DE2928426A1 - Pharmazeutisches mittel, enthaltend trimethoprim und n-aethyl- gamma -pyridon- 3-carbonsaeurederivate - Google Patents

Pharmazeutisches mittel, enthaltend trimethoprim und n-aethyl- gamma -pyridon- 3-carbonsaeurederivate

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DE2928426A1
DE2928426A1 DE19792928426 DE2928426A DE2928426A1 DE 2928426 A1 DE2928426 A1 DE 2928426A1 DE 19792928426 DE19792928426 DE 19792928426 DE 2928426 A DE2928426 A DE 2928426A DE 2928426 A1 DE2928426 A1 DE 2928426A1
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trimethoprim
acid
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effective amount
urinary tract
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Alfio Bertolini
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

DIPL. ING. HEINZ BARDEHLE München, -j 3,JuIi 1978
DIPL. CHEM. DR. PETER FÜRNISS 2928426 PATENTANWÄLTE
Aktenzeichen: Unser Zeichen: ρ 2924
Anmelder: Sigina-Tau Industrie Farmäceutiche Riunite S.p.Ä.
47, Viale Shakespeare ΟΟ144 Rom Italien
"Pharmazeutisches Mittel, enthaltend Trimethoprim und N-Äthyl-y-pyridon-3-carbonsäurederivate"
909885/0780
Kanzlei: Hermstraße 15, München
P 2924 - 4 -
Die Erfindung betrifft neue, Trimethoprim-enthaitende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von In- ι fektionen des Harntrakts. Insbesondere sind die erfindungsge- i mäßen Trimethoprim-enthaltenden Mittel brauchbare Therapeutika zur Behandlung akuter und chronischer Infektionen des Harntraktjs durch gram-negative Bakterien. I
Trimethoprim, das auch als 2 ,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin bezeichnet wird, ist seit langem als antimikrobielles Mittel bekannt und wird seit langem angewendet. !
Im allgemeinen wird das Trimethoprim in Form eines Kombination^· Präparats mit Sulfamethoxazol (Co-Trimoxazol) angewendet. Es j gibt auch Zusammensetzungen aus Trimethoprim/Rifampicin. |
Seit kurzem mehrt sich heftige Kritik an den zuvor genannten Trimethoprim-enthaltenden Mitteln.
Co-Trimoxazol kann die für Sulfonamide typischen Nebenwirkungen hervorrufen. Diese erfordern eine intensive Überwachung des Patienten, weil sich das Einsetzen ernster Intoxikationen nicht vorhersagen läßt. Bekanntlich reichen die toxischen Wirkungen von Sulfonamiden von relativ kleinen Wirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Benommenheit bis zu ernsten Komplikationen, wie beispielsweise renalen Komplikationen (Lumbarschmerzen, Hämaturie etc.), allergischen Reaktionen (beispielsweise Wundsein der Haut) und selbst bis zu Hepatitis.
Es wurde berichtet, daß das Trimethoprim/Rifampicin-Mittel Abnormalien der Leberfunktion hervorruft, die durch die hepato toxische Natur des Rifampicins bewirkt werden. Es wurden auch Veränderungen der Nierenfunktion und Renal versagen berichtet.
Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde, ein Trimetho prim-enthaltendes Mittel zu schaffen, das nicht die uner-
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ORIGINAL INSPECTED
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wünschten Nebenwirkungen und Nachteile der bekannten Mittel aufweist. Insbesondere liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Trimethoprim-enthaltendes Mittel zu schaffen, das zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts äußerst wirksam ist, frei von Sulfonamiden und Antibiotika des Rifampicin-Typs ist und somit frei von den genannten unerwünschten Nebenwirkungen ist.
Erfindungsgemäß wurde ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts geschaffen, das die folgenden Bestandteile enthält:
(a) eine wirksame Menge an Trimethoprim,
(b) eine wirksame Menge eines N-Äthyl-"f-pyridon-S-carbönsäure derivats und
(c) einen inerten Exzipienten.
