DE3221732A1 - Moenomycin a-derivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als antibiotikum - Google Patents

Description

• Moenomycin A-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und
• seine Verwendung als Antibiotikum Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
• Die Struktur von Moenomycin A ist bekannt aus Angewandte Chemie 93, 130 (1981). Durch Hydrierung gemäß US-PS 3 432 597 ist hieraus das Ausgangsmaterial der Formel (1) erhältlich, worin R1 eine Gruppe der Formel (1b) bedeutet.
• Die Ozonisierung wird zweckmäßig bei tiefen Temperaturen von unter -50°C, vorzugsweise -60 bis -80°C, insbesondere bei -780C, in einem polaren Lösemittel, vorteilhaft in einem niederen Alkanol, durchgeführt. Die Konzentration des Ausgangsmaterials beträgt zweckmäßig 1 - 4 mmol/l. Der Ozonstrom wird zweckmäßig sehr gering gehalten. Der Ablauf der Reaktion wird kontrolliert, beispielsweise durch Entnahme von Stichproben und deren dünnschichtchromatographische Analyse, oder durch geeignete andere, beispielsweise optische, Analysenverfahren, die auch kontinuierlich betrieben werden können. Wenn das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt ist, wird der Ozonstrom unterbrochen und das restliche Ozon mit einem Sauerstoffstrom vertrieben.
• Das gebildete Ozonid wird in bekannter Weise zerstört, beispielsweise durch Zugabe von Dimethylsulfid, und das Lösemittel abgetrennt, vorteilhaft durch Destillation.
• Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und lyophilisiert.
• Das Produkt kann durch Chromatographie, beispielsweise an Kieselgel, gereinigt werden.
• Es ist bekannt, daß das durch Hydrierung nach US-PS 3 432 597 erhaltene Dekahydro-Moenomycin A stabiler ist als das Moenomycin A. überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäße Produkt eine noch höhere chemische Stabilität zeigt. Es eignet sich deshalb als Ausgangsmaterial zur Herstellung weiterer Moenomycin-Derivate.
• Der Ersatz der Gruppe (1b), des UV-Chromophors, beeinflußt die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung nur unwesentlich, wie sich aus der folgenden Tabelle ergibt: Antimikrobielle Aktivität (minimale Hemmkonzentration in ßg/ml):

  Dekahydro- erf indungs-

  Testkeim Moenomycin A Moenomycin A gem. Verb.

  Staph. aureus SG 511 0,2 <0,2 1,6

  285 0,2 t.0,2 1,6

  Strept. pyogenes 308 A 3,1 6,2 6,2

  Beispiel 1,05 g (0,66 mmol) Dekahydro-Moenomycin A wurde in 200 ml trockenem Methanol gelöst und bei 78aC ein Ozonstrom eingeleitet (10 l/h = 0,1 mmol 03/min). Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Kieselgel 60 F254 der Fa. Merck, Chloroform/Methanol/Wasser 18:11:2,.
• Nach 6 - 8 Minuten war die Umsetzung vollständig. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und restliches Ozon durch Einleiten von Sauerstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wurde nun mit 0,65 ml (13 mmol) Dimethylsulfid versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdestillieren des Lösemittels wurde in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Die Weiterreinigung erfolgte durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Kieselgel G 60 der Fa. Merck, 25 - 40 , 2,-5 x 25 cm). Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol/H2C 18 : 11 : 2,7. Die Fraktionierung wurde mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, die aktiven Fraktionen vereinigt und eingedampft. Ausbeute 647 mg reines Produkt.
• Das erfindungsgemäße Produkt C64II113N4033P (1497,5) besitzt kein charakteristisches UV-Spektrum.
• IR (Nujol): 3350 (breite Bande), 1700 - 1600 cm 1 Dünnschichtchromatographie an Kieselgel 60 F254 (Merck), Isopanol/konz. NH3 Rf = 0,32.

Claims (3)

1. Patentansprüche: Verbindung der Formel (1) worin R1 Wasserstoff und R2 eine Gruppe der Formel (1a) ist.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1), in der R1 eine Gruppe der Formel (1b) ist und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, der Ozonolyse unterwirft.
3. 3. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Antibiotikum.