NL7905510A - Trimethoprim en n-ethyl-gamma-pyridon-3-carbonzuur- derivaten bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

* _1-V

Ν·0. 28.030

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Biunite S.p.A·, te BOMS I

Trimethoprim en N-ethyl-/-pyridon-3-earbonzuurderivaten bevattende farmaceutische preparaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe trimethoprim bevattende farmaceutische preparaten en op het ge- j bruik van dergelijke preparaten voor de behandeling van infecties* die de urinewegen aantasten. Meer in het bijzonder zijn de tri- methoprim bevattende preparaten van de onderhavige uitvinding ge-i 5 • ί schikte therapeutics voor de behandeling van acute en chronische ! infecties van de urinewegen tengevolge van gram-negatieve bacte- j riën. ;

Trimethoprim, 2.4—diamino-5-(3·^.5-trimethoxybenzyl) pyrimidine, is een reeds lang bekend, op grote schaal gebruikt ί 10 antimicrobieel middel.

In het algemeen is trimethoprim toegepast als samenge- < stel eb preparaten met sulfamethoxazole (Co-trimoxazole)· Eveneens [ zijn trimethoprim/rifampicin-preparaten beschreven. '

Onlangs is een toenemende ernstige kritiek ontstaan tegen 15 ί de hiervoor vermelde trimethoprim bevattende preparaten.

Co-trimoxazole kan elk van de neveneffecten veroorzaken, -die kenmerkend zijn voor sulfonamiden. Dit laatste vereist nauw- ; keurige waarneming van de patiënt omdat het begin van een ernsti-i ge intoxicatie onvoorspelbaar is. Zoals bekend variëren toxische ! 20 effecten van sulfonamide van relatief ondergeschikte effecten zoals misselijkheid, overgeven en slaperigheid tot ernstige complicaties, zoals nier-complicaties (lendepijn, haematurie, enz·), ; allergische reacties (bijvoorbeeld huiduitslag) en zelfs hepatitis.

Van het trimethoprim/rifampicin-preparaat is vermeld, dat 25 abnormaliteiten in de leverfunctie worden voortgebracht, veroorzaakt door de hepatotoxische aard van rifampicin. Veranderingen ί ! j —in. de nierfunctie en niergebreken zijn eveneens vermeld.

-I- 7905510 _ 2 _

\ """* 1 " : ~ I

Het is derhalve een oogmerk van de onderhavige uitvinding; een trimethoprim bevattend preparaat te verschaffen* dat niet de huidige nadelen van de bekende preparaten bezit·

Meer in het bijzonder is het een oogmerk van de onderhavige uitvinding een trimethoprim bevattend preparaat te verschaf- 5 fen, dat uiterst doelmatig is voor de behandeling van infecties van de urinewegen, welk preparaat vrij is van sulfonamiden en rifamicin-achtige antibiotica en dientengevolge van de daarmee gepaard gaande, ongewenste neveneffecten·

Volgens de uitvinding wordt een farmaceutisch preparaat 10 verschaft voor de behandeling van infecties van de urinewegen, bestaande uit (a) een werkzame hoeveelheid trimethoprim, (b) een werkzame hoeveelheid van een N-ethyl-y-pyridon-3-earbon-· zuurderivaat en 15 (c) een inert versnijdingsmiddel daarvoor·

Bij voorkeur wordt het N-ethyl-/-pyridon-3-carbonzuur-derivaat gekozen uit de groep bestaande uit nalidixinezuur, oxolinezuur, piromidinezuur, de farmaceutisch aanvaardbare zouten, amiden en esters alsmede mengsels ervan (hierna kort aangeduid 20 als zuurderivaten A).

Gebleken is dat de preparaten van de onderhavige uitvinding een krachtig synergistisch effekt bezitten zoals in detail wordt aangetoond in de paragraaf Experimentele onderzoekingen·

Bit synergisme was in het geheel niet voorspelbaar op grond van 25 de reeds bekende eigenschappen van trimethoprim enerzijds en nalidixinezuur, oxolinezuur en piromidinezuur anderzijds·

Gebleken is, dat de gewichtsverhouding trimethoprim tot nalidixinezuur, oxolinezuur en piromidinezuur dient te variëren tussen 1 : 2 en 1 : 10· 30

