DE3019448A1 - Immunobiotherapeutisches arzneipraeparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Immunobiotherapeutisches arzneipraeparat und verfahren zu seiner herstellung

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Description

"Immunobiotherapeutisches Arzneipräparat und Verfahren zu seiner Herstellung"
Beanspruchte Priorität:
26. Juli 1979, Schweiz, Nr. 6924/79
Die Erfindung betrifft ein immunobiotherapeutisches Arzneipräparat gegen Infektionen der Harnwege und des Darmtrakts, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff ein Bakterienlysat aus mindestens einem der folgenden Escherichia coli-Stämme enthält:
NCTC-8603, NCTC-8621, NCTC-8622, NCTC-8623, NCTC-9026, NCTC-9111, NCTC-9119, NCTC-9707, NCTC-9708 und 1-081, 1-082, 1-083, 1-084, 1-085, 1-086, 1-087, 1-088 und 1-089.
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat enthält vorzugsweise das Lysat aller angegebenen Stämme.
Die NCTC-Stämme sind bei der "National Collection of Type
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Cultures", London, hinterlegt und sind für die Öffentlichkeit zugänglich; die I-Stamme wurden am 7. März 1979 bei der
"Collection nationale de cultures de micro-organismes, Institut Pasteur", Paris, hinterlegt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des immunobiotherapeutischen Arzneipräparats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeden der angegebenen Stämme in einem festen oder flüssigen Grundmedium kultiviert, die Bakterien lysiert und/oder autolysiert und das Lysat isoliert.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in einem flüssigen Medium kultiviert, das je Liter Wasser 22,5 g Fleischextrakt, 7,5 g Hefeextrakt, 2,5 g Natriumchlorid, 0,5 g Natriumacetat, 2,0 g Natriummonohydrogenphosphat, 2,0 ml 70-gewichtsprozentige Natriumlactatlösung, 2,0 ml 50-gewichtsprozentige Ammoniumlactatlösung, 3,0 mg Aneurin, 3,0 mg Nikotinsäure und 3,0 g Glukose enthält, wobei diese Werte um - 5 % schwanken können.
Wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein festes Medium bevorzugt, so werden diesem Medium zur Verfestigung je Liter Wasser noch 2,0 g Gelatine und 24,0 g Agar zugesetzt.
Die Kultur der Bakterien erfolgt entweder im Fermentator bei z.B. 35 is 37°C während 8 bis 14 Stunden oder in Roux-Flaschen z.B. bei 33 bis 370C während 24 bis 48 Stunden. Ansonsten werden die Bakterienkulturen in an sich bekannter Weise bei Bedingungen durchgeführt, die am besten der Vermehrung der Keime angepaßt sind.
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Die Kulturen werden in an sich bekannter Weise abgeerntet. Die Zellzahl wird für jeden Stamm bestimmt, die Suspensionen werden dann einer alkalischen Lyse (pH 9 bis 10) bei einer Temperatur von 20 bis 400C unterworfen. Als Lysemittel werden z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, primäre, sekundäre und tertiäre Amine verwendet. Die Lyse erfolgt während 1 bis 5 Tagen unter mikroskopischer Kontrolle.
Das für das Endkonzentrat bestimmte Lysatvolumen jedes Bakterienstammes wird anhand der Zellzahlen bestimmt.
Wird das Lysat im erfindungsgemäßen Verfahren durch Autolyse der Bakterienkulturen erhalten, so verwendet man vorzugsweise ein flüssiges Medium, das je Liter Wasser 25,0 g Fleischextrakt, 5,0 g Natriumchlorid und 1,0 g Natriummonohydrogenphosphat enthält, wobei diese Werte um - 5 % schwanken können. Die beimpften Kulturen werden während drei Monaten bei 370C kultiviert. Der filtrierte Überstand dieser Kulturen bildet dann das Lysat.
Die in festem und/oder flüssigem Medium erhaltenen Lysate jedes Bakterienstammes werden zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneipräparats in entsprechenden Mengen vermischt. Die Keimzahlen der verwendeten Stämme können innerhalb gewisser Grenzen schwanken, die Tagesdosis für einen Erwachsenen beträgt etwa 1 bis 50 Milliarden Keime.
Das Lysatgemisch bildet ein erstes Konzentrat, das durch Zentrifugieren und Filtrieren gereinigt wird. Dieses gereinigte
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Konzentrat wird durch Membranfiltration sterilisiert und dient zur Herstellung der verschiedenen Formen des erfindungsgemäßen Arzneipräparats.
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat wird vorzugsweise oral verabreicht in Form von Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln oder Granulat, die das Lysat in lyophilisierter Form enthalten, oder als Trinkampullen in Einzeldosen, als Sirup oder Tropfen. Man kann das erfindungsgemäße Arzneipräparat aber auch parenteral oder rektal in Form von Suppositorien verabreichen. Die Tagesdosis für einen Erwachsenen wird vorzugsweise auf einmal eingenommen und enthält eine Gesamtmenge an Lysat entsprechend 1 bis 50 Milliarden Keimen. Die Dosis für Kinder entspricht der halben Erwachsenendosis.
