DK171052B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af formede hydrogelgenstande, navnlig bløde kontaktlinser - Google Patents

Description

i DK 171052 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af formede hydrogel genstande, navnlig bløde kontaktlinser, ved dannelse af en polymerisationsblanding omfattende hydrofile monomere, et tværbindingsmiddel og fra ca. 20 til ca. 95 volumen% af et inert vandfor-5 trængbart fortyndingsmiddel, polymerisation af blandingen i det væsentlige i den ønskede konfiguration af den formede hydrogelgenstand til opnåelse af en formet gel af en hydrofil polymer og fortyndingsmidlet efterfulgt af udskiftning af fortyndingsmidlet med vand til opnåelse af den formede hydrogelgenstand.

10 Bløde kontaktlinser af hydrogeltype er traditionelt enten blevet fremstillet ved drejning eller rotationsstøbning. Ved drejemetoden udskæres et linseråemne eller en knap af en i det væsentlige vandfri hydrofil polymer (xerogel) mekanisk og poleres til linseform på en fin drejebænk og bringes derefter i kontakt med vand eller saline for at 15 hydratisere polymeren og danne den ønskede hydrogel 1 i nse. Teknikken ved drejeprocessen ligner den, der anvendes ved fremstilling af konventionelle hårde kontaktlinser, bortset fra, at linsen må gives mulighed for at kvælde under hydratisering af polymeren.

Ved rotationsstøbemetoden anbringes en lille mængde hydrofil mono-20 mer i en konkav, optisk poleret form, og formen roteres, medens monomerene polymeriseres til opnåelse af en xerogellinse. Linsens to optiske overflader dannes samtidig under polymerisationen, idet den ydre overflade formes af den konkave formoverflade og den indvendige overflade formes ved den samlede virkning af den af den roterende form frembragte 25 centrifugalkraft og polymerisationsblandingens overfladespænding. Den derved fremstillede linse bringes i kontakt med vand eller saline til hydratisering af polymeren og dannelse af en hydrogel 1inse på samme måde som ved de drejede linser.

Fremstillingen af bløde hydrogel 1 i nser enten ved drejning eller 30 rotationsstøbning frembyder et problem, idet der, når den hydrofile linse hydratiseres, finder en betydelig udvidelse af linsen sted, og udvidelsesgraden er ikke altid konstant og kan ikke altid forudsiges fra linse til linse. Når det drejer sig om drejede linser, kan forskellige spændinger i xerogelpolymerknappen bevirke forskelle i de optiske 35 egenskaber af de færdige hydrogel 1 i nser. Ved rotationsstøbning er der en tendens til mere ensartede linseegenskaber; men variation kan indføres ved forskelle i polymerisationshastighed eller -betingelser.

For at undgå de vanskeligheder man støder på ved hydratisering af DK 171052 B1 2 en linse, der indledningsvis er dannet som vandfri, hydrofil xerogel, har det med varierende held været forsøgt at fremstille linser direkte i den udvidede geltilstand. Forsøg i denne retning har i almindelighed ikke været vellykkede med hensyn til at fremstille hydrogelkontaktli nser 5 af høj kvalitet, og fremgangsmåden er ikke blevet udnyttet kommercielt.

US-patentskrift nr. 3.220.960 (Re. 27.401) foreslår direkte formning af hydrogelkontaktlinser ved copolymerisation af en hydrofil monomer i vandig opløsning med et tværbindingsmiddel til frembringelse af elastiske, bløde, transparente hydrogellinser. Egnede hydrofile monomere 10 indbefatter estre af acrylsyre og methacrylsyre med alkoholer med hydrofile grupper.

US-patentskrift nr. 3.660.545 beskriver rotationsstøbning af bløde kontaktlinser ved polymerisation af en blanding af en hydrofil monomer med vand eller et vandblandbart opløsningsmiddel. Organiske opløsnings-15 midler, der er let opløselige i vand, såsom en vandopløselig lavere al i fati sk alkohol eller en polyvalent alkohol, såsom glycol, glycerol, dioxan og lignende beskrives at være egnede opløsningsmidler. Det anbefales, at opløsningsmiddel indholdet i polymerisationsblandingen er mellem 5 og 50 vægt% og fortrinsvis mellem 15 og 40 vægt%. Indholdet af 20 opløsningsmiddel etableres for at sikre, at polymerisationsblandingen vil udgøre en enkelt fase under hele polymerisationen, og at de polyme-riserede linser fortsat vil kvælde kendeligt, når opløsningsmidlet erstattes med vand.

US-patentskrift nr. 3.699.089 beskriver rotationsstøbning af bløde 25 kontaktlinser ved polymerisation af hydrofile monomere i nærvær af et vandblandbart opløsningsmiddel under i det væsentlige vandfri betingelser. Foreslåede opløsningsmidler er ethylenglycol, glycerol, formamid, dimethyl formamid, dimethyl sul foxid, glycolestrene af mælkesyre og de flydende polyethylenglycoler. Det anbefales, at opløsningsmiddelindhold-30 et i polymerisationsblandingen væsentligt overstiger det endelige vandligevægtsindhold i hydrogelen, således at de støbte linser krymper, når opløsningsmidlet erstattes med vand.

US-patentskrift nr. 3.780.003 angår polymere af alkoxy- og hydroxy-alkylacrylater eller -methacrylater, og selv om det ikke specielt angår 35 fremstilling af kontaktlinser, beskrives der i eksempel II fremstilling af en transparent tværbundet gel ved polymerisation af en blanding af HEMA og EEMA med 40 volumen% tetrahydrofuran.

US-patentskrift nr. 4.347.198 beskriver en fremgangsmåde til sta- DK 171052 B1 3 tisk støbning eller formning af kontaktlinser ved polymerisation af en blanding af hydrofile og hydrofobe monomere med fra 5 til 95 vægt% af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet er karakteriseret ved at være et, som ikke hindrer polymerisationsreaktionen eller eftertværbindingsreaktion-5 en, og som fortrinsvis resulterer i et transparent polymerisationsprodukt. Når monomerene er N-vinylpyrrolidon og methylmethacrylat, er opløsningsmidlet fortrinsvis dimethyl sul foxid og/eller ethylencarbonat, eventuelt sammen med en lille mængde dioxan. Andre foreslåede opløsningsmidler indbefatter dimethyl formamid, N-methylpyrrolidon, dimethyl-10 acetamid og en blanding af ethylenglycol og vand.

