DE3587318T2

DE3587318T2 - Aus hydrogel geformter gegenstand.

Info

Publication number: DE3587318T2
Application number: DE8585308439T
Authority: DE
Inventors: Ture Kindt-Larsen; Hans Ole Larsen
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Products Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 1984-11-21
Filing date: 1985-11-20
Publication date: 1993-09-16
Anticipated expiration: 2005-11-21
Also published as: EP0182659A3; DK536185D0; NO168711C; AU5021585A; NZ214112A; JPS61171704A; CA1242856A; DK171052B1; EP0182659A2; NO168711B; IL77098A; AU586203B2; FI854578A0; BR8505821A; JPH072768B2; ATE89010T1; FI83428C; DE3587318D1; DK536185A; US4680336A

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft weiche Kontaktlinsen vom Hydrogeltyp, und im besonderen ein Verfahren zur Herstellung von solchen Kontaktlinsen durch Polymerisation einer Mischung von hydrophilen Monomeren und einem inerten Verdünnungsmittel in einem Formwerkstück für Linsen und anschließendem Ersetzen des Verdünnungsmittels durch Wasser.

Hintergrund der Erfindung

Weiche Kontaktlinsen vom Hydrogeltyp sind bisher auf traditionellem Wege entweder mittels Abschneiden durch Drechseln oder mittels Schleuderguß hergestellt worden. Beim Schneideverfahren mittels Drechseln wird ein Linsenrohling oder -knopf aus einem im wesentlichen wasserfreien hydrophilen Polymer (Xerogel) mechanisch geschnitten und auf einer feinen Drehbank zu einer Linsenform poliert und anschließend mit einer Wasser- oder Kochsalzlösung in Kontakt gebracht, um das Polymer zu hydratisieren und die gewünschte Hydrogellinse zu bilden. Die Mechanik des Drechselschneideverfahrens ist ähnlich derjenigen, wie sie zur Herstellung von herkömmlichen harten Kontaktlinsen verwendet werden, mit der Ausnahme, daß es möglich sein muß, daß die Linsen während der Hydratation quellen können.
Beim Schleudergußverfahren wird eine geringe Menge eines hydrophilen Monomeren in ein konkaves, gegebenenfalls poliertes, Formwerkstück gegeben, und man läßt dieses Formwerkstück rotieren, während die Monomere polymerisiert werden, um auf diese Weise eine Xerogellinse zu erhalten. Die beiden optischen Oberflächen der Linse werden während der Polymerisation gleichzeitig ausgebildet, wobei die äußere Oberfläche durch die konkave Oberfläche des Formwerkstücks geformt wird und wobei die innere Oberfläche durch die gemeinsame Wirkung der durch die Rotation des Formwerkstücks erzeugten Zentrifugalkraft und der Oberflächenspannung der Polymerisationsmischung geformt wird. Die dabei hergestellten Linsen werden mit einer Wasser- oder Kochsalzlösung in Kontakt gebracht, um das Polymer zu hydratisieren und so eine Hydrogellinse auszubilden, wie dies im Fall der drechselgeschnittenen Linsen ist.
Bei der Herstellung von weichen Hydrogellinsen, und zwar sowohl beim Drechselschneiden als auch beim Schleuderguß, entstehen jedoch dadurch Probleme, daß beim Hydratisieren der hydrophilen Linse eine beträchtliche Ausdehnung der Linsen stattfindet, wobei der Grad der Ausdehnung von Linse zu Linse nicht immer konstant und vorhersagbar ist. Bei den gedrechselten Linsen können die verschiedenen Streßeinwirkungen in dem aus Xerogelpolymer bestehenden Knopf Unterschiede in den optischen Eigenschaften der am Ende erhaltenen Hydrogellinse hervorrufen. Im Falle des Schleudergusses weisen zwar die Linseneigenschaften die Tendenz zu einer größeren Gleichförmigkeit auf, jedoch können durch Unterschiede in Polymerisationsgeschwindigkeit oder -bedingungen Veränderungen erzeugt werden.
Um die Unterschiede zu vermeiden, die beim Hydratisieren einer ursprünglich aus einem wasserfreien hydrophilen Xerogel gebildeten Linse entstehen, wurden bereits Versuche mit unterschiedlichem Erfolg angestellt, um Linsen direkt im expandierten Gelstadium herzustellen. Diese Anstrengungen waren jedoch bei der Herstellung von qualitativ hochwertigen Kontaktlinsen aus einem Hydrogel nicht erfolgreich, und dieses Verfahren wurde nicht kommerziell angewendet.
U.S.P. 3,220,960 (Re. 27,401) schlägt das direkte Formen von Hydrogelkontaktlinsen durch Copolymerisieren eines hydrophilen Monomers in einer wäßrigen Lösung mit einem Quervernetzungsagens vor, wobei eine elastische, weiche, transparente Hydrogellinse erhalten wird. Geeignete hydrophile Monomere umfassen Ester der Acrylsäure und Methacrylsäure mit Alkoholen, die hydrophile Gruppen aufweisen.
U.S.P 3,660,545 beschreibt die Schleudergußherstellung von weichen Kontaktlinsen durch Polymerisieren einer Mischung von einem hydrophilen Monomer mit Wasser oder einem wassermischbaren Lösungsmittel. Dabei werden organische Lösungsmittel, die sofort in Wasser lösbar sind, wie ein wasserlöslicher niederer aliphatischer Alkohol oder ein polyvalenter Alkohol, wie Glykol, Glycerin, Dioxan und ähnliches, als geeignete Lösungsmittel beschrieben. Als Anteil des Lösungsmittels in der Polymerisationsmischung werden zwischen 5% und 50% und vorzugsweise zwischen 15 und 40 Gew.-% empfohlen. Der Lösungsmittelanteil wird bereitgestellt, um Sicherzustellen, daß die Polymerisationsmischung während der gesamten Polymerisation eine einzelne Phase bildet, und daß die polymerisierte Linse noch ausreichend quillt, bzw. sich noch ausdehnt, wenn das Lösungsmittel durch Wasser ersetzt wird.
