DE2928426A1 - Pharmazeutisches mittel, enthaltend trimethoprim und n-aethyl- gamma -pyridon- 3-carbonsaeurederivate - Google Patents
Pharmazeutisches mittel, enthaltend trimethoprim und n-aethyl- gamma -pyridon- 3-carbonsaeurederivateInfo
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Description
DIPL. ING. HEINZ BARDEHLE München, -j 3,JuIi 1978
Aktenzeichen: Unser Zeichen: ρ 2924
Anmelder: Sigina-Tau Industrie Farmäceutiche Riunite S.p.Ä.
47, Viale Shakespeare ΟΟ144 Rom
Italien
"Pharmazeutisches Mittel, enthaltend Trimethoprim und N-Äthyl-y-pyridon-3-carbonsäurederivate"
909885/0780
Kanzlei: Hermstraße 15, München
P 2924 - 4 -
Die Erfindung betrifft neue, Trimethoprim-enthaitende pharmazeutische
Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von In- ι fektionen des Harntrakts. Insbesondere sind die erfindungsge- i
mäßen Trimethoprim-enthaltenden Mittel brauchbare Therapeutika
zur Behandlung akuter und chronischer Infektionen des Harntraktjs durch gram-negative Bakterien. I
Trimethoprim, das auch als 2 ,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin
bezeichnet wird, ist seit langem als antimikrobielles
Mittel bekannt und wird seit langem angewendet. !
Im allgemeinen wird das Trimethoprim in Form eines Kombination^·
Präparats mit Sulfamethoxazol (Co-Trimoxazol) angewendet. Es j gibt auch Zusammensetzungen aus Trimethoprim/Rifampicin. |
Seit kurzem mehrt sich heftige Kritik an den zuvor genannten Trimethoprim-enthaltenden Mitteln.
Co-Trimoxazol kann die für Sulfonamide typischen Nebenwirkungen hervorrufen. Diese erfordern eine intensive Überwachung
des Patienten, weil sich das Einsetzen ernster Intoxikationen nicht vorhersagen läßt. Bekanntlich reichen die toxischen
Wirkungen von Sulfonamiden von relativ kleinen Wirkungen, wie
Übelkeit, Erbrechen und Benommenheit bis zu ernsten Komplikationen, wie beispielsweise renalen Komplikationen (Lumbarschmerzen,
Hämaturie etc.), allergischen Reaktionen (beispielsweise
Wundsein der Haut) und selbst bis zu Hepatitis.
Es wurde berichtet, daß das Trimethoprim/Rifampicin-Mittel Abnormalien der Leberfunktion hervorruft, die durch die hepato
toxische Natur des Rifampicins bewirkt werden. Es wurden auch Veränderungen der Nierenfunktion und Renal versagen berichtet.
Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde, ein Trimetho prim-enthaltendes Mittel zu schaffen, das nicht die uner-
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wünschten Nebenwirkungen und Nachteile der bekannten Mittel aufweist. Insbesondere liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde,
ein Trimethoprim-enthaltendes Mittel zu schaffen, das zur
Behandlung von Infektionen des Harntrakts äußerst wirksam ist, frei von Sulfonamiden und Antibiotika des Rifampicin-Typs ist
und somit frei von den genannten unerwünschten Nebenwirkungen
ist.
Erfindungsgemäß wurde ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung
von Infektionen des Harntrakts geschaffen, das die folgenden
Bestandteile enthält:
(a) eine wirksame Menge an Trimethoprim,
(b) eine wirksame Menge eines N-Äthyl-"f-pyridon-S-carbönsäure
derivats und
(c) einen inerten Exzipienten.
Vorzugsweise ist das N-Äthyl-'f-pyridon-S-carbonsäurederivat
ausgewählt unter Nalidixinsäure, Oxo!insäure, Piromidinsäure,
deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Amiden und Estern, sowie deren Mischungen (nachfolgend der Kürze halber als
Säurederivate A bezeichnet).
Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Mittel einen starken synergistischen Effekt aufweist, wie ausführlich in
den nachfolgend beschriebenen experimentellen Untersuchungen dargelegt. Dieser Synergismus ist auf der Grundlage der
bisher bekannten Eigenschaften des Trimethoprims und der
Nalidixinsäure, Oxolinsäure und Piromidinsäure völlig unvorhersehbar gewesen.