Vorzugsweise ist das N-Äthyl-'f-pyridon-S-carbonsäurederivat ausgewählt unter Nalidixinsäure, Oxo!insäure, Piromidinsäure, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Amiden und Estern, sowie deren Mischungen (nachfolgend der Kürze halber als Säurederivate A bezeichnet).
Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Mittel einen starken synergistischen Effekt aufweist, wie ausführlich in den nachfolgend beschriebenen experimentellen Untersuchungen dargelegt. Dieser Synergismus ist auf der Grundlage der bisher bekannten Eigenschaften des Trimethoprims und der Nalidixinsäure, Oxolinsäure und Piromidinsäure völlig unvorhersehbar gewesen.
Es wurde festgestellt, daß das Gewichtsverhältnis von Trimethc prim zu Nalidixinsäure, Oxolinsäure bzw. Piromidinsäure im Bereich von 1:2 und 1:10 liegen sollte..
B09885/078G
ORIGINAL INSPECTED
P 2924 - 6 -
Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis 1:5.
Bei der praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Mittel oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt werden, verabreicht. Zu diesen Formen gehören feste und flüssi ge orale Dosiseinheitsformen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Sirups und dergleichen, sowie Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung für Injektionsampullen oder -flaschen zur Phleboklyse unter absolut asepti-j sehen Bedingungen zur parenteralen Verabreichung. !
Vorzugsweise enthält ein oral verabreichbares pharmazeutische· Mittel in Dosiseinheitsform zur Behandlung von Infektionen j
des Harntrakts die folgenden Bestandteile: j
(a) 45 bis 200 mg Trimethoprim; !
(b) 200 bis 1000 mg Oxolinsäure, NaIidixinsäure oder Piro- { midinsäure; und
(c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. !
Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt bestimmt, wobei j Alter, Gewicht und Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
Es wurde jedoch festgestellt, daß zwar die Dosis an zu verabreichendem Trimethoprim 2 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6 mg/kg/ Tag beträgt, jedoch die Dosis an Oxolinsäure 10 bis 40 mg/kg/ Tag ausmacht und die Dosis an NaIidixinsäure bzw. Piromidinsäure 20 bis 80 mg/kg/Tag beträgt.
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ORIGINAL INSPECTED
P 2924 - 7 -
Experimentelle Untersuchungen
1. Bestimmung des synergistischen Effekts in vitro
Es wurde eine Untersuchung durchgeführt, um das Vorliegen einer synergistischen Wechselwirkung zwischen dem Trimethoprim und den Säuren der Klasse (A) zu beweisen. Hierbei erhielt man extrem positive Ergebnisse. Es war in der Tat möglich, gegenüber den meisten der untersuchten Mikroorganismenstämme einen über-additiven Effekt zu demonstrie ren.
Man verwendete 20 Stämme eines jeden Bakteriengenus bei der Durchführung der experimentellen Arbeiten. Bei. den experimentellen Arbeiten wurden die FIC (Fractional Inhibitory Concentration, vgl. S^R.M.Bushby und G.H.Hitchings, Trimethc prim, a sülphonamide potentiator, Br. J .Pharmac.Chemoter. (1968) 33, 72 bis 90) in festem Medium für die einzelnen antibakteriell Komponenten (d.h. die Säuren der Klasse (A)) und die verschiedenen Mittel bestimmt.
In der Tabelle 1 sind die erzielten Ergebnisse dargestellt Diese sind als Prozent der Stämme ausgedrückt, gegen die das erfindungsgemäße Mittel einen synergistischen Effekt ausübt. Ein FlC-Wert von weniger als 1 wurde als Anzeichen eines synergistischen Effekts betrachtet.