U.S.P. 3,699,089 beschreibt die Schleudergußherstellung von weichen Kontaktlinsen durch Polymerisation von hydrophilen Monomeren in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels unter geeigneten wasserfreien Bedingungen. Dabei Werden als Lösungsmittel Ethylenglykol, Glycerin, Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, die Glykolester von Milchsäure und den flüssigen Polyethylenglykokolen vorgeschlagen. Es wird empfohlen, daß der Gehalt des Lösungsmittels in der Polymerisationsmischung wesentlich größer ist als der Endgehalt des Wassers im Hydrogel beim Gleichgewicht, so daß die gegossene Linse schrumpft, wenn das Lösungsmittel durch Wasser ersetzt wird.
U.S.P. 3,780,003 betrifft Polymere von Alkoxy- und Hydroxyalkylacrylaten oder -methacrylaten, und da sie nicht speziell die Herstellung von Kontaktlinsen betrifft, beschreibt sie in Beispiel 11 die Herstellung eines transparenten, quervernetzten Gels durch Polymerisation einer Mischung von HEMA und EEMA mit 40 Vol.-% Tetrahydrofuran.
U.S.P. 4,347,198 beschreibt ein Verfahren zum statischen Gießen oder Formen von Kontaktlinsen durch Polymerisieren einer Mischung von hydrophilen und hydrophoben Monomeren mit 5 Gew.-% bis 95 Gew.-% eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel wird als ein solches Lösungsmittel gekennzeichnet, welches die Polymerisationsreaktion oder die spätere Quervernetzungsreaktion nicht behindert und welches vorzugsweise ein transparentes Polymerisationsprodukt ergibt. Wenn als Monomere N-Vinylpyrrolidon und Methylmethacrylat verwendet werden, dann ist das Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylsulfoxid und/oder Ethylencarbonat, das gegebenenfalls eine geringe Menge an Dioxan enthält. Weitere vorgeschlagene Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder eine Mischung von Ethylenglykol und Wasser.
Die U.K. Patentanmeldung G.B. 2,097,805 offenbart ein Verfahren zum statischen Gießen oder Formen von weichen Kontaktlinsen mittels Polymerisieren einer im wesentlichen wasserfreien Polymerisationsmischung von Acryl- und Methacrylmonomeren mit einem durch Wasser verdrängbaren bzw. austauschbaren Ester, der aus Borsäure und einer Verbindung gebildet wird, die drei oder mehr Hydroxylgruppen enthält. Die Menge des als Verdünnungsmittel verwendbaren Borsäureesters in der Polymerisationsmischung wird vorzugsweise derart kontrolliert, daß das Verdünnungsmittel im wesentlichen auf einer 1 : 1 Basis ausgetauscht wird, und wobei die Linsengröße und -form während dieses Austausches des Esters mit Wasser nicht signifikant verändert wird.
Aus den offenbarten Lehren der zuvor angeführten Patentschriften ist ersichtlich, daß geeignete Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel für spezielle Polymerisationssysteme auf der Basis von reinen empirischen Verfahren ausgewählt worden sind, um diejenigen Materialien herauszufinden, welche nicht mit der Polymerisationsreaktion in Wechselwirkung treten, die ohne weiteres nach der Polymerisationsreaktion durch Wasser austauschbar sind und die eine Hydrogelkontaktlinse ergeben, die optisch klar ist und gute mechanische Eigenschaften aufweist.
Es wurde nun gefunden, daß - mit Ausnahme der Borsäureester - sich mit den für die Verwendung bei der Polymerisation von hydrophilen Monomeren im Stand der Technik vorgeschlagenen Lösungs- oder Verdünnungsmittel keine Hydrogelkontaktlinsen auf HEMA-Basis herstellen lassen, welche die zuvor genannten gewünschten optischen und mechanischen Eigenschaften aufweisen. Viele dieser Verdünnungsmittel des Stands der Technik ergeben Linsen, die trübe sind oder die Schleier aufweisen, die beinahe opak oder regelrecht weiß sind. Andere Materialien ergeben Linsen, die zwar optisch klar sind, jedoch keine guten mechanischen Eigenschaften aufweisen, was durch einen geringen Modul der endgültig hergestellten Hydrogellinse angezeigt wird.
Das Verdünnungsmittel Borsäureester der G.B. 2,097,805 kann eine Hydrogelkontaktlinse auf HEMA-Basis mit guten optischen und mechanischen Eigenschaften ergeben. Es treten jedoch Schwierigkeiten beim Gießen von Linsen mit relativ dickem Querschnitt auf, d. h. größer als 1 mm, weil der Austausch des Verdünnungsmitteis mit Wasser nicht so schnell erfolgt wie im Falle von dünneren Querschnitten. Wenn die gegossene Linse, die das Borsäureesterverdünnungsmittel enthält, in eine Wasser- oder Salzlösung gegeben wird, um das Verdünnungsmittel durch Wasser auszutauschen, hydratisiert der Borsäureester rasch zu Polyalkohol und Borsäure. Wenn die Verdünnung mit Wasser groß ist, wie dies im Falle von dünnen Kontaktlinsen in bewegtem Wasser der Fall ist, dann wird die Borsäure während des Austauschprozesses in Lösung gehalten. Wenn andererseits die Verdünnung mit Wasser gering ist, wie dies im Falle von Linsen mit dickem Querschnitt und/oder bei ruhendem Wasser der Fall ist, dann kann die Borsäure innerhalb der Hydrogellinse zu scharfen Nadeln auskristallisieren, welche sich sowohl auf die mechanischen als auch auf die optischen Eigenschaften nachteilig auswirken.
