CH639848A5

CH639848A5 - Composizioni farmaceutiche comprendenti trimethoprim e derivati dell'acido n-etil-gamma-piridone-3-carbossilico.

Info

Publication number: CH639848A5
Application number: CH651879A
Authority: CH
Inventors: Alfio Bertolini
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1979-07-12
Publication date: 1983-12-15
Also published as: IE48376B1; DK295079A; IL57760A0; GB2025224B; CA1136047A; LU81501A1; FR2430770B1; IT7850274A0; NO792321L; BE877703A; US4291035A; GB2025224A; SE7906080L; IT1156860B; DE2928426A1; JPS5522671A; NL7905510A; FR2430770A1; IE791349L; IL57760A

Description

La presente invenzione riguarda nuove composizioni farmaceutiche contenenti trimethoprim che sono utili per il trattamento di infezioni dell'apparato urinario. Più specificatamente, le composizioni contenenti trimethoprim della presente invenzione sono utili agenti terapeutici nel trattamento di infezioni acute e croniche dell'apparato urinario dovute a batteri gram-negativi.

Il trimethoprim, cioè la 2,4-diammino-5-(3,4,5-trimetossi-benzil) pirimidina, è un agente antimicrobico ben noto e impiegato da lungo tempo.

Generalmente, il trimethoprim è stato usato in associazioni con il sulfametazolo (Co-trimoxazolo). Sono state inoltre descritte composizioni trimethoprim/rifampicina.

Recentemente, delle critiche sempre più severe sono state sollevate contro le precedentemente menzionate composizioni contenenti trimethoprim.

Il Co-trimoxazolo può provocare qualsiasi degli effetti collaterali tipici delle sulfonammidi. Queste ultime richiedono una stretta sorveglianza del paziente in quanto l'insorgenza di serie intossicazioni è spesso imprevedibile. Come noto, gli effetti tossici delle sulfonammidi variano da effetti di importanza relativamente minore, come nausea, vomito e sonnolenza, a complicazioni serie, quali complicazioni renali (dolori lombari, ematuria ecc.), reazioni allergiche (ad es. esantemi) e perfino epatite.

È stato descritto che la composizione trimethoprim/rifampicina provoca un alterato funzionamento del fegato provocato dalla natura epatossica della rifampicina. Sono altresì state segnalate delle alterazioni nella funzione renale e dei collassi renali.

Costituisce pertanto uno scopo della presente invenzione fornire una composizione contenente trimethoprim che non presenta i gravi svantaggi delle composizioni della tecnica anteriore.

Piü particolarmente, costituisce uno scopo della presente invenzione fornire una composizione contenente trimethoprim, estremamente efficace per trattare le infezioni dell'apparato urinario che non contiene sulfonammidi e antibiotici del tipo della rifamicina e conseguentemente non presenta i relativi effetti collaterali indesiderabili.

In accordo con la presente invenzione, è stata trovata una composizione farmaceutica per trattare le infezioni dell'apparato urinario, comprendente

(a) una quantità efficace di trimethoprim,

(b) una quantità efficace di un derivato dell'acido N-etil-7-

-piridone-3 carbossilico, e

(c) un eccipiente inerte per essi.

Preferibilmente, il derivato dell'acido N-etil-7-piridone-3 carbossilico è scelto nel gruppo comprendente acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, i loro sali, ammidi ed esteri farmaceuticamente accettabili, e le loro miscele (brevemente indicate nel seguito come derivati A).

È stato trovato che le composizioni della presente invenzione hanno un potente effetto sinergico, come illustrato in dettaglio nella parte dedicata alle «indagini sperimentali» della presente domanda. Tale sinergismo era totalmente imprevedibile sulla base delle caratteristiche precedentemente note sia del trimethoprim che dell'acido nalidixico, oxolinico e piromidico.

Si è trovato che il rapporto ponderale fra trimethoprim e acido nalidixico, oxolinico e piromidico dovrebbe variarie fra 1 : 2 e 1 :10.

Preferibilmente il rapporto ponderale è 1 : 15.