Es wurde festgestellt, daß das Gewichtsverhältnis von Trimethc
prim zu Nalidixinsäure, Oxolinsäure bzw. Piromidinsäure im Bereich von 1:2 und 1:10 liegen sollte..
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Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis 1:5.
Bei der praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen
Mittel oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt
werden, verabreicht. Zu diesen Formen gehören feste und flüssi ge orale Dosiseinheitsformen, beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Sirups und dergleichen, sowie Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung für Injektionsampullen
oder -flaschen zur Phleboklyse unter absolut asepti-j
sehen Bedingungen zur parenteralen Verabreichung. !
Vorzugsweise enthält ein oral verabreichbares pharmazeutische·
Mittel in Dosiseinheitsform zur Behandlung von Infektionen j
des Harntrakts die folgenden Bestandteile: j
(a) 45 bis 200 mg Trimethoprim; !
(b) 200 bis 1000 mg Oxolinsäure, NaIidixinsäure oder Piro- {
midinsäure; und
(c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. !
Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt bestimmt, wobei j Alter, Gewicht und Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
Es wurde jedoch festgestellt, daß zwar die Dosis an zu verabreichendem
Trimethoprim 2 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6 mg/kg/ Tag beträgt, jedoch die Dosis an Oxolinsäure 10 bis 40 mg/kg/
Tag ausmacht und die Dosis an NaIidixinsäure bzw. Piromidinsäure 20 bis 80 mg/kg/Tag beträgt.
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1. Bestimmung des synergistischen Effekts in vitro
Es wurde eine Untersuchung durchgeführt, um das Vorliegen
einer synergistischen Wechselwirkung zwischen dem Trimethoprim und den Säuren der Klasse (A) zu beweisen. Hierbei erhielt
man extrem positive Ergebnisse. Es war in der Tat möglich, gegenüber den meisten der untersuchten Mikroorganismenstämme
einen über-additiven Effekt zu demonstrie ren.
Man verwendete 20 Stämme eines jeden Bakteriengenus bei der
Durchführung der experimentellen Arbeiten. Bei. den experimentellen
Arbeiten wurden die FIC (Fractional Inhibitory Concentration, vgl. S^R.M.Bushby und G.H.Hitchings, Trimethc
prim, a sülphonamide potentiator, Br. J .Pharmac.Chemoter.
(1968) 33, 72 bis 90) in festem Medium für die einzelnen
antibakteriell Komponenten (d.h. die Säuren der Klasse (A)) und die verschiedenen Mittel bestimmt.
In der Tabelle 1 sind die erzielten Ergebnisse dargestellt
Diese sind als Prozent der Stämme ausgedrückt, gegen die das erfindungsgemäße Mittel einen synergistischen Effekt
ausübt. Ein FlC-Wert von weniger als 1 wurde als Anzeichen
eines synergistischen Effekts betrachtet.
Es ist zu bemerken, daß zwischen den verschiedenen erfindungsgemäßen
Mitteln keine signifikanten Unterschiede bestehen, wie sich aus dem in Tabelle 1 dargestellten prozentualen
Bereich ergibt. Sämtliche untersuchten Mittel enthielten Trimethoprim und eines der N-Sthyl-jT-pyridin-3-carbonsäurederivate
in einem Gewichtsverhältnis von 1:5.
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In der Tabelle 2 sind die mit dem Mittel aus Trimethoprim/Oxd· linsäure erzielten Ergebnisse gegenüber 126 klinisch isolieri
ten Bakterienstämmen dargestellt. j
2. Untersuchungen der Resistenzentwicklung gegenüber Nalidixinsäure, Oxolinsa'ure und Piromidinsäure, entweder alleine oder
in Kombination mit Trimethoprim
Die experimentellen Arbeiten wurden durchgeführt, indem man
die Sub-Kulturtechnik anwendete, d.h. man verwendete die
in Gegenwart der höchsten Drogenkonzentration auf Clark-Lubs+·
Agarplatten gewachsene Kultur als Inokulum bei der nachfol- i genden Empfindlichkeitsbestimmung.