De gewichtsverhouding die de voorkeur verdient is 1 : 5·

In de feitelijke praktijk worden de preparaten van de onderhavige uitvinding oraal of parenteraal toegediend, in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die volgens gebruikelijke methoden worden bereid· Tot deze vormen behoren vaste en 35 „.vloeibare orale eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsu- 7905510 _3 _ ¥ * les, suspensies, oplossingen, siropen en dergelijke, alsmede fysiologische zoutoplossingen voor toepassing in injecteerbare flesjes voor phleboclysis onder absoluut aseptische omstandigheden voor toediening langs parenterale weg·

Bij voorkeur bevat een oraal toe te dienen farmaceutisch 5 preparaat in eenheidsdoseringsvorm voor de behandeling van de urinewegen: (a) h5 tot 200 mg trimethoprim, (b) 200 tot 1000 mg oxolinezuur, nalidixinezuur of piromidine- zuur, en 10 (c) een werkzame hoeveelheid van een inertversnijdingsmiddel daarvoor.

De toe te dienen dosering zal bepaald worden door de behandelende arts onder het in ogenschouw nemen van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patiënt, onder gedegen profes- 15 sionele beoordeling»

Gebleken is echter, dat, terwijl de toe te dienen tri-methoprim-dosering 2 tot 8, bij voorkeur 4-^tot 6 mg/kg/dag is, de dosering van oxolinezuur 10 tot kO mg/kg/dag is en de dosering van nalidixinezuur en piromidinezuur 20 - 80 mg/kg/dag is. 20

Experimentele onderzoekingen 1) Bepaling van het synergistisch effect in vitro

Een onderzoek uitgevoerd om het bestaan aan te tonen van een synergietische wisselwerking tussen trimethoprim en de zuren van klasse (A) gaf uiterst positieve resultaten. In feite was het 25 mogelijk een super-additief effect aan te tonen tegen de meeste van de onderzochte stammen·

Het experimentele werk, bestaande uit de bepaling van FIC (fractionele remmingsconcentratie, zie S.E.M. Bushby en G.H.

Hitchings, Trimethoprim, a sulphonamide potentiator, Br. J. 30

Pharmac. Chemoter. 33, (1968), 72-90) in een vast medium voor de enkelvoudige bactericiden (dat wil zeggen de zuren van klassa A) en de verschillende preparaten werd uitgevoerd onder toepassing van 20 stammen voor elke bacteriesoort.

In tabel A zijn beknopt de verkregen resultaten vermeld, 35 uitgedruk als percentages van de stammen waartegen de preparaten van de onderhavige uitvinding een synergistisch effect vertonen.

7905510 , ; -* - V :. ; : ' * '· * i

Een waarde van FIG kleinèr dan 1 is beschouwd als bewijs van een ' synergistisch effect* ~

Er dient te worden opgemerkt, dat er geen wezenlijke verschillen zijn tussen de verschillende preparaten van de onderha-' vige uitvinding, zoals blijkt uit het percentage-traject toege- 5 i licht in tabel A* Alle onderzochte preparaten bevatten trimetho- . prim en telkens een van de N-ethyl-/-pyridon-3-carbonzuurderivaten in een gewichtsverhouding van 1:5·

In tabel B zijn de resultaten verkregen met trimethoprim/ oxolinezuurpreparaat ten opzichte van 126 klinisch geïsoleerde 10 bacterie-stammen aangegeven· 2) Onderzoekingen over de resistentie-ontwikkellng ten opzichte van nalidixi nezuur. oxolinezuur en piromidinezuur. hetzij alleen of in combinatie met trimethoprim.

Het experimentele werk werd uitgevoerd onder toepassing 15 van de sub-cultuurteehniek, dat wil zeggen de cultuur gekweekt bij aanwezigheid van de grootste geneesmiddelconcentratie op agar-platen volgens Clark-Lubs werd gebruikt als inoculum bij de daarop volgende gevoeligsheidsbepaling.

