen Prozeduren einhergeht, so zum Beispiel, daß das lebensfähig gehaltene Milchsäurebakterium wachsen gelassen wird, während die Menge der Kulturbrühe schrittweise erhöht wird, mit jeder statischen Kultur ausgeführt werden sollte.
- Um D-Milchsäure effizient zu produzieren, ist eine kontinuierliche Kultur der Fermentation versucht worden. Dieses Verfahren wurde jedoch bisher nicht im industriellen Maßstab durchgeführt, da es derzeit nicht möglich ist, kontaminierende Mikroben über einen längeren Zeitraum fernzuhalten. Daher wurde die D-Milchsäure ausschließlich in statischer Kultur hergestellt.
- Da noch kein Verfahren eingeführt wurde, infektiöse Mikroben bei den kontinuierlichen Fermentationen von D-Milchsäure über einen längeren Zeitraum fernzuhalten, wurden semikontinuierliche Fermentationen ausprobiert, indem statische Fermentationen wiederholt wurden. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die Wiederholung der Fermentation eine Verringerung der optischen Reinheit des Produkts, d. h. der D-Milchsäure, bewirkte.
- Als Ergebnis unserer Untersuchungen diese Probleme zu lösen, haben wir ein Verfahren gefunden, bei dem D-Milchsäure mit hoher optischer Reinheit durch wiederholte statische Fermentation produziert werden kann, wodurch die vorliegende Erfindung zustande gebracht wurde.
- Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von D-Milchsäure, umfassend den Schritt des Durchführens der Fermentation von D-Milchsäure in einem D-Milchsäure produzierendem Medium, darin enthaltend ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel, durch die Verwendung eines Teils einer Brühe, die in einem vorangegangenen Fermentationsschrilt von D-Milchsäure erhalten wurde, worin ein D-Milchsäure produzierendes Bakterium bereits in einem Vor-Vermehrungsschritt gezüchtet worden ist, als Saatkultur und Einführen von Luft in das Medium mit einer Rate von weniger als 10 Volumen-% pro Minute.
- Vorzugsweise handelt es sich bei dem Neutralisationsmittel um Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak.
- Gemäß der Erfindung wird die D-Milchsäure hergestellt durch
- (1) zuerst Züchten eines D-Milchsäure produzierenden Bakteriums in einem Vor- Vermehrungsschritt,
- (2) die Herstellung von D-Milchsäure mit dem Bakterium in einem Kulturmedium, das ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel umfaßt und
- (3) die Durchführung weiterer Fermentationen von D-Milchsäure in einem Kulturmedium, das ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel umfaßt, wobei als Saatkultur ein Teil der Brühe verwendet wird, die im vorhergehenden Kultivierungsschritt erhalten wurde und Luft in das Medium mit einer Rate von weniger als 10 Volumen-% pro Minute eingeführt wird.
- Mit anderen Worten, stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von D- Milchsäure bereit, wobei ein D-Milchsäure produzierendes Bakterium, das vorher in einem Vor-Vermehrungsschritt gezüchtet wurde, in einem Medium, das Kohlenhydrate, anorganische Salze, Wachstumsbeschleuniger und Neutralisationsmittel umfaßt, kultiviert wird und ein Teil, der so erhaltenen Brühe bei der anschließenden Fermentation von D- Milchsäure als Saatkultur verwendet wird, gekennzeichnet durch Einführen von Luft in das Medium mit einer Rate von weniger als 10 Volumen-% pro Minute.
- Die Erfindung stellt eine Verbesserung in dem Verfahren bereit, in dem ein Teil der Brühe, die aus der vorausgehenden Fermentation von D-Milchsäure erhalten wurde, als Saatkultur verwendet wird. Das heißt, daß das Verfahren verbessert wird durch das Einführen von Luft in das Kulturmedium und die Verwendung eines spezifischen Neutralisationsmittels, das aus Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Ammoniak ausgewählt wird. Diese Verbesserung ist auch im statischen Kulturverfahren effektiv. Dieses verbesserte statische Kulturverfahren kann ohne Erhöhung der Konzentration des Wachstumsbeschleunigers effektiv durchgeführt werden.
- Im praktischen Sinne wird das statische Kulturverfahren gemäß der Erfindung vorzugsweise durchgeführt wie unten beschrieben.
- (1) D-Milchsäure wird bei der Kultur eines D-Milchsäure produzierenden Bakteriums, das zur Gattung Sporolactobacillus gehört, in einem D-Milchsäure produzierendem Medium, das ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel umfaßt und in das Luft eingeführt wird, hergestellt.