In pratica le composizioni della presente invenzione vengono somministrate per via orale o parenterale, in una qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure tradizionali. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale liquide e solide, come ad esempio pastiglie, capsule, sospensioni, soluzioni, sciroppi e simili, così come soluzioni in fisiologica per fiale iniettabili 0 flaconi per fleboclisi in condizioni di assoluta asetticità per la somministrazione per via parenterale.

Preferibilmente, una composizione farmaceutica, somministrabile oralmente, sotto forma di dosaggio unitario, per trattare infezioni dell'apparato urinario comprende:

(a) da 45 a 200 mg di trimethoprim;

(b) da 200 a 1000 mg di acido oxolinico; nalidixico o piromidico; e

(c) una quantità efficace di un eccipiente inerte per essi.

La dose che viene somministrata verrà determinata dal medico curante, considerando l'età, il peso e le condizioni generali del paziente.

Si è tuttavia trovato che mentre la dose di trimethoprim da somministrare à da 2 a 8, preferibilmente da 4 a 6, mg/kg/gior-no, la dose di acido oxolinico è 10-40 mg/kg/giorno, e la dose di acido nalidixico e di acido piromidico è di 20-80 mg/kg/ giorno.

Indagini sperimentali

1) Determinazione dell'effetto sinergico «in vitro»

Uno studio effettuato per provare l'esistenza di una interazione sinergica fra il trimethoprim e gli acidi della classe (A) ha fornito risultati estremamente positivi. Infatti, è stato possibile dimostrare un effetto super-additivo contro la maggior parte dei ceppi saggiati.

Il lavoro sperimentale, consistente nella determinazione del FIC [Fractional Inhibitory Concentration, si veda S.R.M. Bu-shby e G.H. Hitchings, Trimethoprim, e sulphonamide poten-

j

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tiator, Br. J. Pharmac. Chemoter. (1968) 33, 72-90] in terreno solido per i singoli antibatterici (cioè gli acidi della classe A) e per le varie composizioni venne effettuato impiegando 20 ceppi per ciascun genere di batteri.

Nella Tabella 1 sono brevemente illustrati i risultati ottenuti, espressi come percentuali dei ceppi nei riguardi dei quali le composizioni della presente invenzione esibiscono un effetto sinergico. Un valore di FIC inferiore a 1 è stato considerato quale prova dell'effetto sinergico.

Si dovrebbe notare che non vi sono differenze significative fra le varie composizioni della presente invenzione, come illustrato dal rango di percentuali riportate in Tabella 1. Tutte le composizioni saggiate contenevano trimethoprim e uno dei derivati dell'acido N-etil-7-piridone-3 carbossilico ad un rapporto ponderale di 1 : 5.

Nella Tabella 2, sono illustrati i risultati ottenuti con la composizione trimethoprim/acido oxolinico nei riguardi di 126 ceppi di batteri isolati clinicamente.

2) Studi sullo sviluppo di resistenza verso acido nalidixico,

acido oxolinico e acido piromidico, da soli oppure in combinazione con il trimethoprim

Il lavoro sperimentale venne effettuato usando la tecnica delle sub-culture, cioè la cultura che cresceva in presenza della più alta concentrazione di farmaco su piastre di Clark-Lubs agar veniva utilizzata come inoculo per la successiva determinazione di sensibilità.

La velocità di sviluppo di resistenza in una serie di ceppi batterici (3 Salmonella thyphimurium-3 Escherichia coli-3 Klebsiella pneumoniae-3 Proteus mirabilis) è stata positivamente influenzata dalle composizioni della presente invenzione. I risultati erano sostanzialmente identici a quelli illustrati in Tabella 3 concernenti la composizione trimethoprim/acido nalidixico, per tutte le composizioni della presente invenzione saggiate.

In Tabella 4 sono illustrati i risultati ottenuti con la composizione trimethoprim/acido oxolinico.

3) Attività antibatterica «in vivo»

Venne effettuato uno studio nel topo infettato sperimentalmente. Venne misurato il rapporto fra ED50 dei derivati dell'acido N-etil-7-piridone-3 carbossilico e il valore di ED50 delle composizioni contenenti trimethoprim secondo la presente invenzione.