Die vorliegende Erfindung hat daher zum Ziel, ein Verfahren zum Auswählen von geeigneten Verdünnungsmitteln für verschiedene hydrophile Polymerzusammensetzungen bereitzustellen, die bei der Herstellung von weichen Kontaktlinsen verwendet werden. Die Erfindung hat des weiteren zum Ziel, verschiedene Polymerisationssysteme zu definieren, die ein Verdünnungsmittel enthalten und die zur Herstellung von weichen Hydrogelkontaktlinsen geeignet sind. Schließlich hat die Erfindung auch noch zum Ziel, die Parameter von wünschenswerten Verdünnungsmitteln zu definieren, die zur Herstellung von weichen Hydrogelkontaktlinsen auf HEMA-Basis verwendbar sind, die erwünschte optische und mechanische Eigenschaften aufweisen. Diese und andere Ziele der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.

Zusammenfassung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von geformten Hydrogelartikeln, wie weichen hydrophilen Kontaktlinsen, bereitgestellt, und zwar durch Bilden einer Polymerisationsmischung, die ein oder mehrere hydrophile Monomere, ein Quervernetzungsagens und etwa von 20 bis 95 Gew.-% eines Verdünnungsmittels enthält, das aus einer durch Wasser austausch- bzw. ersetzbaren organischen Zusammensetzung besteht, die eine Viskosität und einen R-Wert aufweist, der innerhalb der Fläche A von Fig. 1 liegt, wobei die Viskosität von etwa 100 bis 500,000 MPa sec bei 30ºC beträgt und der R-Wert von 0 bis 16 reicht, was durch die Hansen-Kohäsions-Parameter für das Verdünnungsmittel und den Polymer gemäß der folgenden Gleichung
R = [(δp1-δp2)² + (δh1-δh2)²]0,5
bestimmt wird, wobei δp1 und δh1 jeweils der polare Hansen- Kohäsions-Parameter und der Hansen-Kohäsions-Parameter für die Wasserstoffbindung der polymeren Komponente des Hydrogelartikels ist, und wobei δp2 und δh2 die entsprechenden Parameter für das Verdünnungsmittel sind. Der R-Wert ist dementsprechend ein Maß für den Abstand zwischen den Orten der Parameter δp und δh für das Verdünnungsmittel und für die polymere Komponente der Linsen. Die Mischung wird vorzugsweise durch Formen oder Gießen, und zwar im wesentlichen in der gewünschten Konfiguration des geformten Hydrogelartikels, polymerisiert, um ein geformtes Gel eines hydrophilen Polymers und des Verdünnungsmittels zu erhalten, wobei das Verdünnungsmittel anschließend durch Wasser ersetzt wird, um auf diese Weise den geformten Hydrogelartikel zu erhalten.
Die hydrophilen Monomere umfassen die Hydroxyacrylate wie Hydroxyethylacrylat und Hydroxyethylmethacrylat, die N-Vinyllactame wie N-Vinylpyrrolidon und Mischungen davon. Die Polyinerisationsmischung kann zusätzlich ein oder mehrere weitere hydrophile oder hydrophobe Monomere enthalten, um dem Produkt die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu verleihen, wie beispielsweise Methylmethacrylat, Methacrylsäure und Styrol.
Verdünnungsmittel, die eine Viskosität und einen R-Wert innerhalb der Fläche A von Fig. 1 aufweisen, ergeben Hydrogellinsen mit guten optischen und mechanischen Eigenschaften. Von Verdünnungsmitteln, die eine Viskosität und R-Werte aufweisen, die außerhalb der Fläche A von Fig. 1 liegen, kann angenommen werden, daß sie Linsen mit schlechten optischen und/oder mechanischen Eigenschaften ergeben. Besonders Verdünnungsmittel, die in der Fläche B von Fig. 1 liegen, zeichnen sich allgemein durch eine unerwünschte geringe physikalische Festigkeit aus. Verdünnungsmittel, die innerhalb der Fläche C von Fig. 1 liegen, sind typischerweise optisch nicht klar und variieren von trübe bis weiß.
Mit den erfindungsgemäß ausgewählten Verdünnungsmittels werden Linsen hergestellt, wobei aus dem Stand der Technik bekannte statische Guß- oder Schleudergußverfahren verwendet werden, wie sie auch bislang mit anderen Verdünnungsmittels verwendet wurden, und wie sie beispielsweise in der G.B. 2,097,805 und der U.S.P. 3,660,545 beschrieben sind, wobei diese Druckschriften bezüglich der Offenbarung ihrer Herstellungsverfahren hier als Teil der Beschreibung mit aufgenommen werden.

Beschreibung der Figuren

Fig. 1 ist eine halblogarithmische Aufzeichnung der Viskosität des Verdünnungsmittels und des R-Wertes, der innerhalb der umrandenden Fläche A die Lösungsmittel angibt, mit denen sich ausreichend gute Hydrogelkontaktlinsen herstellen lassen.
Fig. 11 ist eine graphische Darstellung der Hansen Kohäsionsparameter δp und δh für verschiedene Lösungsmittel, die angibt, in welchem Ausmaße sich PHEMA Polmymere in jedem Lösungsmittel ausdehnen, bzw. quellen, woraus die korrespondierenden Kohäsionsparameter des Polymers bestimmt werden.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die hier verwendeten Ausdrücke "Hydrogel" und "Hydrogelpolymer" beziehen sich auf wasserunlösliche hydrophile Polymerzusammensetzungen, die aufgesaugtes Wasser in einer Menge enthalten, die im allgemeinen von etwa 20% bis 95 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt. Der Ausdruck "hydrophiles Monomer" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, ein Monomer, das, wenn es polymerisiert ist, ein wasserfreies hydrophiles Polymer oder Xerogel ergibt, welches zur Ausbildung eines Hydrogels fähig ist, wenn es Wasser ausgesetzt wird. Unter solchen Monomeren sind die Hydroxyacrylate bevorzugt, die bei der Herstellung von weichen Kontaktlinsen breite Akzeptanz gewonnen haben.