GB-patentansøgning nr. 2.097.805 beskriver en fremgangsmåde til statisk støbning eller formning af bløde kontaktlinser ved polymerisation af en i det væsentlige vandfri polymerisationsblanding af acryl- eller methacrylmonomere med en vandudskiftelig ester dannet af 15 borsyre og en forbindelse indeholdende tre eller flere hydroxyl grupper. Mængden af borsyreesterfortyndingsmidlet i polymerisationsblandingen styres fortrinsvis således, at fortyndingsmidlet i det væsentlige udskiftes på et l:l-grundlag og linsestørrelsen og -formen ikke ændres signifikant ved udskiftning af esteren med vand.

20 Det fremgår af beskrivelserne i ovennævnte patentskrifter, at egne de opløsningsmidler eller fortyndingsmidler for specifikke polymerisationssystemer er blevet udvalgt ad eksperimentel vej i et forsøg på at identificere de materialer, som ikke vil interferere med polymerisationsreaktionen, let kan udskiftes med vand efter polymerisationen og 25 giver en hydrogelkontaktli nse, som er optisk klar og har gode mekaniske egenskaber.

Vi er nået frem til, at bortset fra borsyreesteren giver de opløsningsmidler eller fortyndingsmidler, der foreslås i den kendte teknik til brug ved polymerisation af hydrofile monomere, ikke HEMA-baserede 30 hydrogelkontaktli nser med de førnævnte ønskelige optiske og mekaniske egenskaber. Mange af disse fortyndingsmidler ifølge den kendte teknik resulterer i linser, som er tågede eller uklare, næsten opake eller faktisk hvide. Andre materialer giver linser, som er optisk klare, men med mangelfulde mekaniske egenskaber, hvilket viser sig ved et lavt 35 modul af den færdige hydrogel 1 i nse.

Borsyreesterfortyndingsmidlet ifølge GB nr. 2.097.805 kan give en HEMA-baseret hydrogelkontaktlinse med gode optiske og mekaniske egenskaber; men der kan opstå visse vanskeligheder ved formning af linser DK 171052 B1 4 med forholdsvis tykt tværsnit, dvs. mere end 1 mm, hvor udskiftning af fortyndingsmidlet med vand ikke indtræffer så hurtigt, som det er tilfældet ved tyndere tværsnit. Når den formede linse indeholdende borsyre-esterfortyndingsmiddel anbringes i vand eller saline for udskiftning af 5 fortyndingsmidlet med vand hydrolyserer borsyreesteren hurtigt til polyhydroxyalkohol og borsyre. Hvis vandfluxen er høj, således som det er tilfældet ved en meget tynd kontaktlinse i vand i bevægelse, vil borsyren blive holdt i opløsning under udskiftningsprocessen. Hvis derimod vandfluxen er lav, således som det er tilfældet ved en linse med tykkere 10 tværsnit og/eller i statisk vand, kan borsyren krystallisere som skarpe nåle inden i hydrogel1 i nsen med negativ virkning på både mekaniske og optiske egenskaber.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af hydrogel genstande, hvor udvælgelse af 15 egnede fortyndingsmidler for forskellige hydrofile polymersammensætninger sker ved hjælp af definerede parametre, så man ikke behøver at eksperimentere sig frem til fortyndingsmidler, der er egnede ved fremstilling af bløde hydrogelkontaktlinser med ønskelige optiske og mekaniske egenskaber.

20 Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af formede hydrogelgenstande, navnlig bløde kontaktlinser, ved dannelse af en polymerisationsblanding omfattende hydrofile monomere, et tværbindingsmiddel og fra ca. 20 til ca. 95 volumen% af et inert vandfortræng-bart fortyndingsmiddel, polymerisation af blandingen i det væsentlige i 25 den ønskede konfiguration af den formede hydrogel genstand til opnåelse af en formet gel af en hydrofil polymer og fortyndingsmidlet efterfulgt af udskiftning af fortyndingsmidlet med vand til opnåelse af den formede hydrogelgenstand, der er ejendommelig ved, at der som fortyndingsmiddel anvendes en organisk forbindelse eller blanding af forbindelser med en 30 viskositet og en R-værdi, der ligger i området A i figur 1, hvilken viskositet er fra ca. 100 til ca. 500.000 MPa sek. ved 30eC, og hvilken R-værdi er fra 0 til ca. 16 bestemt ved Hansen-kohæsionsparametrene for fortyndingsmidlet og polymeren i henhold til følgende ligning: 35 R = [(5pI-«p2)’ ♦ IW’]0’5 hvori 6pl og 6hl henholdsvis er polære og hydrogenbindingskohæsionsparametre ifølge Hansen for polymeren, og S ^ og ^2 er de tilsvarende para- DK 171052 B1 5 metre for fortyndingsmidlet, og at polymerisationsblandingen omfatter (i) en større mængde af mindst én hydroxyacrylatmonomer og en mindre mængde af en eller flere andre hydrofile eller hydrofobe monomere, der kan copolymeriseres dermed til frembringelse af en hydrofil polymer, el-5 ler (ii) en større mængde af en N-vinyllactammonomer og en mindre mængde af en eller flere andre hydrofile eller hydrofobe monomere, som kan co-polymeriseres dermed til frembringelse af en hydrofil polymer.

De hydrofile monomere indbefatter hydroxyacrylaterne, såsom hydroxyethylacrylat og hydroxyethylmethacrylat, N-vinyllactamerne, såsom 10 N-vinylpyrrolidon og blandinger deraf. Polymerisationsblandingen kan yderligere indeholde en eller flere andre hydrofile eller hydrofobe monomere til at give produktet ønskede fysiske egenskaber, såsom methylmethacrylat, methacrylsyre, styren og lignende.