Die Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung in einer Reihe
von Bakterienstämmen (3 Salmonella typhimurium-Stämme, 3 Escherichia coli-Stämme, 3 Klebsiella pneumoniae-Stämme
und 3 Proteous mirabilis-Stämme) wurde durch das erfindungsgemäße
Mittel deutlich beeinflußt. Die Ergebnisse sind im wesentlichen mit den in Tabelle 3 für das Trimethoprim/Nalidixinsäure-Mittel
aufgeführten Ergebnissen bei sämtlichen untersuchten erfindungsgemäßen Mitteln identisch.
In Tabelle 4 sind die mit dem Trimethoprim/Oxolinsäure-Mitte
erziel ten Ergebnisse dargestellt.
3. Antibakterielle Wirksamkeit in vivo
Es wurde eine Untersuchung mit experimentell infizierten Mäusen durchgeführt. Das Verhältnis von ED50 der N-Äthyl-/'-pyridon-3-carbonsäurederivate
zur ED50 der erfindungsgemäßen
Trimethoprim-enthaltenden Mittel wurde gemessen.
In Tabelle 5 sind die zur Bestimmung der in vivo antibakteriellen
Wirksamkeit und der Potenzierung der Schutzwirkung
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des erfindungsgemäßen Mittels gebrauchten Bakterienstämme aufgeführt. Hierbei betrug die Trimethoprim-Konzentration
genau ein Fünftel der ED50 der einzelnen in (A) aufgeführten
Säuren gegenüber den zur experimentellen Infizierung der
Mäuse verwendeten Bakterien.
Tabelle 5 zeigt, daß man gegenüber allen untersuchten Stämmen
positive Ergebnisse erzielte, ohne daß zwischen den verschiedenen Mitteln nennbare Unterschiede auftraten.
4. Klinische Untersuchungen - . ■ ■
Die obigen Beobachtungen wurden durch klinische Doppelblindj
Untersuchungen bestätigt. Hierbei wurden eine Anzahl von Patienten behandelt, die an Infektionen des Harntrakts in
jeweils vergleichbarer Schwere litten. Man verwendete (1)
Nalidixinsäure, (2) Oxolinsäure, (3) Co-Trimoxazol und
; (4) die erfindungsgemäßen Mittel TriJtiethoprim/Nal idixinsäure
; und Trimethoprim/Oxolinsäure.
Am Ende der Behandlungsperiode (10 Tage) wurde die folgende
prozentuale Heilung (es trat kein Rückfall auf) beobachtet:
Nalidixinsäure (50 mg/kg/Tag) = 3G % Oxolinsäure (25 mg/kg/Tag) = 55 %
Co-Trimoxazol (320 mg Trimetho- -...."■-■""
prim + 1600 mg Sulfamethoxazol/
Tag) = 40 %
Trimethoprim/Nalidixinsäure = 60 %
Trimethoprim/Oxolinsäure =92 %
In den Tabellen 6 und 7 sind die mit zwei erfindungsgemäßen
Mitteln erzielten Ergebnisse dargestellt.
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- ίο -
Potenzierung von Mitteln aus Trimethoprim/Nalidixinsäure,
Trimethoprim/Oxolinsäure und Trimethoprim/Piromidinsäure
gegen 180 Bakterienstämme
Organismen Anzahl Stämme
prozentualer synergistischer Effekt
Staphylococcus Escherichia Salmonella Klebsiella
Brucella
Proteus Indol" Proteus Indol+ Pseudomonas Streptococcus
Proteus Indol" Proteus Indol+ Pseudomonas Streptococcus
(20) | 40 | - 60 |
(20) | 60 | - 90 |
(20) | 70 | - 90 |
(20) | 70 | - 90 |
(20) | 60 | - 80 |
(20) | 60 | - 80 |
(20) | 50 | - 70 |
(20) | 10 | - 20 |
(20) | 40 | - 60 |
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- 11 - | 2S28426 | 2 | Organismen | I | 3 | Index | 0,49-0,25 0,24-0,125 | |