Spezielle Hydroxyacrylatmonomere, die zur Ausbildung von hydrophilen Hydrogelpolymerzusammensetzungen verwendet werden, weisen die folgende Formel auf:
worin R Wasserstoff oder Methyl, und vorzugsweise Methyl, ist, und R&sub2; ein Alkan mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit zwei Kohlenstoffatomen, darstellt. Das am meisten bevorzugte Hydroxyacrylatmonomer, das am häufigsten für die Herstellung von weichen Hydrogel-Kontaktlinsen verwendet wird, ist Hydroxyethyl-methacrylat (HEMA). Andere solche Monomere umfassen Hydroxyethylacrylat (HEA), Hydroxypropyl-methacrylat, Hydroxypropylacrylat und Hydroxytrimethylen-acrylat.
Die Hydroxyacrylatmonomere werden im allgemeinen mit einer geringen Menge von einem oder mehreren anderen Monomeren copolymerisiert, die entweder hydrophil oder hydrophob sein können, und die dazu ausgewählt werden, um den resultierenden Hydrogelcopolymer bestimmte chemische oder physikalische Eigenschaften zu verleihen. Solche Copolymere des Standes der Technik umfassen Isobutylmethacrylat, Methacrylsäure, Styrol, Ethoxyethyl-methacrylat, Vinylacetat, Methylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon, Methoxytriethylenglykol-Methacrylat, Hydroxyehtylacrylat, Hydroxytrimethylenacrylat und Methoxyethyl-methacrylat. Wahlweise kann die hydrophile Hauptmonomerkomponente ein N-Vinyllactam, und vorzugsweise N-Vinylpyrrolidon, sein, während die kleinere Komponente ein Hydroxyacrylatmonomer, vorzugsweise HEMA, und/oder eines oder mehrere der anderen, zuvor aufgezählten Comonomere sein.
Spezielle Formulierungen des Basenpolymers für repräsentative hydrophile Zusammensetzungen - d. h. Zusammensetzungen von primären Monomeren, die keine Quervernetzungsmittel, Katalysator oder Polymerisationsinitiatoren umfassen - sowie der Wassergehalt der resultierenden Produkte sind in der Tabelle I zusammen mit den Literaturstellen aufgeführt, in denen die Polymerzusammensetzung und ihre Verwendung für die Herstellung von weichen Hydrogelkontaktlinsen beschrieben ist. TABELLE I Zusammensetzung der Polymerbasis % Wasser Literaturstelle Styrol Methacrylsäure Methoxytriethylenglykol-Methacrylat Acrylamid N-Vinyl-2-Pyrrolidon p-Nitrophenylacrylat Hydroxyethyl-Acrylat Vinyl-Acetat Methyl-Methacrylat 2-Ethoxyethyl-Methacrylat
Die hydrophilen Polymere sind vorzugsweise geringfügig quervernetzt, um so ein dreidimensionales Netzwerk auszubilden. Eine geringe Menge eines Quervernetzungsmittels, im allgemeinen von 0,05 bis 2%, und am häufigsten zwischen 0,05 und 1 Gew.-% eines Diesters oder Triesters, wird der Polymerisationsmischung zugesetzt. Beispiele von üblichen Quervernetzungsmitteln umfassen: Ethylenglykol-Diacrylat, Ethylenglykol-Dimethacrylat, 1,2-Butylen-Dimethacrylat, 1,3-Butylen-Dimethacrylat, 1,4-Butylen-Dimethacrylat, Propylenglykol-Diacrylat, Propylenglykol-Dimethacrylat, Diethylenglykol-Dimethacrylat, Dipropylenglykol-Dimethacrylat, Diethylenglykol-Diacrylat, Dipropylenglykol Diacrylat, Glycerin-Trimethacrylat, Trimethylolpropan, Triacrylat, Trimethylolpropan-Trimethacrylat, und ähnliche Verbindungen. Typische Quervernetzungsmittel weisen üblicherweise, jedoch nicht notwendigerweise, mindestens zwei ethylenisch ungesättige Doppelbindungen auf.
Die Polymerisationsreaktion enthält im allgemeinen auch einen Katalysator, und zwar üblicherweise von etwa 0,05 bis 1 Gew.-% eines freien radikalischen Katalysators. Typische Beispiele für solche Katalysatoren umfassen Lauroylperoxid, Benzoylperoxid, Isopropylpercarbonat, Azobisisobutyronitril und bekannte Redoxsysteme, wie beispielsweise die Kombination Ammoniumpersulfat - Natriummetabisulfit. Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, Elektronenstrahlen oder einer radioaktiven Quelle kann ebenfalls verwendet werden, um die Polymerisationsreaktion zu katalysieren, gegebenenfalls auch durch die Zugabe eines Polymerisationsinitiators.
Die Polymerisation wird in Mischung mit einem inerten, mit Wasser austauschbaren Lösungsmittel und in einem geeigneten Linsenformwerkstück durchgeführt, so daß das Polymerisationsprodukt ein geformtes Polymergel ist, das das Verdünnungsmittel in den Hohlräumen seines polymeren Netzwerkes enthält. Dieses Polymerisationsverfahren ist detailliert in der GB 2,097,805 in Zusammenhang mit der Verwendung eines Borsäureester-Verdünnungsmittels beschrieben. Die Verdünnungsmittel der vorliegenden Erfindung bilden während des Austausches des Verdünnungsmittels durch Wasser keine kristallinen Verbindungen, und zwar auch dann nicht, wenn die Austauschgeschwindigkeit von Wasser so gering ist, wie dies beim Verdünnungsmittel Borsäureester der Fall ist. Wenn das Verdünnungsmittel nur eine begrenzte Wasserlöslichkeit aufweist, kann es notwendig sein, zuerst das Verdünnungsmittel durch ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Ethanol, auszutauschen und danach das Ethanol durch Wasser zu ersetzen. Ob eine solche zwischengeschaltete Waschstufe notwendig ist, läßt sich leicht für irgend eine gegebene Verdünnungszusammensetzung feststellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das bei der Polymerisationsreaktion verwendete Verdünnungsmittel für jede beliebige vorgegebene polymere Zusammensetzung aufgrund der Löslichkeitsparameter nach Hansen für dieses Polymer bestimmt werden. Der Löslichkeitsparameter 5 nach Hansen wird üblicherweise in drei verschiedenen Komponenten (δh, δp, δd) ausgedrückt, wobei δh der Kohäsionsparameter der Wasserstoffbindung, δp der polare Kohäsionsparameter und δd der Kohäsionsparameter der Dispersion ist. Es wurde nun gefunden, daß für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sich δd der Verdünnungsmittel als im wesentlichen konstant erweist, so daß dieser Parameter nur einen geringen Einfluß auf die Bestimmung hat, ob irgendein bestimmtes Lösungsmittel für irgendein bestimmtes Polymersystem geeignet ist. Die Betrachtung der Kohäsionsparameter nach Hansen für das Verdünnungsmittel kann sich demnach auf eine zweidimensionale Funktion auf der Basis von δp und δh begrenzen, wodurch der Charakterisierungsprozeß des Verdünnungsmittels wesentlich vereinfacht wird.
