DE3038010A1 - Verfahren und vorrichtung zum sammeln von blutproben - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zum sammeln von blutproben

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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte
München,
8. Oktober 1980
}J()f>tiiiiKchrift / Postal AddrwHS Postfach 86ΟΙ0Θ. ÖOOO Munchnn R6
Fienzenauerstrafle 28
Telefon Θ8 32 22
Telegramme: ChemindUH München Telex: (O) 5 23Θ92
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ABBOTT LABORATORIES, North Chicago, Illinois, V.St.A.
Verfahren und Vorrichtung zum Sammeln von Blutproben
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Sammeln von Blut, das für Screening-Tests zur Aktivierung des Koagulationssystems verwendet wird. Der Blutplättchenfaktor 4 (PF4) ist ein Protein mit geringem Molekulargewicht, das als Sekret von den oi -Granulaten der Blutplättchen abgeschieden wird, wenn die Zellen der Relea°se-Reaktion unterliegen. Dieses Phänomen tritt auf, wenn die Blutplättchen im Anschluß an den Kontakt mit Subendothelgewebe und zahlreichen anderen physiologischen Mitteln, einschliesslich Thrombin, Adenosin-diphosphat und Epinephrin, aktiviert werden. PF4 wird in einer Blutprobe unter Anwendung klassischer Radioimmunassay-Techniken gemessen. Leider führen die üblichen Techniken der Sammlung von Blut zu einer Aktivierung des Release-Mechanismus der gesammelten Blutprobe. Es muss daher sehr sorgfältig vorgegangen werden, um sicherzugehen, dass die gemessene Release-Reaktion ein Ergebnis der Aktivierung der Release-Reaktion in vivo und nicht in vitro ist.
Es wurden verschiedene Techniken und Versuche zur Stabilisierung gesammelter Blutproben gegen die Plättchen-Release-Reaktionen beschrieben.
Eine sorgfältige Handhabung der Blutproben ist erforderlich, um die Blutplättchenrelease-Reaktion zu inhibieren. Im allgemeinen wird das Blut unter Anwendung von Venopunkturtechniken unter Anwendung von Standard EDTA (Äthylendiamintetraessigsäure) enthaltenden Vakuum-Blutsammelbehältern gesammelt. Das Blut wird mit dem EDTA in dem Behälter durch vorsichtiges Umdrehen vermischt, und der Behälter wird in ein Eisbad eingebracht. Nach 30 Min. wird die Probe bei 2500 χ g und bei 2 - 4°C während
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20 Minuten zentrifugiert. Das Zentrifugieren muß innerhalb 2 h nach der Entnahme erfolgen. Das Plasma wird abgetrennt und direkt analysiert oder kann es bei 2 - 4°C während 24 h oder bei -200C während bis zu 3 Monaten gelagert werden.
In Thrombosis Research, 6, 543 - 548 (1975) wird das Sammeln von Blut in Anwesenheit von EDTA und Theophyllin beschrieben; es ist jedoch ein Zentrifugieren bei O0C erforderlich.
In Thrombosis Research, 12, 851 - 861 (1978) wird das Sammeln von Blut zur PF4-Analyse in Anwesenheit des Blutplättchen-Relaese-Inhibitors EDTA, Prostaglandin E und Theophyllin beschrieben. Diese Verfahrensweise erfordert ebenfalls das nachteilige Zentrifugieren bei niedriger Temperatur.
Niemetz et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 128, 658 (1968) beschreiben die Auswirkungen verschiedener Anästhetika auf die Verhinderung der Gerinnung, der durch Adenosin-diphosphat und Thrombin induzierten Blutplättchenaggregation. Bei diesen Untersuchungen hat es sich gezeigt, dass p-Aminobenzoyl-diäthylaminoäthanol-hydrochlorid (Procain) und verwandte Homolöge, wie p-Aminobenzoyldibutylaminoäthanol (Butacain) und p-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol (Tetracain) die durch Thrombin induzierte Blutplättchenaggregation inhibierten.Butacain und Tetracain inhibierten die durch ADP induzierte Blutplättchenaggregation, wohingegen Procain dies nicht tat. Butacain, Tetracain und Procain inhibierten die durch Thrombin induzierte Blutplättchenaggregation· Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Procain und nicht Butacain und Tetracain die Freisetzung des Blutplättchenfaktors 4 während der Sammlung verhindert.
Die Erfindung stellt eine Vorrichtung und Verfahren zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion bereit, die'durch die in vitro-Handhabung von Blutproben bewirkt wird und führt
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daher zu einer Blutprobe, in der Plasmakomponenten, wie der Blutplättchenfaktor 4 ein Ergebnis der in vivo-Freisetzung sind. Es wurde gefunden, dass p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol und die biologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon (Procain) unerwartet wirksam bei der Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion sind, und die Handhabung von Blutproben bei Raumtemperatur für die anschliessende Analyse auf die Blutplättchen-Release-Komponenten, wie den Blutplättchenfaktor 4, stark erleichtern.
p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol und die biologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon haben sich als besonders wirksam bei der Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion erwiesen. Im allgemeinen ist eine etwa 10-30 millimolare Endkonzentration im Blut wirksam zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion wobei etwa 15 millimolar eine bevorzugte wirksame Menge ist. Biologisch brauchbare Säureadditionssalze beziehen sich auf zahlreiche Salze organischer oder mineralischer bzw. anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und dgl., die geeignet sind zur Herstellung von Additionssalzen, die die biologische Aktivität von Proteinen, wie dem Blutplättchenfaktor 4, nicht zerstören.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird 2-Chloradenosin in etwa 0,05 - 1 millimolarer Konzentration, vorzugsweise etwa 0,1 millimolar in Kombination mit p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol-hydrochlorid verwendet, um ein besonders wirksames, stabilisierendes Reagens bereitzustellen.
Diese Reagentien werden zweckmässig in einer üblichen, teilweise evakuierten Blutsammeivorrichtung verwendet, die Antikoagulantien, wie Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthält. Derartigen üblichen Blutsammeivorrichtungen können wirksame Mengen der vorstehend beschriebenen Blutplättchen-Release inhibierenden Mittel
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injiziert werden oder die Vorrichtung kann so hergestellt werden, dass sie diese Ingredentien von vornherein enthält.
Die Erfindung betrifft somit auch eine teilweise evakuierte Blutsammelvorrichtung, die eine wirksame Menge an p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol oder von biologisch brauchbaren Säureadditionssalzen davon zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion enthält. Insbesondere betrifft die Erfindung ein teilweise evakuiertes Glasrohr mit Silikon-behandeltem Stopfen, das EDTA als ein Antikoagulans und wirksame Mengen an 2-Chloradenosin und p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol oder der biologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion enthält.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft ein teilweise evakuiertes verschlossenes 10 ml-Glasrohr zum Sammeln von Blut, das 0,6 ml eines Reagens enthält, das 2,50 % EDTA, 0,025 % 2-Chloradenosin, 6,60 % p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol-hydrochlorid, 0,3 % Natriumchlorid enthält, wobei der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt ist. Die vorstehend angegebenen Prozentangaben sind Gew./Vol.-%.
Die Methoden und Vorrichtungen gemäss der Erfindung sind besonders geeignet zur Bestimmung des Blutplättchenfaktors 4, da das Sammeln und Handhaben der Probe stark erleichtert wird; beispielsweise wird kein Zentrifugieren bei niedriger Temperatur erforderlich.
Unter Anwendung von üblichen Venopunkturtechniken für mehrfache Probenentnahme werden zwei Blutproben entnommen. Die erste wird entnommen, um das System von aktivierenden Faktoren zu befreien, und die zweite wird in die vorstehend bezeichnete besonders bevorzugte Ausführungsform abgezogen. Die Probe wird durch leichtes Umdrehen bzw. Schütteln vermischt, und das Rohr wird in ein Eisbad eingesetzt, um während mindestens 30 Minuten (nicht
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länger als 2 h) zu -inkubieren. Anschliessend wird das Rohr bei Raumtemperatur bei 2500 χ g während 20 Minuten oder bei 1500 χ g während 30 Minuten mit einem Plasmaseparator zentrifugiert. Das Plasma wird in ein Kunststoffrohr mit einer Kunststoffpipette überführt. Die Probe kann bei 2 - 4°C während 24 h oder bei -20 C während bis zu 3 Monaten gelagert werden.
Der Blutplättchenfaktor 4 wird durch übliche Radioimmunassay-Techniken bestimmt. Unter Verwendung der Methoden und Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind die normalen Konzentrationen des Plättchenfaktors 4 weniger als 5 ng/ml. Patienten mit einer Coronararterien-Erkrankung, nach einem chirurgischen Herzklappeneingriff, nach einer Coronar-Bypass-Operation, nach einem Myocardialinfarkt und mit Diabetes haben erhöhte Konzentrationen an Blutplättchenfaktor 4, bis zu 100 ng/ml.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung Verfahren und Vorrichtungen zum Sammeln von Blutproben. Es wurde gefunden, dass p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol (Procain)unerwartet wirksam bei der Stabilisierung von Blutproben gegen Blutplättchen-Release-Reaktionen ist. Die Verfahren und Vorrichtungen gemäss der Erfindung sind besonders geeignet zum Sammeln von Blutproben für die anschliessende Bestimmung des Blutplättchenfaktors 4,
Ende der Beschreibung.
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Claims (4)