P 2924 | Tabelle | Potenzierung des Mittels aus Trimethoprim/Oxo^ linsäure gegenüber 126 isolierten Stämmen |
Enterococcus | r I C | 12 | 0,99-0,5 | ||
Staphylococcus | Anzahl S1 isolierte Stämme |
4 | 5 | 2 · 1 | ||||
Escherichia | 8 | 0 | 11 | 7 1 | ||||
Klebsie 11 a | 26 | 2 | 10 | 4 | ||||
Proteus Indol+ | 22 | 6 | 4 | 1 | ||||
Proteus Indol" | 8 | 5 | 6 | 2 1 | ||||
Pseudomonas | 9 | 5 | 4 | 2 | ||||
Salmonella | 13 | 1 | 3 | |||||
Shi gel la | 10 | 9 | 3 | 3 | ||||
Bruce Π a | 9 | 1 | 1 | |||||
5 | 5 | |||||||
16 | ||||||||
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- 12 -
Resistenzentwicklung gegenüber NaIidixinsäure (NA)
und gegenüber einem Mittel aus NaIidixinsäure/Trimethoprim
(NA+T)
Tage
NA
Minimale Hemmkonzentration (pg/ml)
NA+T NA NA+T
NA+T NA NA+T
Salmonella | Typhimurium 9 | Esc herichi a ATCC 13762 |
coli K 12 | |
1 | 4 | 4+0,25 | 2 | 1 + 1 |
2 | 8 | 4+0,25 | 4 | 1+1 |
3 | 16 | 4+0,25 | 8 | 1+1 |
4 | 32 | 8+0,25 | 8 | 2 + 1 |
5 | 64 | 8+0,25 | 16 | 2 + 1 |
6 | 256 | 32+0,25 | 128 | 2 + 1 |
7 | 512 | 32+0,25 | 512 | 8 + 1 |
8 | > 51 2 | 32+0,25 | > 512 | 32 + 1 |
9 | >512 | 64+0,25 | > 512 | 32 + 1 |
10 | >512 | 64+0,25 | > 51 2 | 32 + 1 |
1 | 1 |
2 | 2 |
3 | 4 |
4 | 4 |
5 | 8 |
6 | 8 |
7 | 64 |
8 | 256 |
9 | 512 |
10 | >512 |
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
0,5 + 1
0,5 + 1
1+1
1 + 1 1+1
2 + 1 4 + 1
+ 1 + 1 + 1
Proteus mirabilis
16
32
32
128
128
256
1+5
1+5
1+5
4 + 5
4 + 5
4 + 5
8 + 5
+ 5
+ 5
+ 5
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"V
I Tage | Re si Oxo! |
Tabell | e 4 | 0,048+0,0081 | , Hi | ηima le Hemmkon | 0,048+0,0081 | C) und gegenüber | OX + T | 0,048+0,0081 | . ■ ■ ι | einem M' | 'ttel aus | T | . . ι '■ | 0,097+0 | ,0162 | ■Ό | 1 | I | |
stenzentwicklung gegenüber Oxolinsäure (0) insäure/Trimethoprim (OX +T) |
0,195+0,0081 | OX | OX + T | 0,097+0,0081 | zentration (pg/ml) | Escherichia Freundii 5 (") | 0,195+0,0081 | Staphylococcus aureus Leo cc 2392 |
0,195+0 | ,0162 |
l\3
TO -P» |
||||||||||
1 , 1 | OX | 0,195+0,0081 | Escherichia CoIi 6 (") | 0,195+0,0081 | OX | 0,097 | 0,195+0,0081 | OX | OX + | 0,39 | 0,195+0 | ,0162 | I J | ||||||||
2 | OX + T | 0,195+0,0081 | 0,195 | 0,195+0,0081 | 0,39 | 0,195+0,0081 | 0,78 | 0,195+0 | ,0162 | ||||||||||||
co | 3 | Escherichia CoIi 19 (") | 0,78 +0,0081 | 0,39 | 0,195+0,0081 | 0,39 | 0,195+0,0081 | 1,56 | 0,78 +0 | ,0162 | |||||||||||
O
co |
4 | 0,097 | 0,78 +0,0081 | 0,78 | 0,195+0,0081 | 0,78 | 0,195+0,0081 | 1,56 | 0,78 +0 | ,0162 | |||||||||||
co | 5 | 0,39 | 0,78 +0,0081 | 0,78 | 0,195+0,0081 | 1,56, | 0,195+0,0081 | 1,56 | 0,78+0 | ,0162 |
K)]
up |
||||||||||
co
Cn, |
6 | 0,78 | 1,56 +0,0081 | 0,78 | 0,195+0,0081 | 1,56 | 0,78+0,0081 | 3,12 | 0,78 +0 | ,0162 | K) OO |
||||||||||
O | 7 | 1,56 | 1,56 +0,0081 | 0,78 | 0,78 +0,0081 | 6,25 | 1,56 +0,0081 | 3,12 | 0,78 +0 | ,0162 | K) ■cn, |
||||||||||