Der Löslichkeitsparameter nach Hansen und die individuellen Kohäsionsparameter können für jede vorgegebene Polymerzusammensetzung bestimmt werden, und zwar theoretisch mittels der Gruppenkontibutionsmethode oder experimentell durch Bestimmen des Grades der Polymerlöslichkeit oder des Quellens in einer Anzahl von Lösungsmitteln, für welche die Kohäsionsparameter bekannt sind. Das experimentelle Verfahren ist als die genauere Methode angesehen und wird dementsprechend bevorzugt. Ein Beispiel für dieses Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeitsparameter für zwei Celluloseacetatpolymere in drei Dimensionen (δp, δp, δh) wird auf Seite 243 in Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., Vol. 23, Nr. 2, 1984, Seiten 240-245 angegeben. Für eine große Anzahl von üblichen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind die Kohäsionsparameter in den Tabellen 5 und 6, auf den Seiten 153-161 des CRC-Handbuchs der Löslichkeitsparameter und anderer Kohäsionsparameter, Allan F. Barton, CRC Press Inc. , 1983 (CRC Handbook) angegeben. Es muß auch auf den Text des CRC-Handbuches als Anleitung für die Bestimmung der Löslichkeits- und Kohäsionsparameter einer beliebigen gegebenen Polymerzusammensetzung nach dem Gruppenkontibutionsverfahren hingewiesen werden.
Unter Verwendung des experimentellen Verfahrens wurden die Hansen Kohäsionsparameter (δp, δh, δd) für ein Polymer bestimmt, das leicht quervernetztes, 98%iges HEMA und 2% MAA (Methacrylsäure) enthielt, wobei die Werte 16,2, 15,3 und 16,6 erhalten wurden. Es wurde das Ausmaß bestimmt, in dem das Polymer in 26 Lösungsmitteln mit bekannten Kohäsionsparametern anquillt, und das Zentrum der Löslichkeitsregion, das die Löslichkeitsparameter für das Polymer anzeigt, wurde auf der Basis eines sphärischen Umrisses mittels Computerauflösung bestimmt. Eine weniger präzise und schwierigere Bestimmung des Zentrums der Löslichkeitsregion kann auch visuell mit Hilfe eines dreidimensionalen Modells von diesen Werten durchgeführt werden.
Eine zweidimensionale graphische Darstellung der Löslichkeit des HEMA/MAA-Polymers aufgrund der Kohäsionsparameter δp und δh des Lösungsmittels ist in Figur II dargestellt. Da die δdParameter des Lösungsmittels nicht merklich variieren, liefert das Zentrum des Kreises von Figur II eine gute Annäherung an das Zentrum des sphärischen Umrisses, der mit den dreidimensionalen Werten erzeugt wird. Die Lösungsmittel, die den numerierten Wertepunkten in Figur II entsprechen, sind in der Tabelle II angegeben. TABELLE II Lösungsmittel der Figur II Nr. Lösungsmittel Aceton Ethylenglykol-Monomethylether Benzylalkohol Ethyllactat 1-Butanol Formamid δ-Butyrolacton Ameisensäure Cyclohexanol Glycerin Hydracrylonitril Diethylenglykol Methanol Dimethylformamid N-Methyl-2-Pyrrolidon Dimethylsulfoxid Nitrobenzol Dipropylenglykol Nitromethan Ethanol Propylencarbonat Ethylacetat Propylenglykol Ethylenglykol Triethylenglykol
Für die Hansen Kohäsionsparameter von PHEMA und anderen hydrophilen polymeren Zusammensetzungen wurden die folgenden Werte bestimmt: POLYMER
Die Parameter für PVP wurden aus den Werten des Anquellens berechnet, die in The Universality of the Solubility Parameter, I. and E.C. Product Research and Development, C. M. Hansen, Vol. 8, pp. 1-6 (1969) angegeben sind. Die Werte für PHEA wurden mittels der Gruppenkontributionsmethode unter Verwendung der Werte berechnet, die auf den Seiten 85-87 des CRC-Handbuches angegeben sind. Die Werte für PHEMA wurden zum Vergleich mit den Werten, die, wie zuvor beschrieben, experimentell mit dem Lösungsmittelquellverfahren bestimmt worden sind, auch noch mittels der Gruppenkontibutionsmethode berechnet. Die berechneten Werte werden jedoch nur als eine Annäherung an die genaueren, experimentell bestimmten Werte angesehen.
Die δp, δh Koordinaten für die obige polymere Zusammensetzungen sind in Figur II enthalten, und zwar, um die experimentell bestimmte Lage jedes Polymers relativ zum PHEMA zu veranschaulichen. Zusammensetzungen, die ein Copolymer von HEMA mit einem oder mehreren anderen Monomeren enthalten, werden einen Kohäsionsparameter aufweisen, der gleich dem entsprechend gewichteten Mittelwert der individuellen Kohäsionsparameter der polymeren Komponenten ist. Im Falle eines HEMA/HEA-Polymers liegen die δp und δh-Parameter der individuellen Polymere relativ nahe bei denjenigen, die in Figur II dargestellt sind, und mit Lösungsmitteln, die für PHEMA akzeptabel sind, ist zu erwarten, daß sie auch für PHEA und Copolymere von HEMA/HEA in allen Verhältnissen akzeptabel sind. Im Falle von Copolymeren von HEMA und N-Vinylpyrrolidon zeigen die höheren δh-Werte von PVP jedoch an, daß die Verdünnungsmittel mit entsprechend höheren δh-Werten für Copolymere bevorzugt sind, die mehr als etwa 20% N-Vinylpyrrolidon enthalten.