De snelheid van de resistentie-ontwikkeling in een reeks 20 van bacterie-stammen (3 Salmonella thyphimurium-3 Escherichia cole-J Klebsiella pneumoniae-3 Proteous mirabilis) bleek positief' ; te worden aangetast door de preparaten van de onderhavige uitvinding* De resultaten waren in hoofdzaak identiek aan die volgens j tabel C betreffende het trimethoprim/nalidixinezuur-preparaat, 25 voor alle onderzochte preparaten van de onderhavige uitvinding*

In tabel D zijn de resultaten verkregen met het trime-thoprim/oxolinezuur-preparaat vermeld* 3) Antibacteriele activiteit in vivo

Een onderzoek werd uitgevoerd bij experimenteel geinfec- 30 teerde muizen* De verhouding ED^ van de N-ethyl-/-pyridon-3-carbonzuurderivaten tot de ED^q van de trimethoprim bevattende preparaten van de onderhavige uitvinding werd gemeten.

In tabel E zijn de bacterie-soorten vermeld, die gebruikt, werden voor de waardering van de in vivo antibacteriele activi- 35 teit, alsmede de bekrachtiging van het beschermende effect van de 7905510 - 5 --.

preparaten van de onderhavige uitvinding, waarbij de trimetho-prim-concentratie exact 1/5 was van de vertoont door de af zonderlijke zuren vermeld in A ten opzichte van de verschillende bacteriën gebruikt voor de experimentele infectie van de muizen· fabel E laat zien, dat positieve resultaten werden ver- 5 kregen tegen alle onderzochte stammen, zonder waarneembare verschillen onder de verschillende preparaten.

4) Klinische onderzoekingen

De hiervoor vermelde waarnemingen werden bevestigd bij dubbel-blinde klinische onderzoekingen, door een aantal patien- 10 ten, die lijden aan infecties van de urinewegen van een vergelijkbare ernst te behandelen met (1) nalidixinezuur, (2) oxoli-nezuur, (3) co-trimoxazole en (4) de preparaten trimethoprim/ nalidixinezuur en trimethoprim/oxolinezuur van de onderhavige uitvinding. 15

Aan het einde van de behandelingsperiode van 10 dagen werden de volgende herstelpercentages waargenomen zonder terugval: nalidixinezuur (50 mg/kg/dag) - = 30 % oxolinezuur (25 mg/kg/dag) = 55 % co-trimoxazole (320 mg trimethoprim + 1β00 mg 20 sulfamethoxazole/dag) = 40 # trimethoprim/nalidixinezuur = 60 % trimethoprim/oxolinezuur = 92 %

In de tabellen 7 en G zijn de resultaten verkregen met tvee preparaten volgens de onderhavige uitvinding vermeld. 25 7905510 . % ; » ' · > _ 6 _ ' · -

Tabel A

Potentiering van trimethoprim/nalidixinezuur, trimethoprim/oxo-linezuur en trimethoprim/piromidinezuur-preparaten tegen 180 bac— terie-stammen·

Organismen Aantal stammen Percentage synergistisch •_effect

Staphylococcus (20) 40 - 60

Escherichia (20) 60 - 90

Salmonella (20) 70-90

Klebsiella (20) 70-90

Brucella (20) 60 - 80

Proteus indool" (20) 60 - 8o

Proteus indool+ (20) 50-70

Pseudomonas (20) 10-20

Streptococcus (20) 40 - 60

Tabel B

Potentiering van het trimethoprim/oxolinezuur-preparaat tegen 126 geïsoleerde stammen F I C index

Organismen Aantal ge- £ 1 0,99-0,5 0,49-0,25 0,24-0,125 isoleerde stammen

Enterococcus 8 35 . Staphylococcus 26 12 11 ”2 1

Escherichia 22 4 10 7 1

Klebsiella 8 044

Proteus indool+ 9 261

Proteus indool~ 13 6 4 2 1

Pseudomonas 10 5 3 2

Salmonella 9 5 3

Shigella 5 113

Brucella 16 951 7905510 -7 - — gabel C ~ ~ -----

Resist entie-ontwikkeling ten opzichte van nalidixinezuur (NA) en ten opzichte van een nalidixinezuur/trimethoprim (NA+T) preparaat Aantal Minimum remmingsconcentratie (^ng/ml)

dagett NA NA + T NA NA + T

Salmonella typhimurium 9 Escherichia coli K 12 ATCC 13762 1 4 4+0,25 2 1+1 2 8 4+0,25 4 1+1 3 16 if+0,25 8 1+1 4 32 8+0,25 8 2+1 5 64 8+0,25 16 2+1 6 256 52+0,25 128 2+1 7 512 32+0,25 512 8+1 8 > 512 32+0,25 >512 32+1 9 > 512 64+0,25 >512 32+1 10 >512 64+0,25 >512 32+1

Klebsiella pneumoniae Proteus airabilis 70 ATCC 10031 1 1 0,5+1 4 1+5 2 2 0,5+1 4 1+5 3 4 1+1 8 1+5 4 4 1+1 8 4+5 5 8 1+1 16 4+5 6 8 2+1 32 4+5 .

