DE3588252T2 - Rekombinante Proteine von mit Lymphadenopathiesyndrom und/oder erworbenem Immunschwächesyndrom assoziierten Viren - Google Patents

Rekombinante Proteine von mit Lymphadenopathiesyndrom und/oder erworbenem Immunschwächesyndrom assoziierten Viren Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung stammt aus dem Gebiet des Lymphadenopathie-Syndroms und/oder des erworbenen Immunschwäche-Syndroms.
  • Stand der Technik
  • Mit der Entdeckung des humanen T-Zell-lymphotropen Virus I (HTLV-I) als infektiösem Agens in Menschen wurde nachgewiesen, dass Retroviren Menschen infizieren können und das ätiologische Agens von Erkrankungen sein können. Nachdem HTLV-I nachgewiesen war, wurde ein zweites Retrovirus aus der gleichen Familie, HTLV-II, in einem nachgewiesenen Haarzellenleukämie-Stamm gefunden. Seit dieser Zeit wurden weitere humane Retroviren isoliert, die mit dem Lymphadenopathie-Syndrom (LAS) und/oder der erworbenen Immunschwäche bei erkrankten Menschen assoziiert sind. Verschiedene Retroviren sind aus Menschen mit AIDS (manchmal als HTLV-III bezeichnet) oder LAS (manchmal als LAV bezeichnet) isoliert worden, siehe beispielsweise Barre-Sinoussi et al., Science (1983) 220: 868–871 und Montagnier et al., Cold Spring Harbor Symposium (1984), im Druck; Vilmer et al., Lancet (1984) 1: 753, Popovic et al., Science (1984) 224: 497 und Gallo et al. Science (1984) 224: 500. Ein Vergleich von HTLV-III und LAV kann bei Feorino et al. (1984), siehe oben, gefunden werden, siehe auch Klatzman et al., Science (1984) 225: 59–62, Montagnier et al., ebenda (1984) 63–66 und die darin als Überblick über das Fachgebiet angegebenen Literaturzitate. Eine allgemeine Diskussion der T-Zell-Leukämie-Viren kann bei Marx, Science (1984) 224: 475–477 gefunden werden. Levy et al. Science (1984) 225: 840–842, berichten über die Isolierung von ARV (AIDS-assoziierten Retroviren).
  • Für die Zwecke dieser Anmeldung werden diese Viren (HTLV-III, LAV und ARV) generisch als humanes T-Zell-lymphotropes Retrovirus (hTLR) bezeichnet. Auf Grund der Ähnlichkeit ihrer Morphologie, ihrer Serologie, der Optima der Reversen Transkriptase und ihrer Cytopathologie, die in den oben angegebenen Literaturzitaten beschrieben werden, kann gezeigt werden, dass die hTLRs zur gleichen Klasse gehören. Die Reverse Transkriptase bevorzugt beispielsweise Mg2+ und hat ein pH-Optimum von etwa 7,8.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung ist in den Ansprüchen definiert.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt eine Restriktionskarte von proviraler DNA (ARV-2).
  • 2 zeigt die Nucleotidsequenz von ARV-2(9B). Die Aminosäuresequenzen für die Produkte des gag-, des pol- und des env-Gens werden angegeben. Die U3-, die R- und die U5-Region der LTRs sind ebenfalls gekennzeichnet. Die Cap-Site ist die Position +1. Eine invertierte Sequenzwiederholung von 3 bp an den Enden des LTR, die TATA-Box in der Position –29, die zu dem 3'-Ende der tRNAlys komplementäre Sequenz in der Position 183 und das Polyadenylierungssignal in der Position 9174 sind unterstrichen. Die Überstriche zeigen die Aminosequenzen an, die für Virusproteine ermittelt wurden. Die Nucleotide sind am Anfang jeder Zeile nummeriert, die Aminosäuren am Ende jeder Zeile.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Die hTLR-DNA-Sequenzen werden mindestens teilweise synthetisiert, und können für die Expression von Polypeptiden verwendet werden, die ein Vorläuferprotein, das einer weiteren Prozessierung durch Spaltung unterzogen wird, oder ein vollständiges reifes Protein oder ein Fragment davon sein können. Die kleinste interessierende Sequenz, die eine Sequenz liefert, die eine Aminosäuresequenz codiert, die imstande ist, spezifisch an einen Rezeptor zu binden, z.B. ein Immunoglobulin, umfasst 21 bp, üblicherweise mindestens 45 bp, abgesehen vom Startcodon. Die Sequenz kann einen beliebigen größeren Teil eines Polypeptids oder das vollständige Polypeptid kodieren, oder kann flankierende Regionen eines Vorläuferpolypeptids einschließen, sie kann aber Teile von Sequenzen oder vollständige Sequenzen einschließen, die zwei oder mehrere verschiedene reife Polypeptide codieren. Die Sequenz umfasst üblicherweise weniger als etwa 5 kbp, noch üblicher umfasst sie weniger als etwa 3 kbp.