Figur I ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse, die bei der Herstellung von Hydrogelkontaktlinsen durch Polymerisieren der zuvor genannten 98/2 HEMA/MAA-Monomerformulierung mit einer Anzahl von Verdünnungsmittel erhalten werden, die einen ganzen Bereich von Kohäsionsparametern aufweisen. Die Monomer/Verdünnungsmischungen werden unter Verwendung der in der GB 2,097,805 beschriebenen allgemeinen Verfahren und der Formwerkstücke zu Linsen gegossen. Da festgestellt wurde, daß die Polymerzusammensetzung bis etwa 58% mit Wasser hydratisiert wird, wurden die Gießlösungen mit bis zu 60 Vol.-% Verdünnungsmittel hergestellt. Daher entstand beim Austausch des Verdünnungsmittels durch Wasser nur ein geringes Schrumpfen bezüglich der physikalischen Dimensionen der gegossenen Linse.
Die Polymerisationsmischung, die die Monomere umfaßt, sowie 0,4% Ethylenglykol-Dimethacrylat als Quervernetzungsagens, das Verdünnungsmittel und eine geringe Menge an Photoinitiator, wurde in ein konkaves Linsenformstück gegeben, und ein konvexer Verschluß wurde darauf angebracht, um so einen Hohlraum in dem Formstück auszubilden, der die Form einer Planolinse aufweist, und das Ganze wurde mit der Polymerisationsmischung aufgefüllt. Die Formstücke wurden aus klarem Polystyrol hergestellt, und die Polymerisation wurde dadurch ausgelöst, daß man das zusammengesetzte Formwerkstück über einen Zeitraum von zehn Minuten mit UV-Licht bestrahlte.
Nachdem die Polymerisation vervollständigt war, wurden die Formenwerkstücke in warmes Wasser eingetaucht und etwa 20 Minuten lang eingeweicht, wobei eine ausreichende Menge Wasser in das Formenwerkstück und in das Polymergel eingedrungen war, und es so möglich machten, daß der Verschlußteil des Formwerkstücks entfernt werden konnte und das Polymergel aus dem Hohlraum des Formwerkstücks herausgenommen werden konnte. Die Linse wurde sorgfältig zwei- bis dreimal mit entmineralisiertem Wasser gespült, was zur Entfernung des Verdünnungsmittels notwendig war, und dann in 0,9%iger NaCl normaler Salinlösung etwa zwei Stunden lang eingeweicht. Die fertigen Linsen wurden visuell auf ihre optische Klarheit bewertet, und, sofern sie als akzeptabel befunden wurden, auf ihre physikalische Festigkeit getestet.
In der Tabelle III sind nun 21 Verdünnungsmittel-Zusammensetzungen aufgeführt, die optisch klare Linsen mit einem akzeptablen Modul (E) von 0,12 MPa oder größer ergaben. Die Kohäsionsparameter δp und δh für Verdünnungsmittel, die nicht im CRC-Handbuch aufgeführt sind, wurden unter Verwendung der Gruppenkontibutionsmethode bestimmt, wie sie im CRC-Handbuch beschrieben ist. Der R-Wert jedes Verdünnungsmittels wurde auf der Basis eines Polymers mit δp und δh von 16,2 und 15,3 respective berechnet, die experimentell für das PHEMA-Polymer bestimmt wurden. Tabelle III Nr. Verdünnungsmittel** Bernsteinsäure/Glycerinester Nr. 1/Glycerin Zitronensäure/Propylenglykolester Phthalsäureanhydrid/Glycerinester Hexan-1,2,6-Triol Nr. 5/Glycerin Glycerin/Propylglykol Weinsäure/Propylenglykolester Nr. 8/Triethylenglykol Nr. 8/No. 19 Adipinsäure/Glycerinester Phthalsäureanhydrid/1,3 Butandiolester Nr. 12/Dimethoxyethylphthalat Diglycerin PROPYLAN G310* Glycerinmonoacetat/Glycerin Glycerin/Trimethylolpropane Nr. 8/Propylencarbonat/Dipropylenglykol * Warenzeichen der Lankro Chemicals, Ltd., Englang, für ein propoxyliertes Glycerin ** Die Angaben in den Klammern sind die Gewichtsverhältnisse der Komponenten des Esters. Tabelle IV Nr. Verdünnungsmittel** Milchsäure/Glycerinester Zitronensäure/Glycerinester Weinsäure/Glycerinester Propylenglykol Ethylenglykol Nr. 11/n-Butanol Nr. 12/Dimethoxyethylphthalat Triethylenglykol Dipropylenglykol Nr. 33/Propylencarbonat Glycerin Nr. 8/Propylencarbonat/Dipropylenglykol
Die Viskosität des Verdünnungsmittels bei 30ºC (n&sub3;&sub0;) wurde an einem Brookfield Modell LVF Viskometer nach der Standardbedienungsvorschrift für dieses Instrument bestimmt. Das Modul für die so erhaltenen Linsen, das in Tabelle III angegeben ist, wurde an einem Mikrozugtestapparat gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt, während die Probe in einer normalen Salzlösung eingetaucht war.
Ein Teststück von einer Linse von 3 mm Breite und der Länge eines vollen Durchmessers wurde aus der Hydrogellinse mit einem Instrument mit doppelter Klinge herausgeschnitten. Die Testprobe wurde an die Enden von zwei Aluminiumzugstreifen, die 10 mm voneinander entfernt waren, mit einem Cyanoacrylatkleber angeklebt.