Fortyndingsmidler med en viskositet og R-værdi inden for området A 15 i figur 1 giver hydrogellinser med gode optiske og mekaniske egenskaber. Fortyndingsmidler med viskositet og R-værdier uden for området A i figur 1 kan forventes at give linser med dårlige optiske og/eller mekaniske egenskaber. Specielt er fortyndingsmidler, som ligger i området B i figur 1 karakteriseret ved en i almindelighed ikke ønskelig lav fysisk 20 styrke. Fortyndingsmidler, som ligger i området C i figur 1 har typisk dårlig optisk klarhed, der kan variere fra uklar til hvid.

Linser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med valgte fortyndingsmidler under anvendelse af statiske støbemetoder eller rotationsstøbemetoder, som er kendt inden for området og tidligere er 25 blevet anvendt i forbindelse med andre fortyndingsmidler, f.eks. som beskrevet i GB nr. 2.097.805 og US nr. 3.660.545.

På tegningen viser figur 1 en semilogaritmisk afbildning af fortyndingsmiddelviskositet og R-værdi, idet der i det omsluttede område A vises fortyndingsmidler, som frembringer acceptable hydrogel kontakt-30 linser og figur 2 en afbildning af Hansen-kohæsionsparametrene δρ og 6^ for en række opløsningsmidler, der angiver den udstrækning, hvori PHEMA-polymer kvælder i hvert opløsningsmiddel, ud fra hvilke data de tilsvarende kohæsionsparametre for polymeren bestemmes.

35 Som udtrykkene "hydrogel" og "hydrogelpolymer" anvendes her, hen viser de til vanduopløselige hydrofile polymersammensætninger, der indeholder opsuget vand i en mængde, der i almindelighed strækker sig fra ca. 20 til ca. 95 vægt% af sammensætningen.

DK 171052 B1 6

Som udtrykket "hydrofil monomer" anvendes her, henviser det til en monomer, som, når den pol ymeri seres, giver en vandfri hydrofil polymer eller xerogel, som er i stand til at danne en hydrogel ved eksponering for vand. Blandt sådanne monomere foretrækkes hydroxyacrylaterne, som 5 har vundet bred accept ved fremstilling af bløde kontaktlinser.

Specifikke hydroxyacrylatmonomere, som kan anvendes til dannelse af hydrofile hydrogel polymersammensætninger, er sådanne, som har formlen

O

II

10 H0R,-0-C-C=CH2

R

hvori R betegner hydrogen eller methyl, mest foretrukket methyl,og R2 betegner al kyl en med 2 til 4 carbonatomer, mest foretrukket 2 carbon-15 atomer. Den mest foretrukne hydroxyacrylatmonomer og den, der oftest anvendes til fremstilling af bløde hydrogelkontaktlinser, er hydroxyethyl-methacrylat (HEMA). Blandt andre sådanne monomere er hydroxyethylacrylat (HEA), hydroxypropylmethacrylat, hydroxypropylacrylat og hydroxytri-methylenacrylat.

20 Hydroxyacrylatmonomerene copolymeriseres i almindelighed med en mindre mængde af en eller flere andre monomere, som enten kan være hydrofile eller hydrofobe og er udvalgt til at give den resulterende hydrogel copolymer specifikke kemiske eller fysiske egenskaber. Blandt sådanne comonomere, der er beskrevet i den kendte teknik er isobutyl-25 methacrylat, methacrylsyre, styren, ethoxyethylmethacrylat, vinylacetat, methylmethacrylat, N-vinyl pyrrol idon, methoxytriethylenglycolmethacry-lat, hydroxyethylacrylat, hydroxytrimethylenacrylat og methoxyethylmeth-acrylat. Som alternativ kan den hydrofile hovedmonomerkomponent være en N-vinyllactam, fortrinsvis N-vinylpyrrolidon, medens den komponent, der 30 anvendes i mindre mængde, er en hydroxyacrylatmonomer, fortrinsvis HEMA, og/eller en eller flere af de andre ovenfor anførte comonomere.

Specifikke, anvendelige hydrofile sammensætninger af primære monomere, der ikke indbefatter tværbindingsmidler, katalysatorer eller poly-merisationsinitiatorer, og vandindholdet i den formede hydrogel genstand 35 vises i tabel I med angivelse af den kilde, der beskriver monomersammensætningen og dens anvendelse til fremstilling af bløde hydrogel kontaktlinser.

DK 171052 B1 7

Tabel I

Basispolvmersammensætnina % Vand Kilde 5 A. 58 - 96% HEMA 25-70% USP 4.361.657 4 - 30% Styren 0 - 12% Methacrylsyre B. 40 - 75% HEMA 40-60% USP 4. 038.264 10 25 - 60% Methoxytriethy- 1englycolmethacrylat C. 70 -75% HEMA 58-62% USP 4.038.264 25 - 30% Acrylamid 15 D. 55 - 80% HEMA 50-62% USP 3.839.304 20 - 45% N-vinyl-2-pyrrolidon 0 - 1,2 % methacrylsyre 20 E. 60 -90% N-vinyl-2-pyrrolidon 80-95% USP 3.532.679

10 - 40% HEMA

F. 42 - 70% HEMA 55-85% USP 3.937.680 30 - 50% N-vinyl-2-pyrrolidon 25 0,25-5,6% methacrylsyre G. 93 - 99,4 % HEMA 35-40% USP 4.450.262 0,6 -7,0% p-nitrophenylacrylat 30 H. 73 % HEMA 43% (bereg.) GB 2.099.805 27% hydroxyethylacrylat I. 87% hydroxyethylacrylat 78% (bereg.) GB 2.097.805 13% vinyl acetat 35 J. 90% HEMA 36% (bereg.) GB 2.097.805 10% methylmethacrylat K. 50% HEMA 40% (bereg.) USP 3.780.003 40 50% 2-ethoxyethylmethacrylat

De hydrofile polymere tværbindes fortrinsvis let til dannelse af et tre-dimensionalt netværk. En lille mængde tværbindingsmiddel, sædvanligvis fra 0,05 til 2% og typisk fra 0,05 til 1,0% af en diester eller tri-45 ester inkluderes i polymerisationsblandingen. Blandt eksempler på repræsentative tværbindingsmidler er: Ethylenglycoldiacrylat, ethylenglycol-dimethacrylat, 1,2-butylen-dimethacrylat, 1,3-butylen-dimethacrylat, 1,4-butylen-dimethacrylat, propylenglycoldiacrylat, propylenglycoldi -methacrylat, di ethylenglycoldimethacrylat, diopropylenglycoldimethacry-50 lat, diethylenglycoldiacrylat, dipropylenglycoldiacrylat, glycerintri- DK 171052 B1 8 methacrylat, trimethylolpropantriacrylat, trimethylolpropantrimethacry-lat og lignende. Typiske tvaerbindingsmidler har sædvanligvis, men ikke nødvendigvis mindst to ethylenisk umættede dobbeltbindinger.