Es ist zu bemerken, daß zwischen den verschiedenen erfindungsgemäßen Mitteln keine signifikanten Unterschiede bestehen, wie sich aus dem in Tabelle 1 dargestellten prozentualen Bereich ergibt. Sämtliche untersuchten Mittel enthielten Trimethoprim und eines der N-Sthyl-jT-pyridin-3-carbonsäurederivate in einem Gewichtsverhältnis von 1:5.
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In der Tabelle 2 sind die mit dem Mittel aus Trimethoprim/Oxd· linsäure erzielten Ergebnisse gegenüber 126 klinisch isolieri ten Bakterienstämmen dargestellt. j
2. Untersuchungen der Resistenzentwicklung gegenüber Nalidixinsäure, Oxolinsa'ure und Piromidinsäure, entweder alleine oder in Kombination mit Trimethoprim
Die experimentellen Arbeiten wurden durchgeführt, indem man die Sub-Kulturtechnik anwendete, d.h. man verwendete die in Gegenwart der höchsten Drogenkonzentration auf Clark-Lubs+· Agarplatten gewachsene Kultur als Inokulum bei der nachfol- i genden Empfindlichkeitsbestimmung.
Die Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung in einer Reihe von Bakterienstämmen (3 Salmonella typhimurium-Stämme, 3 Escherichia coli-Stämme, 3 Klebsiella pneumoniae-Stämme und 3 Proteous mirabilis-Stämme) wurde durch das erfindungsgemäße Mittel deutlich beeinflußt. Die Ergebnisse sind im wesentlichen mit den in Tabelle 3 für das Trimethoprim/Nalidixinsäure-Mittel aufgeführten Ergebnissen bei sämtlichen untersuchten erfindungsgemäßen Mitteln identisch.
In Tabelle 4 sind die mit dem Trimethoprim/Oxolinsäure-Mitte erziel ten Ergebnisse dargestellt.
3. Antibakterielle Wirksamkeit in vivo
Es wurde eine Untersuchung mit experimentell infizierten Mäusen durchgeführt. Das Verhältnis von ED50 der N-Äthyl-/'-pyridon-3-carbonsäurederivate zur ED50 der erfindungsgemäßen Trimethoprim-enthaltenden Mittel wurde gemessen.
In Tabelle 5 sind die zur Bestimmung der in vivo antibakteriellen Wirksamkeit und der Potenzierung der Schutzwirkung
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des erfindungsgemäßen Mittels gebrauchten Bakterienstämme aufgeführt. Hierbei betrug die Trimethoprim-Konzentration genau ein Fünftel der ED50 der einzelnen in (A) aufgeführten Säuren gegenüber den zur experimentellen Infizierung der Mäuse verwendeten Bakterien.
Tabelle 5 zeigt, daß man gegenüber allen untersuchten Stämmen positive Ergebnisse erzielte, ohne daß zwischen den verschiedenen Mitteln nennbare Unterschiede auftraten.
4. Klinische Untersuchungen - . ■ ■
Die obigen Beobachtungen wurden durch klinische Doppelblindj Untersuchungen bestätigt. Hierbei wurden eine Anzahl von Patienten behandelt, die an Infektionen des Harntrakts in jeweils vergleichbarer Schwere litten. Man verwendete (1) Nalidixinsäure, (2) Oxolinsäure, (3) Co-Trimoxazol und ; (4) die erfindungsgemäßen Mittel TriJtiethoprim/Nal idixinsäure ; und Trimethoprim/Oxolinsäure.
Am Ende der Behandlungsperiode (10 Tage) wurde die folgende prozentuale Heilung (es trat kein Rückfall auf) beobachtet:
Nalidixinsäure (50 mg/kg/Tag) = 3G % Oxolinsäure (25 mg/kg/Tag) = 55 %
Co-Trimoxazol (320 mg Trimetho- -...."■-■""
prim + 1600 mg Sulfamethoxazol/
Tag) = 40 %
Trimethoprim/Nalidixinsäure = 60 % Trimethoprim/Oxolinsäure =92 %
In den Tabellen 6 und 7 sind die mit zwei erfindungsgemäßen
Mitteln erzielten Ergebnisse dargestellt.