In Tabella 5 sono illustrati i generi batterici che furono impiegati per valutare l'attività antibatterica «in vivo» così come il potenziamento dell'effetto protettivo delle composizioni della presente invenzione, in cui la concentrazione di trimethoprim era esattamente un quinto del valore di ED50 mostrato dai singoli acidi elencati in (A) verso i vari batteri impiegati per infettare sperimentalmente i topi.

La Tabella 5 mostra che furono ottenuti dei risultati positivi contro tutti i ceppi saggiati, senza notevoli differenze fra le varie composizioni.

4) Studi clinici

Le osservazioni precedentemente menzionate vennero confermate da studi clinici in doppio ceco, trattando un certo nu639 848

mero di pazienti affetti da infezioni di gravità confrontabile dell'apparato urinario con (1) acido nalidixico, (2) acido oxolinico, (3) co-trimoxazolo e (4) le composizioni trimethoprim/ acido nalidixico e trimethoprim/acido oxolinico della presente invenzione.

Alla fine del periodo di trattamento (10 giorni), vennero osservate le seguenti percentuali di guarigione senza recidive:

acido nalidixico (50 mg/kg/giorno) = 30%

acido oxolinico (25 mg/kg/giorno) = 55% co-trimoxazolo (320 mg di trimethoprim +

1600 mg di sulfametossazolo/

giorno = 40%

trimethoprim / acido nalidixico = 60%

trimethoprim / acido oxolinico = 92%

Nelle Tabelle 6 e 7 sono illustrati i risultati ottenuti con due composizioni in accordo all'invenzione.

Tabella 1

Potenziamento delle composizioni trimethoprim/acido nalidixico, trimethoprim/acido oxolinico e trimethoprim/ acido piromidico nei riguardi di 180 ceppi batterici

Organismi No. di Percentuale di effetto ceppi sinergico

Staphylococcus

(20)

40-

-60

Escherichia

(20)

60-

-90

Salmonella

(20)

70-

-90

Klebsiella

(20)

70-

-90

Brucella

(20)

60-

•80

Proteus indol-

(20)

60-

-80

Proteus indol+

(20)

50-

•70

Pseudomonas

(20)

10-

•20

Streptococcus

(20)

40-

-60

Tabella 2

Potenziamento della composizione trimethoprim/acido oxolinico contro 126 ceppi isolati indice FIC

Organismi

No. di ceppi isolati

Ï*1

0.99-0.5

0.49-0.25

0.24-0.125

Enterococcus

8

3

5

Staphylococcus

26

12

11

2

1

Escherichia

22

4

10

7

1

Klebsiella

8

0

4

Proteus indol+

9

2

6

1

Proteus indol-

13

6

4

2

1

Pseudomonas

10

5

3

2

Salmonella

9

5

3

Shigella

5

1

3

Brucella

16

9

5

1

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

639 848

4

Tabella 3

Sviluppo di resistenza verso l'acido nalidixico (NA) e verso una composizione acido nalidixico/trimethoprim (NA + T)

Concentrazione inibitoria minima (jag/ml) No. di NA NA + T NA NA + T giorni

Salmonella typhimurium 9

Escherichia coli K 12

ATCC 13762

1

4

4+0.25

2

1 + 1

2

8

4 + 0.25

4

1 + 1

3

16

4 + 0.25

8

1 + 1

4

32

8 + 0.25

8

2+1

5

64

8+0.25

16

2+1

6

256

32 + 0.25

128

2+1

7

512

32+0.25

512

8 + 1

8

>512

32 + 0.25

>512

32 + 1

9

>512

64 + 0.25

>512

32+1

10

>512

64 + 0.25

>512

32+1

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis 70

ATCC 10031

1

0.5 + 1

4

1+5

2

0.5 + 1

4

1+5

3

4

1 + 1

8

1+5

4

1 + 1

8

4 + 5

5

8

1 + 1

16

4 + 5

6

8

2+1

32

4 + 5

7

64

4+1

32

8 + 5

8

256

16 + 1

128

16 + 5

9

512

16 + 1

128

32 + 5

10

>512

16+1

256

32 + 5

Tabella 4

Sviluppo di resistenza verso l'acido oxolinico (OX) e verso una composizione acido oxolinico/trimethoprim (OX + T)