  • Sequenzen von besonderem Interesse, die offene Leserahmen aufweisen (5), definieren die Strukturgene für die gag-Proteine (p16 und p25) und das env-Protein. Es wird darauf hingewiesen, dass die obigen Sequenzen unter Erhalt von anderen Sequenzen gespleißt werden können, die in dem Retrovirus vorhanden sind, so dass das 5'-Ende der Sequenz nicht die N-terminale Aminosäure des Expressionsproduktes codieren muss. Die Spleißstelle kann sich am 5'-Terminus des offenen Leserahmens oder innerhalb des offenen Leserahmens befinden. Das Startcodon für das Protein muss nicht das erste Codon für Methionin sein, sondern kann das zweite oder das dritte Methionin sein, so dass der Einsatz der oben angegebenen vollständigen Sequenz zu einem verlängerten Protein führen kann. Im Fall des gag-Gens und des env-Gens findet jedoch eine proteolytische Prozessierung in den Zellen von Säugetieren statt, die eine Entfernung von zusätzlichen Aminosäuren einschließen kann.
  • Für die Isolierung der verschiedenen Domänen kann das Provirus mit Restriktionsendonucleasen verdaut werden und können die Fragmente einer Elektrophorese unterzogen werden, und Fragmente, die eine geeignete Größe haben und mit einer Sonde, sofern verfügbar, einen Doppelstrang bilden, werden isoliert, in einen einen Doppelstrang bilden, werden isoliert, in einen Klonierungsvektor kloniert und aus dem Vektor herausgeschnitten. Die Fragmente können dann für die Expression prozessiert werden. Überflüssige Nucleotide können von einem oder beiden Enden unter Durchführung eines Verdaus mit Bal31 entfernt werden. Durch Restriktionskartierung können geeignete Restriktionsstellen außerhalb oder innerhalb der codierenden Region lokalisiert werden. Primer-Reparatur oder in vitro-Mutagenese können eingesetzt werden, um einen Terminus festzulegen, für Insertionen, Deletionen, Punktmutationen oder Mehrfachmutationen oder dergleichen, wo Codons geändert werden können, entweder kryptisch oder unter Änderung der Aminosäure, Restriktionsstellen eingefügt oder entfernt werden können oder dergleichen. Wo Gene gekappt worden sind, können die verloren gegangenen Nucleotide unter Verwendung eines Adaptors ersetzt werden. Adaptoren sind besonders gut brauchbar für die Verbindung codierender Regionen, um den korrekten Leserahmen zu gewährleisten.
  • Die env-Domäne des hTLR-Genoms kann durch Verdau des Provirus mit EcoRI und KpnI und Reinigung eines Fragments aus 3300 Basenpaaren (bp) erhalten werden, wobei dieses Fragment etwa 400 bp der 5'-nicht-codierenden Region und etwa 200 bp der 3'-nicht-codierenden Region enthält. Drei verschiedene Methionine, die durch die Sequenz am 5'-Ende des offenen Leserahmens codiert werden, können als Startstelle für die Translation verwendet werden.
