DE3000888C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
der Formel (I):
Diese Verbindung besitzt großes pharmakologisches Interesse,
da sie interessante antiinflammatorische, vasodilatatorische
Eigenschaften aufweist und die Blättchenaggregation inhibiert.
Die pharmakologische Aktivität wird beispielsweise in Eur.
J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, September-Oktober 1974,
9, Nr. 5, Seiten 487-490 beschrieben.
Es sind einige Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I)
bekannt. Es ist beispielsweise möglich, (I) durch Reduktion
von 5-(2-Chlorbenzyl)-thieno[3,2-c]pyridinchlorid (DE-OS
24 04 308) herzustellen. Bei einer anderen Synthese wird
das N-unsubstituierte 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
hergestellt, welches dann mit 2-Chlorbenzylchlorid (Eur. J.
Med. Chem.-Chimica Therapeutica, September-Oktober 1974, 9,
Nr. 5, Seiten 483-486) umgesetzt wird. In dieser Arbeit
wird ebenfalls die Herstellung von (I) durch Acylierung von
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit 2-Chlorbenzoylchlorid
und die folgende Reduktion der Carbonylgruppe zu
einer Methylengruppe mit LiAlH₄ beschrieben. In der ital.
Patentanmeldung 41 002 A/77, eingereicht am 27.1.77, wird
schließlich die Herstellung von (I) durch Cyclisierung von
N-(2-Thienyläthyl)-N-(2-chlorbenzyl)amin mit Formaldehyd
beschrieben.
Alle diese Verfahren besitzen bei der praktischen Durchführung
der Reaktion Nachteile, die bewirken, daß das Produkt
nicht in hoher Ausbeute erhalten wird. Weiterhin sind teure
oder gefährliche Reagentin erforderlich.
Es wurde nun gefunden, daß 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
auf vorteilhafte und geeignete
Art selbst in technischem Maßstab durch Reduktion von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin
(II) hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin (II)
entweder (a) mit 2-Chlorbenzylalkohol (III)
in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur
über Raumtemperatur
oder (b) mit 2-Chlorbenzaldehyd (IV)
oder (b) mit 2-Chlorbenzaldehyd (IV)
in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators und von Wasserstoff
bei einer Temperatur über Raumtemperatur umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird schematisch wie folgt
dargestellt:
Die Reaktionsbedingungen für die Synthese der Verbindung (I)
gemäß a) sind sehr einfach. Ein Gemisch der Reagentien (II)
und (III) wird einige Zeit in Anwesenheit eines Katalysators
erhitzt, dann wird das Produkt (I) isoliert. Die Verhältnisse
zwischen den Reagentien sind im wesentlichen äquimolar.
Wird ein Überschuß an (II) oder (III) verwendet, ist dieser
Überschuß im allgemeinen kleiner als 10%.
Der Katalysator ist in jedem Fall ein Hydrierungskatalysator.
Alle Katalysatoren auf der Grundlage von Metallen der Gruppe
VIII in geeigneter feiner und aktivierter Form, trägerhaltig
oder nicht, können bei der Reaktion verwendet werden. Bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders Palladium auf
Tierkohle (5-15% Metall, bevorzugt 10%) und Raneynickel bevorzugt.
Die Reaktion wird durch Erhitzen der Reagentien und
des Katalysators in nicht-oxydierendem Medium, beispielsweise
in einer Stickstoffatmosphäre oder unter Wasserstoff, bei
normalem oder etwas höher als normalem Druck während einiger
Stunden, normalerweise 2-12 Std. und bevorzugt 2-6 Std.,
durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 100 und 250°C, abhängig
von dem Katalysator. Bevorzugte Temperaturen liegen bei
100 bis 200°C und mehr bevorzugte Temperaturen bei etwa 120°C.
Das Produkt kann auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Nach Filtration des Katalysators und Wiedergewinnung des
überschüssigen Reagens, sofern ein Überschuß verwendet wurde,
wird das Rohprodukt erhalten. Es wird auf geeignete Weise
in ein Salz, beispielsweise in das Hydrochlorid, durch Behandlung
mit einer Lösung einer Säure, beispielsweise wäßriger
HCl, oder einer Lösung von wasserfreier HCl in einem organischen
Lösungsmittel überführt.
Die andere Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
umfaßt die Verwendung von 2-Chlorbenzaldehyd (IV) als
Reagens für die Umsetzung mit dem Amin (II). Die Reaktionsbedingungen
und die Gewinnung des Endprodukts sind im wesentlichen
gleich, wie es für die Ausführungsform a) beschrieben
wurde.
