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Rectal verabreichbares Sekretinpräparat Die Erfindung betrifft ein
Sekretinpräparat, aus welchem nach rectaler Applikation Sekretin sehr gut resorbiert
wird.
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Viele Arzneimittel können in Suppositorien eingearbeitet und rectal
verabreicht werden. Sie werden in dieser Form hinreichend gut resorbiert. Für Peptide
sind Suppositorien bzw. Rectalkapseln keine geeignete Applikationsform, da hier
für die Praxis die Resorptionsrate zu gering ist.
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Verabreicht man z.B. Sekretin auf diesem Wege, so beträgt die biologische
Wirkung, die über die Pankreassaft-Sekretion gemessen wird, nur etwa 1 % von der
bei subcutaner Injektion erzielten.
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Es wurde nun aber gefunden, daß man die verfügbare Menge von Sekretin
bei rectaler Applikation in Suppositorien beträchtlich steigern kann, wenn man der
Suppositorienmasse gewisse,phenolische Verbindungen zusetzt. Gleichzeitig verlängern
sie die Wirkung des Sekretins, wie dies schon für Sekretininjektionspräparate beschrieben
wurde (Deutsche Patentanmeldung P 29 23 878.6).
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Die Erfindung betrifft daher ein Sekretinpräparat mit verstärkter
und protrahierter Wirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen phenolischen
Depotkörper enthält, welcher ein Molekulargewicht bis etwa 2000 aufweist und einen
oder mehrere Benzolkerne mit mindestens einer phenolischen OH-Gruppe besitzt, wobei
der die phenolische Gruppe tragende Kern auch zu einem Hydroxynaphthyl-, Hydroxyindol-
oder Hydroxychinolinrest kondensiert sein kann.
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In den vorstehenden und folgenden Ausführungen wird unter Sekretin
natürliches und synthetisches in Form von physiologisch verträglichen Salzen z.B.
Hydrochlorid, Acetat oder Citrat, verstanden.
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Ferner werden in den vorstehenden und folgenden Ausführungen unter
phenolischen Depotkörpern die erfindungsgemäß verwendbare phenolische Verbindungen
verstanden.
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Schon durch Zugabe von Phenol selbst wird die Wirkung des Sekretins
deutlich verstärkt und verlängert. Verbindungen mit mehreren phenolischen Gruppen
und Benzolkernen zeigen aber eine stärkere Wirkung. Durch verschiedenartige Substitution
wird die Wirkstärke ohne erkennbare Gesetzmäßigkeit modifiziert. Dabei gehen die
Wirkung bei subcutaner und reccaler Applikation nicht immer parallel. So erzielt
man z.B. mit einer typischen Verbindung, dem 3.5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin, rectal
eine höhere Wirkungssteigerung als bei subcutaner Applikation.
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Die erfindungsgemäß verwendten Depotkörper enthalten vorzugsweise
1 bis 12 Benzolkerne, wobei einer oder mehrere dieser Kerne bis zu 3 phenolische
Hydroxygruppen enthalten.
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Es ist nicht erforderlich, daß alle Phenylreste eines Moleküls phenolische
Gruppen tragen. Die Phenylreste können zu Hydroxynaphthyl-, Hydroxyindol- oder Hydroxychinolinresten
kondensiert sein. Ferner können die im Molekül vorhandenen Phenylreste kondensiert
und/oder direkt und/oder über Brückenglieder miteinander verbunden sein. Solche
Brückenglieder sind zum Beispiel Alkyl, Äther, Thioäther, Carbonamide, Sulfoxide,
Sulfon, Urethan, Disulfid, Sulfonamid, Keton, Phosphorsäureester und Alkylphosphinoxid.
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Die Brückenglieder weisen maximal 8 Atome in linearer Anrodnung auf,
oder im Falle von Alkyl besitzen die Alkylreste bis zu 8 Kohlenstoffatome. Sowohl
die Phenylreste, auch solche, die die Gruppen tragen, als auch die Brückenglieder
können weiterhin substituiert sein mit: Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen,
Nitro, Carboxy, Carbonamido, Sulfosäure, Sulfonamid, Alkylsulfoxid, Alkylsulfon,
Phosphorsäureester, Phosphorsäure, Dialkylphosphinoxid und/oder Alkylphosphinsäure.