Polymerisationsreaktionen indbefatter i almindelighed også en kata-5 lysator, sædvanligvis fra ca. 0,05 til 1% af en fri radikal katalysator. Blandt typiske eksempler på sådanne katalysatorer er lauroylperoxid, benzoyl peroxid, isopropylpercarbonat, azobisisobutyronitril og kendte redoxsystemer, såsom ammoniumpersulfat-natriummetabisulfitkombinationen og lignende. Bestråling med ultraviolet lys, elektronstråle eller en 10 radioaktiv kilde kan også anvendes til katalyse af polymerisationsreaktionen, evt. under tilsætning af en polymerisationsinitiator.

Polymerisationen udføres i blanding med et inert, vandfortrængbart fortyndingsmiddel og i en passende linseform, således at produktet af polymerisationen er en formet polymergel, der indeholder fortyndingsmid-15 let i mellemrummene i polymernetværket. Denne polymerisationsmetode beskrives i detaljer i GB 2.097.805 i forbindelse med brugen af et bor-syreesterfortyndingsmiddel. Fortyndingsmidlerne, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, danner ikke krystallinske forbindelser under erstatningen af fortyndingsmidlet med vand, selv hvis vandfluxen 20 er lav, således som det er tilfældet ved borsyreesterfortyndingsmidlet. Hvis fortyndingsmidlet har begrænset vandopløselighed, kan det være nødvendigt først at erstatte fortyndingsmidlet med et vandopløseligt opløsningsmiddel, såsom ethanol og derefter erstatte ethanolen med vand.

Behovet for et sådant mellemliggende vasketrin fastslås let for en vi 1 -25 kårlig given fortyndingsmiddel sammensætning.

Fortyndingsmidlet til brug ved polymerisationsreaktionen for en vilkårlig given polymersammensætning udvælges på basis af Hansen-opløse-1ighedsparameteren for denne polymer. Hansen-opløselighedsparameteren S udtrykkes sædvanligvis i form af tre komponenter (6^, 5p, 6^), hvor 30 er hydrogenbindingskohæsionsparameteren, 6p er den polære kohæsionsparameter og 6^ er dispersionskohæsionsparameteren. Vi er imidlertid nået frem til, at for det foreliggende formål er fortyndingsmidlernes 6d i det væsentlige konstant, og denne parameter har således ringe virkning ved bestemmelse af et givet fortyndingsmiddels egnethed for et vilkår-35 ligt specifikt polymersystem. Overvejelserne med hensyn til fortyndingsmidlets Hansen-kohæsionsparametre kan følgelig reduceres til en todimensional funktion på basis af δρ og 6^, hvilket stærkt forenkler fortyndingsmiddel karakteriseringsprocessen.

DK 171052 B1 9

Hansen-opløselighedsparameteren og de individuelle kohæsionsparametre for en given polymersammensætning kan bestemmes teoretisk ved gruppebidragsmetoden eller eksperimentelt ved bestemmelse af omfanget af po-lymeropløselighed eller kvældning i en række opløsningsmidler, for hvil-5 ke kohæsionsparametrene kendes. Den eksperimentelle metode anses for at være mere nøjagtig og foretrækkes følgelig. Et eksempel på denne metode til bestemmelse af opløselighedsparameteren for to celluloseacetatpoly-mere i tre dimensioner (fi^, fip, fi^) er anført på side 243 i "Ind. Eng.

Chem. Prod. Res. Dev.", bind 23, nr. 2, 1984, s. 240-245. Kohæsionspara-10 metrene for et stort antal almindelige opløsningsmidler, der kan anvendes ved den eksperimentelle metode, er publiceret i tabel 5 og 6, s.

153-161 i "CRC Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters", Allan F. Barton, CRC Press Inc., 1983 (CRC Handbook). Der henvises til teksten i "CRC Handbook" for vejledning med hensyn til 15 bestemmelse af opløseligheds- og kohæsionsparametre for en given polymersammensætning ved gruppebidragsmetoden.

Under anvendelse af den eksperimentelle metode bestemtes Hansen-kohæsionsparametre (fip, fi^, fi^) for en polymer omfattende let tværbundet 98% HEMA og 2% MAA (methacrylsyre) til at være 16,2, 15,3 og 16,6. Den 20 udstrækning, hvori polymeren kvældede i 26 opløsningsmidler med kendte kohæsionsparametre bestemtes, og midten af opløselighedsområdet, der indikerer polymerens opløselighedsparameter blev bestemt på basis af en sfærisk kontur ved computeropløsning. En mindre præcis og mere vanskelig bestemmelse af midten af opløselighedsområdet kan foretages visuelt ved 25 hjælp af en tre-dimensional model af de pågældende data.

En to-dimensional afbildning af HEMA/MAA-polymerens opløselighed i henhold til kohæsionsparametrene fip og fi^ for opløsningsmidlet vises i figur 2. Da opløsningsmidlernes fi^-parameter ikke varierede kendeligt, giver midten af cirklen i figur 2 en god approksimation til midten af 30 den sfæriske kontur opnået med de tre-dimensionale data. De til de nummererede datapunkter i figur 2 svarende opløsningsmidler er identificeret i tabel II.