  • Der Verdau von proviralen Sequenzen mit SacI und EcoRV liefert ein Fragment von etwa 2300 bp, das die gag-Domäne und einen zweiten kleinen offenen Leserahmen in Richtung des 3'-Endes der gag-Region enthält. Die gag-Domäne hat eine Länge von etwa 1500 bp und codiert ein großes Vorläuferprotein, das prozessiert wird, wodurch Proteine von etwa 25000 (p25), 16000 (p16) und 12000 (p12) Dalton erhalten werden. Der Verdau mit SacI und BglII kann ebenfalls ver wendet werden, um ausschließlich die gag-Domäne mit der p12-, der p25- und einem Teil der p16-Region zu erhalten.
  • Die hTLR-DNA-Sequenzen können mit isotopischen oder nicht-isotopischen Labels oder Markern markiert werden und können als DNA-Sonden für den Nachweis des Vorhandenseins von nativen hTLR-Nucleotidsequenzen in Proben verwendet werden, von denen angenommen wird, dass sie diese Sequenzen enthalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und stellen keine Beschränkung dar.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • 1. Reinigung des AIDS-bezogenen Virus-2 (ARV-2) und Gewinnung von viraler RNA
  • HUT-78-Zellen, die mit ARV-2 infiziert sind (ATCC-Zugangsnummer CRL 8597, hinterlegt am 7. August 1984), wurden von Dr. Jay Levy, University of California, San Francisco, erhalten. Kulturen wurden zwei Wochen in RPMI-Medium mit 10% fetalem Kälberserum kultiviert. Die Kulturen wurden 1 h bei 4°C und 2000 U/min unter Verwendung eines Rotors SW-28 zentrifugiert. Das Pellet, dass das Virus enthält, wurden in 10 mM Tris-HCL, pH 7,5, auf Eis erneut in Suspension gebracht. Das suspendierte Pellet wurde mit 10 μg DNase (Boehringer Mannheim) behandelt und auf einen linearen Saccharosegradienten geschichtet (15–50% in 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 20 mM NaCl). Der Gradient wurde 4 h bei 4°C und bei 34000 U/min in einem Rotor SW-41 geschleudert. Fünf 2,5 ml-Fraktionen wurden gesammelt, und ein Aliquot jeder Fraktion wurde einer Elektrophorese in einem 1%-Agarose-5-mM-Methylquecksilberhydroxid-Gel unterzogen (Bailey und Davidson, Anal. Biochem. (1976) 70: 75– 85), um zu ermitteln, welche Fraktion die 9 kb umfassende virale RNA enthielt. Die Fraktion, die die virale RNA enthielt, wurde in 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA auf 10 ml verdünnt und 2 h bei 4°C und 34000 zentrifugiert. Das Pellet wurde dann wieder in 20 mM Tris-HCl, pH 7,6, 10 mM EDTA, 0,1% SDS und 200 μg/ml Proteinase K suspendiert. Die Inkubation wurde 15 min bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Gemisch wurde mit Phenol extrahiert, und die wässrige Phase wurde auf 400 mM NaCl eingestellt, wonach mit Ethanol gefällt wurde. Das Pellet wurde in Wasser suspendiert und bei –70°C aufbewahrt.
  • Für die Reinigung der viralen DNA aus dem Nucleinsäurepellet, das wie oben beschrieben erhalten wurde, wurde eine Probe einer Elektrophorese in einem niedrig schmelzenden 1%-Agarosegel, das 5 mM Methylquecksilberhydroxid enthielt, unterzogen. Nach der Elektrophorese wurde das Gel mit 0,1% Ethidiumbromid gefärbt, und die Nucleinsäurebanden wurde mit UV-Licht sichtbar gemacht. Der Bereich, der 9 kb entsprach, wurde aus dem Gel herausgeschnitten, wonach die Agarose 2 bis 3 min bei 70°C in drei Volumina 0,3 M NaCl, 10 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EDTA geschmolzen wurde. Das Gemisch wurde mit einem gleich großen Volumen Phenol extrahiert. Die wässrige Phase wurde erneut mit Phenol extrahiert und mit Ethanol gefällt. Das Pellet wurde mit kaltem 95-%igem Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet, erneut in Wasser suspendiert und bis zur Verwendung bei –70°C aufbewahrt. 100 ml Kulturmedium ergaben 0,5 bis 1 μg gereinigte DNA.