98.85/07-80-
ORIGINAL INSPECTED
P 2924
- ίο -
Tabelle 1
Potenzierung von Mitteln aus Trimethoprim/Nalidixinsäure, Trimethoprim/Oxolinsäure und Trimethoprim/Piromidinsäure gegen 180 Bakterienstämme
Organismen Anzahl Stämme
prozentualer synergistischer Effekt
Staphylococcus Escherichia Salmonella Klebsiella Brucella
Proteus Indol" Proteus Indol+ Pseudomonas Streptococcus
(20) 40 - 60
(20) 60 - 90
(20) 70 - 90
(20) 70 - 90
(20) 60 - 80
(20) 60 - 80
(20) 50 - 70
(20) 10 - 20
(20) 40 - 60
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- 11 - 2S28426 2 Organismen I 3 Index 0,49-0,25 0,24-0,125
P 2924 Tabelle Potenzierung des Mittels aus Trimethoprim/Oxo^
linsäure gegenüber 126 isolierten Stämmen		 Enterococcus r I C 12 0,99-0,5
Staphylococcus Anzahl S1
isolierte
Stämme		 4 5 2 · 1
Escherichia 8 0 11 7 1
Klebsie 11 a 26 2 10 4
Proteus Indol+ 22 6 4 1
Proteus Indol" 8 5 6 2 1
Pseudomonas 9 5 4 2
Salmonella 13 1 3
Shi gel la 10 9 3 3
Bruce Π a 9 1 1
5 5
16
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- 12 -
Tabelle 3
Resistenzentwicklung gegenüber NaIidixinsäure (NA) und gegenüber einem Mittel aus NaIidixinsäure/Trimethoprim (NA+T)
Tage
NA
Minimale Hemmkonzentration (pg/ml)
NA+T NA NA+T
Salmonella Typhimurium 9 Esc herichi a
ATCC 13762		 coli K 12
1 4 4+0,25 2 1 + 1
2 8 4+0,25 4 1+1
3 16 4+0,25 8 1+1
4 32 8+0,25 8 2 + 1
5 64 8+0,25 16 2 + 1
6 256 32+0,25 128 2 + 1
7 512 32+0,25 512 8 + 1
8 > 51 2 32+0,25 > 512 32 + 1
9 >512 64+0,25 > 512 32 + 1
10 >512 64+0,25 > 51 2 32 + 1
1 1
2 2
3 4
4 4
5 8
6 8
7 64
8 256
9 512
10 >512
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
0,5 + 1
0,5 + 1
1+1
1 + 1 1+1
2 + 1 4 + 1
+ 1 + 1 + 1
Proteus mirabilis
16
32
32
128
128
256
1+5
1+5
1+5
4 + 5
4 + 5
4 + 5
8 + 5
+ 5
+ 5
+ 5
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ORIGINAL INSPECTED
"V
I Tage Re si
Oxo!		 Tabell e 4 0,048+0,0081 , Hi ηima le Hemmkon 0,048+0,0081 C) und gegenüber OX + T 0,048+0,0081 . ■ ■ ι einem M' 'ttel aus T . . ι '■ 0,097+0 ,0162 ■Ό 1 I
stenzentwicklung gegenüber Oxolinsäure (0)
insäure/Trimethoprim (OX +T)		 0,195+0,0081 OX OX + T 0,097+0,0081 zentration (pg/ml) Escherichia Freundii 5 (") 0,195+0,0081 Staphylococcus aureus
Leo cc 2392		 0,195+0 ,0162 l\3
TO
-P»