DK 171052 B1 10

Tabel II

Opløsningsmidler i figur 2

Nr. Opløsningsmiddel Nr. Opløsningsmiddel 5 1 Acetone 14 Ethylenglycolmono- methylether 2 Benzyl al kohol 15 Ethyllactat 3 1-Butanol 16 Formamid 4 6-Butyrolactone 17 Myresyre 10 5 Cyclohexanol 18 Glycerol 6 Cyclohexanon 19 Hydracrylonitril 7 Diethylenglycol 20 Methanol 8 Dimethyl formamid 21 N-methyl-2-pyrrolidon 9 Dimethyl sul foxid 22 Nitrobenzen 15 10 Di propylenglycol 23 Nitromethan 11 Ethanol 24 Propylencarbonat 12 Ethyl acetat 25 Propylenglycol 13 Ethylenglycol 26 Triethylenglycol 20 Hansen-kohæsionsparametrene for PHEMA og andre hydrofile polymer sammensætninger bestemtes at være som følger:

Polymer 6d 6p $h PHEMA - (eksp.) 16,6 16,2 15,3 25 - (bereg.) 18,6 13,5 16,1 PHEA - (bereg.) 16,9 14,5 17,4 PVP - (eksp.) 20,6 14,4 25,5

Parametrene for PVP beregnedes ud fra kvældningsdata rapporteret i 30 "The Universality of the Solubility Parameter", I. og "E.C. Product Research and Development", C.M. Hansen, bind 8, s. 1-6 (1969). Data for PHEA beregnedes ved gruppebidragsmetoden under anvendelse af de på s.

85-87 i "CRC Handbook" givne gruppeværdier. Data for PHEMA beregnedes også ved gruppebidragsmetoden for sammenligning med de resultater, der 35 opnåedes eksperimentelt ved opløsningsmiddelkvældningsmetoden som beskrevet ovenfor. Beregnede værdier anses for at være en approksimation til de mere nøjagtige eksperimentelt bestemte værdier.

6p_, δ^-koordinaterne for ovenstående polymersammensætninger er DK 171052 B1 11 medtaget i figur 2 med det formål at illustrere hver polymers placering i forhold til PHEMA bestemt eksperimentelt. Sammensætninger omfattende en copolymer af HEMA med en eller flere andre monomere vil have kohæsionsparametre, som er lig med det vægtede gennemsnit af de individuelle 5 kohæsionsparametre for polymerkomponenterne. I tilfælde af en HEMA/HEA-copolymer ligger parametrene δρ og for de individuelle polymere relativt tæt på hinanden som vist i figur 2, og fortyndingsmidler, der er acceptable til PHEMA, forventes at være acceptable til PHEA og til copo-1ymere af HEMA/HEA i alle forhold. I tilfælde af copolymere af HEMA og 10 N-vinyl pyrrol idon indikerer den højere 6^-værdi for PVP imidlertid, at fortyndingsmidlerne med tilsvarende højere δ^-værdi er vil være foretrukne til copolymere med mere end ca. 20% N-vinyl pyrrolidon.

Figur 1 er en afbildning af de resultater, der er opnået ved fremstilling af hydrogelkontaktli nser ved polymerisation af den førnævnte 15 98/2 HEMA/MAA-monomerformulering med et antal fortyndingsmidler med et interval af kohæsionsparametre. Monomer/fortyndingsmiddelbl åndingerne støbtes til linser under anvendelse af de i GB 2.097.805 beskrevne generelle procedurer og forme. Da polymersammensætningen bestemtes at hydra-tisere til ca. 58% vand blev støbeopløsningerne fortyndet med 60 volu-20 men% fortyndingsmiddel. Når fortyndingsmidlet udskiftedes med vand skete der således kun svag krympning i den støbte linses fysiske dimensioner.

Polymerisationsblandingen omfattende monomerene, 0,4% ethylengly-coldimethacrylattværbindingsmiddel, fortyndingsmidlet og en lille mængde fotoinitiator anbragtes i en konkav linseform og et konvekst låg anbrag-25 tes på plads til afgrænsning af en formhulhed i form af en planlinse fyldt med polymerisationsblandingen. Formene fremstilledes af klar polystyren og polymerisationen indledtes ved eksponering af den samlede form for UV-lys i et tidsrum på 10 min.

Efter afslutning af polymerisationen nedsænkedes formene i varmt 30 vand og udblødtes i ca. 20 min., efter hvilket tidsrum en tilstrækkelig mængde vand var trængt ind i formen og polymergelen til at tillade fjernelse af formens lågdel og adskillelse af polymergelen fra formhulheden. Linsen vaskedes grundigt ved 2 til 3 skylninger med demineraliseret vand, efter hvad der var nødvendigt for at fjerne fortyndingsmidlet, og 35 udblødtes derefter i 0,9% NaCl normal saline i ca. 2 timer. Den færdige linse klassificeredes visuelt på grundlag af optisk klarhed, og hvis den blev fundet acceptabel, testedes den for fysisk styrke.

I tabel III er anført 21 fortyndingsmiddelsammensætninger, som gav DK 171052 B1 12 optisk klare linser med acceptabelt modul (E) på 0,12 MPa eller derover. Kohæsionsparametrene δρ og δ^ for fortyndingsmidler, der ikke er anført i "CRC Handbook" bestemtes ved anvendelse af gruppebidragsmetoden som beskrevet i "CRC Handbook". R-værdien for hvert fortyndingsmiddel bereg-5 nedes på grundlag af en polymer δρ og δ^ på henholdsvis 16,2 og 15,3 som bestemt eksperimentelt for PHEMA-polymeren.

DK 171052 B1 13

(C ΙΠΙΛ'ΤΟΓ (Ν’ (N LT m \£> « VC i-l«irveOMHN B

Cl (\ ri (N H pH IN r-t {N N «Ί (S H Π PC pH pH (N <N Π <N pH

[C .... .... .... .........

