DE3000888A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyridin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyridin

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DE3000888A1
DE3000888A1 DE19803000888 DE3000888A DE3000888A1 DE 3000888 A1 DE3000888 A1 DE 3000888A1 DE 19803000888 DE19803000888 DE 19803000888 DE 3000888 A DE3000888 A DE 3000888A DE 3000888 A1 DE3000888 A1 DE 3000888A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiengÖ\2-£7pyridin der Formel (I):
(D
' Diese Verbindung besitzt großes pharmakologisches Interesse, da sie interessant antiinflammatorische, vasodilatatorische Eigenschaften aufweist und die Blättchenaggregation inhibiert.
Die pharmakologische Aktivität wird beispielsweise in Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, September-Oktober 1974, 9_, Nr. 5, Seiten 487-490 beschrieben»
Es sind einige Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) bekannt. Es ist beispielsweise möglich, (I) durch Reduktion von 5-(2-Chlorbenzyl)-thien/3,2-c7pyridinchlorid (DE-OS 2 4 04 308) herzustellen. Bei einer anderen Synthese wird das N-unsubstituierte 4,5, 6 ,7-Tetrahydrothien^3 , 2-c_/pyridin hergestellt, welches dann mit 2-Chlorbenzylchlorid (Eur. J. Med.Chem.-Chimica Therapeutica, September-Oktober 1974, 9_, Nr. 5, Seiten 483-486) umgesetzt wird. In dieser Arbeit wird ebenfalls die Herstellung von (I) durch Acylierung von 4,5,6,7-Tetrahydrothien^3~, 2-c7pyridin mit 2-Chlorbenzoylchlorid und die folgende Reduktion der Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe^mit LiAlH4 beschrieben. In der ital. Patentanmeldung 41 002 A/77, eingereicht am 27.1.77, wird schließlich die Herstellung von (I) durch Cyclisierung von N-(2-Thienyläthyl)-N-(2-chlorbenzyl)amin mit Formaldehyd beschrieben.
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Alle diese Verfahren besitzen bei der praktischen Durchführung der Reaktion Nachteile, die bewirken, daß das Produkt nicht in hoher Ausbeute erhalten wird. Weiterhin sind teure oder gefährliche Reagentien erforderlich.
Es wurde nun gefunden, daß 5- (2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien^3,2-c/pyridin auf vorteilhafte und geeignete Art selbst in technischem Maßstab durch Reduktion von 4,5,6,7-Tetrahydrothieni/3,5-c/pyridin (II) hergestellt werden kann. Diese Reaktion kann im wesentlichen nach zwei Verfahren durchgeführt werden;
a) Das 4,5,6,7-Tetrahydrothien^3,5-£7pyridin (II) wird mit 2-Chlorbenzylalkohol (III) in Anwesenheit eines Katalysators umgesetzt.
b) Das 4,5,6,7-Tetrahydrothien^3,5-c7pyridin (II) wird mit 2-Chlorbenzaldehyd (IV) in Anwesenheit eines Katalysators umgesetzt.
Diese zwei Verfahren werden schematisch wie folgt dargestellt:
CH9OH
(II)
(I)
(IV)
03:032/0573
Die Reaktionsbedingungen für die Synthese der Verbindung (I) gemäß a) sind sehr einfach. Ein Gemisch der Reagentien (II)
und (III) wird einige Zeit in Anwesenheit eines Katalysators erhitzt, dann wird das Produkt (I) isoliert. Die Verhältnisse zwischen den Reagentien sind im wesentlichen äquimolar.
Wird ein Überschuß an (II) oder (III) verwendet, ist dieser
Überschuß im allgemeinen kleiner als 10%.
Der Katalysator ist in jedem Fall ein Hydrierungskatalysator. Alle Katalysatoren auf der Grundlage von Metallen der Gruppe VIII in geeigneter feiner und aktivierter Form, trägerhaltig ,oder nicht, können bei der Reaktion verwendet werden.Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders Palladium auf
Tierkohle (5-15% Metall, bevorzugt 10%) und Raneynickel bevorzugt. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Reagentien und des Katalysators in nicht-oxydierendem Medium, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre oder unter Wasserstoff, bei normalem oder etwas höher als normalem Druck während einiger Stunden, normalerweise 2-12 Std. und bevorzugt 2-6 Std.,
durchgeführt.