Falls diese Substituenten Alkylgruppen aufweisen, so besitzen diese bis zu 8 Kohlenstoffatome.
Falls Phenylcarbonsäurereste im Depotkörper
anwesend sind, so können
diese säureamidartig an Polyamide gebunden sein.
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Entscheidend für die Wirkung der eingesetzten Depotkörper sind nicht
die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten, sondern das Vorhandensein von einer
oder mehreren phenolischen OH-Gruppen.
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Als phenolische Verbindungen sind z.B. die in der nachfolgenden Tabelle
aufgeführten Verbindungen geeignet.
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In der Tabelle ist in Spalte 1 der Depotkörper aufgeführt und in Spalte
2 die Darstellungsweise. L bedeutet literaturbekannte Verbindung und Charakterisierung
durch Schmelzpunkt, gegebenenfalls UV, IR oder NMR. A-C betrifft die Herstellung
nach Beispiel 1, Verfahren A-C. Die Charakterisierung dieser Verbindungen erfolgte
durch Elementaranalyse.
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Tabelle 1 2 Depotkörper Herstellung Phenol L Resorcin L Pyrogallol
L Phloroglucin L 2-Hydroxyacetophenon L 3-Hydroxy-acetophen L 4 L 2,4-Dihydroxy-acetophenon
L 2-Hydroxy-benzophenon L 3-Hydroxy-benzophenon L 4-Hydroxybenzophenon L 2,4-Dihydroxy-benzophenon
L 2,2'-4,4'-Tetrahydroxybenzophenon L 2.3.4-Trihydroxy-benzophenon L Phloretin L
4.4'-Dihydroxy-diphenylsulfon L 4-Hydroxyphenylmethyl sulfoxid L 4-Hydroxyphenylmethylsulfon
L 4-Hydroxybenzol-sulfosäure-Na L Phloretin-monophosphat L Bis-phloretin-phosphat
L Phloretin-3.5-dimethylphenylphosphat L
1 v 2 Depotkörper Herstellung
3.5-Dihydroxyphenylcarbonylethylphenyl--3.5-dimethylphosphat L 2-Hydroxy-chinolin-4-carbonsäure
L 8 -Hydroxychinol in L 2-Hydroxy-benzoesäure L 2-Hydroxy-benzoesäure-amid L 3-Hydroxybenzoesäure
L 4-Hydroxybenzoesäure L 4-EIydroxy-benzoesäure-methylester L 4-Hydroxy-benzylalkohol
L 3.5-Dihydroxybenzoesäure-3-hydroxyanilid B 2.4-Dihydroxybenzoesäure L 3.4.5-Trihydroxybenzoesäure
L 3.5-Dihydroxybenzoesäure L 3.5-Dihydroxybenzoesäure-amid L 2.4-Dihydroxybenzoesäure-benzylamid
L Bis-(2.4-dihydroxybenzoyl-)-diaminoethan B Bis-(3.5-dihydroxybenzoyl-)-diaminoethan
A Bis-(2-hydroxybenzoyl)-diaminoethan A Bis-(2.4-dihydroxybenzoyl)-1 .4-diaminobutan
B Bis-(3.5-dihydroxybenzoyl)-1 .4-diaminobutan A,B Tris- (2-hydroxybenzoyl) -diethylentriamin
B Tris- (3-hydroxybenzoyl) -diethylentriamin A Tris- (4-hydroxybenzoyl) -diethylentriamin
B Tris-(3.5-dihydroxybenzoyl)-diethylentriamin A Tetra- (2-hydroxybenzoyl) -triethylentetramin
A Tetra-(3-hydroxybenzoyl-)triethylentetramin A Tetra-(3.5-dihydroxybenzoyl)-triethylentetramin
A Tetra-(2.6-dihydroxybenzoyl)-triethylentetramin B 2.8-Dihydroxy-3-naphthoyl-diethanolamin
B Tris-(2.8-dihydro-3-naphthoyl)-diethylentriamin B 1-Hydroxy-2-naphthoesäure-diethanolamid
A,B 1-Hydroxy-2-naphthoesäure-ethanolamid A, B 2-Hydroxy-5-chlor-benzoesäure-diethanolamid
A Bis-(3.5-dihydroybenzoyl)-cystamin A,B
1 2 Depotkörper Herstellung
3- (2-Hydroxybenzoylamino) -benzolsulfonamid A Tetra-(3.5-dihydroxybenzoyl-L-tyrosyl)-triethylentetramin
A 3. 5-Dihydroxybenzoyl-aminomethyl-phosphonsäure A 2.4-Dihydroxybenzoyl-aminomethyl-dimethylphosph
inox id B 2.4-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosinmethylester B N, , nu -Bis(3.5-dihydroxybenzoyl-L-tyrosyl)-
C L-lysin-diethanol-amid Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin L 3.5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin
B 2.4-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin B 2,4-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin-n-butylamid C
3. 5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin-diethanolamid C 2.4-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin-diethanolamid
C Bis-(benzyloxycarbonyl-L-tyrosin)-diaminoethan C Bis-(3.5-dihydroxybenzoyl-L-tyrosin)-diaminoethan
C Bis-(2-carboxybenzoyl-L-tyrosin)-diaminoethan C Bis-(2.4-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin)-diaminoethan
C Bis-(3-benzoylpropionyl-L-tyrosin)-diaminoethan C Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L-tyrosin
L Nα, N# Bis-(benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L-lysin C Nd<, N# -Bis-(benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl)-D-lysin
C N , N# -Bis-(benzyloxyearbonyl-L-tyrosyl)-L-lysin-methylester C N , N# -Bis-(benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl)-L-lysin-amid
C Die erfindungsgemäß einsetzbaren Depotkörper sind entweder literaturbekannte Verbindungen
oder werden zum Beispiel nach den im experimentellen Teil beschriebenen Methoden
hergestellt. Phenolische Depotkörper mit Carbonamidgruppen werden, soweit sie nicht
literaturbekannt sind, nach gängigen Methoden, mit denen Carbonamidbindungen hergestellt
werden, synthetisiert.
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Besonders geeignete, leicht zugängliche Depotkörper, wie sie in der
Tabelle aufgeführt sind, lassen sich zum Beispiel aus hydroxylgruppen-tragenden
Carbonsäuren und Aminen herstellen. Aminkomponenten können auch gegebenenfalls Hydroxylgruppen
tragende Amine, Aminosäureester, Peptidester oder Aminosäure- bzw. Peptidamide sein.
Enthalten die Aminkomponenten Carbonsäuregruppen, so werden diese vorteilhaft aus
den betreffenden Estern, meist Methylestern, durch Verseifung hergestellt. Durch
Einwirkung von Ammoniak oder Aminen auf diese Ester entstehen Amide. Weitere funktionelle
Gruppen müssen gegebenenfalls durch Schutzgruppen, wie sie in der Peptidchemieüblich
sind, vorübergehend blockiert werden.
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Ferner können auch die .phenolischen OH-Gruppen zum Beispiel durch
Acetylierung während der Amidsynthese geschützt sein. Sie werden vom Reaktionsprodukt
in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Alkali, Ammoniak oder Aminen abgespalten.
Es ist jedoch auch möglich, die Amidbindung ohne vorherigen Schutz der OH-Gruppen
herzustellen, wenn man die Kondensation mittels Carbodiimid in Anwesenheit eines
Zusatzes wie 1-Hydroxybenzotriazol vornimmt (Chem. Ber. 103, (1970) Seite 788-798).
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2-Carboxy-carbonamidgruppierungen werden aus den inneren Anhydriden
hergestellt.
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Die erfindungsgemäß verwendbarci phenol iche Dcpotkörpor können partiell
als Salze z.B. Alkali- oder Erdalkalisalze oder als Salze mit oryanischen Basen
wie z.B. Trishydroxymethylaminomethan vorliegen. Die Salze erhält man indem man
z.B. die entsprechende phenolische Verbindung in Wasser löst oder suspendiert und
unter Rühren solange Base hinzugibt, bis ein pH von 7,0 - 7.5 erreicht und gehalten
wird.
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Es ist ein groß Vorzug, daß schon einfach qcbaute, niedermolekulare
Verbindungen, die leicht zugänglich sind,
geeignet sind, clic verfügbare
Menge von Sekretin aus Zäpfchen oder Rectalkapseln so zu erhöhen, daß dadurch erstmals
eine rectal Anwendung von Sekretin möglich bzw.