- (2) D-Milchsäure wird bei der Kultur eines D-Milchsäure produzierenden Bakteriums, das zur Gattung Sporolactobacillus gehört, in einem D-Milchsäure produzierendem Medium, das ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel, das aus Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Ammoniak ausgewählt wird, umfaßt, hergestellt.
- Das oben beschriebene Verfahren führt zur Produktion von D-Milchsäure von hoher optischer Reinheit, wenn es in statischer Kultur wiederholt wird.
- Jegliches D-Milchsäure produzierendes Bakterium kann in der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Zum Beispiel kann Sporolactobacillus inulinus ATCC 15538, Lactobacillus delbrückii, L. leichmannii JCM 1016, L. leichmannii JCM 1557 oder L. lactis DSM-20073 verwendet werden.
- Eine Saatkultur eines D-Milchsäure produzierenden Bakteriums wird auf herkömmliche Art in einer statischen Kultur bereitet. Das heißt, das D-Milchsäure produzierende Bakterium wird zum Beispiel in einem GYP Medium, wie in Tabelle 1 gezeigt, kultiviert. Wenn das Bakterium ausreichend wächst, wird die Menge der Kulturbrühe allmählich auf das 10 bis 1000 fache vermehrt, um auf diese Art die Saatkultur zu bereiten. Dann läßt man die so erhaltene Saatkultur D-Milchsäure in einem D-Milchsäure produzierenden Medium herstellen. Die Zusammensetzung des Mediums richtet sich nach dem D-Milchsäure produzierenden Bakterium, das in dem Verfahren eingesetzt wird. Es beinhaltet ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel. Bei dem Kohlenhydrat handelt es sich vorzugsweise um einen Zucker oder ein Saccharid, wie Glucose, Fructose, Saccharose, Inulin, Maltose, Mannose, Raffinose, Trehalose und eine Substanz, die ein Saccharid beinhaltet, zum Beispiel ein Stärkehydrolysat und Melasse. Bei dem anorganischen Salz handelt es sich vorzugsweise um Magnesiumsulfat, Ammoniumsulfat Kaliumphosphat und Eisen(II)-sulfat. Bei dem Wachstumsbeschleuniger handelt es sich vorzugsweise um Hefeextrakt, Pepton, Fleischextrakt und Sojabohnen- Pulver. Jeder Inhaltsstoff kann mit einem anderen frei kombiniert werden. Der Wachstumsbeschleuniger wird benutzt, da ein Milchsäure produzierendes Bakterium generell einen hohen Grad an Auxotrophie besitzt. Es ist weiterhin notwendig (ein) Neutralisationsmittel hinzuzufügen, um auf diese Weise den pH des Mediums im Bereich von 4,5 bis 7,0 einzustellen, weil Milchsäure produzierende Bakterien säuresensitiv sind. Bei dem Neutralisationsmittel handelt es sich vorzugsweise um CaCO&sub3;, Ca(OH)&sub2;, NaOH, Na&sub2;CO&sub3; NaHCO&sub3;, KOH und Ammoniak.
- Die Fermentationstemperatur hängt ab von dem verwendeten Milchsäure produzierenden Bakterium. Zum Beispiel wird die Fermentation vorzugsweise bei 37ºC durchgeführt, wenn Sporolactobacillus inulinus ATCC 15538 benutzt wird, während L. delbrückii IFO 3534 vorzugsweise bei 45 bis 50ºC kultiviert wird. Nach Beendigung der ersten Fermentation von D-Milchsäure auf diese Art, wird ein Teil der erhaltenen Brühe als Saatkultur für eine nachfolgende Fermentation von D-Milchsäure verwendet. Die D- Milchsäure, die man von der zweiten Fermentation in einem Medium erhält, das die gleiche Zusammensetzung hat wie das bei der ersten Fermentation verwendete, besitzt eine genngere optische Reinheit. Tabelle 1 GYP Medium Glucose Hefeextrakt Pepton Natriumacetat Magnesiumsulfat
- Es ist jedoch möglich die Verminderung der Reinheit der D-Milchsäure zu verhindern, indem Luft in das Fermentationsmedium eingeführt wird, sogar wenn CaCO&sub3; als Neutralisationsmittel benutzt wird, ohne die Konzentration des (der) Wachstumsbeschleuniger zu erhöhen.
- Luft wird in das Medium eingeführt mit einer Rate von weniger als 10 Volumen-% pro Minute (im weiteren als 0,1 V.V.M bezeichnet) bezogen auf die Menge des Flüssigmediums. Es ist nicht erwünscht, daß die Rate 0,1 V.V.M. übersteigt da das Wachstum des Milchsäure produzierenden Bakteriums dadurch total unterdrückt wird.