  • 2. Synthese einer markierten homologen viralen Sonde
  • Eine 32P-markierte cDNA zu der durch Reinigung aus dem Gel erhaltenen viralen RNA wurde unter Verwendung von Primern mit Zufallssequenz (Kalbsthymusprimer) erzeugt, die wie in Maniatis et al., A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY. 1982, beschrieben, hergestellt wurde(n). Das Reaktionsgemisch enthielt 2 μl 0,5 M MgCl2, 5 μl 0,1 M Dithiothreit, jeweils 2,5 μl 10 mM dATP, 10 mM dGTP und 10 mM dTTP, 2,5 μl Kälberthymusprimer (100 A260/ml), 0,5 μ virale DNA, 5 μl Actinomycin D (200 μg/ml), 10 μl 32P-dCTP (> 3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml) und 1 μl AMV-Reverse-Transkriptase (17 Einheiten/μl) in einem 50-μl-Reaktionsvolumen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 37°C inkubiert. Die Sonde wurde von den freien Nucleotiden durch Gelfiltration unter Verwendung einer Sephadex-G50-Säule getrennt. Das Lückenvolumen wurde aufgefangen, NaCl wurde bis zum Erhalt einer Endkonzentration von 400 mM, einzelsträngige Träger-DNA bis zu einer Endkonzentration von 100 μg/ml zugegeben, und die cDNA wurde mit Ethanol gefällt. Das Pellet wurde dann wieder suspendiert, und die Zählrate auf Grund von eingebautem 32P wurde ermittelt.
  • 3. Nachweis von ARV-Sequenzen in Poly(A)+-RNA, hergestellt aus infizierten HUT-78-Zellen.
  • Poly(A)+-RNA wurde aus HUT-78-Zellen, die mit ARV-2, ARV-3 oder ARV-4 (drei verschiedene Isolate von drei verschiedenen AIDS-Patienten) infiziert waren, und aus nicht infizierten HUT-78-Zellen gewonnen. Die Poly(A)+-RNA wurde einer Elektrophorese auf 1%-Agarosegelen, die 5 mM Methylquecksilberhydroxid (Bailey und Davidson, siehe oben) enthielten, unterzogen und anschließend auf Nitrocellulosefilter übertragen und mit der homologen Sonde hybridisiert, die wie in Abschnitt 2 beschrieben hergestellt wurde. Die Hybridisierungen wurden in 50% Formamid, 3 × SSC bei 42°C durchgeführt. Waschschritte wurde bei 50°C in 0,2 × SSC durchgeführt. Für alle drei Proben infizierter HUT-78-Zellen wurde eine 9 kbp-Bande gefunden. Diese Bande fehlte in der Poly(A)+-RNA der nicht infizierten Zellen.
  • 4. Nachweis von ARV-Sequenzen in infizierten und nicht infizierten HUT-78-Zellen.
  • DNA mit hohen Molekulargewicht (chromosomale DNA) wurde aus Kulturen von HUT-78-Zellen, die mit ARV-2 infiziert waren, und aus Kulturen von nicht infizierten HUT-78-Zellen unter Befolgung des Verfahrens von Luciw et al., Molec. and Cell Biol. (1984) 4: 1260–1269 gewonnen. Die DNA wurde mit einem oder mehreren Restriktionsenzymen verdaut, einer Elektrophorese in 1%-Agarosegelen unterzogen und unter Befolgung der von Southern beschriebenen Methode (1975), siehe oben, auf Nitrocellulose durch Blotting übertragen. Die Blots wurden mit der 32P-markierten Sonde 36 h bei 42°C in einem Gemisch hybridisiert (106 cpm/Blot), das 50% Formamid, 3 × SSC, 10 mM Hepes, pH 7,0, 100 μg/ml denaturierte Träger-DNA, 100 μg/ml Hefe-RNA und 1 × Denhardt's enthielt. Die Filter wurden einmal bei Raumtemperatur in 2 × SSC und zweimal bei 42°C in 0,2 × SSC, 0,1% SDS gewaschen. Die Filter wurden an der Luft getrocknet und einem X-Omat-Film unter Verwendung einer Verstärkerfolie ausgesetzt.