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sinnvoll ist. Daß diese phenolischen Depotkörper nicht nur in Mischung
mit Sekretin vorliegen, sondern auch mit letzterem Addukte bilden, erkennt man leicht
am drastischen Rückgang der molekularen Extinktion der Phenole im Bereich von 280
nm um bis zu 50 % unter Zuagbe steigender Mengen Sekretin.
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Da diese Adduktbildung jedoch reversibel ist und vom Massenwirkungsgesetz
beherrscht wird, ist es vorteilhaft, einen großen molaren Überschuß an Depotkörper
zu verwenden.
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Die Wirkungsverstärkung von Sekretin durch die erfindungsgemäß verwendeten
Depotkörper wird aus der Abbildung deutlich. In einem Versuch an je 8 Ratten im
Gewicht von 0,5 kg bewirken 100 ßg Sekretin, in einem Suppositorium von 73 mg Gewicht
die Produktion von 92 l Pankreassaft (Kurve 1). Mit 25 mg 3. 5-Dihydroxybenzoyl-J-tyrosin
als Zusatz stieg das Pankreassaft-Volumen auf 1778 jil (Kurve 2). Das entspricht
einer etwa 20-fachen Wirkungssteigerung. Außerdem ist eine protrahierte Wirkung
zu beobachten. Im vorliegenden Fall war die Sekretindosis sehr hoch gewählt, um
auch ohne Zusatz ein meßbares Volumen zu erhalten.
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Bei nichtmaximaler Stimulierung im normalen Dosisbereich (etwa halbe
Dosierung) beträgt die Wirkungssteigerung das etwa 50-fache.
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Für die Behandlung des Menschen benötigt man pro Zäpfchen etwa 0.1
bis 2 mg Sekretin (=400 bis 8000 klinische Einheiten; RE; 1 mg Sekretin = 4000 KE;
nach Gut 19 (1978), Seite 355 soll 1 mg Sekretin eine biologische Wirkung entsprechend
5000 K ausüben). Die Mindestmenge an Depotkörper liegt bei etwa 50 mg. Die Höchstmenge
ist von der Verarbeitbarkeit bestimmt. Sie beträgt bei einem Zäpfchen von etwa 2
g Gewicht bis zu 1 - 1,5 y.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von rectal
verabreichbaren Sekretinpräparaten mit protrahierter und verstärkter Wirkung, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus einem Gemisch aus einem allgemein üblichen
Trägerstoff, Sekretin und einem wie oben chrakterisierten phenolischen Depotkörper
Supporitorien oder Rectalkapseln herstellt.
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Als Suppositorienmasse verwendet man vorbekannte Verbindungen, zum
Beispiel Partialglyceride, d.h. Mischungen aus Mono- und Diestern des Glycerins
mit höheren Fettsäuren, ferner Fettsäure-1,2-propylenglykolester, ferner Polyethylenglykole
mit einem Erstarrung sbere ich zwischen 30 und 50°C. Die in solche Massen oder in
öl zusammen mit den erfindungsgemäß verwendbaren Phenolen eingearbeitete Sekretinsuspension
kann auch in handelsüblichen Rectalkapseln abgefüllt werden.
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Zur Herstellung der Suppositorien geht man so vor, daß das Gemisch
aus Träqerstoff, Sekretin und einem erfindungsgemäßverwendbaren Phenol in Schmelze
homogenisiert und anschließend noch flüssig in Suppositorienformen abgefüllt wird,
in denen man es erstarren läßt. Halbfeste oder ölige Suspensionen werden in Rectalkapseln
abgefüllt. Das Gewicht eines Suppositoriums beträgt etwa 1 - 3 g.
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In ähnlicher Weise kann man auch Suppositorien auf Glycerin-Gelatine-Grundlage
herstellen.
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Suppositorienmassen wie Fettsäure- 1. 2-propylenglykolester werden
zusammen mit Sekretin und einem erfindungsgenäß verwendbaren Depotk.örper gemischt
und ohne Schmelzen als Granulat verpreßt.
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Die erfindungsgemäßen Suppositorien bzw. Rectalkapseln werden zur
Behandlung und Verhütung von Hämmorrhagien des Intestinaltraktes und zur Behandlung
von Ulcera verwendet. Sie stellen die erste Sekretinzubereitung dar, die nicht mehr
durch Injc];tion verabreicht werden muß.