7 64 4+1 32. 8+5 · 8 256 16+1 128 16+5 9 512 16+1 128 32+5 i 10 >512 16+1 256 32+5 7905510 ‘ --8-- / .-, ' .

V - ’V - " ' o nicyniRiiMnini^lniAl , pVOVDVO'iO'OVOVOVOVOVD It ©τ-τ-τ-τ-τ-τ-τ-τ-τ-τ-

! «H H OOOOOOOOOO

•p © OOOOOOOOOO

\ gH + + + + + + + + + + h n N lt\ l£\ IPi _ _

3 + 0a\ONONONOOcooOoooovO

3 O O^-^-^C'-D’-iNC^-C'-lf's 63 W OCM — © ο O O' OOOOOOOOOr- ti Ο (Λ

•H OW

Η H

O SO

Η +ί o o ft σ\00νθ\Ο\0<Μ<ΜΙΛ βΤθΐΛΝ1Γ\ΙΑΙΓ\,“ τ- (M lf\ 1Λ 3 x JJ® »>*··>··.· φ ΟΜΗΐΟΟτ-^~^“Ι^^νθί\1Π]

© T- V

a © •Hr-T-T-r-v-r'r-T-r-T-

> Η Ή oOOOCOCOCOOOaDOOOOCO

a ό 0000000000

© \ Ö OOOOOOOOOO

4> 60 3 ----------

Λ 3 © OOOOOOOOOO

o \EH U + + + + + + + + + + •H ft co ir\ k\ ιλ ΐΛ ΐΛ 1Λ N + J··® Ο'ΟΝφ^ΛΟΟνονο

p, © © o^-^-^^-'c-^G'-uSifN

q ,^-j ^ ,jn| •P O A OOOOOOOO^-T-

β © O

® Pi ·—I " •P 4» Ö ® C'- fl © Λ= <J\O\0N00v0\OITitAtr\tr\ © o ow o^i^N^iAoiainjfy 0 ^ (Q tf\ OO ftT- OOOO tsïT-vOVövOvo X o o © N-' 60 Ö p ·Η ^-T-r-T-^r-T-v-T-r- 3 a ^-v co co oo oo co co oo oo co co 3 a = oooooooooo ta © ^ oooooooooo c oooooooooo •η a eh *h + + + + + + + + + + H 3 H 00 N ΙΑ ΙΛ in ΙΛ lf\ 1Λ o a + o j· φ s\ on ff» (j\o\ct\covq O !*i -Η Ο ΟΟγγγγγγΝιΓ) 0 Ö S ---------- H *HO © OOOOOOOO O*- ® ö ε +j

r© © O

© t* ή

EH H

© © tr\ +> +1 ONONCOCOOOMCOOOftlnl j O T-ia’SC’-E'-C'-Ê'-C'-C'-'f*- ¢) CO ·*«··***#»^**·* •Η Ο Η ΟΟΟΟΟΟΟΟΙΛΙΛ · « 5 ft ® ο ^ ε

5 S

3^ w r-r-r-r-Nr-r-^-'fv r- © Φ (Η σ\ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ -Ρ Ρ r- OOOOOOOOOO ©

+ OOOOOO OOOO

60 «Η — — — φ AS Η OOOOOOOOOO -β «Η Ο Εη Ο + + + + + + + + + + Ρι Η ' Ο 00 1Γ\ ΙΛ ΙΓ\ Φ Φ + j-ONONUNCOeocOvfl'ivo © .W-Ρ Φ Ο'"'· ν-^Ε^ΝΙΛΙΛΙΑ η χ α |χ| «Η ---------- ο •Η© Ο Α 0000000*“<”*“ .© ί Η ο *Η •Ρ © ·Η © $2 ρ Η Μ ο Φ Φ ΙΝ 1 Η Λ σνσΝθΟνπΝ©(ΜΙΛΙΛίΓ\ Λ φ ρ Ο Of^INtA^-^^-OJCMCNJ Ο

