DE3105008C2 - - Google Patents

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    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung praktisch fremdsalz-freier wäßriger Lösungen der Natriumsalze von α-Aminocarbonsäuren durch alkalische Verseifung der entsprechenden Hydantoine bei Temperaturen zwischen 110 und 180°C.

Es ist bekannt, die verschiedenartigsten α-Aminocarbonsäuren durch alkalische Verseifung der entsprechenden Hydantoine bei Temperaturen zwischen 110 und 180°C herzustellen. Als Verseifungsmittel dient im allgemeinen Natriumhydroxid und/oder Natriumcarbonat. Bei der Verseifung entsteht dann eine wäßrige Lösung, die neben dem Natriumsalz der α-Aminocarbonsäure zwangsläufig auch eine mehr oder weniger große Menge an Natriumcarbonat enthält, im allgemeinen mindestens ein halbes bis ein Mol pro Mol α-Aminocarbonsäuresalz. Die Isolierung der α-Aminocarbonsäure aus dieser Lösung erfolgt dann häufig durch Adsorption an einem sauren Ionenaustauscher und nachfolgende Elution mit einem geeigneten Elutionsmittel.

Bei dieser Art der Aufarbeitung stört jedoch der Gehalt der Lösung an Natriumcarbonat, weil er die Kapazität der Ionenaustauscher-Anlage beträchtlich vermindert. Es ist daher wünschenswert, die Verseifung des Hydantoins so vorzunehmen, daß das Verseifungsgemisch außer dem α-Aminocarbonsäuresalz möglichst keine gelösten Fremdsalze enthält.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man als Verseifungsmittel ein Gemisch aus, jeweils bezogen auf das eingesetzte Hydantoin, 1 Äquivalent Natriumhydroxid und 2 Äquivalenten Calciumoxid oder -hydroxid einsetzt, nach beendeter Verseifung das ausgefallene Calciumcarbonat abtrennt und die hinterbleibende wäßrige Natriumsalz-Lösung zum Austreiben des enthaltenen Ammoniaks einengt.

Überraschenderweise ist das abgetrennte Calciumcarbonat praktisch frei von der gebildeten α-Aminosäurecarbonsäure und Salzen dieser Säure, so daß die hinterbleibende wäßrige Lösung diese α-Aminocarbonsäure in hoher Ausbeute in Form ihres Natriumsalzes enthält. Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das ausfallende bzw. ausgefallene Calciumcarbonat anscheinend bestimmte Nebenprodukte adsorbiert und dadurch eine reinigende Wirkung auf die hinterbleibende wäßrige Lösung ausübt.

Abgesehen von der Wahl des Verseifungsmittels wird die Verseifung des Hydantoins in an sich bekannter Weise vorgenommen. Die Verseifung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 110 und 180°C, vorzugsweise zwischen 120 und 150°C, und im einfachsten Falle bei dem Druck, der sich bei der gewählten Verseifungstemperatur zwangsläufig ergibt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren können beliebige Hydantoine eingesetzt werden, beispielsweise solche der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ zusammen einen Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Wenn R₁ und/oder R₂ einen substituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, kommen als Substituenten in Frage Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Indolyl-, Schwefelfunktionen, Carboxygruppen, Carboxamidgruppen, Halogene (insbesondere Fluor oder Chlor), Cycloalkylreste mit 3 bsi 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Wenn R₁ und/oder R₂ einen substituierten Phenylrest bedeuten, kann es sich beispielsweise um 4-Hydroxyphenylreste, 4-Halogenphenylreste oder 3-Phenoxyphenylreste handeln.