- Der Ausdruck "Luft", wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf Luft mit 21 Volumen-% Sauerstoff. Aus diesem Grund wird die maximale Menge der Luft, die zugeführt wird, begrenzt durch die Konzentration des Sauerstoffs in der Luft.
- Die Verwendung dieses Verfahrens ermöglicht es, D-Milchsäure mit hoher optischer Reinheit herzustellen durch Verwendung von (einem) jeglichen Neutralisationsmitteln ohne Verwendung von großen Mengen von teurem(n) Wachstumbeschleuniger(n).
- Das (die) Neutralisationsmittel, wie es (sie) hier verwendet werden, können in Form einer wässrigen Lösung als Pulver oder als Gas vorliegen. Sie können unter dem Gesichtspunkt der Zweckmäßigkeit der Handhabung gewählt werden.
- D-Milchsäure ist wichtig als Ausgangsmaterial für die Synthese verschiedener optisch aktiver Substanzen, so daß die Nachfrage in letzter Zeit gestiegen ist. Unter diesen Bedingungen ermöglicht es die hier vorliegende Erfindung D-Milchsäure effizient im industriellen Maßstab herzustellen.
- Um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, werden die folgenden Beispiele angeführt. In jedem Beispiel wurde die optische Reinheit der D-Milchsäure bestimmt, indem die gesamte Milchsäure einer HPLC unter Verwendung eines Ionenaustauschharzes (SAX 801) unterzogen wurde, wobei der Anteil der L-Milchsäure enzymatisch mittels einer L-Milchsäuredehydrogenase bestimmt wurde und die optische Reinheit der D-Milchsäure gemäß folgender Gleichung bestimmt wurde:
- Optische Reinheit der D - Milchsäure(%) = (1 - L-Milchsäure/gesamte Milchsäure) x 100
- Sporolactobacillus inulinus ATCC 15538 wurde in ein GYP Medium geimpft und statisch bei 37ºC drei Tage lang kultiviert. Mit 2 ml der Kulturbrühe wurden 50 ml eines GYP Mediums angeimpft, das 1 % CaCO&sub3; enthielt, und das Medium statisch einen Tag bei 37ºC kultiviert, um so eine Saatkultur zu bereiten. 950 ml eines Fermentatonsmediums mit folgender Zusammensetzung wurden mit 50 ml der erhaltenen Saatkultur beimpft und die Fermentation bei 37ºC durchgeführt. Fermentationsmedium Glucose Hefeextrakt
- 39 Stunden nach Beginn der Fermentation war die Glucose total verbraucht und es hatte sich 95 g/l Milchsäure, die 99,1 % D-Milchsäure enthielt, im Medium angereichert. Nach Beendigung der ersten D-Milchsäure Fermentation wurden 50 ml der erhaltenen Kulturbrühe zu 950 ml des Fermentationsmediums das wie oben beschrieben zusammengesetzt war, gegeben und die Fermentation unter Einführen von Luft mit einer Rate von 0,03 V.V.M. wiedernolt. So wurde D-Milchsäure mit einer optischen Reinheit von 99,0 % erhalten.
- Die Verfahrensweise war die gleiche wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß Luft mit einer Rate von 0,075 V.V.M. eingeführt wurde. Tabelle 2 zeigt die Testergebnisse. Tabelle 2 Fermentation Optische Reinheit der D-Milchsäure (%) Rate der Luftzuführung (V.V.M.) Reinheit der D-Milchsäure (%) Beispiel
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Milchsäure, umfassend den
Schritt des Durchführens der Fermentation von D-Milchsäure in
einem D-Milchsäure produzierenden Medium, enthaltend darin ein
Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen
Wachstumsbeschleuniger und ein Neutralisationsmittel, gekennzeichnet durch
die Verwendung eines Teils einer Brühe, die in einem
vorangeqangenen Fermentationsschritt von D-Milchsäure erhalten wurde,
worin ein D-Milchsäure produzierendes Bakterium bereits in
einem Vor-Vermehrungsschritt gezüchtet worden ist, als Saatkultur
und Einführen von Luft in das Medium mit einer Rate von weniger
als 10 Vol.-% pro Minute.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wachstumsbeschleuniger
ein Hefeextrakt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Neutralisationsmittel
Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder
Ammoniak ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das D-Milchsäure
produzierende Bakterium zu der Gattung Sporolactobacillus gehört.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Kohlenhydrat gewählt
ist aus Sacchariden, Stärkehydrolysaten und Molassen.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Kohlenhydrat gewählt
ist aus Glucose, Fructose, Inulin, Maltose, Mannose, Raffinose
und Trehalose.
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