  • Die zu ARV-2 homologe 32P-Sonde hybridisierte spezifisch mit zwei Banden der DNA von infizierten Zellen, die mit SacI gespalten wurde. Diese Banden fehlten, wenn die DNA von nicht infizierten Zellen verwendet wurde, was darauf hinweist, dass die Sonde spezifisch mit infizierten Zellen hybridisiert, wahrscheinlich mit dem Provirus, das in die chromosomale DNA integriert ist. Das Molekulargewicht der Banden beträgt etwa 5 kb und 3 kb.
  • Um zu ermitteln, ob andere Enzyme die provirale Sequenz spalten, wurden weitere Spaltungen mit Restriktionsenzymen unter Verwendung von EcoRI, SphI oder KpnI oder doppelte Spaltungen, für die zwei der hier genannten Enzyme verwendet wurden, durchgeführt.
  • Die Southern-Blots zeigen spezifische Banden, die hybridisieren, wenn die DNA von infizierten Zellen verwendet wird. 1 zeigt eine schematische Karte der Positionen von Restriktionsenzymstellen in der proviralen Sequenz und gibt Fragmentbereiche an.
  • 5. Klonierung von proviraler ARV-2-DNA
  • Zell-DNA mit hohem Molekulargewicht aus infizierten HUT-78-Zellen wurde unter Befolgung des Verfahrens von Luciw et al., siehe oben, gewonnen. Die DNA wurde mit EcoRI verdaut, die einmal in dem Provirus schneidet, in einem Saccharosegradienten zentrifugiert, und Fraktionen, die 8–15 kb entsprechen, wurden vereinigt, einer Dialyse unterzogen und durch Ethanolfällung aufkonzentriert. Der vom λ-Bakteriophagen abgeleitete Klonierungsvektor EMBL-4 (Karn et al., Methods Enzymol (1983) 101: 3–19) wurde vollständig mit einem Gemisch der Restriktionsenzyme EcoRI, BamHI und SalI verdaut, und dann wurden durch Phenol-Chloroform-Extraktion die Proteine von der DNA entfernt, wonach die DNA mit kaltem Ethanol gefällt und in einem Ligationspuffer erneut suspendiert wurde. Die EMBL-4-Phagen-DNA und das Produkt des Verdaus der zellulären DNA mit EcoRI wurden gemischt und ligiert, und die resultierenden rekombinanten Phagengenome wurden in vitro verpackt. Nach der Phageninfektion von λ-sensitivem E. coli (DP50supF) wurden etwa 500 000 Phagenplaques auf Nitrocellulosefilter übertragen, die DNA wurde fixiert und die Filter wurden einem Screening mit einer homologen 32P-Sonde unterzogen, die wie in Abschnitt 2 beschrieben hergestellt wurde. Elf rekombinate Phagen von 500 000 Phagen reassoziierten in dem zunächst durchgeführten "Double-lift"-Screening-Verfahren (Maniatis et al. Molecular Cloning, A Laboratory Manual, NY, 1982) mit der viralen cDNA-Sonde, diese Phagen wurden Plaque-gereinigt und in großen flüssigen Kulturen für die Gewinnung der rekombinanten DNA vermehrt. Plaque-gereinigte Phagen, die ARV-DNA enthalten, halten, wurden in flüssiger Kultur in E. coli DP50supF vermehrt; die Phagenpartikel wurden geerntet und in CsCl-Gradienten in Form von Banden erhalten, und die rekombinante Phagen-DNA wurde durch Phenolextraktion und anschließende Ethanolfällung gewonnen (Maniatis et al., siehe oben). 1 μg gereinigte Phagen-DNA wurde mit Restriktionsenzymen verdaut, einer Elektrophorese auf 1%-Agarosegelen unterzogen und mit Ethidiumbromid unter Ultraviolettlicht sichtbar gemacht. Die DNA dieser Gele wurde auf Nitrocellulose übertragen, wo man sie mit der viralen cDNA-Sonde reassoziieren lässt.