•Hi £4 IQ (Q

Ρ & Ο W ΟΟΟ^ίΛΐΛ^νΟ^νΟ ·Η 3 ·Η Ö Φ Η ·Η *Ρ Ρ Η Η

© Ο © 3 A

•Η A +> Φ © -Ρ 3 Μ ^ --------- φ φ © © Ο = « S «aj «3 _______ Γ <\1 (Λ -+ ΙΓ\ VP IN «5 ΟΝ __________________ 7905510 9· * ni ni ni „cvi__c\l _rvi c\j w w Λί-------------——-—-—-—— —----—K\ Κ\ IA ΙΛΛ Λ A ΙΛ Λ oooooooooo

O OOOOOOOOOO

u + + + + + + + + + + © tr\ tr\ at σ\σ\σ\νονονονο tr\ tf\ tr\ φ X-N »·»*···**' OOO’'-*-*—’'-'^''0''0

O W

as X> tf\ o i-i «2 φ Φ <J\ oO tf\ pp 1Λ N (Μ 1Λ 1Γ\ 1Λ 1T\ H Q *i *i fi fi · ► » HM OOVONNWNlAl^lft r* v v v CVI CVJ ftl

ftiwaïftitywftiftlWN

vovovonovovövovovovo T-T-T-vr-^-r-r-T-r- a oooooooooo H oooooooooo •H + + + + + + + + + + ,α ΝΐΛΙΛίΛ1Γ\1Λί>_ ö onOvCT'O'CKUvO^cOvou)

p Ovt-T-r-r-r-C'-LfNlA

*8 00000000*“^*

IQ

3

Φ /-N

_p - 0\ OO co Vfl VO CVJ CVJ Lf\ tA

o w frj t>- t>- tf\ tr\ r- t- cu cy trv ff «.w·»·*···»·*»»^

Pi-d" 000'l_^_r<^t<^VDO^i *Μβ ΙΓ\ΙΓ\ΙΓ\ΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΑ

H gj (MftlftlWniniftlftlWN

o -H aaaaaaaaaa

>d OOOOOOOOOO

®ε oooooooooo ® ^ i i + + + + + + w © tf\ lf\ ö OVONO'COVQVOVO ΙΛΙΛ

Op, γγΑΝΙΛΑΙΛΝΝΙΑ

•ö gj OOOO'C-^-'^OMSf'J

Η H

e h o e aS *h ^ £4 O = O'—' <3\<3\\üvO CVS ΙΛ tfs 1T\ o |f\l<\lf\lf\T*WWWiri ΗΛ1 i.»···'»···'* WVO ΟΟ^^Ι^ΌΌΌ ^ί0^ g « s © ê © cvif\j<\jnjfUcv]fticvjojft] ® _I VOVDVDVOVOVOVDVOVOVO +» ö v-^-v-i-^-v-r-r-r-r- ©

O OOOOOOOOOO

§ OOOOOOOOOO *0 © + + + + + + + + + + k ϋ E'- tf\ ιγ\ ® o, OVO^ONCOOOCOOOVO IA ©

O^-^C'-C'-C'-D'-trvCVllfN H

φ O

H ΟΟΟΟΟΟΟτ-VOW » . r· *r» m Φ

M

O = tr\ _( O'—’ CT> CO VO Ό OJ ^ © r- Cv- 1Λ ΙΛ ^ IA ΙΛ © Η-d· *·-·-·'·*·· © W r- r r «I ΛΙ N .0

•H

«H

o = r- aj KN-d-tnvo i>-co σ» r w 7905510 JO _ '

Tabel E

Potentiering ran ED^q getoond door trimethoprim/nalidixinezuur, trimethoprim/oxolinezuur en trimethoprim/piromidinezuur-preparaten

Organismen Semiddelde activiteltstoename (n-voudig)

Escherichia coli 4,2

Klebsiella pneumoniae 5»9

Aerobacter aerogenes 5»4

Proteus mirabilis 6,1

Proteus rettgerii 4,5

Pseudomonas aeruginosa 2,2 l } 7905510 _ 11_ *M - β β ο d d +» -ρ 5 V ^ D t t ^ ΐ ( Μ ft Η 6) Ν 3 2 « Μ (ΚρίΦΦΗΗ© < 2 Η ti d β Ο d a χ S ho to δ a tc +* ο ΙΑ ® w Φ h Ö 53 ® β Φ *Ρ *d d φ ο •Η «β β κ +» -Η