Pharmakologische Versuche
Balb/c-Mäuse werden nach oraler Stimulierung durch ein gemäß Anspruch 1 oder 2 definiertes Präparat auf ihre spezifische wie auch unspezifische, humoralen Ursprungs oder durch Zellen hervorgerufene Immunität untersucht.
Schutztest
Mäusen wird oral während 5 Tagen 150 mg/kg Lysat verabreicht. Es zeigt sich, daß das Lysat einen statistisch signifikanten Schutz verleiht gegenüber einer Infektion durch Escherichia coli, die intraperitoneal 10 und 30 Tage nach Beginn der Behandlung injiziert worden sind#oder auch gegen eine Infektion
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mit Salmonella typhimurium, die enteral 30 Tage nach Beginn der Behandlung inokuliert wurden.
Bestimmung der "Plaque"-bildenden Zellen
Bei Mäusen, denen während 5 Tagen oral 150 mg/kg Lysat verabreicht worden ist, zeigt sich 14 Tage nach Beginn der Behandlung eine mit der Zeit steigende Anzahl an Milzzellen, die lytische Höfe- (Plaques) bilden.
Bestimmung der Phagozytose in vivo mit kolloidalem Kohlenstoff
Den Mäusen wird oral während 5 Tagen 150 mg/kg Lysat verabreicht. 10 und 30 Tage nach Beginn der Behandlung wird den Mäusen kolloidaler Kohlenstoff injiziert, der aus dem Gefäßsystem mit den Küpffer-Zellen ausgeschieden wird. Die Ausscheidungskinetik des Kolloids gibt die Aktivität des retikuloendothelialen Systems wieder. Der Phagozytose-Index ist statistisch signifikant erhöht.
Bestimmung der Makrophagen-Aktivität
Mäusen wird während 5 Tagen oral 150 mg/kg Lysat verabreicht. 10 und 30 Tage nach Beginn der Behandlung werden intraperitoneale Makrophagen entnommen.
Die Bestimmung der Adhäsionsfähigkeit und der Phagozytose in vitro (Candida albicans) der Makrophagen zeigt, daß das verwendete Lysat eine immunostimulierende Wirkung auf die Zellen hat. Außerdem weisen diese Makrophagen einen charak-
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teristischen Abfall der enzymatischen Aktivitäten auf, der wahrscheinlich auf eine Erschöpfung der zu stark beanspruchten Zellen zurückzuführen ist. Elektronenmikroskopische Kontrollaufnahmen konnten diese Hypothese bestätigen; die aktivierten Makrophagen weisen eine ausgeprägte Vakuolenbildung auf.
Toxizität
Das Lysat wird Ratten in einer Dosis, die der 100-fachen und 1000-fachen therapeutischen Erwachsenendosis entspricht, und
Hunden in einer Dosis, die der 20-fachen und 200-fachen Erwachsenendosis entspricht, oral während 13 Wochen verabreicht, Während dieser Behandlung kann keine funktionelle oder organische Veränderung festgestellt werden.
Klinische Versuche
17 Patienten mit chronischen Harnwegsinfektionen wird während 8 bis 12 Monaten eine Dosis Lysat pro Tag verabreicht und zwar 10 bis 15 Tagen pro Monat. In 14 Fällen traten überhaupt keine Rezidiven mehr auf, in den 3 anderen Fällen konnte der dazwischenliegende Zeitraum vergrößert werden.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    1 . Iinmunobiotherapeutisches Arzneipräparat gegen Infektionen der Harnwege und des Darntrakts, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff ein Bakterienlysat aus mindestens einem der folgenden Escherichia coli-Stämme enthält:
    NCTC-8603, NCTC-8621, NCTC-8622, NCTC-8623, NCTC-9026f NCTC-9111, NCTC-9119, NCTC-9707, NCTC-9708, 1-081, 1-082, 1-083, 1-084, 1-085, 1-086, 1-087, 1-088 und 1-089.
  2. 2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Lysat aller angegebenen Stämme enthält.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung des Arzneipräparats nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man jeden der angegebenen Stämme in einem festen oder flüssigen Grundmedium kultiviert, die Bakterien lysiert und/oder autolysiert und das Lysat isoliert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die angegebenen Stämme in einem flüssigen Medium kultiviert, das je Liter Wasser 22,5 g Fleischextrakt, 7,5 g Hefeextrakt, 2,5 g Natriumchlorid, 0,5 g Natriumacetat, 2,0 g Natriummonohydrogenphosphat, 2,0 ml 70-gewichtsprozen-
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    tige Natriumlactatlösung, 2,0 ml 50-gewichtsprozentige Ammoniumlactatlösung, 3,0 mg Aneurin, 3,0 mg Nikotinsäure und 3,0 g Glukose enthält, wobei diese Werte um - 5 % schwanken können.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die angegebenen Stämme in einem Medium kultiviert, das zur Verfestigung je Liter Wasser außerdem noch 2,0 g Gelatine und 24,0 g Agar enthält.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die angegebenen Stämme in einem flüssigen Medium kultiviert und autolysiert, das je Liter Wasser 25,0 g Fleischextrakt, 5,0 g Natriumchlorid und 1,0 g Natriummonohydrogenphosphat enthält, wobei diese Werts um - 5 % schwanken können.
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