  • Einer der 11 Phagen, der als λ ARV-2(9B) bezeichnet wird, wurde bei der ATCC am 25. Januar 1985 hinterlegt und hat die Zugangsnummer 40158 erhalten. λ ARV-2(9B) enthält eine Insertion, die aus der proviralen DNA voller Länge zusammen mit flankierenden Zellsequenzen besteht. Der Verdau von λ ARV-2(9B)-DNA mit SacI lieferte Fragmente der viralen DNA von 3,8 kb und 5,7 kb. Der EcoRI-Verdau von λ ARV-2(9B) führte zu virushaltigen DNA-Stücken bei 6,4 kb und 8,0 kb; der doppelte Verdau mit SacI und EcoRI ergab Fragmente der viralen DNA bei 3,8 kb und 5,4 kb. Dieses Muster stimmt mit dem Muster eines Provirus überein, das an zelluläre DNA gebunden ist.
  • Zusätzlich zu λ ARV-2(9B) wurden erhalten: (1) ein Phage (λ ARV-2(8A)), der die linke Hälfte des viralen Genoms von der EcoRI-Stelle in der viralen DNA sich erstreckend bis in die flankierende Zell-DNA aufweist, und (2) ein Phage (λ ARV-2(7D)), der die rechte Hälfte des viralen Genoms von der EcoRI-Stelle in der viralen DNA sich erstreckend in die flankierende Zell-DNA aufweist. Die Bakteriophagen λ ARV-2(7D) (rechts) und λ ARV-2(8A) (links) wurden bei der ATCC am 26. Oktober 1984 hinterlegt und haben die Zugangsnummern 40143 bzw. 40144 erhalten.
  • 6. Polymorphismus
  • Zur Messung des Grades der Verwandtschaft unabhängiger ARV-Isolate wurden die mit Restriktionsenzymen erhaltenen Spaltprodukte der DNA von HUT-78-Zellen, die mit ARV-3 und ARV-4 infiziert waren, mit der Sonde analysiert, die aus klonierter ARV-2-DNA hergestellt wurde. Der SacI-Verdau von ARV-3 DNA ähnelte dem Verdau von ARV-2, wohingegen die mit HindIII erhaltenen Spaltprodukte voneinander abweichende Muster zeigten. Der SacI-Verdau und der PstI-Verdau von ARV-4-DNA unterschied sich vom entsprechenden Verdau von ARV-2 DNA. Die Intensität der infolge der Reassoziation erhaltenen Signale, die mit der ARV-3- und der ARV-4-Probe erhalten wurden, war wesentlich schwächer (in etwa 10-fach schwächer) als das Signal für ARV-2 DNA, was wahrscheinlich daran lag, dass in den ARV-3- und ARV-4-Kulturen weniger Zellen infiziert wurden. Die virusspezifischen DNA-Fragmente, die durch die Behandlung von ARV-3- und ARV-4-DNA mit SacI erhalten wurden, hatten ein Gesamtgewicht von 9,0–9,5 kbp, was einen Wert darstellt, der dem Wert von ARV-2 ähnelt und mit der Größe der RNA-Genome im Einklang steht.
  • 7. Sequenzierung von proviraler DNA
  • Fragmente oder Subfragmente von ARV-2-DNA aus dem λ-Phagen 9B wurden hergestellt und unter Anwendung herkömmlicher Verfahren (Maniatis et al, siehe oben) in M13 kloniert. Die Sequenzierung wurde gemäß Sanger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1977) 74: 5463, unter Verwendung des Universalprimers für M13 oder von chemisch synthetisierten Primern, die komplementär zur ARV-2-Sequenz sind, durchgeführt. Die Sequenz wird in 2 gezeigt.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung eines isolierten DNA-Polynucleotids, das ein Fragment von mindestens 21 bp aus der gag-Region oder der env-Region der ARV-2-Sequenz gemäß 2 umfaßt, wobei das DNA-Polynucleotid mindestens teilweise chemisch synthetisiert wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das DNA-Polynucleotid ein Fragment von mindestens 21 bp aus der gag-Region der ARV-2-Sequenz gemäß 2 umfaßt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das DNA-Polynucleotid ein Fragment von mindestens 21 bp aus der env-Region der ARV-2-Sequenz gemäß 2 umfaßt.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das DNA-Polynucleotid markiert ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das DNA-Polynucleotid mit einem isotopischen Marker markiert ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das DNA-Polynucleotid mit einem nicht-isotopischen Marker markiert ist.
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