OD | 8 | 3,12 | 1,56+0,0081 | 0,78 | 1,56+0,0081 | 6,25 | 1,56 +0,0081 | 6,25 | 1,56 +0 | ,0162 | |||||||||||
O | 9 | 3,12 | soiierte Stämme | 0,78 | 6,25 | 1' ''■■■' | 12,5 | ||||||||||||||
10 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 12,5 | |||||||||||||||||
.(■".) | 6,25 | 3,12 | 1 | ||||||||||||||||||
6,25 | |||||||||||||||||||||
6,25 | |||||||||||||||||||||
1 , ι | klinisch i | ||||||||||||||||||||
I
' t |
|||||||||||||||||||||
f
i |
|||||||||||||||||||||
Tabelle 4 (Fortsetzung
Klebsiella pneumoniae 14 (") Klebsiella pneumoniae 62 (") Proteus mirabilis 4 (") Enterobacter aerogenes
CO | |
O | O |
33 | CD |
Q | OD |
Z | OO |
r~ |
cn
^^ |
Z' | O |
ω | |
QD | |
8- | O |
1 0,195 0,097+0,0162
2 0,78 0,195+0,0162
3 1,56 0,195+0,0162
4 1,56 0,78 +0,0162
5 3,12 0,78 +0,0162
6 12,5 0,78 +0,0162
7 12,5 0,78 +0,0162
8 25 1,56 +0,0162
9 25 6,25 +0,0162 10 25 12,5 +0,0162
0,39 | 0,195+0,0325 | +0,0325 |
0,39 | 0,195+0,0325 | +0,0325 |
1,56 | 0,39 | +0,0325 |
1,56 | 0,78 | +0,0325 |
3,12 | 1,56 | +0,0325 |
6,25 | 1,56 | +0,0325 |
6,25 | 1,56 | +0,0325 |
6,25 | 6,25 | +0,0325 |
12,5 | 6,25 | |
25 | 12,5 |
(") klinisch isolierte Stämme
0,39 | 0,097+0,0162 | 0,39 | 0,195+0,0325 | +0,0325 |
0,78 | 0,195+0,0162 | 0,78 | 0,195+0,0325 | +0,0325 |
0,78 | 0,195+0,0162 | 6,25 | 0,39 | +0,0325 |
1,56 | 0,195+0,0162 | 12,5 | 1,56 | +0,0325 , |
1,56 | 0,195+0,0162 | 12,5 | 1,56 | +0,0325 - |
3,12 | 0,195+0,0162 | 12,5 | 1,56 | +0,0325 , |
3,12 | 0,195+0,0162 | 12,5 | 1,56 | +0,0325 |
6,25 | 0,78 +0,0162 | 25 | 6,25 | +0,0325 |
6,25 | 1,56 +0,0162 | 25 | 6,25 | |
12,5 | 1,56 +0,0162 | 25 | 6,25 |
Φ IV OO
*H rv cn
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Potenzierung der EDrQ der Mittel aus Trimetho·
prim/Nalidixinsäure, Trimethoprim/Oxolinsäure
und Trimethoprim/Piromidinsäure
Organismus
mittlere W i r ks am ke i tsζunahme
(n-fach)
Escherichia coil Klebsiella pneumoniae
Aerobacter aerogenes Proteus miräbilis
Proteus rettgerii Pseudomonas aeruginosa
4,2 3,9 5,4 6,1 4,5 2,2
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ORIGINAL INSPEGTED
CD | |
O | |
CO | |
O | CO |
ID | |
Q | Ο": |
■ζ. | •ν. |
r- | CZ) |
OO | |
CO | σ |
TJ | |
ΓΠ | |
O | |
-λ | |
m | |
D |
T a b ej 1 e_
Klinische Bewertung von Trimethoprim (4 mq/kg/Taq) in Kombination mit
NaIidixinsäure (SO mg/kq/Taa} bei R Patienten mit komplizierter Infektion
der Harnwege
Behänd!unnsdauer: 10 Taqe
Behänd!unnsdauer: 10 Taqe
1 2 3 4 5
Patienten Klinische Diagnose infizierender Ornanismus
chronische Cystitis S. epidermidis
chronische Cystopyeiitis F, coil
akute Cystoprostatitis P. nirabilis
chronische Cystopyol itis P. inirabiiis
chronische Cys topye'l Itis h". coil
eliminiert
eliminiert
verb!ie ben
verblie ben
e1imi niert
eliminiert
verb!ie ben
verblie ben
e1imi niert
Ergebnis der Therapie bakteriologisch klinisch
geheilt ^ ge hei 11
nicht geheilt nicht geheilt ge hei It
Klinische Beurteilung von Trimethoprim (4 mg/kg/Tag) in Kombination mit
Oxolinsäure (25 mg/kg/Tag) bei 13 Patienten mit komplizierter Infektion