Concentrazione inibitoria minima (/ig/ml)

No. OX OX + T OX OX + T OX OX + T OX OX + T

giorni

Escherichia

Staphylococcus

coli 19 (")

coli 6 (")

freundii 15 (")

aureus Leo cc 239

1

0.097

0.048 + 0.0081

0.195

0.048+0.0081

0.097

0.048 + 0.0081

0.39

0.097 + 0.0162

2

0.39

0.195 + 0.0081

0.39

0.097 + 0.0081

0.39

0.195 + 0.0081

0.78

0.195+0.0162

3

0.78

0.195 + 0.0081

0.78

0.195 + 0.0081

0.39

0.195 + 0.0081

1.56

0.195 + 0.0162

4

1.56

0.195 + 0.0081

0.78

0.195+0.0081

0.78

0.195 + 0.0081

1.56

0.195 + 0.0162

5

3.12

0.78 +0.0081

0.78

0.195 + 0.0081

1.56

0.195 + 0.0081

1.56

0.78 +0.0162

6

3.12

0.78 + 0.0081

0.78

0.195 + 0.0081

1.56

0.195 + 0.0081

3.12

0.78 +0.0162

7

3.12

0.78 +0.0081

0.78

0.195+0.0081

6.25

0.195+0.0081

3.12

'0.78 +0.0162

8

6.25

1.56 +0.0081

0.78

0.195 + 0.0081

6.25

0.78 +0.0081

6.25

0.78 +0.0162

9

6.25

1.56 + 0.0081

3.12

0.78 +0.0081

6.25

1.56 +0.0081

12.5

0.78 +0.0162

10

6.25

1.56 +0.0081

3.12

1.56 +0.0081

6.25

1.56 +0.0081

12.5

1.56 +0.0162

Klebsiella

Proteus

Enterobacter

pneumoniae 14 (")

pneumoniae 62 (")

mirabilis 4 (")

aerogenes 5 (")

1

0.195

0.097 + 0.0162

0.39

0.195+0.0325

0.39

0.097 + 0.0162

0.39

0.195+0.0325

2

0.78

0.195+0.0162

0.39

0.195+0.0325

0.78

0.195+0.0162

0.78

0.195+0.0325

3

1.56

0.195 + 0.0162

1.56

0.39 +0.0325

0.78

0.195 + 0.0162

6.25

0.39 +0.0325

4

1.56

0.78 +0.0162

1.56

0.78 +0.0325

1.56

0.195 + 0.0162'

12.5

1.56 +0.0325

5

3.12

0.78 +0.0162

3.12

1.56 + 0.0325

1.56

0.195+0.0162

12.5

1.56 +0.0325

6

12.5

0.78 +0.0162

6.25

1.56 + 0.0325

3.12

0.195+0.0162

12.5

1.56 +0.0325

7

12.5

0.78 +0.0162

6.25

1.56 +0.0325

3.12

0.195 + 0.0162

12.5

1.56 +0.0325

8

25

1.56 +0.0162

6.25

6.25 +0.0325

6.25

0.78 +0.0162

25

6.25 +0.0325

9

25

6.25 +0.0162

12.5

6.25 +0.0325

6.25

1.56 +0.0162

25

6.25 +0.0325

10

25

12.5 +0.0162

25

12.5 +0.0325

12.5

1.56 +0.0162

25

5.25 +0.0325

(") ceppi isolati clinicamente

5

639 848

Tabella 5

Potenziamento del ED50 mostrato da composizioni trimethoprim/acido nalidixico, trimethoprim/acido oxolinico e trimethoprim/acido piromidico >

Organismi

Aumento attività media (volte)