Die Linsenprobe und die Aluminiumzugstreifen wurden in einer normalen Salzlösung (0,9% NaCl gepuffert auf pH 7,2) eingetaucht, und eine Equilibrierung wurde ermöglicht. Die Dicke der Linsenprobe (t) wurde mit einem optischen Mikroskop bestimmt und betrug 1 Mikron. Es wurden auf der Oberfläche der Linsenprobe 1-2 mm entfernt voneinander zwei Punkte markiert, und zwar an einer Stelle, die annähernd in der Mitte zwischen den Enden der Aluminiumstreifen lag.
Die Testprobe wurde mit den angeklebten Aluminiumstreifen anschließend in den Mikrozugtestapparat gebracht, in dem es möglich war, die Linsenprobe zu dehnen, während sie vertikal hängte und in die Salzlösung eintauchte. Die Probe wurde dann straff, aber ohne Spannung gehalten, und der Abstand zwischen den Markierungen auf dem Linsenstreifen wurde bestimmt und als die Nullänge (l&sub0;) bezeichnet. Die Linsenprobe wurde dann annähernd 50% gedehnt, und die Belastung (m) und die endgültige Länge (l) zwischen den Markierungen auf der Linse wurde nach einer 30-sekündigen Verzögerung gemessen. Der Young'sche Modul E wurde dann gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
worin t = die Dicke der Linsenprobe
b = die Weite der Linsenprobe
m = die gemessene Belastung bei 50%iger Verlängerung
λ = l/l&sub0; ist.
In der Tabelle IV werden nun die Verdünnungsmittel aufgeführt, die als Nr. 22 bis 36 bezeichnet sind und die keine Hydrogellinsen mit akzeptablen optischen und/oder physikalischen Eigenschaften ergaben. Viele dieser Linsen waren klar, wiesen jedoch nur eine geringe Festigkeit auf, was durch einen Modulwert von 0,10 oder weniger angezeigt wird. Viele der anderen Linsen waren weiß oder opak, was eine fehlende Kompatibilität zwischen dem Verdünnungsmittel und dem Polymer anzeigt. In allen Fällen wurden die Verdünnungsmittel der Tabelle IV für die Verwendung mit dem HEMA/MAA Copolymer des Tests verworfen.
Die Verdünnungsmittel, die in den Tabellen III und IV als Ester von Säuren oder Anhydriden mit einem Polyol aufgeführt sind, sind keine reinen Ester, sondern sind eher ein Reaktionsprodukt, das den Ester in Kombination mit einem Überschuß an Reaktionspartnern enthält. Das Gewichtsverhältnis der bei der Veresterungsreaktion verwendeten einzelnen Reaktanten wird in den Klammern angegeben, die dem jeweiligen Ester nachgestellt sind. Bevorzugte Zusammensetzungen in dieser Klasse von Verdünnungsmitteln umfassen das Reaktionsprodukt einer Di- oder Tricarbonsäure oder Anhydrids mit einem C&sub3;- bis C&sub4;-Alkandiol oder -triol oder deren Mischungen mit Glycerin, Triethylenglykol, Propylenglykol und Hexan-1,2,6-triol.
Eine separate Klasse von verwendbaren Verdünnungsmitteln sind die Zusammensetzungen, die Mischungen von Glycerin mit einer Polyhydroxylverbindung mit mindestens zwei Hydroxygruppen und einem Hansen-Kohäsionsparameter δh von weniger als 25 umfassen, wobei die Hansen-Kohäsionsparameter δp, δh der Mischung in die Fläche A von Fig. 1 fallen. Beispielhaft für solche Verdünnungsmittel sind Mischungen von Glycerin mit Hexan-1,2,6-triol, Propylenglykol, Triethylenglykol oder Glycerinmonoacetat und Mischungen davon.
Die in den Tabellen III und IV angegebenen Werte definieren so, wie sie in Fig. 1 graphisch dargestellt sind, eine Fläche A von allgemein akzeptablen Verdünnungsmitteln zum Gießen von optisch klaren Hydrogelartikeln, die gute mechanische Eigenschaften aufweisen. Diese Fläche wird als eine Funktion der Viskosität des Verdünnungsmittels und des R-Wertes gesehen, welche wiederum eine Funktion der Hansen-Kohäsionsparameter (δp, δh) des Verdünnungsmittels ist bezogen auf diejenigen der polymeren Komponenten des Hydrogels.
Ein Wertepunkt, der dem Verdünnungsmittel Nr. 22 der Tabelle IV entspricht, gehört zu einem unakzeptablen Verdünnungs- Mittel, das deutlich innerhalb der Fläche A von Fig. 1 liegt. Es muß bemerkt werden, daß dieses Verdünnungsmittel eine optisch klare Linse ergab, jedoch aufgrund seiner schlechten mechanischen Eigenschaften, d. h. eines Moduls von 0,09, ausgeschlossen wurde. Obwohl es keine sichere Erklärung für diese Abweichung in diesen Werten gibt, ist es doch möglich, daß eine unbekannte Verunreinigung in der Milchsäure dafür verantwortlich war. Es ist zu entnehmen, daß die Fläche A im wesentlich innerhalb eines Bereiches liegt, in dem der R-Wert 0 bis 16 beträgt und die Viskosität 100 bis 500 000 m Pa sec beträgt. Ein besonders bevorzugter Bereich innerhalb der Fläche A umfaßt R-Werte von etwa 5 bis 14 und Viskositäten von etwa 1000 bis 100 000.
Während die Werte der Tabellen III und IV mit einem PHEMA-Polymer gebildet worden sind, oder genauer mit dem zuvor beschriebenen 98/2 HEMA/MAA-Polymer, ist die Testmethode jedoch auf eine Reihe von hydrophilen Polymerzusammensetzungen anwendbar. So ist es zum Beispiel bekannt, daß Polymere, die HEMA, HEA, N-vinylpyrrolidon oder andere hydrophile Monomere allein oder mit einem oder anderen hydrophilen oder hydrophoben Monomeren copolymerisiert sind, für die Herstellung von geformten Hydrogelartikeln, wie weichen Kontaktlinsen, verwendbar sind und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie hier beschrieben, polymerisiert werden können.