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Die Erfindung betrifft ferner die in der Tabelle aufge-
zählten,
in der Literatt1r noch nicht beschriebenc 1)henolischenVerbindungen, welche nach
den angegebenen Verfahren hergestellt werden können und als Depotkörper für die
erfindungsgemäßen Sekretinzubereitungen verwendet werden.
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Insbesondere betrifft sie das 3.5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin.
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In den nachfolgenden Beispielen sind allgemeine, leicht auszuführende
Vorschriften zur Herstellung der Depotkörper und rectal verabreichbaren Depotzubereitungen
angegeben ohne jedoch die Erfindung einzuschränken.
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Beispiel 1 In diesem Beispiel erwähnte Komponenten wie Alkylamin,
Ester, tert. Amin oder Alkylamid enthalten bis zu 8 C-Atome A. 1 Mol einer Acetoxy-benzoesäure
wird in der 5-fachen Menge (g/v) Thionylchlorid 30 Minuten bis 1 Stunde gekocht.
Man destilliert das überschüssige Thionylchlorid ab, destilliert mit Toluol nach
und löst den Rückstand in Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid o.ä. und vereinigt
mit 2 Mol Aminkomponente (Alkylamin, Dialkylamin, Morpholin, Tyrosin-ester oder
-alkyl-amid, Lysinester oder -alkylamid, Aminoalkyl-phosphonsäure, Aminoalkyl-dialkyl-phosphinoxid,
Aminobenzolsulfonamid u.a.) oder mit 1 Mol Aminkomponente und 1 Mol eines tertiären
Amins und läßt unter Rühren 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Zur Aufarbeitung
wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und durch Umkristallisieren
aus Methanol o.ä. gereinigt.
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Ist die Verbindung zu wasserlöslich, so destilliert man das Lösungsmittel
ab und digeriert mit wenig Wasser oder Ethanol. Reinigung durch Umkristallisieren
aus Isopropanol, Essigester o.a..
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Zur Spaltung der Acetoxygruppen und gegebenenfalls Ester verseift
man mit 1,5 Moll. 2N NaOH pro spaltbare
Gruppe in Methanol oder
Methanol/Dioxan/Wasser (ca.3:3:1).
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Man neutralisiert nach ca. 1 Stunde mit HCl, destilliert das Lösungsmittel
ab, nimmt in Wasser auf (gegebenenfalls Suspension) und säuert mit HCl an. Der Niederschlag
wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Bei leicht wasser löslichen Verbindungen
wird die Lösung der Verbindungen direkt nach der Verseifung mit Methanol/Wasser
(1:1) verdünnt, über einen stark sauren Ionenaustauscher filtriert und zur Trockne
eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel
wie Isopropanol1 Essigester o.ä..
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B, 1 Mol einer Hydroxy-benzoesäure und 1 Mol einer Aminkomponente
nach Beispiel 1 A werden in Dimothylformamid gelöst. Man gibt 1 Mol 1-Hydroxybenztriazol
und 1 Mol Dicyclohexylcarbodiimid zu, filtriert nach 4 Stunden vom ausgefallenen
Dicyclohexylharnstoff ab, fällt mit Petroläther ein Rohprodukt aus, das durch Digerieren
mit Methanol oder durch Umkristallisieren aus Methanol oder Isopropanol gereinigt
werden kann. Ester werden gegebenenfalls nach Beispiel 1 A verseift.
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3.5-Dihydroybenzoyl-L-tyrosin a 3.5-Dihydrobenzoyl-L-tyrosin-metylester
231.2 g 3.5-Dihydroxybenzoesäure werden in 4 1 Dimethylformamid gelöst. Man gibt
313 g L-Tyrosln-methylesterhydrochlorid, 202 g 1-Hydroxybnzotriazol und 346 ml N-Ethylmorpholin
und anschließend 297 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Dann rührt man über Nacht bei
Raumtemperatur und filtriert den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 4 1 Essigester aufgenommen, die Essigestorlösung
je 4 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 3 mal mit je 400 ml zueiner
Lösung aus 5 t KHSO4 und 10 % K2 504 und zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen,
b Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne gebracht. Ausb. 360 g Harz.