Escherichia coli

4.2

Klebsiella pneumoniae

3.9

Aerobacter aerogenes

5.4

Proteus mirabilis

6.1

Proteus rettgeri

4.5

Pseudomonas aeruginosa

2.2

Tabella 6

Valutazione clinica del trimethoprim (4 mg/kg/giorno) in combinazione con acido nalidixico (50 mg/kg/giorni) in 5 pazienti affetti da infezione urinaria con complicanze. Durata del trattamento: 10 giorni

Pazienti

Diagnosi clinica

Organismo infettante

Risultato della terapia

Batteriologico

Clinico

1

Cistite cronica

S. epidermidis

Debellato

Guarito

2

Cistopielite cronica

E. coli

Debellato

Guarito

3

Cistoprostatite acuta

P. mirabilis

Non debellato

Insuccesso

4

Cistopielite cronica

P. mirabilis

Non debellato

Insuccesso

5

Cistopielite cronica

E. coli

Debellato

Guarito

Tabella 7

Valutazione critica del trimethoprim (4 mg/kg/giorno) in combinazione con acido oxolinico (25 mg/kg/giorno)

in 13 pazienti affetti da infezione urinaria con complicanze. Durata del trattamento: 10 giorni

Pazienti

Diagnosi clinica

Organismo infettante

Risultato della terapia

Batteriologico

Clinico

1

Pielonefrite

Escherichia coli

Debellato

Guarito

2

Cistite acuta

Escherichia coli

Debellato

Guarito

3

Cistoprostatite

Micrococcus sporigenes

Debellato

Guarito

4

Cistopielite cronica

Enterobacter agglomerans

Debellato

Guarito

5

Cistoprostatite

Proteus rettgeri

Debellato

Guarito

6

Cistite acuta

Escherichia coli

Debellato

Guarito

7

Cistite acuta

Escherichia coli

Debellato

Guarito

8

Cistite acuta

Escherichia coli

Debellato

Guarito

9

Pielonefrite acuta

Escherichia coli

Debellato

Guarito

10

Cistite acuta

Proteus rettgeri

Debellato

Guarito

11

Cistite acuta

Klebsiella pneumoniae

Debellato

Guarito

12

Cistoprostatite

Pseudomonas aeruginosa

Non debellato

Insuccesso

V,

13

Cistite acuta

Escherichia coli

Debellato

Guarito

v

Claims

639 848

1. Composizione fermaceutica per trattare infezioni dell'apparato urinario, comprendente:

(a) una quantità efficace di trimethoprim,

(b) una quantità efficace di un derivato dell'acido M-etil-y--piridone-3 carbossilico, e

(c) un eccipiente inerte per essi.

2. Composizione della rivendicazione 1, in cui detto derivato dell'acido N-etil-y-piridone-3 carbossilico è scelto nel gruppo comprendente acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, i loro sali, ammidi ed esteri farmaceuticamente accettabili, e le loro miscele.

2

RIVENDICAZIONI

3. Composizione della rivendicazione 2, in cui il rapporto ponderale fra il trimethoprim e detto derivato è compreso fra 1 : 2 e 1 : 10.

4. Composizione della rivendicazione 3, in cui il rapporto ponderale fra trimethoprim e detto derivato è 1 : 5.

5. Composizione farmaceutica della rivendicazione 3, somministrabile oralmente, sotto forma di dose unitaria, per trattare infezioni dell'apparato urinario, comprendente:

(a) da 45 a 200 mg di trimethoprim;

(b) da 200 a 1000 mg di acido oxolinico; e

(c) una quantità efficace di un eccipiente inerte per essi.

6. Composizione farmaceutica della rivendicazione 3, somministrabile oralmente, sotto forma di dosaggio unitario per trattare infezioni dell'apparato urinario, comprendente:

(a) da 45 a 200 mg di trimethoprim;

(b) da 200 a 1000 mg di acido nalidixico; e

(c) una quantità efficace di un eccipiente inerte per essi.

7. Composizione farmaceutica della rivendicazione 3, somministrabile oralmente, sotto forma di dosaggio unitario per trattare infezioni dell'apparato urinario, comprendente:

(a) da 45 a 200 mg di trimethoprim;

(b) da 200 a 1000 mg di acido piromidico; e

(c) una quantità efficace di un eccipiente inerte per essi.