Die Menge an mit den Monomeren vor der Polymerisation zugemischten Verdünnungsmitteln wird auf der Basis des endgültigen Wassergehalts des Hydrogels beim Aquilibrieren bestimmt, und danach, ob irgendeine Ausdehnung oder Schrumpfung der geformten Gellinse während des Austausches des Verdünnungsmittels durch Wasser gewünscht ist. Repräsentative Polymerisationsmischungen umfassen:
A. 10 bis 60 Vol.-% Monomere, umfaßend 90 bis 99,8% Hydroxyethylmethacrylat und 0,2 bis 10% Methacrylsäure und 40 bis 90 Vol.-% eines Verdünnungsmittels, was zu einem Hydrogel mit einem Wassergehalt von 40 bis 90% führt;
B. 30 bis 60 Vol.-% von Monomeren, umfaßend 10 bis 80% Hydroxyethylmethacrylat und 20 bis 90% N-vinylpyrrolidon und 40 bis 90 Vol.-% Verdünnungsmittel, was zu einem Hydrogel führt, das einen Wassergehalt von 40 bis 70% aufweist;
C. 10 bis 40 Vol.-% von Monomeren, umfaßend 90 bis 95% Hydroxyethylacrylat und 5 bis 20% Vinylacetat und 60 bis 90% eines Verdünnungsmittels, was zu einem Hydrogel führt, das einen Wassergehalt von 60 bis 95% aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Bedürfnis, geformte Hydrogelartikel von allen hydrophilen Polymerzusammensetzungen zu gießen, und stellt ein Verfahren bereit, mit dem diejenigen Verdünnungsmittel ohne weiteres identifiziert und charkterisiert werden können, mit denen in solchen polymeren Zusammensetzungen mit großer Wahrscheinlichkeit akzeptable Produkte hergestellt werden können, wobei die bisherigen zeitraubenden empirischen Methoden vermieden werden. Die vorliegende Erfindung ist dementsprechend nicht auf Polymere auf HEMA-Basis oder auf die hier angeführten speziellen Beispiele beschränkt, sondern betrifft auch das verbesserte Verfahren zur Herstellung von geformten Hydrogelartikeln, wie dies in den hier angefügten Ansprüchen ausgeführt ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung geformter Hydrogelartikel durch Formen eines Polymerisationsgemisches, das ein oder mehrere hydrophile Monomere, ein Quervernetzungsmittel, und etwa 20-95 Volumenprozent eines inerten, durch Wasser ersetzbaren Verdünnungsmittels umfaßt, Polymerisieren dieses Gemisches im wesentlichen in der gewünschten Konfiguration des geformten Hydrogelartikels, um ein geformtes Gel aus einem hydrophilen Polymeren und dem Verdünnungsmittel zu erhalten, und danach Ersetzen des Verdünnungsmittels durch Wasser, um den geformten Hydrogelartikel zu erhalten, dadurch gekennzeichnet, daß man als das Verdünnungsmittel eine organische Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen verwendet, die eine Viskosität und einen R-Wert aufweisen, die in die Fläche A der Figur I fallen, wobei die Viskosität bei 30ºC von etwa 100 bis 500000 MPa sec. beträgt und der R-Wert 0 bis etwa 16 beträgt, was durch die Hansen-Kohäsions-Parameter des Verdünnungsmittels und des Polymeren gemäß der folgenden Gleichung

R= [(δp1-δp2)² + (δh1-δh2)²]0,5

bestimmt wird, wobei δp1, δh1 jeweils der polare Hansen- Kohäsions-Parameter und der Hansen-Kohäsions-Parameter für die Wasserstoffbindung für das Polymere sind und δp2 und δh2 die entsprechenden Parameter für das Verdünnungsmittel sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Polymer mehr als 50 Gew.-% von mindestens einem Hydroxyacrylatmonomeren und weniger als 50 Gew.-% von einem oder mehreren anderen hydrophilen oder hydrophoben Monomeren, die damit copolymerisierbar sind, umfaßt, um ein hydrophiles Polymer zu erhalten.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Hydroxyacrylat- Monomer ausgewählt ist aus Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat und Hydroxytrimethylenacrylat.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die anderen copolymerisierbaren Monomeren ausgewählt sind aus Methylmethacrylat, Methacrylsäure, Acrylsäure, Methoxytriethylenglycolmethacrylat, 2-Ethoxyethylmethacrylat, Acrylamid, Styrol, N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Polymer mehr als 50 Gew.-% eines N-Vinyl-Lactammonomeren und weniger als 50 Gew.-% eines oder mehrerer anderer hydrophiler oder hydrophober Monomere, die damit copolymerisierbar sind, umfaßt, um ein hydrophiles Polymer zu erhalten.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das N-Vinyl-Lactammonomer N-Vinylpyrrolidon ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die anderen mit dem N-Vinyl-Lactam copolymerisierbaren Monomeren ausgewählt sind aus Hydroxyacrylatmonomeren, Methacrylsäure, Acrylsäure, Methylmethacrylat, Styrol und Acrylamid.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verdünnungsmittel das Esterreaktionsprodukt einer Di- oder Tricarbonsäure oder -Anhydrids mit einem C&sub3;- bis C&sub4;-Alkandiol oder -triol umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Verdünnungsmittel ein Esterreaktionsprodukt einer Säure oder eines Anhydrids und eines Polyols, ausgewählt aus Bernsteinsäure/Glycerin, Zitronensäure/Propylenglycol, Phthalsäureanhydrid/Glycerin, Weinsäure/Propylenglycol, Adipinsäure/Glycerin, Phthalsäureanhydrid/1,3-Butandiol und Gemischen davon mit Glycerin, Triethylenglycol, Propylenglycol und Hexan-1,2,6-triol umfaßt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Hydrogelartikel eine weiche Kontaktlinse ist.