Jj HM

5 3 Ο *β ·β « •Η Ο Η Η Η Η . ΦΟΦΦ'ϋ'ϋΦ φ « Η Ο Ο d d Ο Ö ft ft ft © ® h Φ Φ Φ > !> Φ 4> Η Ö0 Μ τ-3 Τ3 Μ φ Ο -Ρ . -Ρ -Η Η -Ρ S Φ Η ·Η Η Η Η β PQ ^ S3 ,Ο ^3 53 Φ Η -Ρ Φ a Η «

,α S

a ο Ο Η

° S

• Φ d to Μ •Η Φ (4 Η •Η Ο Η ft — -Ρ . 5 “ ® {φ Ο Ό Η Η Η η (β © d a id φ rÖ «Η Φ Μ *Η ·« ο ν ö ρ Ο *Ω *0 φμη © 10 d 5 2 d b u I -Ρ Η Η ft ft Η \ Μ Ο Λ Ο Η Η Ο to © φ φ ο a a ο a if *η φ a · · * · ·

j-j3 Η W Η ft ft W

Η ft ® ^ β β β

Cl φ Η Η Η θ| >ö -Ρ Φ -Ρ -Ρ (Τ «J Η Η Η τΗ 5 Φ Η -Ρ Η Η φ φ β © Η Φ © 8 ϋ Φ ΗΗ Ο 4» ft Φ ft ft d Η · Ο Η Ο -Ρ Ο Ο iïftd d 4*4*0+»+* g® &0 Ο Ο ο ο ο dOM φ >ï>sPr^>s ΦΟΦ -Η Ο Ο Ρ. Ο Ο [> φ fl τ3 Ο ^60 φ © +> ® ® Μ Ο ®

Ö+*r- .d OOr*iOO

^ © o ra o o o ta ft g ·· O Η H Tj Tj ©ft -rl d Ö © p p ödd β ρ ρ -ρ o o pep H 0¾¾¾¾

Qj4**Ö H rd rd © ?d rd ddffl « οοφοο

S :o M

*H d © +» *rl

Λ Φ H

O ft © -P

o 'ö a •h tA a © d φ h •h ·** .d +» _i —j φ φ

y i pp ft r (M fA d" IA

7905510 V Λ» _12__

V

4)1 &0 *r) O p.oddddddddddd4»d -β o<qooo ooo®oooo.!4o \ d-HNtaNtsJNHNNNNNdtï hO ΦΑβΦΦΦβΦΦΦΦΦΦΗ® x .d-ndddddddddddod \ 4»H©®0000000©0-H0 bo tfJctaMfcObOiiObOMMMbObOHti) go T) ΙΛ C\J d w 0 > Λ

d O

3 4* QQ

d Ο ·Η N ed be Φ 4»0'β'0'0,βΊ3Ό,0,βΌΌΌ Ό ϋ Η Η Ή ·Η ·Η »r) Ή ·Η ·Η Ή ·Η Ή «Η ‘Η •Η 0ΟΟΟΟΦΦΦΦΦΟΦΦΌΦ

Η IQ-HOOOOOOOOOOOdO

Ο ©ddddddddddddOd μ Ρ2ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ>Φ

Ο +i MMMfsOMMMMbOMfO'nM

04»4»4»4»4»4»4»4»4»4»4»·Η4» 4* Ο -Η Ή Ή ·Η Ή Ή *Η Ή Ή ·Η Ή (Η ·Η φ pq-3ddddddd ddd.ftd ε ο •Η 41. Ο Ο Ö .

pj S3 Ο «J

•Η Ο O d Ο Ο 43 S dO Ο Ο Η <0 Ο S ·Η d Ο · *Η 60 Ο d ·Η Ο Ο d ·Η Η Ο Μ •Η Ο τΙ τ( d W τ( τΙ τΙ ·Η τΙ τΙ S d Ή

d 4> 60 HHObOdHHHHdddH

•HO d oOftOOOOOOOOOO

φ o O O £Q tOOOOObOddO

*w d +) 41 P[ to d Ό 00004)00004» 00 O *H d tHtH d +» ΦιΗτΙ·Η·Η Φ Ο 0·Η Ό to Φ 43,dOOd,d.drd,ddHÜ.d