Da bei der Verwendung eines Aldehyds eine Hydrierungsstufe
erforderlich ist, ist es notwendig, den Katalysator in
Anwesenheit von Wasserstoff zu verwenden. Bevorzugt wird
dieses Verfahren durchgeführt, indem man das Gemisch aus
den beiden Reagentien mit einer relativ großen Menge an
Raneynickel erhitzt. Gute Ergebnisse werden erhalten, wenn
man 1-2 g Raneynickel pro Gramm Aldehyd (IV) verwendet.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bemerkenswert
und bestehen hauptsächlich in einer sehr einfachen
Verfahrensdurchführung und in einer sehr hohen Ausbeute
an Endprodukt, das in im wesentlichen reiner Form
erhalten wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In einen mit einem Rückflußkühler, einem Rührer, einem
Tropftrichter und einem Rohr für das Einleiten von Gas
ausgerüsteten 200-ml-Kolben gibt man 28,51 g (0,2 Mol)
o-Chlorbenzylalkohol, 30,06 g (0,22 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin
(II) und 0,134 g Palladium auf
Tierkohle (10%). Das Gemisch wird 6 Std. in einem Stickstoffstrom
erhitzt. Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther
gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel wird eingedampft.
Der Rückstand wird dann in 100 ml einer 5N-Lösung aus HCl
in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach einer Nacht
bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf -5°C abgekühlt.
Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit wasserfreiem
Aceton gewaschen und getrocknet, man erhält 49,02 g
(Ausbeute 81%) 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid-,
Fp. 201-203°C.
Die analytischen und spektroskopischen Werte bestätigen die
Struktur der Verbindung, die, wie durch Dünnschichtchromatographie
gezeigt werden konnte, einheitlich ist.
Die Umsetzung wird auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben,
durchgeführt, wobei 31,68 g (0,22 Mol) 2-Chlorbenzylalkohol
und 27,05 g (0,20 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin
(II) verwendet werden. Das Endprodukt
wird in einer Ausbeute von 81% erhalten.
Die Umsetzung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt,
wobei als Katalysator 0,270 g Palladium auf Tierkohle
(5%) verwendet werden. Das Produkt wird in 80%iger Ausbeute
erhalten.
27,05 g (0,2 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin (II),
63,36 g (0,44 Mol) o-Chlorbenzylalkohol und 12,5 g Raneynickel
werden unter Rühren während 5 Std. in dem im Beispiel 1
beschriebenen Kolben bei 120-140°C umgesetzt.
Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung
wird mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 30 g
o-Chlorbenzylalkohol. Der Rückstand wird in 100 ml einer 5N-Lösung
von HCl in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach
dem Stehenlassen während einer Nacht bei Zimmertemperatur
wird die Lösung auf -5°C gekühlt. Der kristalline Niederschlag
wird abgesaugt, mit wasserfreiem Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält 49 g 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
Fp. 201-203°C. Die Ausbeute
beträgt 81%.
Die analytischen und spektroskopischen Werte bestätigen
die Struktur der Verbindung eindeutig, die gemäß der Dünnschichtchromatographie
rein ist.
Eine Lösung von 0,1 Mol 2-Chlorbenzylalkohol und 0,12 Mol
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin (II) in 100 ml Toluol,
die 2 g Raneynickel enthält, wird bei 200°C während 2 Std.
unter Rühren und in Anwesenheit von Wasserstoff (Druck = 5 atü) erhitzt.
Die hydrierte Lösung wird abgesaugt und das Lösungsmittel
wird verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml 5N-Lösung von
HCl in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Gewinnung
des Produkts wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt.
Man erhält reines 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid-
in einer Ausbeute von
75%.
In einen 200-ml-Kolben, der mit einem Rückflußkühler, einem
Rührer, einem Tropftrichter und einem Rohr zum Einleiten
von N₂ ausgerüstet ist, gibt man 28,11 g (0,2 Mol)
o-Chlorbenzaldehyd, 30,06 g (0,22 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin
(II) und 35 g Raneynickel und rührt
während 6 Std. bei 120°C unter einem N₂-Strom.
Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung
wird mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird
verdampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer 5N-Lösung
von HCl in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Stehenlassen
während einer Nacht bei Zimmertemperatur und
Kühlen auf -5°C wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton
gewaschen und getrocknet. Man erhält 49 g (Ausbeute 81%)
5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid-,
Fp. 201-203°C. Die analytischen und spektroskopischen
Werte bestätigen die Struktur des Produkts, das
gemäß der Dünnschichtchromatographie rein ist.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
der Formel (I):
dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,5-c]pyridin (II)
entweder (a) mit 2-Chlorbenzylalkohol (III)
in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur
über Raumtemperatur
oder (b) mit 2-Chlorbenzaldehyd (IV) in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators und von Wasserstoff bei einer Temperatur über Raumtemperatur umsetzt.
oder (b) mit 2-Chlorbenzaldehyd (IV) in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators und von Wasserstoff bei einer Temperatur über Raumtemperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Hydrierungskatalysator in
der Umsetzung (b) mit 2-Chlorbenzaldehyd (IV) Raneynickel
verwendet.
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