Σ c c co c o c c c c c c ccccccccc o o o c c o o c c c c c oecroeecec·

Q) o CO O O r- c C COCO Vtf C f P·' CC O C C C

in ro r- o v£ næ nc ccicir rNvnincccir Q k k h « ^ te te te * te te * * te te mnj cc m c r ph o lp rr rc ve H c f ^ C C. pH CC C HJ (N *-tr- HS-

E

Ic o c ro pH ro up ro r c in tf hoc r~ ro rc o m c .... .... .... .........

p«. oc ve ic o f" r~ ve in. ir r in icoinoNPNrH

pH pH pH pH pH pH

ir m r c r c c rc ø- ve o rCHrcnm^n' jr er h io c ro p er c c στ α ro nirtf^icptfcr

o pH «V pH ro Γ0 P' (Ν’ Γ0 NHHH H PC pH rO Γ0 Γ0 pH pH pH

c r r tf c r tf v n cc tf η C. ...................* * o r- ^h C P- c ή ph r* r re r h p-rcHnn^intf. · pH pH pH pH HHHH pHpH pH pHpHpHpHpHpHpHpHpH £

_I

PH i/) PH PH PH (β

P^ .... O

i— ro ph ph -ρω p E

-O PH VO Hi- O) re .. —tf:

I— PH O

P-PP^. O O O

ph ro S- a u J- Φ >> >> o*

pH PH 4J p-h i— P- C

• · ·— 1/5 pH 05 05 <e PH 0) P-PPH. C C _j — s- ph i— ro ph ro — oj qj 0J ·· O -— ....pHr-r— i- H-J PH ph.·.- PHpH ·. >) >» I—

'—> QJ <SI P^—P Hi- Ό -Μ —ro Q. O. O

LD H-> O) pH ph ·. C Ifl p-pp-h O O i-

P ΙΛ I— · i- PH ΓΟ ro I— r— p— h U 1. OJ

pH G) O ro 0) p^H-> re O O C ·· Ο.Ω. U

• · i— S- ro 3 -C l. I. ιβ ro -i- ·ι- >> pH O QJ l/5 — 1. JO H-> O! O) Q-'---O "O I— '— U (J I— O) QJ i .C U U O —\ 05 >»>* Oi— r— -P> rO Q. >, >, J- HH *J 4H> i- r— r— U O O 1/5 p i— i— p- α <β Λ fl 4-5

QJ «— 05 05 ·— >v U U QJ ph >, o> Oli— C C C QJ

HN C\ ro i— >> >, ---^ .C W O O O O W

VI ·· tt) Ό · 051— f— -—- O "O H-> 4J p5 p- tf J3 tf OJ

r— G) PH p- -P- I— PH C 05 05LT5 1.-P- QJ ro rC >-, S- i- S- r— OJ i— ·— >i i- O ·—- tt) C C · QJ i- >-, * +J 4-1 tf! ro re re >,

Ό O Ο.Ό -p- r— QJ QJ CO O Ό X ε Q) QJ H-> O O O X

"O L. r— O >> i- p- >>p- i— —- >> >> O O U O QJ C C C O

r- QJ O ί£ 4-5 O O. >1 I— tf: JZ PH re re ε QJ OJ QJ Q.

E U S- O. C I i- O Q. tf 05 O C ro O O ·»- r— r— I— O

1/5 >1 Q) \ re ID QJ l. O 4J h \ ri Qj CJ C C S- >, >, >, S_ O i— U QJ QJ p U Q. S~ OJ QJ QJ E i— O O -P> O. O. CL Q.

c 05 >! i- s- ro >,\ cl -p- · s- s- -r-ozEE\ooo

-P- \|— >5 >5 -r-p\ S- S- >> >, Ό K-r-r- 1. t t C

Ό O) 05 V) VI PH 05 O Q) H C V) V) \ Q) _IOOOQ.Q.CL OJ

C i- \ c r— W Ci— N U> U L 1. W\.

> >>·—i O ro C LTJ QJ >, OOOO'i-rØ h >,0. OJ QJ QJ 00 00 00 L- 4-> </) S- -C te u i/5 rn t- r— O u u u o S- > · 4-5 4J X · C ..-P-OJ . 05 QC >>>,>»··· <4-

O ri L-ptf Q) 1.P- ·Ρ S. LOtf S--f-CL,— r-S-S-S-Ih- K Z U Q· ZZU> ZZ<CL ZOc Ctf Ctf tttf Z Z Z QJ

-X .

$- -O

IS

QJ i— i- 05 re C

* ............> LU

i- · · · · · · · · · o ph ro ro einio s α 05 o ph Z HNroe m io s oo oihhh i—i PH pH i—I ph ph .—i ro ro * DK 171052 B1 14 α> σ c O) V V) Ό 3 V S- -X Ό i- S- i- S- TO T3 V- S_ S_ S- W (9 iQ *.— ru (9 >9 (9 *r— (¾ -r— ro ro ro ro ro C r— O. > r— I— i— r- > O. > i— r— r— OL r— ·- ^ o x ^ ox^ ^

—I

«0 O' I I r~ VO (N (V I I i c\ cv es· c .C- c ι i o o o c t lie c e p-· *-n £ιΓ · I I · · · · I II* * · · * ^ oiie ccoi lie ecc c gj coolt ooers· c o c c <n c c W occfN ·— ό ΐ n r nr in o oo c ro p: lp t— m * w *

c c. C V 5T

r-IVC tf e h c rir c~ er- r~ r- r~ c h ir. tf r- cc · · · · · · * · ··· ··· · α c © ^ cc σ c vrocir ini^v c

fH ^ 9"“* rH

Ξϊ co vr re m c ^ ^ er ir m vr c ir n o X · · I · «··· ··· ··· · rr- o h r, vr r* ve ir c cc cc cc er er ve

^ 9-J r\· Cs? (N (Ν’ ^ 9—! ^ ·—· 9—1 (N »-H

fe I— I(N*crcN^ c ir. ve r·' ir σ ir r cc h ···· ···· t i » « · · * <\ t\ r σ> *— r*· ve ir 9—i rv c cc tv ve *** ··“ (N f·—1 ψ-*_ ^.csj ^

^ .. CO O

.. ^ Λ ..i- ♦ —t'* zi· .2“ s- ~ -o

O) +J r—«—« I 4-> (TJ

p l/l L. I—I ΓΟ i— ro E2 i/> o) oj ···· >i p- 2£ QJ i— 4-) »-Hf—I JZ <0 -O o 1—1 i— o lo ' -m -c J- *pl—1 r— o S- QJ O) +-> tOfc-·· 0} i. QJ r— r— t— >> -C r— I— LJ rOi—i b a> u o oo x tto oc o··

-o U >, i- r- CC O —r- U O « C CM

·— >>i— OO i— <0 to -C »-H >» »> >ff— O "— E r— Cn O U O +J -t-> +-> ·· -c r— r— >> r— «λ o»\ >>>» 033 qj HH +j en o> o.