Beispiele für solche Hydantoine sind die Grundsubstanz Hydantoin, 5-Methylhydantoin, 5-n-Propylhydantoin, 5-i-Propylhydantoin, 5-i-Butylhydantoin, 5-sekundär-Butylhydantoin, 5-n-Pentadecylhydantoin, 5-Phenylhydantoin, 5-(4′-Hydroxyphenyl)-hydantoin, 5-(4′-Fluorphenyl)-hydantoin, 5-(3′-Phenoxyphenyl)-hydantoin, 5-Benzylhydantoin, 5-(4′-Hydroxybenzyl)-hydantoin, 5-(3′,4′-Dihydroxybenzyl)-hydantoin, 5-[Indolyl-(3)-methyl]-hydantoin, 5-[4′-Hydanto-5-yl-2′,3′-dithia-butyl]-hydantoin, 5-Carboxymethylhydantoin, 5-Amidocarboxymethylhydantoin, 5-(2′-Carboxyäthyl)-hydantoin, 5-(2′-Amidocarboxyäthyl)- hydantoin, 5-Fluormethylhydantoin, 5-Chlormethylhydantoin, 5-Cyclohexylhydantoin, 5-Cyclopentylhydantoin, 5-(Cyclohexylmethyl)-hydantoin, 5-[Cyclohex-3-en-l-yl]-hydantoin, 5-[Cyclohex-3-en-l-yl-methyl]-hydantoin, 5-Vinylhydantoin, 5-Aethinylhydantoin, 5-(4′-Methoxyphenylmethyl)-hydantoin, 5-(3′,4′-Dimethoxyphenyl-methyl)-hydantoin, 5-(4′-Hydroxybenzyl)-5-vinyl-hydantoin, 5-Benzyl-5-äthinyl-hydantoin, 5,5-Dimethylhydantoin, 5,5-Tetramethylenhydantoin, 5,5-Trimethylenhydantoin, 1,5-Trimethylenhydantoin oder 1,5-Tetramethylenhydantoin.

Die einzusetzende Menge von 1 Äquivalent Natriumhydroxid und 2 Äquivalenten Calciumoxid oder-hydroxid ist genau die für die Verseifung eines Hydantoinringes erforderliche. Enthält das zu verseifende Hydantoin mehr als einen Hydantoinring, z. B. im Falle des Dihydantoins des Cystins, muß natürlich die mehrfache Menge eingesetzt werden. Enthält das zu verseifende Hydantoin eine Carboxyl- oder Carboxamidgruppe, so muß ein weiteres Äquivalent Natriumhydroxid eingesetzt werden. Wird schließlich eine rohe wäßrige Lösung eines Hydantoins eingesetzt, welche von der Synthese her noch überschüssiges Ammoniumcarbonat enthält, so ist es erforderlich, entweder dieses Ammoniumcarbonat vor der Verseifungsreaktion durch eine Behandlung mit Wasserdampf auszutreiben, oder - was einfacher ist - eine dem Gehalt an Carbonationen äquivalente Menge an Calciumoxid oder -hydroxid zusätzlich zuzugeben.

Nach beendeter Verseifung und Abkühlung des Hydrolysegemisches wird das gebildete Calciumcarbonat durch Filtration oder Zentrifugation abgetrennt. Es kann in üblicher Weise durch Brennen wieder in Calciumoxid überführt und dieses erneut bei der Verseifung eingesetzt werden.

Die nach dem Abtrennen des Calciumcarbonats hinterbleibende wäßrige Lösung enthält nun noch zumindest einen Teil des bei der Verseifung des Hydantoins freigesetzten Ammoniaks, der durch einfaches Einengen ausgetrieben werden kann. Man erhält dann eine praktische reine Lösung des gewünschten α-Aminocarbonsäure-Natriumsalzes.

Die Hydantoine können beim erfindungsgemäßen Verfahren in der racemischen D, L-Form, aber auch in Form der D- oder L-Enantiomeren eingesetzt werden.

Durch die nachfolgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden:

Beispiel 1

25 g (0,25 Mol) Hydantoin, 18,5 g (0,25 Mol) Calciumhydroxid und 10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxid werden in 150 ml Wasser im Autoklaven 4 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 50°C wird das ausgeschiedene Calciumcarbonat abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Er wiegt dann 25 g und besteht zu 99,5 Gew.-% aus Calciumcarbonat.

Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und zum Austreiben des enthaltenen Ammoniaks eingeengt. Es wird eine farblose Lösung erhalten, die 23,5 g (97% der Theorie) des Natriumsalzes des Glycins enthält. In dieser Lösung ist durch komplexometrische Titration kein Calcium nachweisbar.

Beispiel 2

Es wird verfahren wie im Beispiel 1, jedoch werden anstelle des Hydantoins 32 g (0,25 Mol) 5,5 - Dimethylhydantoin eingesetzt.

Es wird eine schwach gelbliche Lösung erhalten, die 30,6 g (98% der Theorie) des Natriumsalzes der α-Aminoisobuttersäure enthält.

Beispiel 3

Es wird verfahren wie im Beispiel 1, jedoch werden anstelle des Hydantoins 47,5 g (0,25 Mol) 5-Benzylhydantoin eingesetzt.

Es wird eine schwach gelbliche Lösung erhalten, die 44 g (94% der Theorie) des Natriumsalzes des Phenylalanins enthält.

Beispiel 4

Es wird verfahren wie im Beispiel 1, jedoch werden anstelle des Hydantoins 28,5 g (0,25 Mol) 5-Methylhydantoin eingesetzt.

Es wird eine Lösung erhalten, die 26,5 g (96% der Theorie) des Natriumsalzes des Alanins enthält.

Beispiele 5 bis 19

Wie im Beispiel 1 beschrieben, werden jeweils 0,25 Mol verschiedener Hydantoinderivate verseift. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Beispiel 20

23,7 g (0,15 Mol) 5-Carboxymethylhydantoin, 11,1 g (0,15 Mol) Calciumhydroxid und 12 g (0,30 Mol) Natriumhydroxid werden in 150 ml Wasser im Autoklaven 4 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 50°C wird das ausgeschiedene Calciumcarbonat abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Er wiegt dann 15 g. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und zum Austreiben des enthaltenen Ammoniaks eingeengt. Die enthaltene Lösung enthält nach der Analyse im Aminosäureanalysator 25,5 g (95% der Theorie) des Dinatriumsalzes der Asparaginsäure.

Beispiele 21 bis 23

Wie im Beispiel 20 beschrieben, werden jeweils 0,15 Mol weiterer Hydantoinderivate verseift. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Beispiel 24

29 g (0,1 Mol) 5-(4′-Hydanto-5yl-2′,3′-dithia-butyl)-hydantoin, 14,8 g (0,2 Mol) Calciumhydroxid und 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid werden in 150 ml Wasser im Autoklaven 4 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 50°C wird das ausgeschiedene Calciumcarbonat abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser nachgewaschen.

Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und zum Austreiben des enthaltenen Ammoniaks eingeengt. Die erhaltene Lösung enthält 26,7 g (94% der Theorie) des Dinatriumsalzes des Cystins.

Stellt man mit 16,6 ml konzentrierter Salzsäure den pH auf 5 ein, so fällt Cystin aus. Es wiegt nach dem Trocknen 22,5 g.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung praktisch fremdsalz-freier wäßriger Lösungen der Natriumsalze von α-Aminocarbonsäuren durch alkalische Verseifung der entsprechenden Hydantoine bei Temperaturen zwischen 110 und 180°C, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verseifungsmittel ein Gemisch aus, jeweils bezogen auf das eingesetzte Hydantoin, 1 Äquivalent Natriumhydroxid und 2 Äquivalenten Calciumoxid oder -hydroxid einsetzt, nach beendeter Verseifung das ausgefallene Calciumcarbonat abtrennt und die hinterbleibende wäßrige Natriumsalz-Lösung zum Austreiben des enthaltenen Ammoniaks einengt.
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