1 , 1 OX 0,195+0,0081 Escherichia CoIi 6 (") 0,195+0,0081 OX 0,097 0,195+0,0081 OX OX + 0,39 0,195+0 ,0162 I J
2 OX + T 0,195+0,0081 0,195 0,195+0,0081 0,39 0,195+0,0081 0,78 0,195+0 ,0162
co 3 Escherichia CoIi 19 (") 0,78 +0,0081 0,39 0,195+0,0081 0,39 0,195+0,0081 1,56 0,78 +0 ,0162
O
co 		4 0,097 0,78 +0,0081 0,78 0,195+0,0081 0,78 0,195+0,0081 1,56 0,78 +0 ,0162
co 5 0,39 0,78 +0,0081 0,78 0,195+0,0081 1,56, 0,195+0,0081 1,56 0,78+0 ,0162 K)]
up
co
Cn, 		6 0,78 1,56 +0,0081 0,78 0,195+0,0081 1,56 0,78+0,0081 3,12 0,78 +0 ,0162 K)
OO
O 7 1,56 1,56 +0,0081 0,78 0,78 +0,0081 6,25 1,56 +0,0081 3,12 0,78 +0 ,0162 K)
■cn,
OD 8 3,12 1,56+0,0081 0,78 1,56+0,0081 6,25 1,56 +0,0081 6,25 1,56 +0 ,0162
O 9 3,12 soiierte Stämme 0,78 6,25 1' ''■■■' 12,5
10 3,12 3,12 6,25 12,5
.(■".) 6,25 3,12 1
6,25
6,25
1 , ι klinisch i
I
' t
f
i
Tabelle 4 (Fortsetzung
Klebsiella pneumoniae 14 (") Klebsiella pneumoniae 62 (") Proteus mirabilis 4 (") Enterobacter aerogenes
CO
O O
33 CD
Q OD
Z OO
r~ cn
^^
Z' O
ω
QD
8- O
1 0,195 0,097+0,0162
2 0,78 0,195+0,0162
3 1,56 0,195+0,0162
4 1,56 0,78 +0,0162
5 3,12 0,78 +0,0162
6 12,5 0,78 +0,0162
7 12,5 0,78 +0,0162
8 25 1,56 +0,0162
9 25 6,25 +0,0162 10 25 12,5 +0,0162
0,39 0,195+0,0325 +0,0325
0,39 0,195+0,0325 +0,0325
1,56 0,39 +0,0325
1,56 0,78 +0,0325
3,12 1,56 +0,0325
6,25 1,56 +0,0325
6,25 1,56 +0,0325
6,25 6,25 +0,0325
12,5 6,25
25 12,5
(") klinisch isolierte Stämme
0,39 0,097+0,0162 0,39 0,195+0,0325 +0,0325
0,78 0,195+0,0162 0,78 0,195+0,0325 +0,0325
0,78 0,195+0,0162 6,25 0,39 +0,0325
1,56 0,195+0,0162 12,5 1,56 +0,0325 ,
1,56 0,195+0,0162 12,5 1,56 +0,0325 -
3,12 0,195+0,0162 12,5 1,56 +0,0325 ,
3,12 0,195+0,0162 12,5 1,56 +0,0325
6,25 0,78 +0,0162 25 6,25 +0,0325
6,25 1,56 +0,0162 25 6,25
12,5 1,56 +0,0162 25 6,25
Φ IV OO
*H rv cn
P 2924
Tabelle 5
Potenzierung der EDrQ der Mittel aus Trimetho· prim/Nalidixinsäure, Trimethoprim/Oxolinsäure und Trimethoprim/Piromidinsäure
Organismus
mittlere W i r ks am ke i tsζunahme (n-fach)
Escherichia coil Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Proteus miräbilis Proteus rettgerii Pseudomonas aeruginosa
4,2 3,9 5,4 6,1 4,5 2,2
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ORIGINAL INSPEGTED
CD
O
CO
O CO
ID
Q Ο":
■ζ. •ν.