Die Reaktionstemperatür liegt zwischen 100 und 2500C, abhängig von dem Katalysator. Bevorzugte Temperaturen liegen bei
100 bis 2000C und mehr bevorzugte Temperaturen bei etwa 1200C.
Das Produkt kann auf an sich bekannte Weise isoliert werden. Nach Filtration des Katalysators und Wiedergewinnung des
überschüssigen Reagens, sofern ein Überschuß verwendet wurde, wird das Rohprodukt erhalten. Es wird auf geeignete Weise in ein Salz, beispielsweise in das Hydrochlorid,durch Behandlung mit einer Lösung einer Säure, beispielsweise wäßriger HCl, oder einer Lösung von wasserfreier HCl in einem organischen Lösungsmittel überführt.
Die andere Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Verwendung von 2-Chlorbenzaldehyd (IV) als
Reagens für die Umsetzung mit dem Amin (II). Die Reaktions-
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bedingungen und die Gewinnung des Endprodukts sind im wesentlichen gleich, wie es für die Ausführungsform a) beschrieben wurde.
Da bei der Verwendung eines Aldehyds eine Hydrierungsstufe erforderlich ist, ist es notwendig, den Katalysator in Anwesenheit von Wasserstoff zu verwenden. Bevorzugt wird dieses Verfahren durchgeführt, indem man das Gemisch aus den beiden Reagentien mit einer relativ großen Menge an Raneynickel erhitzt. Gute Ergebnisse werden erhalten,wenn man 1-2 g Raneynickel pro Gramm Aldehyd (IV) verwendet.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bemerkenswert und bestehen hauptsächlich in einer sehr einfachen Verfahrensdurchführung und in einer sehr hohen Ausbeute an Endprodukt, das in im wesentlichen reiner Form erhalten wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 - Ausführungsform a)
In einen mit einem Rückflußkühler, einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rohr für das Einleiten von Gas ausgerüsteten 200 ml-Kolben gibt man 28,51 g (0,2 Mol) o-Chlorbenzylalkohol, 30,06 g (0,22 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothien/3,5-c7pyridin (Il)und 0,134 g Palladium auf Tierkohle (10%). Das Gemisch wird 6 Std. in einem Stickstoff strom erhitzt. Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Na7SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird eingedampft,
Der Rückstand wird dann in 100 ml einer 5N-Lösung aus HCl in' wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach einer Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf -50C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 49,02 g
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(Ausbeite 81%) 5- (2-Chlorbenzyl) -4 ,5,6 ,7-tetrahydrothieno-/J,2-c7pyridinhydrochlorid, Fp. 201-2030C.
Die analytischen und spektroskopischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung, die, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt werden konnte, einheitlich ist.
Beispiel 2 - Ausführungsform a)
Die Umsetzung wird auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, wobei 31,68 g (0,22 Mol) 2-Chlor-,benzylalkohol und 27,05 g (0,20 Mol) 4,5,6,7-TetrahydrothienV^3,5-£7pyridin (II) verwendet werden. Das Endprodukt wird in einer Ausbeute von 81% erhalten.
Beispiel 3 - Ausführungsform a)
Die Umsetzung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, wobei als Katalysator 0,270 g Palladium auf Tierkohle (5%) verwendet werden. Das Produkt wird in 80%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 4 - Ausführungsform a)
27,05 g (0,2 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothien^3~,5-c7pyridin (II), 63,36 g (0,44 Mol) o-Chlorbenzylalkohol und 12,5 g Raneynikkel werden unter Rühren während 5 Std. in dem im Beispiel 1 beschriebenen Kolben bei 120-1400C umgesetzt.
Der Rückstand wird in 100 ml Diäthylather gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Na3SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 30 g o-Chlorbenzylalkohol: Der Rückstand wird in TOO ml einer 5N-Lösung von HCl in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach
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dem Stehenlassen während einer Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf -5°C gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 49 g 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6, 7-tetrahydrothien^!,2-c7pyridin, Fp. 201-2030C. Die Ausbeute beträgt 81%.