σ \ Φγ-ι- >»-0-0 E-'OJC CO 0.0

C QJ i- σ> O) i— lir— -r~ >> O QJ P U

-r- i_ >,\ c O* C C O -σ+JXr— »— Q.r— V- >»

Ό >* ΙΛ O QJ C \\ C \ l« O >, O

c w>ci-i— Q) HH -η ro cm i— -C .c αη ι.\σ

> S) o >,>, r— HH+I rt 19+)+) O ro QJ 00 C

O ^s:«a >, 3 -c a> a> c o <u j_ ^ *j c o -oo · -o E ·ρ α.·>>·»— O (W ·— -r- S- h->L.Ci i-jc-r-s- li_ aE <_> > o. llizzc z o.o i— o z es z o.

i_| cnj ro hj- lp tf r- oo σι o hn ro *o~ lio lo

Zl CVJ CM CM (NI CM CM CM CM CO COfO COfOCOCO

DK 171052 B1 15

Viskositeten af fortyndingsmidlet ved 30*C (r?30) bestemtes på et viskosimeter af typen "Brookfield Model LVF" i henhold til standardbrugsanvisningen for instrumentet. Det i tabel III anførte modul for den resulterende linse bestemtes på et mikrotrækprøveapparat, medens prøven 5 nedsænkedes i normal salineopløsning i henhold til følgende procedure.

En 3 mm bred og en hel diameter lang 1insetestprøve udskares fra hydrogelli nsen med et dobbeltbladet instrument. Testprøven fastgjordes adhæsivt med cyanoacrylatklæbemiddel til enderne af to aluminiumtrækstrimler med en indbyrdes afstand på 10 mm.

10 Linseprøven og aluminiumtrækstrimlerne nedsænkedes i normal saline (0,9% NaCl forpufret til pH 7,2) og fik lov til at komme i ligevægt dermed. Linseprøvens tykkelse (t) måltes med et optisk mikroskop til 1 μπι.

To pletter med en afstand på 1 til 2 mm opmærkedes på linseprøvens overflade i et punkt ca. midtvejs mellem enderne af aluminiumsstrimlerne.

15 Testprøven med fastgjorte aluminiumsstrimler anbragtes derefter i mikrotrækprøveapparatet, som muliggjorde forlængelse af linseprøven, medens den var ophængt vertikalt og nedsænket i salineopløsning. Prøven holdtes spændt ved nul belastning, og afstanden mellem mærkerne på linsestrimlen måltes og noteredes som nul længde (1q)· Linseprøven 20 forlængedes derefter ca. 50%, og belastningen (m) og slutlængden (1) mellem mærkerne på linsen måltes efter 30 sekunder. Young's modul E beregnedes derefter i henhold til følgende ligning: m x 3 x 9.81 x 10' 25 E(MPa) = t χ b χ (χ-χ'2) hvori t « linseprøvens tykkelse b = linseprøvens bredde m = målt belastning ved 50% forlængelse 30 λ = l/o 1 tabel IV anføres fortyndingsmidler nummereret 22-36, som ikke gav hydrogellinser med acceptable optiske og/eller fysiske egenskaber. Mange af linserne var klare, men havde lav styrke indikeret ved en 35 modulværdi E på 0,10 eller derunder. Adskillige af de andre linser var hvide eller opake, hvilket indikerede inkompatibilitet mellem fortyndingsmidlet og polymeren. I alle tilfælde forkastedes fortyndingsmidlerne i tabel IV til brug med HEMA/MAA-copolymeren ved testen.

DK 171052 B1 16

De fortyndingsmidler, der i tabel III og IV er angivet som estre af en syre eller et anhydrid med en polyol er ikke rene estre, men snarere et omsætningsprodukt indeholdende esteren i kombination med eventuelt overskud af reaktanterne. Vægtforholdet mellem de individuelle reaktant-5 er anvendt ved forestringsreaktionen er angivet i parentes efter den angivne ester. Foretrukne sammensætninger inden for denne kategori opløsningsmidler omfatter reaktionsproduktet af en di- eller tricarboxyl syre eller -anhydrid med en til C^-alkandiol eller -triol og blandinger deraf med glycerol tri ethylenglycol, propylenglycol og hexan-1,2,6-triol.

10 Som en separat kategori værdifulde fortyndingsmidler er de sammen sætninger, der omfatter blandinger af glycerol med en polyhydroxylforbindelse med mindst to hydroxygrupper og en Hansen-kohæsionsparameter δ^ på mindre end 25, hvorved blandings Hansen-kohæsionsparametre δρ, δ^ falder i området A i figur 1. Illustrerende eksempler på sådanne for-15 tyndingsmidler er blandinger af glycerol med hexan-1,2,6-triol, propy-lenglycol, tri ethylenglycol eller glycerolmonoacetat og blandinger deraf.

De i tabel III og IV angivne data definerer afbildet i figur 1 et område A af i almindelighed acceptable fortyndingsmidler til støbning af 20 optisk klare hydrogel genstande med gode mekaniske egenskaber. Dette område ses at være en funktion af fortyndingsmiddel viskositet og R-værdi, som igen er en funktion af fortyndingsmidlets Hansen-kohæsionsparametre (« δ^) i forhold til parametrene for polymerkomponenten i hydrogelen.