\ φ d O O O 0 OOOO H O O

t£ ï Φ ·Η ·Η O rQ (O -Η ·Η *H *H tQ Φ S ·Η Ü5 ® 4> ddOOdddddd-HOd \ ö o ©©OdOOOOOOO'Ö® hm-h o js,dd04»4i^Jd^4»^idi} O g d ‘H 0004)000000000

43 o d cataTiddtoooodHOO

0-4· W HHSHOiWWHW^WOtH

E-J W o •e S d

•HO O

d O *H

ft O 4»

O *H *H

d Η H

41 ρ, φ ia

O g S *H

go O ft 4» •HO O 09 1 09 Ή to

d Φ * O ·Η O *H d *H

4» 60 d d 4>4»4> 43 4»

©60 tOCQ-HtQ-HCQCaCOfttQtQ-H(Q

d d bc O ·Η ·Η 4» ^5 4» *H *H ·Η O *H *H 4» *H

O o O ·Η 4» 4» 00 O 4» +) 4» d 4» 4) 0+)

^ © Ό 'Ö »H *H 4» 4» *H ·Η ·Η O *H *H 4» *H

d 4) CO O 09 4> 4» 4» H 4» 4» CQ 4» 60 4» O O 430043 0009000 00^0) fl Φ τ- 43 ftt^dOd>sr»»>s>>>s>»d>s •H S O ©oftoftoooftoofto

d ·♦ O d I Ή I I

® ö d ·Η oOOdOOOOOOOOO

OOdd H 4» 4» 0434)4)4)4)4)4)4)4) d 4» d *h ©dododdddddod O d Ό Η >s0!>s43>>00000g!>»0

O i© o « ftOOoUOOOOOOoO

S -H 6C

4> d Φ O ·Η

43 ft H

0 0 4» to to» Ό d •h d :o d o ή •H Tl 43 4» ---------Η *H O O O r ftl (Λ W 43 pq ft rnll^ilf\ONOO\rrpr 7905510

Claims (8)

1. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor de be· handeling van infecties ran de urinewegen, gekenmerkt d o o r de aanwezigheid wan (a) een werkzame hoeveelheid trimethoprim, 5 (b) een werkzame hoeveelheid van een N-ethyl-/-pyridon-3-carbon-zuurderivaat en (c) een inert versnijdingsmiddel daarvoor.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het N-ethyl-/-pyridon-3-carbonzuurderivaat gekozen 10 is uit de groep bestaande uit nalidixinezuur, oxolinezuur, piro-midinezuur, de farmaceutisch aanvaardbare zouten, amiden en esters ervan, alsmede mengsels.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding trimethoprim tot het 15 zuurderivaat tussen 1 : 2 en 1 : 10 ligt.

4. Preparaat volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding trimethoprim tot het zuurderivaat 1 : 5 bedraagt.

5. Oraal toe te dienen, farmaceutisch preparaat in een- 20 heidsdoseringsvorm, in het bijzonder voor behandeling van infecties van de urinewegen, gekenmerkt door de aanwezigheid van (a) 45 tot 200 mg trimethoprim, (b) 200 tot 1000 mg oxolinezuur en 25 (c) een doelmatige hoeveelheid van een inert versnijdingsmiddel daarvoor.

6. Oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat in een- heidsdoseringsvorm, in het bijzonder voor de behandeling van infecties van de urinewegen, gekenmerkt door de 30 aanwezigheid van (a) 45 tot 200 mg trimethoprim, (b) 200 tot 1000 mg nalidixinezuur en Cc) een doelmatige hoeveelheid van een inert versnijdingsmiddel daarvoor. 35

7. Oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat in een- 7905510 V - ' * * heidsdoseringsvorm, ia het bijzonder voor de behandeling van infecties van de urinewegen, gekenmerkt door de aanwezigheid van (a) b5 tot 200 mg trimethoprim, (b) 200 tot 1000 mg piromidinezunr en 5 (c) een doelmatige hoeveelheid van een inert versnijdingsmiddel daarvoor.

8. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor de behandeling van infecties van de urinewegen, met het kenmerk, dat men een werkzame 10 hoeveelheid trimethoprim en een werkzame hoeveelheid van een N-ethyl-/-pyridon-3-earbonzuurderivaat in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ****** 7905510