Die analytischen und spektroskopischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung eindeutig, die gemäß der Dünnschichtchromatographie rein ist.
,Beispiel 5 - Ausführungsform a)
Eine Lösung von 0,1 Mol 2-Chlorbenzylalkohol und 0,12 Mol 4,5,6,7-Tetrahydrothieni/3",5-c7pyridin (II) in 100 ml Toluol, die 2 g Raneynickel enthält, wird bei 2000C während 2 Std. unter Rühren und in Anwesenheit von Wasserstoff(Druck=5 atü)erhitzt.
Die hydrierte Lösung wird abgesaugt und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml 5N-Lösung von HCl in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Gewinnung des Produkts wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt. Man erhält reines 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieny_3,2-ic/pyridinhydrochlorid in einer Ausbeute von 75%.
Beispiel 6 - Ausführungsform a)
In einen 200 ml-Kolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rohr zum Einfeiten von KL· ausgerüstet ist, gibt man 28,11 g (0,2 Mol) o-Chlorbenzaldehyd, 30,06 g (0,22 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothien^3~,5-c7pyridin (II) und 35 g Raneynickel und rührt während 6 Std. bei 1200C unter einem Nn-Strom.
C032/0573
flo
Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Na3SO getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer 5N-Lösung von HCl in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Stehenlassen während einer Nacht bei Zimmertemperatur und Kühlen auf -50C wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 49 g (Ausbeute 81%) 5-(2- Chlorbenzyl) -4,5,6, 7-tetrahydrothien^_3 ,2-c7pyridinhydrochlorid, Fp. 201-2030C. Die analytischen und spektroskopischen Werte bestätigen die Struktur des Produkts,das gemäß der Dünnschichtchromatographie rein ist.
Ende der Beschreibung.
Ö3C032/0573

Claims (3)

  1. PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-1NG. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 - D-8OOO MÜNCHEN 71 ■ TELEFON 089/797077-797078 · TELEX Ο5-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    2440 AW/Ii
    /'aUSONIA FARMACEUTICI s.r.l., P ο m e ζ i a (Roma)/Italien
    Verfahren zur Herstellung von 5- (2-Chlorbenzyl)-A1 5,6,7-tetrahydro theno/^3,2-£7pyridin
    Patentansprüche
    j Verfahren zur Herstellung von 5- (2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-te-
    /n der Formel (I):
    •s
    030032/OR73
    dadurch gekennzeichnet, daß 4,5,6,7-Tetrahydrothien^3,5-cJ-pyridin (II) und 2-Chlorbenzylalkohol (III) in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur über Zimmertemperatur umgesetzt werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reagentien (II) und (III) in im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen umgesetzt werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines der Reagentien (II) oder (III) im Überschuß verwenidet wird.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Palladium auf Tierkohle verwendet.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Raneynickel
    verwendet.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter N2~Atmosphäre durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter H^-Atmosphäre durchgeführt wird.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Reaktionstemperatur von 100-2500C, bevorzugt etwa 1200C, verwendet.
    9. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)—4,5,6,7-tetrahydrothieny3,2-c/pyridin (I), dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5,6/7-Teträhydrothien^3,5-c7pyridin (II) und
    2-ehlorbenzaldehyd (IV) in Anwesenheit von Raneynickel
    und Wasserstoff bei einer Temperatur von 120-1400C umsetzt.
    030032/0573
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-2 g Raneynickel pro Gramm 2-Chlorbenzaldehyd verwendet .
    11. 5- (2-Chlorbenzyl) -4,5,6, 7-tetrahydrothienyJ, 2-c/pyridin (I), dadurch gekennzeichnet, daß es nach einem der Verfahren der Ansprüche 1 bis 10 erhalten worden ist.
    3 . :. 3 2 / 0 ö
DE19803000888 1979-02-02 1980-01-11 Verfahren zur herstellung von 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyridin Granted DE3000888A1 (de)

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ES8102130A1 (es) 1980-12-16
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IT7919831A0 (it) 1979-02-02
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