der Harnwege
Behandlungsdauer: 10 Tage
Behandlungsdauer: 10 Tage
Patienten Klinische Diagnose
Infizierender
Organismus
Organismus
CO
O
O
CjD
CO
CP
CO
CP
cn
OO
O
O
bakteriologisch
klinisch
1 2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12 13
Pyelonephritis
akute Cystitis
Cysto-prostatitis
chronische Cysto-pyelitis
Cysto-prostatitis
akute Cystitis
akute Cystitis
akute Cystitis
akute Pyelonephritis
akute Cystitis
akute Cystitis
Cysto-prostatitis
akute Cystitis
Escherichiacoli
Escherichia coli
Micrococcus sporigenes Enterobacter agglomerans Proteus rettgeri
Esqherichia col i
Escherichia c ο 1i
Escherichia coli
Escherichia coli
Proteus rettgeri
Klebsiel Te. pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coil
Escherichia coli
Micrococcus sporigenes Enterobacter agglomerans Proteus rettgeri
Esqherichia col i
Escherichia c ο 1i
Escherichia coli
Escherichia coli
Proteus rettgeri
Klebsiel Te. pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coil
eliminiert
eliminiert eliminiert
eliminiert eliminiert
eliminiert
eliminiert
el iminiert eliminiert
eliminiert eliminiert
verb!ieben eliminiert
ge hei It geheilt
geheilt geheilt geheilt
ge hei rc geheilt
ge he i ge he i ge hei It geheilt
nicht gehei geheilt
Claims (1)
- Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, enthaltend(a) eine wirksame Menge an Trimethoprim,Cb) eine wirksame Menge eines N-Äthyl-f-pyridon-3-carbonsäurederivats undCc) einen" inerten "E-xzipienten. - ■_ "■"..."" . :■ "" . "": .-Mittel-nach/Anspruch 1, dadurch ,gekennzeichnet, daß das . N-Sthyl-f-pyridon-S-carbonsäurederivat ausgewählt istvuntev Nätidfxinsäure, Oxolins.ä-ure, Piroraidinsäure "(piromidic ".-acid)s deren-pharmazeü-tt.sch^yerträgi ichen Saizesi^ Amiden und ,Estern und .deren-Mischungen-». -".---"■ -. "--■9 0.9 9 3-5/0'7JBQ.- ORIGINAL· INSPECTEDP 29243. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das : Gewichtsverhältnis von Trimethoprim zu den genannten Säure-; derivaten zwischen 1:2 und 1:10 liegt. \4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das ! Gewichtsverhältnis von Trimethoprim zu den genannten Säurederivaten 1:5 beträgt.5. Oral verabreichbares pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, Jenthaltend !(a) 45 bis 200 mg Trimethoprim; :(b) 200 bis 1000 mg Oxolinsäure; und j(c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. ;6. Oral verabreichbares pharmazeutisches Mittel in Dosisein- i heitsform zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, i enthaltend :(a) 45 bis 200 mg Trimethoprim; \(b) 200 bis 1000 mg NaIidixinsäure; und(c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. j7. Oral verabreichbares pharmazeutisches Mittel in Dosisein- : heitsform zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts, enthaltend !(a) 45 bis 200 mg Trimethoprim;(b) 200 bis 1000 mg Piromidinsäure; und(c) eine wirksame Menge eines inerten Exzipienten. :309885/0780ORIGINAL INSPECTED
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