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b 3.5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin Man löst das wie oben erhaltene
Harz in etwa 1,4 1 2N NaOH und bringt mit 6N NaOH auf pH 12,5. Unter Stickstoff
und pH-Kontrolle wird durch Zugabe von 2N NaOH bei konstantem pH 12.5 verseift,
Dauer ca 15 Stunden. Die alkalische Lösung wird 4 mal mit je 500 ml n-Butanol extrahiert.
Die wäßrige Phase wird mit 6 N EICl neutralisiert, 10 Minuten mit Aktivkohle (50
g) behandelt, filtriert und weiter angesäucrt, solange sich ein Ol absetzt. Dieses
öl wird in 1 1 n-Butanol aufgenommen, die wßrige Phase noch zweimal mit je 300 ml
n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butaneiphasen werden zweimal mit je 100 ml
gesättigter Kochsalzlösung und einmal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel bereit. Das zurückbleibende
öl wird in 600 ml Aceton gelöst. Man filtriert und tropft die Lösung unter kräftigem
Rühren in 8 1 Chloroform. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Chloroform gewaschen
und im Vakuum getrocknet.
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Ausbeute 255 g eines schwach hygroskopischen Pulvers.
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Die Verbindungen und ihr Dicyclohexylaminsalz schmelzen unter Zersetzung.
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C16H15N°6, 0.5 H2O 326,3i Ber. C 58.89 H 4.94 N 4.29 Gef. C 58.9
H 5.2 N 4.2 C. 1 Mol eines Hydroxybenzeyl-tyrosins oder -tyrosyl-tyrosins, hergestellt
nach Beispiel 1 A oder 1 B, wird analog Beispiel 1 B mit einer der genannten Aminkomponenten
umgesetzt. Aufarbeitung und Reinigung wie unter 1 B. Carbonsäureester können nach
Beispiel 1 B verseift werden, die erhaltenen Carbonsäuren nach Beispiel 1 B erneut
mit einer Aminkomponente umgesetzt werden.
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Beispiel 2 Man homogenisiert b 40 - 60°C eine Suspension aus 0.5 bis
1 g Sekretinhydrochlorid und 250 g 3.5-Dyhydroxybenzoyl-L-tyrosin
in
480 g Suppositorienmasse, bestehend aus einem Partialglycerid oder Polyethylenglycol
mit einem Erstarrungspunkt von jeweils 30 bis 500C, und füllt noch flüssig bzw.
halbilüssig in Suppositorienformen ab. Das Gewicht eines Suppositoriums ist etwa
2 g.
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Beispiel 3 Man arbeitet wie unter Beispiel 2 beschrieben, setzt jedoch
nur 0,05 g Sekretin-hydrochlorid ein.
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Beispiel 4 Man arbeitet nach Beispiel 2 oder 3, setzt 250 g des Natriumsalzes
von 3. 5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin ein.
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Beispiel 5 Man arbeitet nach Beispiel 2, 3 oder 4, verwendet jedoch
1 g Sekretin-Citrat und 1000 g Suppositorienmasse.
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Beispiel 6 Man homogenisiert eine Mischung von 0.5 g Sekretin-Citrat,
200 g 3.5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin oder einen seiner physiologisch vcrträcjlichen
Salze und 500 g eines partiell hydrierten Pflanzenöls, z.B. Sesam-, Sojabohnen-,
Palm-oder Riiböl und füllt je 2,0 g in Rectikai)seln ab.
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Beispiel 7 Man arbeitet 1 g Sekretin-hydrochlorid in eine Mischung
von 250 g 3. 5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin-natriumsalz und 500 g Fettsäure-1.2-propylenglycolester
ein, granuliert und preßt in Suppositorienformen ein.
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Beispiel 8 Man löst bei etwa 500C unter Rühren 0.5 g Sckretin-hydro-
chlorid
in einer Lösung von 110 g Gelatine und 90 g Glycerin in 300 ml Wasser und vermischt
mit 200 g Trishydroxymethyl-aminomethansalz von 3. 5-Dihydroxybenzoyl-L-tyrosin
und füllt die Mischung in Suppositorienformen und kühlt rasch ab.
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Beispiel 9 Man arbeitet nach Beispiel 2 bis 8, verwendet jedoch einen
anderen phenolischen Depotkörper in entsprechender Gewichtsmenge.
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