Et datapunkt svarende til fortyndingsmiddel nr. 22 i tabel IV, 25 ses at være et uacceptabelt fortyndingsmiddel, som helt og holdent ligger inden for området A i figur 1. Det bemærkes, at dette fortyndingsmiddel frembragte en optisk klar linse, men forkastedes på grund af dårlige mekaniske egenskaber, dvs. et modul på 0,09. Selv om der ikke er nogen sikker forklaring på denne afvigelse, er det muligt, 30 at en eller anden ukendt urenhed i mælkesyren var ansvarlig.

Området A ses i store træk at ligge i det område, hvor R-værdien er 0 til 16, og viskositeten er 100 til 500.000 mPa sek. Et specielt foretrukket område inden for området A indbefatter en R-værdi fra ca. 5 til 14 og en viskositet fra ca. 1000 til 100.000.

35 Selv om de i tabel III og IV anførte data frembragtes med en PHEMA- polymer eller mere specifikt med den ovenfor beskrevne 98/2 HEMA/MAA-polymer er testmetoden anvendelig til en række hydrofile polymersammensætninger. Således kan f.eks. polymere omfattende HEMA, HEA, N-vinylpyr- DK 171052 B1 17 roli don eller en anden hydrofil monomer alene eller copolymeri seret med en eller flere andre hydrofile eller hydrofobe monomere således anvendes til fremstilling af formede hydrogel genstande, såsom bløde kontaktlinser polymeriseres i nærvær af et fortyndingsmiddel, som beskrevet her.

5 Mængden af fortyndingsmiddel, der blandes med monomerene før poly merisation, udvælges på basis af det endelige ligevægtsvandindhold i hydrogelen, og efter om eventuel udvidelse eller krympning af den formede gellængde ønskes under erstatningen af fortyndingsmidlet med vand. Repræsentative polymerisationsblandinger indbefatter: 10 A. 10 til 60 volumen% monomere omfattende 90 til 99,8% hydroxy- ethylmethacrylat og 0,2 til 10% methacrylsyre og 40 til 90 volumen% af et fortyndingsmiddel resulterende i en hydrogel med et vandindhold på 40 til 90%, B. 30 til 60 volumen% monomere omfattende 10 til 80% hydroxy-15 ethylmethacrylat og 20 til 90% N-vinylpyrrolidon og 40 til 90 volumen% fortyndingsmiddel resulterende i en hydrogel med et vandindhold på 40 til 70% og C. 10 til 40 volumen% monomere omfattende 90 til 95% hydroxy-ethylacrylat og 5 til 20% vinylacetat og 60 til 90 volumen% fortyndings- 20 middel resulterende i en hydrogel med et vandindhold på 60 til 95%.

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af formede hydrogel genstande, navnlig bløde kontaktlinser, ved dannelse af en polymerisationsblanding omfattende hydrofile monomere, et tværbindingsmiddel og fra ca. 20 til 5 ca. 95 volumen% af et inert vandfortrængbart fortyndingsmiddel, polymerisation af blandingen i det væsentlige i den ønskede konfiguration af den formede hydrogel genstand til opnåelse af en formet gel af en hydrofil polymer og fortyndingsmidlet efterfulgt af udskiftning af fortyndingsmidlet med vand til opnåelse af den formede hydrogelgenstand,

10 KENDETEGNET ved, at der som fortyndingsmiddel anvendes en organisk forbindelse eller blanding af forbindelser med en viskositet og en R-værdi, der ligger i området A i figur 1, hvilken viskositet er fra ca. 100 til ca. 500.000 MPa sek. ved 30eC, og hvilken R-værdi er fra 0 til ca. 16 bestemt ved Hansen-kohæsionsparametrene for fortyndingsmidlet og poly-15 meren i henhold til følgende ligning: R »W1 + («hrW1!0’1 2 3 hvori 6pj og 6^ henholdsvis er polære og hydrogenbi ndingskohæsionspara-20 metre ifølge Hansen for polymeren, og δρ2 og 6^ er* de tilsvarende parametre for fortyndingsmidlet, og at polymerisationsblandingen omfatter (i) en større mængde af mindst én hydroxyacrylatmonomer og en mindre mængde af en eller flere andre hydrofile eller hydrofobe monomere, der kan copolymeri seres dermed til frembringelse af en hydrofil polymer, el-25 ler (ii) en større mængde af en N-vinyl 1actammonomer og en mindre mængde af en eller flere andre hydrofile eller hydrofobe monomere, som kan co-polymeriseres dermed til frembringelse af en hydrofil polymer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at hydroxyacry-30 1atmonomeren er udvalgt blandt hydroxyethylmethacrylat, hydroxyethyl- acrylat, hydroxypropylmethacrylat, hydroxypropylacrylat og hydroxytrime-thylenacrylat. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at den 35 eller de andre monomere, som kan copolymeri seres med hydroxyacrylatmono- 2 mereren, er udvalgt blandt methylmethacrylat, methacrylsyre, acrylsyre, methoxytriethylenglycolmethacrylat, 2-ethoxyethylmethacrylat, acrylamid, 3 styren, N-vinyl pyrrolidon og vinylacetat. DK 171052 B1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at N-vinyllac-tammonomeren er N-vinyl pyrrol idon.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 4, KENDETEGNET ved, at den 5 eller de andre monomere, som kan copolymeri seres med N-vinyllactamen, er udvalgt blandt hydroxyacrylatmonomere, methacrylsyre, acrylsyre, methyl -methacrylat, styren og acrylamid.

6. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav,

10 KENDETEGNET ved, at fortyndingsmidlet er et esterreaktionsprodukt af en di- eller tri carboxyl syre eller et anhydrid deraf med en Cg til C^-al-kandiol eller -triol.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at fortyndings- 15 midlet er et esterreaktionsprodukt af en syre eller et anhydrid og en polyol udvalgt blandt ravsyre/glycerol, citronsyre/propylenglycol, phthalsyreanhydrid/glycerol, vinsyre/propylenglycol, adipinsyre/glyce-rol, phthalsyreanhydrid/1,3-butandiol og blandinger deraf med glycerol, triethylenglycol, propylenglycol og hexan-1,2,6-triol. 20

8. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at hydrogel genstanden er i form af en blød kontaktlinse. 25 30 35