r- CZ)
OO
CO σ
TJ
ΓΠ
O
-λ
m
D
T a b ej 1 e_
Klinische Bewertung von Trimethoprim (4 mq/kg/Taq) in Kombination mit NaIidixinsäure (SO mg/kq/Taa} bei R Patienten mit komplizierter Infektion der Harnwege
Behänd!unnsdauer: 10 Taqe
1 2 3 4 5
Patienten Klinische Diagnose infizierender Ornanismus
chronische Cystitis S. epidermidis
chronische Cystopyeiitis F, coil
akute Cystoprostatitis P. nirabilis
chronische Cystopyol itis P. inirabiiis
chronische Cys topye'l Itis h". coil
eliminiert
eliminiert
verb!ie ben
verblie ben
e1imi niert
Ergebnis der Therapie bakteriologisch klinisch
geheilt ^ ge hei 11 nicht geheilt nicht geheilt ge hei It
Tabelle 7
Klinische Beurteilung von Trimethoprim (4 mg/kg/Tag) in Kombination mit Oxolinsäure (25 mg/kg/Tag) bei 13 Patienten mit komplizierter Infektion der Harnwege
Behandlungsdauer: 10 Tage
Patienten Klinische Diagnose Infizierender
Organismus
Ergebnis der therapie
CO
O
CjD
CO
CP
cn
OO
O
bakteriologisch
klinisch
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Pyelonephritis
akute Cystitis
Cysto-prostatitis
chronische Cysto-pyelitis
Cysto-prostatitis
akute Cystitis
akute Cystitis
akute Cystitis
akute Pyelonephritis
akute Cystitis
akute Cystitis
Cysto-prostatitis
akute Cystitis Escherichiacoli
Escherichia coli
Micrococcus sporigenes Enterobacter agglomerans Proteus rettgeri
Esqherichia col i
Escherichia c ο 1i
Escherichia coli
Escherichia coli
Proteus rettgeri
Klebsiel Te. pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coil
eliminiert eliminiert eliminiert eliminiert eliminiert eliminiert eliminiert el iminiert eliminiert eliminiert eliminiert verb!ieben eliminiert
ge hei It geheilt geheilt geheilt geheilt ge hei rc geheilt ge he i ge he i ge hei It geheilt nicht gehei geheilt

Claims (1)

  1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, enthaltend
    (a) eine wirksame Menge an Trimethoprim,
    Cb) eine wirksame Menge eines N-Äthyl-f-pyridon-3-carbonsäurederivats und
    Cc) einen" inerten "E-xzipienten. - ■_ "■"..."" . :■ "" . "": .-
    Mittel-nach/Anspruch 1, dadurch ,gekennzeichnet, daß das . N-Sthyl-f-pyridon-S-carbonsäurederivat ausgewählt istvuntev Nätidfxinsäure, Oxolins.ä-ure, Piroraidinsäure "(piromidic ".-acid)s deren-pharmazeü-tt.sch^yerträgi ichen Saizesi^ Amiden und ,Estern und .deren-Mischungen-». -".---"■ -. "--
    ■9 0.9 9 3-5/0'7JBQ.
    - ORIGINAL· INSPECTED
    P 2924
    3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das : Gewichtsverhältnis von Trimethoprim zu den genannten Säure-; derivaten zwischen 1:2 und 1:10 liegt. \
    4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das ! Gewichtsverhältnis von Trimethoprim zu den genannten Säurederivaten 1:5 beträgt.
    5. Oral verabreichbares pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, J
    enthaltend !
    (a) 45 bis 200 mg Trimethoprim; :
    (b) 200 bis 1000 mg Oxolinsäure; und j
    (c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. ;
    6. Oral verabreichbares pharmazeutisches Mittel in Dosisein- i heitsform zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, i enthaltend :
    (a) 45 bis 200 mg Trimethoprim; \
    (b) 200 bis 1000 mg NaIidixinsäure; und
    (c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. j
    7. Oral verabreichbares pharmazeutisches Mittel in Dosisein- : heitsform zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, enthaltend !
    (a) 45 bis 200 mg Trimethoprim;
    (b) 200 bis 1000 mg Piromidinsäure; und
    (c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. :
    309885/0780
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