8. Oktober 1980 Patentansprüche
1. Teilweise evakuierte Vorrichtung zum Sammeln von Blut, enthaltend eine v/irksame Menge an p-Aminobenzoyldiäthylamino äthanol oder der biologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion.
2. Verfahren zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion in einer Blutprobe, dadurch gekennzeichnet, dass man die Blutprobe mit einer wirksamen Menge an p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol oder den biologisch brauchbaren Säureadditionssalzen davon zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion behandelt.
3. Verfahren zur Bestimmung des Blutplättchenfaktors 4 in einer Blutprobe, dadurch gekennzeichnet, dass man die Blutprobe mit einer wirksamen Menge von p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol oder den biologisch brauchbaren Säureadditionssalzen davon behandelt, um die Freisetzung des Blutplättchenfaktors 4 zu inhibieren.
4. Vorrichtung zum Sammeln von Blut, enthaltend ein teilweise evakuiertes verschlossenes Glasrohr, das EDTA als ein Antikoagulans und eine wirksame Menge an 2-Chloradenosin und p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthynol oder der Säureadditionssalze davon zur Inhibierung der Freisetzung des Blutplättchenfaktors 4 aus Blutplättchen enthält.
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DE3038010A 1979-10-09 1980-10-08 Verfahren zur Inhibierung der Blutplättchen-Release-Reaktion und Blutsammelvorrichtung zur Durchführung des Verfahrens Expired DE3038010C2 (de)

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